CN103933000A - 一种阿齐沙坦片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种阿齐沙坦片剂及其制备方法，含有微粉化的阿齐沙坦、无水乳糖21AN、无水乳糖24AN、崩解剂、润滑剂，采用直接压片工艺压制而成。与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，加速试验结果表明，制备的阿齐沙坦片，稳定性好。

Description

一种阿齐沙坦片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦片剂及其制备方法。

背景技术

阿齐沙坦是一款治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。该药物由日本武田制药公司在2012年上市，其临床阶段的疗效显著。

阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中的溶解度小于9μg/ml。结构式如下：

药物在体内的生物利用度受药物的溶解影响很大。阿齐沙坦几乎不溶于水，为难溶性药物，在制成药物制剂时，往往采用微粉化的阿奇沙坦微粒，粒径控制在15μm以下。保证药物在体内的吸收和药物的临床疗效。

CN101528262A公开了一种稳定和具有优良溶出性质的药物组合物，其特征在于含有低熔点的油状无物，低粘度的粘合剂，其主要的特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出往往有限。

CN103705510A公开了一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法。所述制备方法包括将阿奇沙坦制备混悬溶液，将混悬溶液进行湿法粉碎后采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，干燥制备成阿奇沙坦药物组合物的颗粒和粉末；最后将颗粒和粉末制备成阿奇沙坦药用最小剂量单位。解决了采用常规粉碎方法制备阿奇沙坦微粒时，有关物质急剧增加的问题，有利于延长阿奇沙坦制剂的贮存效期。但工艺较为复杂，并且从阿齐沙坦的稳定性情况看，药物在粉碎过程中有关物质基本不增加，真正影响有关物质的是水分，因其结构中含有酰胺键。

CN102895205A公开了一种快速溶出的阿齐沙坦药物制剂其特征在于阿齐沙坦粒径D90≤20um；CN103260605A公开了一种阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物。载体材料选自聚维酮、波洛沙姆、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯；CN102793680A公开了一种阿齐沙坦固体分散体、制备方法及其药物组合物。采用阿齐沙坦与其药学上可接受的载体材料制成固体分散体系统。

以上专利，仅从如何提高溶出度方面进行研究，并未从根本上解决有关物质增加的问题。

发明内容

针对现有技术的缺陷，发明人意识到，如何提高药物在贮存过程中的稳定性尤为重要，既然阿齐沙坦结构中含有酰胺键，易水解，如果在制剂加工过程中不用水制粒，有可能会提高药物稳定性。但实验结果表明，阿齐沙坦微粉后，与辅料混合后用无水乙醇制粒，药物溶出很差。

进一步的，发明人考虑到直接压片的可能性，但常规工艺压片后，尽管药物稳定性好，但药物溶出慢。为解决该问题，发明人进行了大量实验，意外的发现，当采用无水乳糖21AN时，药物15min溶出可以达到90％。进一步的，发明人在试验中发现，无水乳糖21AN中含有颗粒状乳糖，颗粒的溶解度慢，因此,发明人将无水乳糖21AN筛分，过65目筛，保留小于65目的细粉与阿齐沙坦混合压片，结果药物5min溶出达到90％，将此处方进行放大实验，但是颗粒流动性差，难以满足实验需要。

进一步的，发明人尝试在细粉无水乳糖21AN的基础上，增加流动性好的无水乳糖24AN，结果在比例合适的前提下，药物5min溶出可达90％，并且流动性好，稳定性试验表明，药物稳定性好。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供一种阿齐沙坦片剂，含有微粉化的阿齐沙坦、无水乳糖21AN的细粉、无水乳糖24AN、崩解剂、润滑剂，采用直接压片工艺压制而成。

本发明所述的阿齐沙坦片剂，阿齐沙坦的粒径D90<20微米。

所述的阿齐沙坦片剂，阿齐沙坦与无水乳糖21AN的重量比为1:1-3；优选地，重量比为1:2。

所述的阿齐沙坦片剂，阿齐沙坦和无水乳糖21AN的总量与24AN的重量比为1:2-4；优选地，重量比为1:3。

所述的阿齐沙坦片剂，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述的阿齐沙坦片剂，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

本发明提供了一种阿齐沙坦片剂的制备方法，由如下方法制备：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<20微米，处方量称取；

(2)无水乳糖21AN过65目筛，筛除颗粒，处方量称取；

(3)将(1)与(2)混合均匀，加入处方量的无水乳糖24AN、硬脂酸镁、交联聚维酮混合均匀，压片。

本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，加速试验结果表明，本发明制备的阿齐沙坦片，稳定性好。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<20微米，处方量称取；

(2)无水乳糖21AN过65目筛，筛除颗粒，处方量称取；

(3)将(1)与(2)混合均匀，加入处方量的无水乳糖24AN、硬脂酸镁、交联聚维酮混合均匀，压片。

实施例2

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<20微米，处方量称取；

(2)无水乳糖21AN过65目筛，筛除颗粒，处方量称取；

(3)将(1)与(2)混合均匀，加入处方量的无水乳糖24AN、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅混合均匀，压片。

实施例3

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<20微米，处方量称取；

(2)无水乳糖21AN过65目筛，筛除颗粒，处方量称取；

(3)将(1)与(2)混合均匀，加入处方量的无水乳糖24AN、硬脂酸镁、交联聚维酮混合均匀，压片。

对比实施例1

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<20微米，处方量称取；

(2)乳糖200目、交联聚维酮处方量称取，加入(1)混合均匀，纯水制粒，干燥，

加入润滑剂，混合均匀，压片。

对比实施例2

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<20微米，处方量称取；

(2)将(1)与处方量的乳糖80目、硬脂酸镁、交联聚维酮混合均匀，压片。

对比实施例3

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<20微米，处方量称取；

(3)将(1)与处方量的无水乳糖21AN、硬脂酸镁、交联聚维酮混合均匀，压片。

对比实施例4

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<20微米，处方量称取；

(2)将(1)与处方量的无水乳糖24AN、硬脂酸镁、交联聚维酮混合均匀，压片。

验证实施例

1.溶出度检测。检查方法为《中国药典》2010版规定的第二法，浆法，转速：50rpm，900ml pH6.8磷酸盐缓冲液，5min取样检测。

2.有关物质检测。取本品，研细，取细粉适量(约相当于阿齐沙坦10mg)，置20ml棕色量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml棕色量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为pH3.0缓冲液(称取1.36g磷酸二氢钾和1.74g戊烷磺酸钠，加入1000ml水使溶解，用磷酸调节pH至3.0)，流动相B为乙腈，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为251nm。另分别称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5和阿齐沙坦对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含阿齐沙坦0.5mg，已知杂质各5μg的溶液，作为系统测试溶液；精密量取系统测试溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质2、杂质1、阿齐沙坦、杂质3、杂质5、杂质4依次出峰，各物质峰之间分离度应符合要求。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图。扣除溶剂峰后，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，最大单个未知杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)。

表实施例测定结果

从表中可知，本发明实施例1-3，加速考察后，有关物质基本不变，溶出迅速，压片时颗粒流动性好，片重差异小；对比实施例1，采用现有技术，湿法制粒，加速后，有关物质增加明显；对比实施例2，用乳糖80目代替无水乳糖，溶出慢；对比实施例3，单独采用无水乳糖21AN，溶出良好，有关物质加速基本不变，但是压片时，颗粒流动性差，片重差异大；对比实施例4，单独采用无水乳糖24AN，有关物质加速基本不变，颗粒流动性好，但是因为为颗粒状，溶解速度慢，导致药物溶出慢。

Claims (9)

1.一种阿齐沙坦片剂，其特征在于，含有微粉化的阿齐沙坦、无水乳糖21AN、无水乳糖24AN、崩解剂、润滑剂，采用直接压片工艺压制而成，所述的无水乳糖21AN需过筛，取小于65目的细粉。

2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，阿齐沙坦的粒径D90<20微米。

3.根据权利要求1所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，阿齐沙坦与无水乳糖21AN的重量比为1:1-3。

4.根据权利要求1所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，阿齐沙坦与无水乳糖21AN的重量比为1:2。

5.根据权利要求1所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，阿齐沙坦和无水乳糖21AN的总量与无水乳糖24AN的重量比为1:2-4。

6.根据权利要求1所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，阿齐沙坦和无水乳糖21AN的总量与无水乳糖24AN的重量比为1:3。

7.根据权利要求1-6任一权利要求所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

9.根据权利要求8所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，由如下方法制备：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<20微米，处方量称取；

(2)无水乳糖21AN过65目筛，筛除颗粒，处方量称取；

(3)将(1)与(2)混合均匀，加入处方量的无水乳糖24AN、润滑剂、崩解剂合均匀，压片。