CN103800296A - 一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物及其制备方法，该组合物包含醋酸阿比特龙、枸橼酸盐和药用辅料。该组合物可有效提高醋酸阿比特龙制剂存放过程中的稳定性，显著减少降解杂质的产生。

Description

一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物及其制备方法，该组合物包含醋酸阿比特龙、枸橼酸盐和药用辅料。
技术背景
醋酸阿比特龙（abiraterone acetate），化学名为：(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，其结构如式I所示。
Figure 2012104513939100002DEST_PATH_IMAGE001
醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙，阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450 (CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，因此，阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。
雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用，目前，晚期前列腺癌患者一般首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。美国FDA于2011年4月批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌的治疗。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相对于目前的常规治疗，其具有更好的疗效，更低的副作用，开创了抗雄激素治疗的新领域。
虽然醋酸阿比特龙口服治疗晚期前列腺癌效果良好，但其制剂在存放过程的稳定性差给制剂开发带来了严重困扰。醋酸阿比特龙制剂在存放过程中由于受到各种复杂因素的影响，容易产生降解杂质。主要降解杂质有三个，在本发明中分别命名为RRT45、RRT57、RRT60，这三个降解杂质与醋酸阿比特龙酯在HPLC上的相对保留时间分别为0.45、0.57、0.60，这些降解杂质的产生不利于本品的质量控制。
本发明人在醋酸阿比特龙的口服固体制剂研究过程中，通过将醋酸阿比特龙原料与大量处方进行制剂稳定性研究，考察在存放过程中各种处方样品的降解杂质变化情况。意外发现通过加入枸橼酸盐，可有效提高醋酸阿比特龙制剂存放过程中的稳定性，显著减少降解杂质的产生，解决了困扰醋酸阿比特制剂开发的重要难题，从而完成了本发明。。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性良好的阿比特龙口服固体药物组合物，该组合物优选为片剂，包含醋酸阿比特龙、枸橼酸盐和药用辅料。该组合物稳定，适合长期储存和保质，更适合工业化生产。
为实现本发明的醋酸阿比特龙口服固体药物组合物，提供如下实施方案。
在一实施方案中，本发明的一种阿比特龙口服固体药物组合物，含有醋酸阿比特龙、枸橼酸盐和药用辅料，枸橼酸盐选自枸橼酸钠、枸橼酸钾和它们的水合物形式，优选枸橼酸钠，其中，枸橼酸盐（以无水物计）与醋酸阿比特龙的重量比为1׃100~1׃5，优选1׃50~1׃10，更优选1׃25~1׃15。
在上述实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、山梨醇或者它们的任意混合物，其重量为组合物重量的30%~80%；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或者它们的任意混合物，其重量为组合物重量的1%~10%；所述黏合剂为聚维酮、淀粉浆、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或它们的任意混合物，其重量为组合物重量的1%~8%。
在上述实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，优选的，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉或它们的任意混合物，更优选为微晶纤维素、乳糖或它们的任意混合物，其重量为组合物重量的30%~80%；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，更优选为交联羧甲基纤维素钠，其重量为组合物重量的1%~10%；所述黏合剂为聚维酮或羟丙甲基纤维素，更优选聚维酮，其重量为组合物重量的1%~8%。
在上述实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，其中，醋酸阿比特龙的含量为125~500 mg。
在一具体实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，包含醋酸阿比特龙、枸橼酸盐，以及选自填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂的药用辅料，其中，醋酸阿比特龙的含量为125~500 mg，枸橼酸盐（以无水物计）与醋酸阿比特龙的重量比为1׃100~1׃5，优选1׃50~1׃10，更优选1׃25~1׃15，其中，枸橼酸盐为枸橼酸钠或枸橼酸钾，优选枸橼酸钠。
在上述具体实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、山梨醇或者它们的任意混合物，其重量为组合物重量的30%~80%；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或者它们的任意混合物，其重量为组合物重量的1%~10%；所述黏合剂为聚维酮、淀粉浆、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或它们的任意混合物，其重量为组合物重量的1%~8%。
在上述实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，优选的，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉或它们的任意混合物，更优选为微晶纤维素、乳糖或它们的任意混合物，其重量为组合物重量的30%~80%；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，更优选为交联羧甲基纤维素钠，其重量为组合物重量的1%~10%；所述黏合剂为聚维酮或羟丙甲基纤维素，更优选聚维酮，其重量为组合物重量的1%~8%。
在上述具体实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，其中，醋酸阿比特龙的含量为125~500 mg。
在一优选具体实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，包含醋酸阿比特龙、枸橼酸盐、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂，其中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖或它们的任意混合物，其重量为组合物重量的30%~80%，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其重量为组合物重量的1%~10%，所述黏合剂为聚维酮，其重量为组合物重量的1%~8%，所述枸橼酸盐为枸橼酸钠，枸橼酸钠（以无水物计）与醋酸阿比特龙的重量比为1׃100~1׃5，优选1׃50~1׃10，更优选1׃25~1׃15。
在上述优选具体实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合物，其中，醋酸阿比特龙的含量为125~500 mg。
在上述所有实施方案中，所述组合物的制剂形式优选为片剂。
本发明的目的还在于提供了一种制备阿比特龙口服固体药物组合物的方法。
在一实施方案中，本发明的一种制备阿比特龙口服固体药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
a) 将醋酸阿比特龙与填充剂、崩解剂、粘合剂混合成均匀的粉末；
b) 配制枸橼酸盐的水溶液；
c) 将适量的枸橼酸盐的水溶液加入到混合均匀的粉末中，制粒；
d) 过筛整粒，加入润滑剂，混均后压片，得醋酸阿比特龙片成品。
上述本发明的方法，所述枸橼酸盐为枸橼酸钠或枸橼酸钾，优选枸橼酸钠，枸橼酸钠或枸橼酸钾可以是无水物或水合物形式，枸橼酸盐（以无水物计）与醋酸阿比特龙的重量比为1׃100~1׃5，优选1׃50~1׃10，更优选1׃25~1׃15，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、山梨醇中的一种或者它们的任意混合物，优选填充剂为乳糖、微晶纤维素或其混合物；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或它们的任意混合物，优选的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述的黏合剂为聚维酮、淀粉浆、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或者它们的任意混合物，优选的黏合剂为羟丙甲基纤维素。这些辅料的用量为常规用量。
本发明的阿比特龙口服固体药物组合物或其制备方法，其中，所述的枸橼酸盐优选的是枸橼酸钠和枸橼酸钾，更优选的是枸橼酸钠，枸橼酸盐（枸橼酸钠和枸橼酸钾）可以是无水物形式或水合物形式，当它们是水合物形式时，其与醋酸阿比特龙的重量比应以无水物计。
具体实施方式
下述实施例用于进一步解释本发明，但并不表示本发明仅限于以下实施例。
实施例1~7
为枸橼酸盐的处方，详细处方见表1：
表 1 实施例 1~7 的处方表（包含枸橼酸或其药学上可接受的盐）
处方 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7
醋酸阿比特龙 125mg 250mg 250mg 250mg 250mg 250mg 500mg
枸橼酸钠（以无水枸橼酸钠计） 1.25mg —— 10mg 12.5mg 16.7mg —— 100mg
枸橼酸钾（以无水枸橼酸钾计） —— 5mg —— —— —— 25mg ——
乳糖 —— 200mg 200mg 200mg 200mg 200mg ——
微晶纤维素 —— 160mg 160mg 160mg 160mg 160mg ——
甘露醇 250mg —— —— —— —— —— 125mg
淀粉 —— —— —— —— —— —— 125mg
预胶化淀粉 250mg —— —— —— —— —— ——
交联羧甲基纤维素钠 —— 40mg 40mg 40mg 40mg 40mg ——
交联聚维酮 10mg —— —— —— —— —— ——
羧甲基淀粉钠 —— —— —— —— —— —— 100mg
聚维酮 10mg —— 30mg 30mg 30mg —— 100mg
羟丙甲基纤维素 —— 30mg —— —— —— 30mg ——
十二烷基硫酸钠 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg
硬脂酸镁 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg
二氧化硅 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg
制备工艺：
1. 取醋酸阿比特龙原料备用；
2. 分别将上述固体辅料过80目筛备用；
3. 按各实施例确定的枸橼酸盐的量配制枸橼酸盐的水溶液，纯化水用量为处方总物料量的35%；
4. 按各实施例确定的用量处方将醋酸阿比特龙和各辅料（除硬脂酸镁和二氧化硅外）混合均匀；
5. 将上述配制的枸橼酸盐水溶液加入到混合均匀的物料中制软材，软材过筛制得湿粒，在50℃～60℃干燥，干燥好的颗粒过筛整粒后，加入硬脂酸镁和二氧化硅混匀，得到半成品；
6. 测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片重压片。
将以上实施例1~7制备的样品进行稳定性考察，考察条件为：
1、在60±2℃条件下放置2个月，分别在1月和2月取样，测定各样品降解杂质的变化情况；
2、在40±2℃、RH75%±5%条件下放置6个月，分别在3月和6月取样，测定各样品降解杂质的变化情况。
对比实施例1～7
对比实施例1~7为不包含枸橼酸盐的处方。对比实施例1~7的处方与实施例1~7的处方比较，仅是对比实施例比相应编号的实施例少了药学上可接受的枸橼酸盐，其余各原辅料及配比完全一致。对比实施例处方详见表2：
表 2 对比实施例 1~7 的处方表（不包含枸橼酸或其药学上可接受的盐）
处方 对比实施例1 对比实施例2 对比实施例3 对比实施例4 对比实施例5 对比实施例6 对比实施例7
醋酸阿比特龙 125mg 250mg 250mg 250mg 250mg 250mg 500mg
乳糖 —— 200mg 200mg 200mg 200mg 200mg ——
微晶纤维素 —— 160mg 160mg 160mg 160mg 160mg ——
甘露醇 250mg —— —— —— —— —— 125mg
淀粉 —— —— —— —— —— —— 125mg
预胶化淀粉 250mg —— —— —— —— —— ——
交联羧甲基纤维素钠 —— 40mg 40mg 40mg 40mg 40mg ——
交联聚维酮 10mg —— —— —— —— —— ——
羧甲基淀粉钠 —— —— —— —— —— —— 100mg
聚维酮 10mg —— 30mg 30mg 30mg —— 100mg
羟丙甲基纤维素 —— 30mg —— —— —— 30mg ——
十二烷基硫酸钠 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg
硬脂酸镁 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg
二氧化硅 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg
制备工艺：
1. 取醋酸阿比特龙原料备用；
2. 分别将上述固体辅料过80目筛备用；
3. 按各实施例确定的用量处方将醋酸阿比特龙和各辅料（除硬脂酸镁和二氧化硅外）混合均匀；
4. 将纯化水加入到混合均匀的物料中制软材，纯化水用量为处方总物料量的35%，软材过筛制得湿粒，在50℃～60℃干燥，干燥好的颗粒过筛整粒后，加入硬脂酸镁和二氧化硅混匀，得到半成品；
5. 测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片重压片。
将以上对比实施例1~7制备的样品进行稳定性考察，考察条件为：
1、在60±2℃条件下放置2个月，分别在1月和2月取样，测定各样品降解杂质的变化情况；
2、在40±2℃、RH75%±5%条件下放置6个月，分别在3月和6月取样，测定各样品降解杂质的变化情况。
降解杂质测定方法
取供试品经研磨的细粉适量（约含醋酸阿比特龙酯75mg），置25ml量瓶中，加乙腈约15ml，超声使醋酸阿比特龙酯溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，用0.45μm有机滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取0.5ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（ZORBAX Bonus-RP, 5µm，250mm ×4.6mm)为色谱柱，以水为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱，检测波长为210nm。精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满程的20%，再分
时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B(%)
0 25 75
20 10 90
70 10 90
70.1 25 75
80 25 75
别精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
依据供试品溶液色谱图和对照溶液色谱图，计算与醋酸阿比特龙酯的相对保留时间分别为0.45、0.57、0.60的降解杂质的大小，这三种杂质在本发明中分别命名为RRT45、RRT57、RRT60，以下皆同。
实施例和对比实施例 1~7 在 60 ± 2 ℃条件下放置 2 个月的降解杂质对比
按上述降解杂质测定方法测定实施例和对比实施例1~7在60±2℃条件下放置2个月的样品，测定结果见表3。
表 3 实施例和对比实施例 1~7 在 60 ± 2 ℃条件下放置 2 个月降解杂质测定结果
Figure 369045DEST_PATH_IMAGE002
注： * 表示与醋酸阿比特龙的相对保留时间为 0.45 、 0.57 、 0.60 的三个降解杂质。
以上实施例和对比实施例1~7的降解杂质对比测定结果表明，在60±2℃条件下放置2个月，同一处方在加入枸橼酸盐后，三个主要降解杂质RRT45、RRT57、和RRT60明显降低，说明枸橼酸盐可显著提高各处方（组合物）的稳定性。
实施例和对比实施例 1~7 在 40 ± 2 ℃、 RH75% ± 5% 条件下放置 6 个月的降解杂质对比
按上述降解杂质测定方法测定实施例和对比实施例1~7在40±2℃、RH75%±5%条件下放置2个月的样品，测定结果见表4。
表 4 实施例和对比实施例 1~7 在 40 ± 2 ℃条件下放置 6 个月降解杂质测定结果
Figure 286186DEST_PATH_IMAGE003
注： * 表示与醋酸阿比特龙的相对保留时间为 0.45 、 0.57 、 0.60 的三个降解杂质。
以上实施例和对比实施例1~7的降解杂质对比测定结果表明，在40±2℃、RH75%±5%条件下放置6个月，同一处方在加入枸橼酸盐后，三个主要降解杂质RRT45、RRT57和RRT60明显降低，表明醋酸阿比特龙口服固体组合物在加入枸橼酸盐后可显著提高其稳定性。
本发明的稳定的醋酸阿比特龙口服固体组合物是经本发明人经大量的处方研究才完成的，以上对比实施例列出的处方仅仅是本发明人进行大量处方筛选中的少部分试验例。

Claims (10)

1.一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物，其特征在于该组合物含有醋酸阿比特龙、枸橼酸盐和药用辅料。
2.根据权利要求1所述的组合物，枸橼酸盐与醋酸阿比特龙的重量比为1׃100~1׃5。
3.根据权利要求2所述的组合物，枸橼酸盐与醋酸阿比特龙的重量比为1׃50~1׃10。
4.根据权利要求3所述的组合物，枸橼酸盐与醋酸阿比特龙的重量比为1׃25~1׃15。
5.根据权利要求1-4任一所述的组合物，所述枸橼酸盐选自枸橼酸钠、枸橼酸钾和它们的水合物形式。
6.根据权利要求1所述的组合物，所述药用辅料包含填充剂、崩解剂、黏合剂或润滑剂。
7.根据权利要求6所述的组合物，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、山梨醇或者它们的任意混合物，其重量为组合物重量的30%~80%；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或者它们的任意混合物，其重量为组合物重量的1%~10%；所述黏合剂为聚维酮、淀粉浆、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或它们的任意混合物，其重量为组合物重量的1%~8%。
8.根据权利要求7所述的组合物，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖或它们的任意混合物，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述黏合剂为聚维酮。
9.根据权利要求1所述的组合物，醋酸阿比特龙的含量为125~500 mg，其重量为组合物重量的15%~65%。
10.根据权利要求1-9任一所述的组合物，所述组合物为片剂。
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