CN112691084A - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物组合物及其制备方法，通过对奥美沙坦酯和氨氯地平的粒径以及硬脂酸镁的比表面积进行限定，从而解决了制备过程中的粘冲及下料不畅的问题，在保证产品溶出的基础上，提高了产品的稳定性。

Description

一种药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的涉及含有两种降压药的复方制剂的药物组合物及其制备方法。
背景技术
苯磺酸氨氯地平是第三代钙离子拮抗剂的主导药物，通过抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌细胞，从而减少细胞内钙离子浓度，松弛血管平滑肌。其由辉瑞公司开发，口服片剂中的辅料包括微晶纤维素、无水磷酸二钙、羧甲基淀粉钠以及硬脂酸镁。
奥美沙坦酯属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，是一种前体药物，经胃肠吸收后可水解为有活性的代谢产物奥美沙坦(RNH-6270)，由第一三共公司开发，口服片剂中的辅料包括羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖一水合、低取代羟丙基纤维素及硬脂酸镁。
苯磺酸氨氯地平与奥美沙坦酯两者联用具有相加的降压效果，并可互相抵消或减轻不良反应。CHIEF研究表明，初始联合治疗对国人心血管中高危的中老年高血压患者有良好的降压作用，明显提高血压控制率。
目前WO2004/067003以及EP1604664公开了奥美沙坦酯以及氨氯地平的复方制剂，但是并未公开具体的处方以及制备方法。WO2008/032107中公开了奥美沙坦酯氨氯地平片的具体处方，但是并未公开如何对原料药的粒径进行控制，也并未公开硬脂酸镁的比表面积，且其采用干法制粒的方式进行片剂的制备，制剂工艺复杂。
因此，根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺前提下，亟需开发出一种合适的处方及制备方法，使奥美沙坦酯氨氯地平复方制剂具有较好的溶出以及生物利用度和药品稳定性。
发明内容
本发明公开了一种奥美沙坦酯氨氯地平片的药物组合物，一方面通过对原料药粒径进行控制，另一方面通过对制剂的辅料进行筛选，确保最终产品的稳定性以及优良的片剂特性。
本发明一方面提供了一种药物组合物及其制备方法，其中含有粒径d(0.9)≤50μm的奥美沙坦酯和粒径d(0.9)≤100μm的氨氯地平。
进一步的，含有粒径10μm≤d(0.9)≤50μm的奥美沙坦酯，粒径20μm≤d(0.9)≤100μm的氨氯地平。
进一步的，药物组合物中还包含硬脂酸镁，其比表面积大于6m2/g。
进一步的，药物组合物中还包含崩解剂和填充剂。
进一步的，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的一种，优选交联羧甲基纤维钠。
填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、硫酸钙、乳糖或甘露醇中的两种混合，其中优选预胶化淀粉和硅化微晶纤维素，两者重量比为1:1～2。
进一步的，药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure BDA0002244013650000021
进一步的，药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure BDA0002244013650000022
进一步的，药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure BDA0002244013650000023
进一步的，药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure BDA0002244013650000024
Figure BDA0002244013650000031
或，药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure BDA0002244013650000032
或，药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure BDA0002244013650000033
一方面，本发明公开了一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物，其中还可以用包衣粉进行包衣，其中所述包衣粉为欧巴代。
另一方面，本发明还公开了一种粉末直压的制备方法，其具体步骤如下：
(1)奥美沙坦酯机械粉碎至d(0.9)≤50μm，备用；
(2)苯磺酸氨氯地平机械粉碎至d(0.9)≤100μm，备用；
(3)将填充剂、奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、崩解剂进行充分混合，然后过20目筛，最后加入硬脂酸镁进行总混；
(4)粉末直接压片；
(5)配制包衣液并进行包衣。
其中，步骤(1)中所述奥美沙坦酯的粒径为10μm≤d(0.9)≤50μm，步骤(2)中所述氨氯地平的粒径为20μm≤d(0.9)≤100μm。
其中，步骤(3)所述其中所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种，优选交联羧甲基纤维钠；
所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、硫酸钙、乳糖、甘露醇中的两种混合，其中优选预胶化淀粉和硅化微晶纤维素，两者比例为1:1～2；
所述硬脂酸镁比表面积大于6m2/g。
其中，步骤(4)所述的粉末直接压片的主压压力为8.0-20.0kN。
其中，步骤(5)所述包衣液由水配包衣粉组成，包衣粉为欧巴代。
进一步的，药物组合物的具体组方重量百分比如下:
Figure BDA0002244013650000041
进一步的，药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure BDA0002244013650000042
进一步的，药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure BDA0002244013650000043
。
进一步的，药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure BDA0002244013650000052
或，药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure BDA0002244013650000053
或，药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure BDA0002244013650000054
若无特别说明，本发明中的相关术语解释如下：
合适的崩解剂包括纤维素衍生物，例如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或交联羧甲基纤维素钠；交联聚乙烯吡咯烷酮；或化学改性淀粉/纤维素，例如羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠。
所述的填充剂为包括有机填充剂，包括糖衍生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或者山梨糖醇；或淀粉衍生物，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或者糊精；或纤维素衍生物，例如微晶纤维素，或硅化微晶纤维素等。
所述的润滑剂包括硬脂酸，硬脂酸金属盐，例如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石；胶肽氧化硅；或月桂基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁。
所述的d(0.9)表示粒度累积分布(0到100％)中90％所对应的粒度体积平均粒径。
所述重量百分比为每一种成分与总组分的重量百分比，其总组分中并不包含包衣材料的重量。
所述比表面积为单位质量物料所具有的总面积，单位是m2/g。
所述粉末直接压片的主压压力为压片过程中通过压力传感器对压片实施的主要压力，其压力单位kN指千牛顿，1kN等于101.97162kg物体的重力。
本发明的药物组合物具有如下优点：
(1)解决了制备过程中出现的粘冲及下料不畅问题；
(2)粉末直压工艺简单，且片剂含量均匀度更好，且更适合工业化放大生产；
(3)减少了杂质OA、OC、AD的含量，提高了产品的稳定性，其中杂质OA即为奥美沙坦(RNH-6270),杂质OC为由奥美沙坦酯引入的杂质RNH-6373，AD为氨氯地平的降解杂质。其中所述杂质OA与杂质OC的结构分别如下：
Figure BDA0002244013650000061
具体实施例
为了便于所属领域技术人员理解本发明，以下通过具体实施例对本发明的操作步骤具体说明。
本发明所述的粒径的测定方法为光散射法，原理为光衍射原理。其中奥美沙坦酯粒度测定时需用一定浓度的聚山梨酯80溶液进行预分散(建议浓度为0.05％～0.1％)，混悬液采用激光衍射法进行粒度测定。苯磺酸氨氯地平采用干法进行测量。
本发明所述有关物质的检测方法如下：
有关物质采用高效液相色谱仪检测，色谱柱选用Waters Symmetry C8(4.6mm×100mm，3.5μm)或效能相当的色谱柱，流动相为流动相A：磷酸盐缓冲液(pH值至3.7)；流动相B：乙腈，方法为梯度洗脱。
本发明所述的比表面积的测定方法如下：
取一定量供试品，装入比表面积测试仪的样品管中，设置相关参数，并对样品进行预处理。称取预处理后样品质量，在操作软件中输入样品名称、分析方法及样品质量信息，开始分析，并记录测试结果。
本发明所述的溶出的检测方法如下：
采用溶出度测定仪，以900ml pH6.8的磷酸盐溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，按照设定的取样点取出一定体积的溶出液，过滤后取一定体积滤出液采用高效液相色谱仪测定，根据测定含量结果计算溶出度。
本发明所述的含量均匀度的测定方法如下：
取本品1片，置100ml量瓶中，适度稀释并离心，取上清液作为供试品溶液。另取奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平对照品各适量，精密称定，适度稀释，作为对照品溶液。采用高效液相色谱仪进行含量的测定，10片的含量平均值与标示量差值的绝对值A与2.2倍的标准差S之和应小于15.0。
本发明所述的粉末的休止角的测定方法如下：
取一定量供试品，放入粉末流动性测试仪样品槽内。设定检测参数后开始按钮。测量结束后读取仪器显示的休止角数值即可。
实施例1：比较不同的原料药粒径对产品各种性质的影响
配制1000片的处方组成(规格20mg/5mg)
Figure BDA0002244013650000071
Figure BDA0002244013650000081
其中所述硬脂酸镁的比表面积为5.6m2/g。
制备：将奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平机械粉碎至目标粒径范围，然后将处方量的预胶化淀粉、奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、硅化微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠进行混合，然后过20目筛，再加入处方量硬脂酸镁进行总混。混合结束后进行直接压片，主压压力为8.0-20.0kN，制片硬度30N～75N(冲孔：6.0mm直径的平面孔)。配置包衣液，将纯化水加入搅拌桶内，开启搅拌桨，将处方量的欧巴代缓慢加入搅拌桶内，充分搅拌1小时使之分散，然后包衣。
保证上述条件一致的情况下，对奥美沙坦酯以及氨氯地平的粒径进行变化，考察总混后粉体的性质，并且对片剂的溶出进行考察。
表1批次1-1～1-7的产品的原料药粒径
批号 奥美沙坦酯d(0.9) 氨氯地平d(0.9)
1-1 54.973μm 134.987μm
1-2 54.973μm 12.926μm
1-3 23.623μm 134.987μm
1-4 23.623μm 48.232μm
1-5 23.101μm 60.321μm
1-6 40.679μm 28.392μm
1-7 8.321μm 48.232μm
(1)测定各个批次产品总混后粉末的流动性。
测定各个批次产品总混后粉末的休止角结果，详见下表。
表2：批次1-1～1-7总混后粉末的休止角
批号 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7
休止角(°) 42.1 45.9 42.8 35.7 32.1 29.5 47.4
从上表数据显示，批次1-4，1-5、1-6的总混后粉末的休止角比较小，流动性优于批次1-1、1-2、1-3以及1-7。
(2)检测各个批次的含量均匀度，具体结果如下：
表3：批次1-1～1-7测定的片剂含量均匀度
Figure BDA0002244013650000082
Figure BDA0002244013650000091
上表数据显示1-1、1-4、1-5、1-6的含量均匀度的明显优于其它批次的产品。
(3)溶出度测定：
溶出条件：照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以900mlpH6.8的磷酸盐溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，取样测定溶出度，其结果见下表。
表4批次1-1～1-7溶出度对比
Figure BDA0002244013650000092
从上表数据显示，批次1-4、1-5、1-6、1-7的溶出数据比较好，在60min时均达到了90％以上的溶出。
综上，批次1-4、1-5、1-6的产品在保证粉末流动性，片剂含量均与度的基础上，能有效的提高奥美沙坦酯以及氨氯地平的溶出，即当控制奥美沙坦酯的粒径为10μm≤d(0.9)≤50μm，氨氯地平的粒径为20μm≤d(0.9)≤100μm时，能制备更为优效的片剂。
实施例2.考察不同含量的硬脂酸镁对于工业化放大生产的影响
分别对小试规模以及放大批中硬脂酸镁的比表面积以及投料比进行了研究，从而在保证不发生粘冲的基础上，确保最终产品的溶出合格。
表5：小试规模(批次2-1～2-5)中考察不同的硬脂酸镁的用量以及比表面积
Figure BDA0002244013650000101
表6：考察放大批产品(批次2-6～2-9)的硬脂酸镁的用量以及比表面积
Figure BDA0002244013650000102
制备方法按照实施例1公开的制备方法制备，其中奥美沙坦酯的粒径d(0.9)为23.101μm，氨氯地平粒径的d(0.9)为60.321μm。
按照上述的制备方法对各个批次的产品进行制备，观察在压片过程中是否会出现粘冲的现象，具体结果如下：
表7：批次2-1～2-9的压片现象观察
Figure BDA0002244013650000103
Figure BDA0002244013650000111
从上述表数据可以看出，当硬脂酸镁的比表面积大于等于5.6m2/g，小试批次的硬脂酸镁的投料重量百分比0.4％-1.2％之间，中试批次硬脂酸镁的投料比在0.5％-1.0％的时不会发生粘冲现象。
在此基础上对各个批次的产品的溶出进行了考察，发现当硬脂酸镁的重量百分比在1.2％对产品的溶出会有影响，及批次2-5的溶出不合格。
故确定了硬脂酸镁的投料重量百分比为0.4％-1.0％，0.5％-1.0％的投料比则更适合于工业化大生产。
实施例3.将批次2-6、2-7所制得的片剂与市售制剂进行对比
市售制剂1(生产厂家：第一三共制药(上海)有限公司，原研厂家生产产品，商品名：
Figure BDA0002244013650000113
)、市售制剂2(生产厂家：Daiichi Sankyo Europe GmbH，原研厂家德国生产产品，商品名：
Figure BDA0002244013650000114
)自制制剂(批次2-6、2-7)进行加速试验，加速试验条件为40℃±2℃、75％RH±5％RH，6个月后分别测定了自制片剂与市售制剂有关物质及溶出度。
表8：自制批次2-6、2-7样品与市售制剂的质量比较
Figure BDA0002244013650000112
通过上表数据可以看出，按照本发明制备的片剂的有关物质水平优于市售制剂，溶出与市售制剂基本一致。有关物质水平物质结果显示本处方工艺有效的减少了片剂中的杂质OA、OC、AD以及总杂，在稳定性方面优于原研制剂。

Claims (10)

1.一种药物组合物及其制备方法，其特征在于，含有粒径d(0.9)≤50um的奥美沙坦酯和粒径d(0.9)≤100um的氨氯地平。
2.根据权利要求1所述的一种药物组合物及其制备方法，其特征在于，含有粒径10um≤d(0.9)≤50um的奥美沙坦酯，粒径20um≤d(0.9)≤100um的氨氯地平。
3.根据权利要求2所述的一种药物组合物及其制备方法，其特征在于，药物组合物中还包含有硬脂酸镁，其比比表面积大于0.6m2/g。
4.根据权利要求3所述的一种药物组合物及其制备方法，其特征在于，药物组合物中还包含崩解剂、填充剂。
5.根据权利要求4所述的一种药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的一种，优选交联羧甲基纤维素钠。
6.根据权利要求3所述的一种药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、硫酸钙、乳糖或甘露醇中的两种混合，其中优选预胶化淀粉和硅化微晶纤维素，两者比例为1:1～2。
7.根据权利要求4所述的一种药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述药物组合物的具体组方重量百分比如下:
Figure FDA0002244013640000011
8.根据权利要求7所述的一种药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述药物组合物药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure FDA0002244013640000012
9.根据权利要求8所述的一种药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述药物组合物药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure FDA0002244013640000021
10.根据权利要求7所述的一种药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述药物组合物药物组合物的具体组方重量百分比如下：
Figure FDA0002244013640000022
或
Figure FDA0002244013640000023
或
Figure FDA0002244013640000024
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