CN103610674A - 一种含微粉化的普拉格雷的固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含微粉化的普拉格雷的固体制剂，通过超微粉碎技术将普拉格雷进行微粉化，然后和适用于制备普拉格雷固体制剂的可药用的添加剂制成固体制剂，其中普拉格雷占总重的0.1%-30%。本发明采用超微粉碎技术制备微粉化的普拉格雷化合物，提高了普拉格雷的水溶解性，改善了生物利用度，增加了药物制剂的临床疗效。

Description

一种含微粉化的普拉格雷的固体制剂

技术领域

本发明涉及一种含微粉化的普拉格雷的固体制剂，具体涉及一种采用微粉碎技术制成的微粉化的普拉格雷和可药用的添加剂制成的固体制剂，属于医药技术领域。

背景技术

普拉格雷（prasugrel）是一个新型的抗血小板药物，已在欧洲和美国上市。同氯吡格雷（clopidogrel）相似，普拉格雷通过抑制二磷酸腺苷（adenosinediphosphate，ADP）诱导的血小板聚集从而发挥抗血小板作用。但普拉格雷的抗血小板作用比氯吡格雷更强，起效更快。普拉格雷是噻氯吡啶、氯吡雷格类似物，1993年由日本三共、Ube Industries、美国礼来共同开发的具有口服性的P2Y12嘌呤受体拮抗剂，2009年在欧盟和FDA先后批准上市，是一系列四氢噻吩并吡啶类衍生物中的先导化合物，用作血小板凝聚抑制剂，以预防和治疗血栓形成。

目前普拉格雷在国外上市的制剂为片剂，普拉格雷片在国外主要用于医院临床。临床研究显示，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血作用，同时对心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险低20%，并且见效快、疗效好，有良好的耐药性及生物利用度。该品种在国外市场的良好疗效，必将激发其在国内市场的使用规模。

普拉格雷及其盐的溶解性较差，导致生物利用度较低，利用现有的制剂技术提高其水溶解性，改善生物利用度，成为现在一项热门的课题。

超微粉碎是近20年迅速发展起来的一项高新技术，能把原材料加工成微米甚至纳米级的微粉，已经在各行业得到了广泛的应用。超微粉技术是一种纯物理过程，粉碎过程药物不发生任何化学变化，不改变药物本身的药效物质基础，不会导致药物功能主治的改变。传统粉碎技术由于药粉粒径较大，有效成分释放率较低；超微粉碎后，由于细胞完整性被打破，细胞内的有效成分能够充分释放出来，使药物起效更加迅速。

气流超微粉碎技术是超微粉碎技术的一种，其利用物料在高速气流的作用下，获得巨大的动能，在粉碎室中造成物料颗粒之间的高速碰撞、剧烈摩擦，同时高速气流对物料产生剪切作用，从而达到粉碎物料的目的，它能将原料加工成极细的粉末(＜10μm)。但是目前，药物领域的技术人员主要是将超微粉碎技术应用于中药，迄今为止，几乎没有将超微粉碎技术应用于化学药品西药方面，以改善化学药品的制剂方面所存在缺陷的应用。

现有技术CN102675338A公开了一种微粉化普拉格雷及其为活性成分的药物组合物，其中微粉化普拉格雷，其90%累积体积处的粒径在25μm以下。

一般而言，通过对药物化合物结晶进行粉碎以具有较小的粒径，有助于改善药剂的溶出性，然而对于含有普拉格雷的固体制剂而言，要预测需要怎样粒径的药物微粒以便控制溶出性对于该领域专业技术人员而言是困难的。

仅通过测定药物制剂在模拟正常人体胃酸环境的盐酸介质中的溶出度，不足以预测药物在体内的溶出性能和生物利用度，只有使药物制剂在可能存在的多种pH条件下都具有较好的溶出特性才能有效的保证药物在不同人群体内都能发挥相应作用。

事实上，药物微粒的粒径分布与药剂的生物利用度并非成线性变化。虽然现有技术教导了普拉格雷的微粉化技术的存在，然而，其生物利用度并非令患者满意，不适于临床使用。因此，寻找适于临床使用的具有令人满意的生物利用的微粉化普拉格雷的药学制剂成为当前临床治疗的迫切需要。

发明内容

针对普拉格雷存在的上述问题，本发明人经过长期认真的研究，发现普拉格雷化合物（包括药物上可接受的衍生物）颗粒粒径并非与其药代动力学效果成正比，而且膨胀系统对于普拉格雷化合物及其衍生物的药代动力学效果具有影响，因而，通过将超微粉碎技术应用于普拉格雷化合物的制备中，得到处于特定粒径和膨胀系数的的微粉化普拉格雷化合物的颗粒，不但能够可显著提高其水中的溶解性，还能较现有技术的微粉化普拉格雷制剂，大大改善了生物利用度，具有预料不到的技术效果。

普拉格雷分子式为C₂₀H₂₀FNO₃S，分子量373.44，结构式为：

本发明所述的普拉格雷可以以游离碱、盐酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、盐酸盐醋酸合物、氢溴酸盐醋酸合物、富马酸盐醋酸合物、苯磺酸盐醋酸合物、萘二磺酸盐醋酸合物的形式存在。即所述的微粉化的普拉格雷化合物包括普拉格雷、盐酸普拉格雷、氢溴酸普拉格雷、富马酸普拉格雷、苯磺酸普拉格雷、萘二磺酸普拉格雷、氢溴酸普拉格雷醋酸合物、盐酸普拉格雷醋酸合物、富马酸普拉格雷醋酸合物、苯磺酸普拉格雷醋酸合物、萘二磺酸普拉格雷醋酸合物。

本发明还提供了一种超微粉碎技术制备微粉化普拉格雷化合物的方法，即将普拉格雷或用于制备普拉格雷固体制剂的可药用的添加剂进行预粉碎，制成粒径为80-250μm颗粒，再采用微粉碎技术进行微粉化，制成粒径为小于10μm细粉；且膨胀系数α为0.11-0.25。

通过上述超微粉碎技术制备的微粉化普拉格雷化合物，体积增加，导致其膨胀系数大大增加，从而提高了普拉格雷的水溶解性。膨胀系数是表征物体膨胀性质的物理量，物体由于粒径的改变导致体积变化，即用膨胀系数表示为：

膨胀系数α=（V₂-V₁）/V₁

式中V₁为原来体积，V₂为粒径改变后的体积。

作为本发明一优选实施方案，预粉碎采用本领域常规粉碎技术进行，所述技术包括，但不限于研磨、挤压、碰撞、切割，所用粉碎装置包括，但不限于研钵、球磨机、流能磨，优选采用碰撞技术的流能磨。

作为本发明一优选实施方案，超微粉碎技术选自机械粉碎、振动粉碎、气流粉碎、超声粉碎、高压研磨，优选气流粉碎技术。超微粉碎技术所用装置选自QWJ-5气流涡旋粉碎机、QWJ-15气流涡旋粉碎机、CWM-80超级涡流磨、CWM-120超级涡流磨、CWJ-30超微粉碎机、CWJ-45超微粉碎机，优选CWJ-30型超微粉碎机。

更优选的，所述气流粉碎技术采用的具体操作步骤如下：将预粉碎为粗颗粒的普拉格雷及其盐与经冷冻干燥后的惰性气体共同注入超微粉碎机，采用高速气流进行粉碎，优选地，冷冻干燥后的惰性气体，优选空气或氮气，温度为0-15℃，优选5℃-10℃，含水量≤1%，空气注入超微粉碎机时压力为0.8-1.5MPa，优选1.1-1.2MPa，超微粉碎机的工作压力为0.8-1.5MPa，优选1.1-1.2MPa，内部工作温度为0-8℃，优选2℃-6℃，粉碎时间为30-200min，优选50-150min。

本发明的目的在于提供一种含微粉化的普拉格雷的固体制剂，包括特定粒径分布和膨胀系数的普拉格雷和适用于制备普拉格雷固体制剂的可药用的添加剂。

其中普拉格雷的用量为0.5mg至500mg，优选为为1mg至50mg，更优选5至20mg。普拉格雷的量是指给定的固体制剂中普拉格雷游离碱的量。

本发明所述的固体制剂可以为片剂、胶囊剂、干混悬剂、散剂和颗粒剂，其中，片剂包括分散片和薄膜包衣片。

本发明所述的固体制剂，其中普拉格雷占总重的0.1%-30%。

本发明所述的固体制剂，其中可药用的添加剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、着色剂和它们的组合。每种添加剂在固体制剂中的量可在本领域常规范围内变化。

合适的稀释剂包括但不限于乳糖、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙、甘露醇、山梨醇和它们的组合。当其存在时，稀释剂的用量可以为固体制剂重量的5%至95%，优选20%至70%。

合适的崩解剂包括但不限于羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钙和它们的组合。当其存在时，崩解剂的用量可以为固体制剂重量的0.5%至20%，优选1%至5%。

合适的粘合剂包括但不限于羟丙纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、淀粉浆、黄原胶、阿拉伯胶和它们的组合。当其存在时，粘合剂的用量可以为固体制剂重量的0.1%至10%，优选0.5%至5%。

合适的润湿剂包括但不限于乙醇、水和它们的组合。固体制剂终产品中不存在显著量的润湿剂。

合适的润滑剂和助流剂包括但不限于硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、PEG6000、硬脂酸钙、植物硬化油和它们的组合。当其存在时，润滑剂和助流剂的用量可以为固体制剂重量的0.5%至5%，优选1%至3%。

合适的着色剂包括但不限于氧化铁例如黄色、红色、黑色、白色和它们的组合。当其存在时，着色剂的用量可以为固体制剂重量的0.01%至0.1%，优选0.02%至0.05%。

本发明的固体制剂为普通片剂或薄膜包衣片时，其平均硬度约为39N至98N，平均硬度在薄膜包衣之前测定。合适的薄膜包衣剂是已知的，并且可以从商业上购买或者可根据已知方法制备。通常，膜包衣材料是聚合物，包括例如羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯、柠檬酸三乙酯和着色剂等材料。通常薄膜包衣增重约片剂重量的1%至5%

本发明还提供了一种制备微粉化的普拉格雷固体制剂的方法，其步骤包括：

（1）将微粉化的普拉格雷和可药用的添加剂混合形式混合材料；

（2）将所述混合材料过筛形成已过筛材料；

（3）将已过筛材料混合形成混合/过筛材料；

（4）将所述的混合/过筛材料以粉末、流化制粒、干法制粒或湿法制粒形成粉末或颗粒；

（5）将粉末或颗粒压制、分装或填充的形式制成固体制剂。

其中，在制备步骤（1）中，将微粉化的普拉格雷和可药用的添加剂混合形式混合材料。可以使用任何合适的手段例如扩散混料器、槽式混合机、三维混合机、流化床等来实现。

其中，在制备步骤（2）中将所述混合材料过筛形成已过筛材料。可以使用任何合适的手段例如振荡法、压制法实现过筛。

其中，在制备步骤（3）中将已过筛材料混合形成混合/过筛材料。同样，可以使用任何合适的手段实现混合。

其中，在制备步骤（4）中将所述的混合/过筛材料以粉末、流化制粒、干法制粒或湿法制粒形成粉末或颗粒。可以使用直接得到混合粉末，还可以使用任何手段例如通过流化制粒、干法制粒或湿法制粒制成颗粒。

其中，在制备步骤（5）中将粉末或颗粒压制、分装或填充的形式制成固体制剂。可以使用任何手段压制、分装或填充，最终制成固体制剂。

本发明所述的含微粉化普拉格雷的固体制剂，其在制备治疗抗血小板，预防接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后的冠脉综合症患者的血栓形成的药物中的应用。

具体实施方式

如下给出本发明的具体实施方式，应当理解本发明并不限于这些具体的实施方式，本领域技术人员可以在不背离本发明的精神和范围下，可以对本发明进行各种修饰和改变，但这样的改进被认为都包括在本申请所附权利要求的范围内。实施例1微粉化的普拉格雷片的制备

处方：（1000片）

原辅料	用量
		普拉格雷	5g
甘露醇	80g
		微晶纤维素	30g
交联羧甲基纤维素钠	5g
		2%羟丙甲纤维素50%乙醇溶液	适量
硬脂酸镁	1.2g

包衣处方：

胃溶薄膜包衣粉	8g
		纯化水	12g
乙醇	80g

制备过程：

（1）将普拉格雷采用碰撞技术的流能磨进行预粉碎，制成粒径为150_μm颗粒；

（2）采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成粒径小于10μm细粉；粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为6℃，含水量0.5%，注入超微粉碎机时压力为0.8MPa，超微粉碎机的工作压力为0.8MPa，内部工作温度为6℃，粉碎时间为50min。测定其膨胀系数为0.18。

（3）将微粉化的普拉格雷和甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合；

（4）将混合材料过80目筛形成已过筛材料；

（5）将已过筛材料置于三维混合机中混合均匀；

（6）将所述的混合均匀的材料加入粘合剂溶液湿法制粒，鼓风干燥，总混，形成颗粒；

（7）将颗粒压片；

（8）薄膜包衣，增重2.8%，制得普拉格雷片。

实施例2微粉化的盐酸普拉格雷片的制备

处方：（1000片）

原辅料

用量

盐酸普拉格雷	5g
		乳糖	60g
微晶纤维素	50g
		羧甲淀粉钠	7g
硬脂酸镁	1.2g
		二氧化硅	2.5g

包衣处方：

胃溶薄膜包衣粉	8g
		纯化水	12g
乙醇	80g

制备过程：

（1）将盐酸普拉格雷采用碰撞技术的流能磨进行预粉碎，制成粒径为250μm颗粒；

（2）采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成粒径小于10μm细粉；粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为10℃，含水量0.4%，注入超微粉碎机时压力为1.2MPa，超微粉碎机的工作压力为1.1MPa，内部工作温度为2℃，粉碎时间为100min。测定其膨胀系数为0.17。

（3）将微粉化的盐酸普拉格雷和乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合；

（4）将混合材料过100目筛形成已过筛材料；

（5）将已过筛材料置于槽式混合机中混合均匀；

（6）将所述的混合均匀的材料干法制粒，总混，形成颗粒；

（7）将颗粒压片；

（8）薄膜包衣，增重3.2%，制得盐酸普拉格雷片。

实施例3微粉化的氢溴酸普拉格雷颗粒的制备

处方：（1000袋）

原辅料	用量
		氢溴酸普拉格雷	10g
蔗糖	480g
		甘露醇	300g
微晶纤维素	130g
		低取代羟丙纤维素	50g
3%羟丙纤维素的50%乙醇溶液	适量
		聚乙二醇6000	5g
二氧化硅	10g

制备过程：

（1）将氢溴酸普拉格雷采用碰撞技术的流能磨进行预粉碎，制成粒径为100μm颗粒；

（2）采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成粒径小于10μm细粉；粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为8℃，含水量0.7%，注入超微粉碎机时压力为1.5MPa，超微粉碎机的工作压力为1.2MPa，内部工作温度为4℃，粉碎时间为150min。测定其膨胀系数为0.18。

（3）将微粉化的氢溴酸普拉格雷和蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合；

（4）将混合材料过60目筛形成已过筛材料；

（5）将已过筛材料置于槽式混合机中混合均匀；

（6）将所述的混合均匀的材料加入粘合剂溶液湿法制粒，鼓风干燥，总混，形成颗粒；

（7）将颗粒分装，制得氢溴酸普拉格雷颗粒。

实施例4微粉化的氢溴酸普拉格雷醋酸合物胶囊的制备

处方：（1000粒）

原辅料	用量
		氢溴酸普拉格雷醋酸合物	5g
预胶化淀粉	30g
		微晶纤维素	80g
交联聚维酮	6g
		滑石粉	3g

制备过程：

（1）将氢溴酸普拉格雷醋酸合物采用碰撞技术的流能磨进行预粉碎，制成粒径为180μm颗粒；

（2）采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成粒径小于10μm细粉；粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为8℃，含水量0.6%，注入超微粉碎机时压力为1.0MPa，超微粉碎机的工作压力为1.1MPa，内部工作温度为5℃，粉碎时间为130min。测定其膨胀系数为0.18。

（3）将微粉化的氢溴酸普拉格雷醋酸合物和预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮、滑石粉混合；

（4）将混合材料过80目筛形成已过筛材料；

（5）将已过筛材料置于三维混合机中混合均匀；

（6）制成的混合均匀的粉末；

（7）填充胶囊，制得氢溴酸普拉格雷醋酸合物胶囊。

对比例1-4不经微粉化普拉格雷相关制剂的制备

对比例1采用和实施例1相同的处方和工艺，不同之处在于选用不经过微粉化的普拉格雷原料。

对比例2采用和实施例2相同的处方和工艺，不同之处在于选用膨胀系数为0.04的微粉化的盐酸普拉格雷原料。

对比例3采用和实施例3相同的处方和工艺，不同之处在于选用膨胀系数为0.30的微粉化的氢溴酸普拉格雷原料。

对比例4采用CN102675338A的工艺得的微粉化的氢溴酸普拉格雷，经过测定其膨胀系数为0.08，将其采用实施例4的处方和工艺得到制剂。

对比例5采用和实施例1相同的处方和工艺，不同之处在于选用粒径大于10μm且符合本发明的膨胀系数的经过微粉化的普拉格雷原料。

实施例5体外溶出度试验

将实施例1-4和对比例1-5制备的普拉格雷制剂进行体外溶出度检测，具体方法为：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版附录X C第二法），以pH4.0枸橼酸磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，于45分钟时取样，采用高效液相法进行检测，结果如下：

样品	溶出度（%）
		实施例1	96.4
实施例2	97.9
		实施例3	94.8
实施例4	98.0
		对比例1	56.2
对比例2	71.0
		对比例3	69.3
对比例4	76.1
		对比例5	83.5

结论：由以上试验结果可以看出，实施例1-4的样品溶出度明显高于对比例1-5制备的样品，说明普拉格雷经过超微粉碎减小粒径并符合本发明的膨胀系数之后，相关制剂的溶出度大大提高，体内生物利用度也随之提高。

实施例6不同粒径的普拉格雷的生物利用度试验

对实施例1-4和对比例1-5的制剂，然后口服后通过检测血药浓度，判定其生物利用度，结果：

样品	生物利用度（%）
		实施例1	88.5%
实施例2	88.2%
		实施例3	86.7%
实施例4	87.4%
		对比例1	42.6%
对比例2	61.3%
		对比例3	60.0%
对比例4	62.2%
		对比例5	68.5%

结论：通过上述数据可知，粒径小于10μm且符合本发明膨胀系数的普拉格雷制备的制剂生物利用度最佳。

Claims (10)

1.一种含微粉化的普拉格雷化合物或其衍生物的固体制剂，其包括普拉格雷化合物或其衍生物，及适用于固体制剂的可药用的添加剂。

2.如权利要求1所述的固体制剂，其中普拉格雷化合物及其衍生物可以以游离碱、盐酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、盐酸盐醋酸合物、氢溴酸盐醋酸合物、富马酸盐醋酸合物、苯磺酸盐醋酸合物、萘二磺酸盐醋酸合物的形式存在。

3.如权利要求1所述的固体制剂，其中普拉格雷化合物及其衍生物的用量为0.5mg至500mg。

4.如权利要求3所述的固体制剂，其中普拉格雷化合物及其衍生物的用量为1mg至50mg。

5.如权利要求1所述的固体制剂，其可以为片剂、胶囊剂、干混悬剂、散剂和颗粒剂。

6.如权利要求1所述的固体制剂，其中普拉格雷化合物及其衍生物占总重的0.1%-30%。

7.如权利要求1所述的固体制剂，其中可药用的添加剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、着色剂和它们的组合。

8.一种制备微粉化的普拉格雷固体制剂的方法，其步骤包括：

（1）将微粉化的普拉格雷化合物及其衍生物和可药用的添加剂混合形式混合材料；

（2）将所述混合材料过筛形成已过筛材料；

（3）将已过筛材料混合形成混合/过筛材料；

（4）将所述的混合/过筛材料以粉末、流化制粒、干法制粒或湿法制粒形成粉末或颗粒；

（5）将粉末或颗粒压制、分装或填充的形式制成固体制剂。

9.如权利要求1-8任一项所述的微粉化普拉格雷化合物及其衍生物的固体制剂，其中先将普拉格雷或用于制备普拉格雷固体制剂的可药用的添加剂用微粉技术进行微粉化，制成细粉。

10.如权利要求1-8任一项所述的微粉化普拉格雷化合物及其衍生物的固体制剂，其特征在于制备治疗抗血小板，预防接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后的冠脉综合症患者的血栓形成的药物中的应用。