CN113633620B - 一种含阿齐沙坦酯钾盐片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含阿齐沙坦酯钾盐片剂及其制备方法，该片剂由阿齐沙坦酯钾盐聚合胶束组合物、崩解剂、填充剂、和润滑剂组成，其中阿齐沙坦酯钾盐聚合胶束组合物由阿齐沙坦酯钾盐与两亲性嵌段共聚物组成，该两亲性嵌段共聚物的亲水段为聚乙二醇，疏水段为聚谷氨酸，本发明通过构建阿齐沙坦酯钾盐与两亲性嵌段共聚物将溶解度低的阿齐沙坦酯钾盐嵌合在聚合物胶束中，利用聚合物胶束的两亲性提升活性组分的溶解度，显著提升阿齐沙坦酯的药用效果。

Description

一种含阿齐沙坦酯钾盐片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及西药制剂技术领域，具体为一种含阿齐沙坦酯钾盐片剂及其制备方法。
背景技术
阿齐沙坦酯的英文名称为Azilsartan medoxomil,是日本武田制药公司开发的一种新型血管紧张素II受体阻断剂，在药物制剂中通常以钾盐的形式存在，结构式为：
Figure RE-GDA0003271763580000011
阿齐沙坦酯是阿齐沙坦的前体药物，主要用于高血压及相关并发症的治疗，该药物为口服用药，既可以单用，也可以与其他类似氨氯地平等降压药联合服用，不仅具有很好的降血压作用，而且能降低并发血管疾病及糖尿病的风险，改产品自2011年获FDA批准，商品名为EDARBI。
阿齐沙坦酯在pH中性环境中不稳定，几乎不溶于水，并且渗透性较差，在BCS分类中隶属于第四类，因此其生物利用度受到限制，为改善药物本身存在的缺陷科研人员进行了不断地探索。
专利CN201110065253报道了一种阿齐沙坦酯钾盐钾盐的固体制剂，通过调解释放过程中的pH值提高药物的稳定性，但是对于阿齐沙坦酯不仅要维持较好的稳定性，同样要提升药物的溶出度。
专利CN201410811283.8公开了一种阿齐沙坦酯片剂及其制备方法，通过将活性成分分散于载体材料中快速提升药物的溶解度同时通过有机酸载体材料将产品保持在稳定的pH环境中，提升产品的稳定性。
专利CN201110065253介绍了一种阿齐沙坦脂质体固体制剂，通过脂质体的保护作用提升药物的稳定性，脂质体结构的封闭体系在一定程度上可以保护药物的活性成分，但是脂质体结构脆弱，药物的包封率低，导致产品的生物利用度低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种产品溶出度好的阿齐沙坦酯钾盐片剂并且提供一种操作简易的阿齐沙坦酯钾盐片剂制备方法，具体采用如下技术方案：
一种含阿齐沙坦酯钾盐片剂，由阿齐沙坦酯钾盐聚合胶束组合物、崩解剂、填充剂、和润滑剂组成，其中阿齐沙坦酯钾盐聚合胶束组合物由阿齐沙坦酯钾盐与两亲性嵌段共聚物组成。
本发明中使用的两亲性嵌段共聚物包含选自下述的亲水链段：聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚醚(如Pluronic，Poloxamer)中的一种或多种。在本发明中使用的两亲性嵌段共聚物包含选自下述的疏水链段：聚氧丙烯、聚乙醇酸(PGA)、磷脂衍生物、聚酯、聚谷氨酸等，如聚赖氨酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚乙交酯丙交酯(PLGA)的一种或多种。
进一步优选的，所述两亲性嵌段共聚物的亲水段为聚乙二醇，疏水段为聚谷氨酸。
进一步优选的，所述聚乙二醇的分子量为4000-8000；所述聚谷氨酸的分子量为6000-12000。
进一步优选的，所述阿齐沙坦酯钾盐与两亲性嵌段共聚物的重量比为1：(1-20)。
进一步优选的，所述两亲性嵌段共聚物为聚乙二醇4000-聚谷氨酸 6000或聚乙二醇6000-聚谷氨酸10000。
进一步优选的，所述崩解剂选自交联聚维酮或/和低取代羟丙基纤维素；所述填充剂为甘露醇；所述润滑剂为硬脂酸镁。
进一步优选的，所述片剂由如下重量份的组分组成：
Figure RE-GDA0003271763580000031
进一步优选的，所述片剂由如下重量份的组分组成：
Figure RE-GDA0003271763580000032
Figure RE-GDA0003271763580000041
一种制备含阿齐沙坦酯钾盐片剂的制备方法，其特征在于，制备方法为：
1)取两亲性嵌段共聚物溶解于溶液中，混匀备用；
2)将阿齐沙坦酯钾盐溶于溶液中、搅拌均匀得阿齐沙坦酯钾盐溶液；
3)将步骤2)所得阿齐沙坦酯钾盐溶液缓慢加入到步骤1)所得溶液中，搅拌、混匀，用透析袋透析，透析液离心、微孔滤膜过滤得阿齐沙坦酯钾盐胶束组合物、冻干、过筛；
4)过筛后的胶束组合物与崩解剂、填充剂和润滑剂混匀、制粒、压片。
本发明的有益效果是：
1)本发明通过构建阿齐沙坦酯钾盐与两亲性嵌段共聚物将溶解度低的阿齐沙坦酯钾盐嵌合在聚合物胶束中，利用聚合物胶束的两亲性提升活性组分的溶解度，显著提升阿齐沙坦酯钾盐的药用效果。
2)提升阿齐沙坦酯片剂的稳定性，提升产品的货架期，延长药品的保存周期。
3)提供一种制备方法简便的含阿齐沙坦酯钾盐片剂，制备方法简单。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落在申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明实施例采用的材料(包括活性成分、聚合物胶束以及药用辅料) 均达到药用级别。其中活性成分阿齐沙坦酯钾盐以及聚合物胶束以及药用辅料均为常规产品。通过市售均可以方便取得。
实施例1：含阿齐沙坦酯钾盐片剂的制备方法
组成成分 组分重量份
阿齐沙坦酯钾盐 10mg
聚乙二醇4000-聚谷氨酸6000 60mg
交联聚维酮 40mg
甘露醇 3mg
硬脂酸镁 0.7mg
1)取上述聚乙二醇4000-聚谷氨酸6000加入到水溶液中，混匀备用；
2)将上述阿齐沙坦酯钾盐溶于甲醇溶液中常温下搅拌均匀得阿齐沙坦酯钾盐溶液；
3)将阿齐沙坦酯钾盐溶液缓慢加入到乙二醇4000-聚谷氨酸6000水溶液中，缓慢旋蒸除去甲醇，将旋蒸后的溶液转移至截留分子量为 3000的透析袋中透析，在蒸馏水中透析12h，每隔3h更换蒸馏水，透析完成后在高速离心机下离心，取上清液经0.45μm的微孔滤膜过滤得聚合物胶束，将所得聚合物胶束加入适量聚乙二醇4000混匀冻干，冻干粉过100目筛；
4)将过筛后的聚合物胶束与交联聚维酮和甘露醇混匀、过筛后加入硬脂酸镁混匀后压片得阿齐沙坦酯钾盐片剂。
实施例2：阿齐沙坦酯钾盐片剂
组成成分 组分重量份
阿齐沙坦酯钾盐 10mg
聚乙二醇6000-聚谷氨酸10000 40mg
交联聚维酮 30mg
甘露醇 2mg
硬脂酸镁 0.5mg
具体组分以及组分重量如上表，具体制备方法同实施例1
实施例3：阿齐沙坦酯钾盐片剂
组成成分 组分重量份
阿齐沙坦酯钾盐 10mg
聚乙二醇6000-聚谷氨酸12000 40mg
低取代羟丙基纤维素 30mg
甘露醇 2mg
硬脂酸镁 0.4mg
具体组分以及组分重量如上表，具体制备方法同实施例1
实施例4：阿齐沙坦酯钾盐片剂
Figure RE-GDA0003271763580000061
Figure RE-GDA0003271763580000071
具体组分以及组分重量如上表，具体制备方法同实施例1
实施例5：阿齐沙坦酯钾盐片剂
组成成分 组分重量份
阿齐沙坦酯钾盐 10mg
聚乙二醇4000-聚谷氨酸7000 80mg
低取代羟丙基纤维素 50mg
甘露醇 2mg
硬脂酸镁 0.4mg
具体组分以及组分重量如上表，具体制备方法同实施例1
对比实施例1
组成成分 组分重量份
阿齐沙坦酯钾盐 10mg
聚氧乙烯4000-聚己内酯6000 60mg
低取代羟丙基纤维素 40mg
甘露醇 3mg
硬脂酸镁 0.7mg
具体组分以及组分重量如上表，具体制备方法同实施例1
对比实施例2
组成成分 组分重量份
阿齐沙坦酯钾盐 10mg
聚乙二醇2500-聚谷氨酸4000 60mg
低取代羟丙基纤维素 40mg
甘露醇 3mg
硬脂酸镁 0.7mg
具体组分以及组分重量如上表，具体制备方法同实施例1
对比实施例3
组成成分 组分重量份
阿齐沙坦酯钾盐 10mg
聚乙二醇4000-聚谷氨酸6000 250mg
交联聚维酮 40mg
甘露醇 3mg
硬脂酸镁 0.7mg
具体组分以及组分重量如上表，具体制备方法同实施例1
对比实施例4
组成成分 组分重量份
阿齐沙坦酯钾盐 10mg
聚乙二醇6000-聚谷氨酸10000 250mg
交联聚维酮 40mg
甘露醇 3mg
硬脂酸镁 0.7mg
具体组分以及组分重量如上表，具体制备方法同实施例1
对比实施例5
组成成分 组分重量份
阿齐沙坦酯钾盐 10mg
聚乙二醇4000-聚谷氨酸6000 60mg
交联聚维酮 40mg
甘露醇 3mg
硬脂酸镁 0.7mg
具体制备方法如下：
1)将聚乙二醇4000-聚谷氨酸6000与阿齐沙坦酯钾盐一同溶于DMSO 溶液中，混匀备用；
2)旋蒸溶液，除去部分DMSO溶液将体系浓缩，将浓缩后的溶液冻干后过80目筛；
3)将过筛后的冻干粉与交联聚维酮和甘露醇混匀、过筛后加入硬脂酸镁混匀后压片得阿齐沙坦酯钾盐片剂。
对比实施例6
组成成分 组分重量份
阿齐沙坦酯钾盐 10mg
交联聚维酮 40mg
碳酸氢钠 50mg
氢氧化镁 60mg
甘露醇 3mg
硬脂酸镁 0.7mg
制备方法：
1)原料粉碎过筛；
2)将处方量的阿齐沙坦酯钾盐与处方量一半的碳酸氢钠与氢氧化镁合均匀；干法制粒，制成细颗粒；加入剩余处方量的碳酸氢钠，混合均匀，干法制粒，制成颗粒；再与甘露醇和硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
1)阿齐沙坦酯钾盐片剂的溶出度测定
对本发明实施例和对比实施例的溶出度进行考察，具体溶出度方案参考2010版中国药典附录XC溶出度测定法。
取实施例1-5与对比实施例1-6的片剂进行测量具体实验参数为：释放介质(37±0.5℃，1000ml)，计算在pH6.8缓冲液 +1％吐温，桨法条件下各个试验组在5，10，20，30分钟的溶出度，本发明所述溶出度为平均溶出度。是对同一实施例中多个片剂在不同时间同时实验所得溶出度的平均值，所得具体数据如表1所示：
表1阿齐沙坦酯片剂加速条件(40℃/RH75％)药物释放结果
Figure RE-GDA0003271763580000111
实验结果表明，本发明技术方案制备的阿齐沙坦酯片剂溶出速度快，溶出差异小，在溶出度实验中30分钟以后本发明所得片剂溶出度几乎达到 100％，其中实施例1与对比实施例1的试验结果表明两亲性嵌段共聚物的亲水段和疏水段的选择至关重要，影响所得片剂的溶出度，另外活性组分与两亲性嵌段共聚物的重量配比也是发明的关键，过多的共聚物会将活性组分过度嵌合，影响溶出度。
2)阿齐沙坦酯钾盐片剂有关物质的测定
对实施例1-5与对比实施例1-6的片剂进行加速实验考察片剂有关物质的含量，具体结果如表2所示：
检测方法：在40℃，75％RH的条件下，于第0、30、90天取实施例 1-5与对比实施例1-6的片剂各10片，研细，分别称取相当于30mg的阿齐沙坦酯钾盐粉末置100ml量瓶中，加30％乙腈溶解，稀释置刻度，摇匀，取续滤液作为供试品溶液；取续滤液1ml，稀释50倍，作为对照溶液。各取10μl，进样。采用C18色谱柱,以30mmol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调至pH3.5)-甲醇(40∶60)为流动相,检测波长256nm。
表2阿齐沙坦酯钾盐片剂有关物质测定结果(以总杂表征)
Figure RE-GDA0003271763580000121
稳定性实验表明，本发明制备的阿齐沙坦酯钾盐片剂稳定，长时间存放后总杂含量较低，并且杂质含量伴随时间推移变化小，制剂的稳定性高。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (4)

1.一种含阿齐沙坦酯钾盐片剂，其特征在于，由阿齐沙坦酯钾盐聚合胶束组合物、崩解剂、填充剂、和润滑剂组成，所述的阿齐沙坦酯钾盐聚合胶束组合物由阿齐沙坦酯与两亲性嵌段共聚物组成，所述两亲性嵌段共聚物的亲水段为聚乙二醇，疏水段为聚谷氨酸，所述两亲性嵌段共聚物为聚乙二醇4000-聚谷氨酸6000或聚乙二醇6000-聚谷氨酸10000，所述片剂由如下重量份的组分组成：
阿齐沙坦酯钾盐 1份
两亲性嵌段共聚物 1-20份
填充剂 2-5份
崩解剂 0.1-1份
润滑剂适量。
2.根据权利要求1所述的含阿齐沙坦酯钾盐片剂，其特征在于，所述片剂由如下重量份的组分组成：
阿齐沙坦酯钾盐 1份
两亲性嵌段共聚物 2份
交联聚维酮 2份
甘露醇 0.2份
硬脂酸镁适量。
3.根据权利要求1所述的含阿齐沙坦酯钾盐片剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮或/和低取代羟丙基纤维素；所述填充剂为甘露醇；所述润滑剂为硬脂酸镁。
4.一种制备权利要求1所述含阿齐沙坦酯钾盐片剂的制备方法，其特征在于，制备方法为：
1）取两亲性嵌段共聚物溶解于溶液中，混匀备用；
2）将阿齐沙坦酯钾盐溶于溶液中、搅拌均匀得阿齐沙坦酯钾盐溶液；
3）将步骤2）所得阿齐沙坦酯钾盐溶液缓慢加入到步骤1）所得溶液中，搅拌、混匀，用透析袋透析，透析液离心、微孔滤膜过滤得阿齐沙坦酯钾盐胶束组合物、冻干、过筛；
4） 过筛后的胶束组合物与崩解剂、填充剂和润滑剂混匀、制粒、压片得片剂。
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