CN111973565A - 一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂及其溶出度测定方法 - Google Patents

一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂及其溶出度测定方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111973565A
CN111973565A CN202010646981.2A CN202010646981A CN111973565A CN 111973565 A CN111973565 A CN 111973565A CN 202010646981 A CN202010646981 A CN 202010646981A CN 111973565 A CN111973565 A CN 111973565A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vonoprazan fumarate
parts
polyethylene glycol
tablet
coating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010646981.2A
Other languages
English (en)
Inventor
石文晶
辛妮
王华娟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Healthnice Pharmaceutical Co ltd
Nanjing Yinuo Medicine Technology Co ltd
Nanjing Healthnice Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Nanjing Healthnice Pharmaceutical Co ltd
Nanjing Yinuo Medicine Technology Co ltd
Nanjing Healthnice Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Healthnice Pharmaceutical Co ltd, Nanjing Yinuo Medicine Technology Co ltd, Nanjing Healthnice Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Nanjing Healthnice Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202010646981.2A priority Critical patent/CN111973565A/zh
Publication of CN111973565A publication Critical patent/CN111973565A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation

Abstract

本发明涉及一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂及其溶出度测定方法，本发明提供一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂，它由以下重量份的组分制成：富马酸沃诺拉赞10～15份，甘露醇65～75份，有机酸2～5份，羟丙基纤维素2～4份，微晶纤维素8～12份，交联羧甲基纤维素钠2～6份，硬脂酸镁0.5～2份，包衣粉3～4份，聚乙二醇0.2～1.0份。采用本发明的方法制备的片剂，避免了湿热过程；其颗粒流动性、可压性较好，不粘冲，表面光滑，脆碎度合格，片重稳定；在包衣完成后，以聚乙二醇水溶液进行抛光处理，产品外观更有光泽，对产品起到更好的隔湿作用，且不影响溶出行为。

Description

一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂及其溶出度测定方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂及其溶出度测定方法。
背景技术
反流性食管炎是消化系统的常见疾病，其特征性症状包括胃内容物反流引起的烧心和反酸，可伴随食管外症状，并存在食管黏膜的糜烂，严重影响着患者生活和睡眠质量。流行病学数据显示，反流性食管炎在中国普通人群中的发病率高达6.4％。富马酸伏诺拉生片是首款获批进入中国市场的钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，临床数据表明其具有首剂全效，持久抑酸和方便服用等特点。富马酸沃诺拉赞片在中国获批上市，为反流性食管炎治疗的临床用药提供了新的选择，将大幅度改善反流性食管炎患者的生活质量。
日本武田制药在中国申请专利(专利号CN 102743330 B)，提供了一种在光照期间稳定性提高的固体制剂，其含有药物活性组分、二氧化钛、增塑剂和链状有机酸，所述链状有机酸为富马酸，链状有机酸的含量是0.1％～10％，制备工艺为湿法(流化床)制粒、干燥、总混、压片、包衣等，工序较为复杂，且该专利湿法制粒过程(高温高湿条件)会对药物活性组分产生不利的影响；另外，在该专利中未提到溶出度测定方法。
中国专利CN 110538153 A提供了一种高稳定性、快速释放的固体制剂及其制备方法，所述固体制剂是由以下原料制得的：活性成分与有机酸混合后的共粉碎粉末、赋形剂。该专利提出的共粉碎粉末，实际操作时收率较低，且物料静电明显，粉末流动性欠佳，对产品制备过程不利，且粉末直压工艺对物料流动性等要求较高，不利于大生产。
因此，开发一种制备过程简单、工艺稳定可控、生产效率高的方法，并能获得质量稳定的固体制剂具有重大意义。
另外大多数口服固体制剂在给药后需经吸收入血，达到一定的血药浓度后才能起效，所以制剂的溶出或释放是影响药物在体内吸收的关键因素，固体制剂的体外溶出行为，可作为制剂质量评价指标之一。
因此，需建立一种合理的溶出度测定方法，科学客观的反应口服固体制剂的质量，同时应具有区分不同处方组成、不同制备工艺样品的质量差异。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂，其颗粒流动性、可压性较好，不粘冲，表面光滑，脆碎度合格，片重稳定。
本发明的另一目的是提供一种上述含有富马酸沃诺拉赞的片剂的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述含有富马酸沃诺拉赞的片剂的溶出测定方法。
本发明的技术方案如下：
一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂，它包括活性组分富马酸沃诺拉赞、赋形剂、有机酸，对于赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。例如，填充剂可以为甘露醇(例如，SD200)和微晶纤维素(例如，102)。粘合剂可以为羟丙基纤维素(例如，LXF)。崩解剂可以为交联羧甲基纤维素钠(例如，SD711)。润滑剂可以为硬脂酸镁。
在一种优选方案中，本发明提供的一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂，它由以下重量份的组分制成：富马酸沃诺拉赞10～15份，甘露醇65～75份，有机酸2～5份，羟丙基纤维素2～4份，微晶纤维素8～12份，交联羧甲基纤维素钠2～6份，硬脂酸镁0.5～2份，包衣粉3～4份，聚乙二醇0.2～1.0份。
本发明提及的含有富马酸沃诺拉赞的片剂，其活性组分富马酸沃诺拉赞的结构式如下所示，
Figure BDA0002573425780000021
本发明提及的有机酸可以但不局限于富马酸、山梨酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸中的一种或几种，例如，富马酸。
在一种优选方案中，聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或几种。例如，聚乙二醇为聚乙二醇6000。
在一种优选方案中，本发明提及的含有富马酸沃诺拉赞的片剂，该片剂每1000制剂单位量由以下质量的组分制成：富马酸沃诺拉赞26.72g，甘露醇145.98g，富马酸5.5g，羟丙基纤维素6.6g，微晶纤维素22g，交联羧甲基纤维素钠11g，硬脂酸镁2.2g，包衣粉7.5g，聚乙二醇6000 1.5g。
上述提及的含有富马酸沃诺拉赞的片剂，在其制备过程中先将活性组分富马酸沃诺拉赞、甘露醇、有机酸、羟丙基纤维素、微晶纤维素与交联羧甲基纤维素钠混合均匀，然后干法制粒，将得到的颗粒与硬脂酸镁混合，进行压片、包衣后，再以聚乙二醇水溶液将包衣后的片剂进行抛光处理。
在一种优选方案中，本发明提及的含有富马酸沃诺拉赞的片剂，可以按照如下方法制备：
(1)预处理：将活性组分粉碎后过筛，其他辅料过筛后备用；
(2)预混：将预处理后的活性组分、甘露醇、富马酸、羟丙基纤维素、微晶纤维素与交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
(3)制粒、压片和包衣：将预混后得到的混粉进行干法制粒，收集30目～100目中间的颗粒，整粒后再与硬脂酸镁混合，进行压片、包衣；
(4)抛光处理：以聚乙二醇6000水溶液将包衣后的片剂进行抛光。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，活性组分富马酸沃诺拉赞粉碎后的粒径d90为18～85μm，例如，粉碎后的粒径可以为18μm、20.12μm、63.31μm或83.38μm。该活性组分粉碎后过60～100目筛。
在一种优选方案中，在步骤(4)中，进行抛光处理时，抛光液中聚乙二醇6000水溶液的浓度为5～15％；优选为10％。
一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂，可以按照如下更加详细的方法制备：
(1)预处理：将活性成分粉碎过筛备用(d90 18μm～85μm)，其他辅料过筛后备用；
(2)预混：将活性成分与富马酸、甘露醇、羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
(3)制粒：干法制粒，收集30目～100目中间的颗粒；
(4)总混：将整粒后的颗粒加入硬脂酸镁，混合后，检测中间体；
(5)压片：根据中间体检测的结果，再计算片重，压片制成片芯；
(6)包衣：对片芯进行包衣，增重为片芯总重量的3～4％；
(7)抛光处理：使用抛光液(聚乙二醇6000水溶液，例如浓度为10％)对包衣片进行后处理，增重为片芯总重量的0.2～1％。
本发明还提供了含有富马酸沃诺拉赞的片剂的制备方法，它包括如下步骤：
(1)预处理：将活性组分粉碎后过筛，其他辅料过筛后备用；
(2)预混：将预处理后的活性组分、甘露醇(SD200)、富马酸、羟丙基纤维素(LXF)、微晶纤维素(102)与交联羧甲基纤维素钠(SD711)混合均匀；
(3)制粒、压片和包衣：将预混后得到的混粉进行干法制粒，收集30目～100目的颗粒，整粒后再与硬脂酸镁混合，进行压片、包衣；
(4)抛光处理：以聚乙二醇6000水溶液将包衣后的片剂进行抛光。
本发明采用进行包衣时，采用的包衣剂为现有技术中常用的胃溶型包衣剂，例如，胃溶型包衣剂
Figure BDA0002573425780000042
本发明还提供了含有富马酸沃诺拉赞的片剂的溶出测定方法，它包括如下步骤：参照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，采用篮法，以500ml水为溶出介质，转速为每分钟50转，于5min、10min、15min、20min、30min、45min时取5ml溶出液；取富马酸沃诺拉赞对照品，以溶出介质稀释至1ml含富马酸沃诺拉赞对照品60μg；按照《中国药典》2015年版四部通则0512高效液相色谱法进行测定。
采用本发明的技术方案，优势如下:
(1)采用本发明所制备的富马酸沃诺拉赞的片剂，工艺过程简单，避免了湿热过程，产品稳定性更优异。
(2)采用本发明所制备的富马酸沃诺拉赞的片剂，其颗粒流动性、可压性较好，不粘冲，表面光滑，脆碎度合格，片重稳定。
(3)采用本发明制备的富马酸沃诺拉赞的片剂，在包衣完成后，以聚乙二醇水溶液进行抛光处理，产品外观更有光泽，对产品起到更好的隔湿作用，且不影响溶出行为。
(4)本发明提供的富马酸沃诺拉赞的片剂的溶出度方法，简单易操作，溶出趋势平缓，可区分不同处方、工艺样品的溶出质量情况，用于筛选处方。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的片剂及其制备方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
片剂配方(1000制剂单位量)：
Figure BDA0002573425780000041
Figure BDA0002573425780000051
＊活性组分粉碎后粒径为d90＝83.38μm
本发明的制备方法包括以下步骤：
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过60目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
(2)预混：将活性成分与甘露醇、富马酸、微晶纤维素102、羟丙基纤维素LXF、交联羧甲基纤维素钠放入料斗混合机(HLS-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)；
(3)干法制粒：将混粉置干法制粒机(GL1-25，张家港开创)中，调节滚轮压力为2.0-4.0MPa，滚轮转速为10-15rpm，切刀转速为10-15rpm，收集30目～100目中间的颗粒(超过上、下限的颗粒循环制粒收集)，收率约95％；
(4)总混：整粒后的颗粒加入润滑剂(硬脂酸镁)，料斗混合机(HLS-10，浙江小伦)混合(15rpm，5min)，检测中间体；
(5)压片：采用旋转压片机(ZP10A，北京国药龙立)，11*6mm异形冲头压片；
(6)包衣：采用高效包衣机(LabcoatingⅡ，深圳信宜特)进行包衣，增重为片芯总重量的3～4％。
(7)抛光处理：采用10％PEG6000水溶液对包衣后的片剂进行抛光处理，增重为片芯总重量的0.2～1％。
实施例2
片剂配方(1000制剂单位量)：
Figure BDA0002573425780000052
Figure BDA0002573425780000061
＊活性组分粉碎后粒径为d90＝63.31μm
本发明的制备方法包括以下步骤：
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过80目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
(2)预混：将活性成分与甘露醇、富马酸、微晶纤维素102、羟丙基纤维素LXF、交联羧甲基纤维素钠放入料斗混合机(HLS-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)；
(3)干法制粒：将混粉置干法制粒机中，调节滚轮压力为2.0-4.0MPa，滚轮转速为10-15rpm，切刀转速为10-15rpm，收集30目～100目中间的颗粒(超过上、下限的颗粒循环制粒收集)，收率约95％。
(4)总混：整粒后的颗粒加入润滑剂(硬脂酸镁)，料斗混合机(HLS-10，浙江小伦)混合(15rpm，5min)，检测中间体；
(5)压片：采用旋转压片机(ZP10A，北京国药龙立)，11*6mm异形冲头压片；
(6)包衣：采用高效包衣机(LabcoatingⅡ，深圳信宜特)进行包衣，增重为片芯总重量的3～4％。
(7)抛光处理：采用10％PEG6000水溶液对包衣后的片剂进行抛光处理，增重为片芯总重量的0.2～1％。
实施例3
片剂配方(1000制剂单位量)：
Figure BDA0002573425780000062
Figure BDA0002573425780000071
＊活性组分粉碎后粒径为d90＝20.12μm
本发明的制备方法包括以下步骤：
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过100目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
(2)预混：将活性成分与甘露醇、富马酸、微晶纤维素102、羟丙基纤维素LXF、交联羧甲基纤维素钠放入料斗混合机(HLS-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)；
(3)干法制粒：将混粉置干法制粒机中，调节滚轮压力为2.0-4.0MPa，滚轮转速为10-15rpm，切刀转速为10-15rpm，收集30目～100目中间的颗粒(超过上、下限的颗粒循环制粒收集)，收率约95％。
(4)总混：整粒后的颗粒加入润滑剂(硬脂酸镁)，料斗混合机(HLS-10，浙江小伦)混合(15rpm，5min)，检测中间体；
(5)压片：采用旋转压片机(ZP10A，北京国药龙立)，11*6mm异形冲头压片；
(6)包衣：采用高效包衣机(LabcoatingⅡ，深圳信宜特)进行包衣，增重为片芯总重量的3～4％。
(7)抛光处理：采用10％PEG6000水溶液对包衣后的片剂进行抛光处理，增重为片芯总重量的0.2～1％。
比较例1
片剂配方(1000制剂单位量)：
Figure BDA0002573425780000072
Figure BDA0002573425780000081
＊活性组分粉碎后粒径为d90＝117.3μm
本发明的制备方法包括以下步骤：
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过60目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
(2)预混：将活性成分与甘露醇、富马酸、微晶纤维素102、羟丙基纤维素LXF、交联羧甲基纤维素钠放入料斗混合机(HLS-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)，；
(3)干法制粒：将混粉置干法制粒机中，调节滚轮压力为2.0-4.0MPa，滚轮转速为10-15rpm，切刀转速为10-15rpm，收集30目～100目中间的颗粒(超过上、下限的颗粒循环制粒收集)，收率约95％。
(4)总混：整粒后的颗粒加入润滑剂(硬脂酸镁)，料斗混合机(HLS-10，浙江小伦)混合(15rpm，5min)，检测中间体；
(5)压片：采用旋转压片机(ZP10A，北京国药龙立)，11*6mm异形冲头压片；
(6)包衣：采用高效包衣机(LabcoatingⅡ，深圳信宜特)进行包衣，增重为片芯总重量的3～4％。
(7)抛光处理：采用10％PEG6000水溶液对包衣后的片剂进行抛光处理，增重为片芯总重量的0.2～1％。
比较例2
片剂配方(1000制剂单位量)：
Figure BDA0002573425780000082
＊活性组分粉碎后粒径为d90＝20.12μm
本发明的制备方法包括以下步骤：
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过60目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
(2)预混：将活性成分与甘露醇、富马酸、微晶纤维素102、羟丙基纤维素LXF、交联羧甲基纤维素钠放入料斗混合机(HLS-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)，；
(3)干法制粒：将混粉置干法制粒机中，调节滚轮压力为2.0-4.0MPa，滚轮转速为10-15rpm，切刀转速为10-15rpm，收集30目～100目中间的颗粒(超过上、下限的颗粒循环制粒收集)，收率约95％。
(4)总混：整粒后的颗粒加入润滑剂(硬脂酸镁)，料斗混合机(HLS-10，浙江小伦)混合(15rpm，5min)，检测中间体；
(5)压片：采用旋转压片机(ZP10A，北京国药龙立)，11*6mm异形冲头压片；
(6)包衣：采用高效包衣机(LabcoatingⅡ，深圳信宜特)进行包衣，增重约为片芯总重量的4％。
比较例3：参考中国专利CN102743330B
片剂配方(1000制剂单位量)：
Figure BDA0002573425780000091
＊活性组分粉碎后粒径为d90＝20.12μm
本发明的制备方法包括以下步骤：
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过筛后备用，其他辅料过筛后备用；
(2)预混：将活性成分与甘露醇、微晶纤维素101加入多功能制粒制丸包衣机(DPL-ⅡA，重庆精工)，混合，进风风量50m3/h，10min；
(3)预热：风机风量：50～60m3/h；进风温度：60℃；加热器温度：60℃；开启风机及加热器，物料温度升至38℃以上即可。
(4)流化床制粒：羟丙基纤维素LF及富马酸加入水中配成粘合剂溶液，设置风机风量：70～80m3/h，进风温度：60℃；供液转速：10～20rpm；雾化压力：0.1～0.2Mpa；干燥至颗粒水分不高于2％后，30-40目整粒；
(5)总混：整粒后的颗粒加入崩解剂及润滑剂，料斗混合机(HLS-10，浙江小伦)混合(15rpm，5min)，检测中间体；
(6)压片：采用旋转压片机(ZP10A，北京国药龙立)，11*6mm异形冲头压片；
(7)包衣：采用高效包衣机(LabcoatingⅡ，深圳信宜特)进行包衣，增重约为片芯总重量的4％。
比较例4：参考中国专利CN 110538153 A
片剂配方(1000制剂单位量)：
Figure BDA0002573425780000101
＊共粉碎混粉粒径为d90＝13.74μm
本发明的制备方法包括以下步骤：
(1)预处理：将活性成分和富马酸置料斗混合机(HLS-10，浙江小伦)混合(20rpm，10min)；
(2)粉碎：采用气流粉碎机(GTM-50，宜兴精新粉体)粉碎，粉碎压力0.20Mpa，得共粉碎混粉；其他辅料过筛后备用；
(3)混合：将共粉碎粉末与甘露醇、微晶纤维素102、羟丙基纤维素LXF、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合，检测测定中间体；
(4)压片：采用旋转压片机(ZP10A，北京国药龙立)，11*6mm异形冲头压片制成片芯；
(5)包衣：采用高效包衣机(LabcoatingⅡ，深圳信宜特)进行包衣，增重约为片芯总重量的4％。
二、效果验证(各检查项可参照2015年版中国药典第四部进行)
1、检测实施例与对比例样品中间体颗粒流动性及可压性，具体结果见表1。
表1实施例及比较例样品中间体颗粒流动性、粉末/颗粒形态、黏冲检测结果
Figure BDA0002573425780000111
注1：共粉碎粉末收率低，约80％左右，粉末有静电团聚，不易分散。
注2：粉末中间体1天内即存在团聚物，室温密封状态放置5天，团聚物明显增多，物理稳定性差。
对比表1结果可知，实施例1～3及比较例1、2经干法制粒获得的颗粒，流动性较好，粒度均匀，机械强度较高，且不黏冲，比较例3由流化床制粒获得的颗粒，其流动性较差，颗粒细小，可压性稍差于实施例；比较例4采用气流粉碎获得的共粉碎物，收率低，静电团聚严重，且存在黏冲风险；以上结果说明本专利方法制备获得的颗粒各方面状态较好。
2、检测实施例与对比例样品的脆碎度、硬度、含量均匀度等，具体结果见表2。
表2实施例及比较例样品硬度、含量均匀度等的检测结果
Figure BDA0002573425780000112
对比表2结果可知，由于活性组分的粒径越小，静电作用越强，且由于比较例4工艺为粉末直压，其较差的流动性导致含量均匀度显著差于其他实施例，且可压性差，硬度无法提高；以上结果说明采用本专利方法制备的片剂硬度及含量均匀度与参比制剂一致。
3、检测实施例与对比例吸湿性考察，具体结果见表3。
表3实施例及比较例样品吸湿性考察结果
Figure BDA0002573425780000121
由表3结果可以看出实施例1～3及比较例1吸湿率明显更低，实施例3与比较例2相比，吸湿性明显降低，说明聚乙二醇抛光后，更利于产品的稳定性。本发明实施例制得的样品在RH92.5％条件下的吸湿率最低。
4、检测实施例和比较例的样品溶出度(通则0931)，采用文献方法及本专利的方法测定，具体结果见表4～表5。
本发明的溶出测定方法，它包括如下步骤：参照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，采用篮法，以500ml水为溶出介质，转速为每分钟50转，于5min、10min、15min、20min、30min、45min时取5ml溶出液；取富马酸沃诺拉赞对照品，以溶出介质稀释至1ml含富马酸沃诺拉赞对照品60μg；按照《中国药典》2015年版四部通则0512高效液相色谱法进行测定。
表4实施例样品溶出度检测结果-PMDA IF文件方法注
Figure BDA0002573425780000122
Figure BDA0002573425780000131
注：PMDA为日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机构，该IF文件提到溶出度方法为桨法，无其他信息，这里采用的是水为介质，体积为900ml。
表5实施例及比较例样品溶出度检测结果-本发明的方法
Figure BDA0002573425780000132
对比表4、表5可以看出，采用文献方法对各样品进行溶出测定，结果无显著差异，均为快速溶出，无法从溶出结果区分各处方的差异；采用本专利方法，各实施例及比较例测定结果5min、10min存在显著差异，比较例1、比较例4明显与参比制剂不相似，说明本专利方法更具有区分力。在一致性评价大环境下，溶出并非越快越好，仿制药应与参比制剂在区分力较好的溶出条件下，体外溶出相似，体外溶出的一致，进一步保证了体内BE的一致。该结果可指导处方筛选，作为评判处方优劣的指标。
以上结果说明活性成分粒度范围在d90为18μm～85μm时产品质量较好(粒径过小，静电作用增强，不利于产品制备)。
4、检测实施例与对比例光照条件样品稳定性情况，具体结果见表6。
有关物质HPLC测定方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为0.02mol/L磷酸钠缓冲液(用磷酸调节pH值至6.0)-甲醇(95:5)，流动相B为0.02mol/L磷酸钠缓冲液(用磷酸调节pH值至6.0)-甲醇(35:65)，按下表进行梯度洗脱；柱温为30℃；检测波长为220nm。精密量取供试品溶液20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
表6梯度洗脱过程
Figure BDA0002573425780000141
表7实施例及比较例样品稳定性考察结果-光照条件
Figure BDA0002573425780000142
＊光照条件：为裸片放置；
＊＊加速条件：40℃/75％RH，为铝塑包装后(PVC/铝箔)放置；
对比表7结果可知，采用本专利方法制备的片剂在光照及加速条件下，稳定性均显著优于比较例2、比较例3及比较例4，同时优于市售品。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂，其特征在于它由以下重量份的组分制成：富马酸沃诺拉赞10～15份，甘露醇65～75份，有机酸2～5份，羟丙基纤维素2～4份，微晶纤维素8～12份，交联羧甲基纤维素钠2～6份，硬脂酸镁0.5～2份，包衣粉3～4份，聚乙二醇0.2～1.0份。
2.根据权利要求1所述的含有富马酸沃诺拉赞的片剂，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或几种；优选地，所述聚乙二醇为聚乙二醇6000。
3.根据权利要求1所述的含有富马酸沃诺拉赞的片剂，其特征在于，所述有机酸为富马酸、山梨酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸中的一种或几种，优选为富马酸。
4.根据权利要求1、2或3所述的含有富马酸沃诺拉赞的片剂，其特征在于，该片剂每1000制剂单位量由以下质量的组分制成：富马酸沃诺拉赞26.72g，甘露醇145.98g，富马酸5.5g，羟丙基纤维素6.6g，微晶纤维素22g，交联羧甲基纤维素钠11g，硬脂酸镁2.2g，包衣粉7.5g，聚乙二醇6000 1.5g。
5.根据权利要求1所述的含有富马酸沃诺拉赞的片剂，其特征在于，在其制备过程中先将活性组分富马酸沃诺拉赞、甘露醇、有机酸、羟丙基纤维素、微晶纤维素与交联羧甲基纤维素钠混合均匀，然后干法制粒，将得到的颗粒与硬脂酸镁混合，进行压片、包衣后，再以聚乙二醇水溶液将包衣后的片剂进行抛光处理。
6.根据权利要求5所述的含有富马酸沃诺拉赞的片剂，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)预处理：将活性组分粉碎后过筛，其他辅料过筛后备用；
(2)预混：将预处理后的活性组分、甘露醇、富马酸、羟丙基纤维素、微晶纤维素与交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
(3)制粒、压片和包衣：将预混后得到的混粉进行干法制粒，收集30目～100目中间的颗粒，整粒后再与硬脂酸镁混合，进行压片、包衣；
(4)抛光处理：以聚乙二醇6000水溶液将包衣后的片剂进行抛光。
7.根据权利要求6所述的含有富马酸沃诺拉赞的片剂，其特征在于，在步骤(1)中，所述活性组分富马酸沃诺拉赞粉碎后的粒径d90为18～85μm；所述活性组分粉碎后过60～100目筛。
8.根据权利要求6所述的含有富马酸沃诺拉赞的片剂，其特征在于，在步骤(4)中，聚乙二醇6000水溶液的浓度为5～15％；优选为10％。
9.权利要求1所述的含有富马酸沃诺拉赞的片剂的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)预处理：将活性组分粉碎后过筛，其他辅料过筛后备用；
(2)预混：将预处理后的活性组分、甘露醇、富马酸、羟丙基纤维素、微晶纤维素与交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
(3)制粒、压片和包衣：将预混后得到的混粉进行干法制粒，收集30目～100目的颗粒，整粒后再与硬脂酸镁混合，进行压片、包衣；
(4)抛光处理：以聚乙二醇6000水溶液将包衣后的片剂进行抛光。
10.权利要求1所述的含有富马酸沃诺拉赞的片剂的溶出测定方法，其特征在于，它包括如下步骤：采用篮法，以500ml水为溶出介质，转速为每分钟50转，于5min、10min、15min、20min、30min、45min时取5ml溶出液；取富马酸沃诺拉赞对照品，以溶出介质稀释至1ml含富马酸沃诺拉赞对照品60μg；按照《中国药典》2015年版四部通则0512高效液相色谱法进行测定。
CN202010646981.2A 2020-07-07 2020-07-07 一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂及其溶出度测定方法 Pending CN111973565A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010646981.2A CN111973565A (zh) 2020-07-07 2020-07-07 一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂及其溶出度测定方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010646981.2A CN111973565A (zh) 2020-07-07 2020-07-07 一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂及其溶出度测定方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111973565A true CN111973565A (zh) 2020-11-24

Family

ID=73439059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010646981.2A Pending CN111973565A (zh) 2020-07-07 2020-07-07 一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂及其溶出度测定方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111973565A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114487236A (zh) * 2022-01-26 2022-05-13 中山奕安泰医药科技有限公司 一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法
CN115350158A (zh) * 2022-09-28 2022-11-18 南京海纳医药科技股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片及其制备方法
CN117462507A (zh) * 2023-12-28 2024-01-30 山东齐都药业有限公司 富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090162434A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 Disphar International Bv Mesalazine tablet
WO2010112965A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Isolation coating of diclofenac tablets
US20100285127A1 (en) * 2007-06-13 2010-11-11 Refael Barkan Taste masked pharmaceutical compositions of s-alkylisothiouronium derivatives
CN102743330A (zh) * 2008-07-28 2012-10-24 武田药品工业株式会社 药物组合物
CN105106203A (zh) * 2015-08-17 2015-12-02 江苏豪森药业股份有限公司 富马酸沃诺拉赞的药物组合物及其制备方法
CN109381465A (zh) * 2018-09-12 2019-02-26 通化师范学院 沃诺拉赞在制备抗痛风制剂中的应用
CN110538153A (zh) * 2019-09-26 2019-12-06 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种高稳定性、快速释放的固体制剂及其制备方法
BR112020000318A2 (pt) * 2017-07-10 2020-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited preparação

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100285127A1 (en) * 2007-06-13 2010-11-11 Refael Barkan Taste masked pharmaceutical compositions of s-alkylisothiouronium derivatives
US20090162434A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 Disphar International Bv Mesalazine tablet
CN102743330A (zh) * 2008-07-28 2012-10-24 武田药品工业株式会社 药物组合物
WO2010112965A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Isolation coating of diclofenac tablets
CN105106203A (zh) * 2015-08-17 2015-12-02 江苏豪森药业股份有限公司 富马酸沃诺拉赞的药物组合物及其制备方法
BR112020000318A2 (pt) * 2017-07-10 2020-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited preparação
CN109381465A (zh) * 2018-09-12 2019-02-26 通化师范学院 沃诺拉赞在制备抗痛风制剂中的应用
CN110538153A (zh) * 2019-09-26 2019-12-06 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种高稳定性、快速释放的固体制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王世宇: "《药用辅料学》", 30 April 2019, 中国中医药出版社 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114487236A (zh) * 2022-01-26 2022-05-13 中山奕安泰医药科技有限公司 一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法
CN114487236B (zh) * 2022-01-26 2023-11-07 中山奕安泰医药科技有限公司 一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法
CN115350158A (zh) * 2022-09-28 2022-11-18 南京海纳医药科技股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片及其制备方法
CN117462507A (zh) * 2023-12-28 2024-01-30 山东齐都药业有限公司 富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法
CN117462507B (zh) * 2023-12-28 2024-03-15 山东齐都药业有限公司 富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111973565A (zh) 一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂及其溶出度测定方法
CN102319245B (zh) 一种含有瑞格列奈和盐酸二甲双胍的组合物及其制备
CN106265641B (zh) 一种含有维格列汀和二甲双胍的药物组合物及其制备方法
CN102755301B (zh) 格列美脲组合物片及其制备方法
CN101810628B (zh) 二甲双胍格列吡嗪片及其制备方法
CN102379855A (zh) 格列美脲分散片及其制备方法
CN102091055A (zh) 一种羟苯磺酸钙胶囊及其制备方法
CN104098489A (zh) 一种微粉化格列本脲及其组合物
CN110051639B (zh) 一种快速崩解型尼麦角林片及其制备方法
CN112704668B (zh) 一种盐酸普拉克索缓释组合物
CN107397733B (zh) 一种米拉贝隆缓释片及其制备方法
CN113456639B (zh) 一种抗心律失常的药物组合物及制备方法
CN107028903A (zh) 布南色林片剂药物组合物及其制备方法
CN109700773B (zh) 一种替格瑞洛制剂组合物及其制备方法
CN106727375B (zh) 阿戈美拉汀片剂及其制备方法
CN107737146B (zh) 竹节参片及其制备方法
CN105078920A (zh) 一种阿奇霉素胶囊及其制备方法
CN101721414B (zh) 含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的组合物及其制备
CN105078913B (zh) 一种厄贝沙坦片及其制备方法
CN115154431B (zh) 一种硝酸甘油片剂及其制备方法
CN113440571B (zh) 一种补肾健骨胶囊的制备方法
CN113288879B (zh) 一种卡巴匹林钙肠溶颗粒的制备方法
CN113116840B (zh) 一种硫酸羟氯喹片的制备方法
CN111481514B (zh) 一种治疗高血脂的片剂及其制备方法
CN111789819B (zh) 一种含有新利司他的片剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20201124