CN105801568B - 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型的阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法。与已知的阿法替尼盐晶型相比，本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型具有多种改进的特性。本发明还涉及包含所述阿法替尼一马来酸盐晶型的药物组合物，以及在制备用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)及HER2阳性的晚期乳腺癌的药物中的用途。

Description

阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
技术领域
本发明属于药物化学结晶技术领域，具体而言，涉及新型的阿法替尼酸一马来酸盐晶型及其制备方法，以及其药物组合物和用途。
背景技术
阿法替尼的化学名称为N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，英文名称为Afatinib，又称为BIBW2992，分子式C24H25ClFN5O3，其化学结构式如下所示：
阿法替尼由勃林格殷格翰公司研发，2013年分别获美国食品药品管理局、欧盟医药管理局核准上市，用于治疗伴有EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，核准剂型为口服片剂。阿法替尼是以表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体-2(HER2)酪氨酸激酶为治疗靶点的强效且选择性双重抑制剂，可以不可逆地与相应受体结合从而发挥作用。
专利文献WO2002/50043A1公开了阿法替尼化合物，WO2007/054550A1及WO2007/054551A1公开了阿法替尼的适应症。
专利文献WO2005/037824A2(同族专利文献CN1867564B)公开了晶态的阿法替尼二马来酸盐的制备方法。为了方便，在本申请中将WO2005/037824A2中所述的阿法替尼二马来酸盐称为“阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型”。
专利文献WO2009/147238A1公开了WO2005/037824A2中所述的阿法替尼二马来酸盐是细针状形态，其会导致由于随机排列及长度而造成的堆积密度的较大变化和流动性较差的问题，还会造成在直接压缩制程期间片剂的顶裂或迭层、可压缩性差以及由静电荷增加而造成的API在表面上的粘附性。经本发明人研究还发现，阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的溶解度也较低。
WO2012/121764A1公开了阿法替尼二马来酸盐晶型B。WO2013/052157A1公开了阿法替尼二马来酸盐晶型C、D、E。经本发明人研究显示，上述阿法替尼二马来酸盐晶型B、C、D、E均有较为严重的吸湿性，不适于储存和制剂应用。
专利文献WO2012/121764A1还公开了多种阿法替尼酸加成盐及其晶型，例如阿法替尼游离碱与一种或多种HmX的酸化合物的盐，其中m是自然数、X可以是马来酸根或富马酸根等酸根离子；还公开了非晶态二苯磺酸盐、单富马酸盐晶型、二硫酸盐晶型、二盐酸盐晶型、二草酸盐晶型、二甲磺酸盐晶型、二磷酸盐晶型、非晶态二L-苹果酸盐、非晶态柠檬酸盐、二琥珀酸盐晶型、二-L-天冬氨酸盐晶型和二富马酸盐晶型。但该文献只是泛泛提及上述阿法替尼酸加成盐及其晶型都至少具有一种有益性质，而针对上述任何一种的阿法替尼酸加成盐或其晶型，该文献都没有提供其具有何种有益性质，也没有提供与有益性质相关的任何检测数据和实际应用的对比数据。
因此，开发具有更多优越性能的阿法替尼酸加成盐及其晶型很有必要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供具有一种或多种改进性能的阿法替尼一马来酸盐的晶型或其无定型物，进而提供它们的制备方法、药物组合物和用途。
根据本发明目的，本发明提供阿法替尼一马来酸盐晶型N及其制备方法。
本发明所述阿法替尼一马来酸盐晶型N，其结构式如下所示：
所述阿法替尼一马来酸盐晶型N，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为3.8±0.2°、5.1±0.2°、5.8±0.2°、10.1±0.2°、14.9±0.2°和20.2±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述阿法替尼一马来酸盐晶型N，其X射线粉末衍射图谱在2θ为3.8±0.2°、5.1±0.2°、5.8±0.2°、6.8±0.2°、8.3±0.2°、10.1±0.2°、11.2±0.2°、14.9±0.2°、15.7±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°和25.0±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，所述阿法替尼一马来酸盐晶型N，其X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述阿法替尼一马来酸盐晶型N的一个典型实例具有如图4所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述阿法替尼一马来酸盐晶型N的偏正光显微镜(PLM)图谱显示其为细小颗粒状晶体。
所述阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备方法，包括以下步骤：形成阿法替尼游离碱在可溶溶剂中的溶液，加入摩尔用量为阿法替尼游离碱摩尔用量1～1.5倍的马来酸，混合并形成溶液，添加不溶溶剂进行搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述阿法替尼一马来酸盐晶型N，其中所述可溶溶剂选自C1～C4醇、C3～C5酯或C3～C5环醚，所述不溶溶剂选自C4～C6非环状醚或C6～C8烷烃。
所述C1～C4醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇；C3～C5酯包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丙酯；C3～C5环醚包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环和1,3-二氧五环；C4～C6非环状醚包括甲基叔丁基醚、异丙醚、丙醚、乙醚和乙基丁基醚；C6～C8烷烃包括环己烷、甲基环己烷、正己烷、正庚烷和正辛烷。
优选地，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃，不溶溶剂选自甲基叔丁基醚或正庚烷。
优选地，所述制备方法在室温下进行。
优选地，所述析晶的时间为1天～3天。
优选地，所述阿法替尼游离碱在可溶溶剂中的浓度为50～250mg/mL，可溶溶剂与不溶溶剂的用量比例为1:1～1:5。
根据本发明目的，本发明提供阿法替尼一马来酸盐无定型物及其制备方法。
本发明所述阿法替尼一马来酸盐无定型物，其结构式如下所示:
非限制性地，所述阿法替尼一马来酸盐无定型物具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述阿法替尼一马来酸盐无定型物的制备方法，包括以下步骤：形成阿法替尼游离碱在可溶溶剂中的溶液，加入摩尔用量为阿法替尼游离碱摩尔用量1～1.5倍的马来酸，混合并形成溶液，减压浓缩至干，得到阿法替尼一马来酸盐无定型物。
优选地，所述可溶溶剂选自醇、酯、酮、醚、卤代烷烃或其混合物。
减压浓缩至干的具体操作为：将装有溶液的容器置于旋蒸仪中，在室温至溶剂沸点的水浴温度下(优选30～50℃)，小于大气压的压力下(优选压力小于0.08MPa)，以10～180转/分的旋转速度(优选50～100转/分)，将溶剂除尽。
与阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型比较，本发明的阿法替尼一马来酸盐的晶型N或无定型物都具有以下一种或多种的改进性能，例如：具有更高的结晶度、较好的溶解度、溶解速度、较佳的结晶形态、较好的热稳定性和贮存稳定性、较低的吸湿性、更高的活性成分含量、更好的流动性、制剂的溶出度和可加工性好，可在室温条件或低温条件下更简便地制备，更有利于产品的工业化。
特别是阿法替尼一马来酸盐晶型N具有以下有益性质：
1)晶型N在室温下水中的溶解度为126.9mg/ml，相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型在相同条件下的溶解度7.5mg/ml，具有更高的溶解性；
2)为流动性较好的细小颗粒状晶体，相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的针状晶体，具有更好的流动性；在压片过程中无粘冲现象，片剂硬度高，具有更好的可压性和可加工性；
3)一马来酸盐比二马来酸盐的药物活性成分含量高，制剂应用具有更高载药量。
上述有益性质表明，与阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型相比，本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型N具有多种的优势性能，应用效果可更好，适合作为药物制剂的活性成分。活性成分更高的溶解性有利于提高药物的溶出度和生物利用度，进而对药效产生积极影响；活性成分的结晶形貌佳，具有更好的流动性、可压性和可加工性，对制剂工艺的适宜性好。
本发明阿法替尼一马来酸盐的晶型N、无定型物的上述任何制备方法中：描述的“混合”或“搅拌”可用常规技术完成，例如磁力搅拌和机械搅拌。搅拌速度为50～1800转/分，优选300～900转/分。
本发明阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备方法中，描述的“分离”，可以采用本领域的常规方法完成，例如过滤、离心。过滤的具体操作为：将欲分离样品置于滤纸上，减压抽滤。离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，之后高速旋转直至固体全部沉至离心管底部，离心速率例如为6000转/分钟。
本发明阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备方法中，所述“干燥”可以采用本领域的常规方法。所述“干燥”例如鼓风干燥、减压干燥(真空干燥)等，优选压力小于0.09MPa下的减压干燥。干燥温度为室温～50℃，干燥时间约10～72小时，优选约8～24小时。干燥可以在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
对本发明中使用的术语解释如下：
所述“室温”指10～30℃。
所述“过夜”指8～16小时。
所述“超声”操作，有利于样品的溶解，具体操作为：将装有溶液或悬浊液的容器置于超声波清洗器中，以20～40Khz的功率进行处理。一般采用40Khz功率超声处理5分钟。
根据本发明目的，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的药物活性成分选自本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型N或阿法替尼一马来酸盐无定型物或者由本发明制备方法得到的阿法替尼一马来酸盐晶型N或一马来酸盐无定型物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。此外，所述药物组合物还可以包含阿法替尼其它的可药用的盐、晶型或无定型物。任选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分。
所述药物组合物中的赋形剂，是本领域技术人员公知的，其种类、用法、用量的选择也是本领域技术人员公知的。例如包括糖类，纤维素及其衍生物，淀粉或改性淀粉，固体无机物如磷酸钙、磷酸氢二钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙，半固体如脂质或石蜡，粘合剂如微晶纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，助流剂如胶态二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、滑石粉或硬脂酸镁，崩解剂如乙醇酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、干玉米淀粉，润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇。
所述药物组合物的给药途径包括口服、静脉皮下注射、注射入组织给药、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药等。所述药物组合可以根据给药途径或需要，制备成一定的剂型，可为固态或液态。固体口服剂型，例如包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂和胶囊剂；液体口服剂型，例如包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，例如包括溶液剂、分散剂和冻干剂。配方可适于药物活性成分的速释、缓释或可控释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。优选地，所述药物组合物选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂、乳剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂、丸剂或散剂；更优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂。
所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，将本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型N或无定型物与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地与可药用的阿法替尼的其它晶型、无定型物或盐相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。
根据本发明目的，本发明提供了本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型N、阿法替尼一马来酸盐无定型物或由本发明制备方法得到的阿法替尼一马来酸盐晶型N、阿法替尼一马来酸盐无定型物在制备用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)或HER2阳性的晚期乳腺癌的药物中的用途。
根据本发明目的，本发明提供一种治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)或HER2阳性的晚期乳腺癌的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型N、阿法替尼一马来酸盐无定型物，或者由本发明制备方法得到的阿法替尼一马来酸盐晶型N、阿法替尼一马来酸盐无定型物，或者包含本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型N或阿法替尼一马来酸盐无定型物的前述药物组合物。
附图说明
图1是阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的XRPD图
图2是阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的等温吸附曲线
图3是阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的PLM图
图4是阿法替尼一马来酸盐晶型N的XRPD图
图5是阿法替尼一马来酸盐晶型N的PLM图
图6是阿法替尼一马来酸盐晶型N的等温吸附曲线
图7是阿法替尼一马来酸盐无定型物的XRPD图
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例，所述实施例详细描述本发明的盐及晶型的制备和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者其中的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
检测仪器及方法：
X射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为Bruker D8Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的KαX-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准样品校正峰位。采集软件是Diffrac PlusXRD Commander。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在SiP无反射板上。详细检测条件如下：角度范围：3～40° 2θ；步长：0.02°2θ；速度：0.2s/步。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
动态水份吸附分析(DVS)数据采自于TA Instruments Q5000TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10mg的样品放置于白金坩埚内，通常TA软件记录样品在相对湿度从10％到80％到10％变化过程中的重量变化。根据样品的具体情况，也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。通过软件处理可获得等温吸附曲线。
偏正光显微镜(PLM)图谱采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在XP-500E偏振光显微镜的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。
核磁共振氢谱分析(1H-NMR)数据采自于Bruker Ascend Tm 500。通常使用全频激发，谱宽30PPM，单脉冲，30°角激发，扫描16次，数字化正交检测，控温298K。
硬度测试数据采自硬度测试仪(天津市新天光分析仪器有限公司)，型号为YC-1。操作方法为：将被测药片放在测试台上，使之位于探头与测试台之间，然后逆时针缓慢旋转转动圆盘向被测药片施加挤压力，当被测药片被挤压破碎时，显示窗显示数值即为被测药片的硬度值。
高效液相分析(HPLC)数据采自于Agilent 1260，仪器控制软件是Agilent化学工作站B.04版online，分析软件是Agilent化学工作站B.04版offline。采用C18色谱柱，150mm×4.6mm，柱温40℃，波长254nm，流速0.3ml/min，进样量50μl，运行时间30min。流动相A为含0.01％三氟乙酸的水，流动相B为含0.01％三氟乙酸的乙腈，梯度见下表：
HPLC中流动相梯度表
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 95 5
3 95 5
10 5 95
15 5 95
30 5 95
本发明中的起始原料阿法替尼游离碱按照专利文献WO2002/50043A1实施例1公开的方法制备。
实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。
实施例中如无特别说明均为室温操作。
制备例1
阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的制备，参考专利文献CN1867564B实施例3，具体操作如下：
取1.0g阿法替尼游离碱，加入14mL乙醇搅拌溶解，加热至70℃。取0.5g马来酸，加入6mL乙醇搅拌溶解，将马来酸的乙醇溶液缓慢滴加至阿法替尼游离碱的乙醇溶液中并搅拌，析出固体后将反应液降温至20℃搅拌2小时，然后在0℃下搅拌3小时，过滤，乙醇冲洗，固体40℃真空干燥过夜得阿法替尼二马来酸盐，收率90％。
其XRPD图谱如图1所示，显示与CN1867564B公开的阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型一致。
其DVS等温吸附曲线如图2所示，显示该盐在10％～80％相对湿度范围内重量变化为2.6％。
其PLM图谱如图3所示，显示该盐为细针状晶体。
实施例1阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备
室温下，取5.0g阿法替尼游离碱，加入20mL四氢呋喃后超声溶解，将1.79g马来酸加入至阿法替尼游离碱的四氢呋喃溶液中，形成溶液并搅拌，缓慢加入60mL甲基叔丁基醚，形成浆液，搅拌1天析晶，过滤，滤饼在40℃真空干燥8小时，得5.3g阿法替尼一马来酸盐晶型N，产率85.6％。
1H-NMR(DMSO)数据如下：9.93(s,1H),9.77(s,1H),8.95(s,1H),8.57(s,1H),8.05-8.15(m,1H),7.72-7.85(m,1H),7.44(t,J＝9.0Hz,1H),7.28(s,1H),6.81(s,1H),6.10(s,1H),5.32(s,1H),3.85-4.05(m,5H),3.71-3.85(m,1H),2.75-2.85(m,1H),2.83(s,6H),2.30-2.42(m,1H),2.06-2.20(m,1H)。显示该盐中阿法替尼游离碱与马来酸成盐比例约为1:1。
HPLC检测显示该盐中阿法替尼含量为78.3％，与阿法替尼一马来酸盐中阿法替尼的理论含量80.4％接近，说明该盐中阿法替尼和马来酸以1:1摩尔比成盐。
XRPD图谱如图4所示。
PLM图谱如图5所示，显示该盐为细小颗粒状晶体。
DVS等温吸附曲线如图6所示，显示该盐在10％～80％相对湿度范围内重量变化为2.1％。
实施例2阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备
室温下，取100mg阿法替尼游离碱，加入0.5mL乙醇超声溶解，将24mg马来酸加入至阿法替尼游离碱的乙醇溶液中，形成溶液并搅拌，加入2.5mL正庚烷，搅拌2天析晶，过滤，40℃真空干燥16小时，得105mg阿法替尼一马来酸盐晶型N，产率84.7％。
实施例3阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备
室温下，取3.0g阿法替尼游离碱，加入60mL异丙醇后超声溶解，将0.72g马来酸加入至阿法替尼游离碱的异丙醇溶液中，形成溶液并搅拌，缓慢加入60mL异丙醚，形成浆液，搅拌3天析晶，过滤，滤饼在40℃真空干燥8小时，得3.2g阿法替尼一马来酸盐晶型N，产率86.1％。
实施例4阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备
室温下，取0.5g阿法替尼游离碱，加入5mL乙酸乙酯后超声溶解，将0.12g马来酸加入至阿法替尼游离碱的乙酸乙酯溶液中，形成溶液并搅拌，缓慢加入20mL正己烷，形成浆液，搅拌2天析晶，过滤，滤饼在40℃真空干燥8小时，得0.52g阿法替尼一马来酸盐晶型N，产率83.9％。
实施例5阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备
室温下，取0.5g阿法替尼游离碱，加入8mL乙酸异丙酯后超声溶解，将0.12g马来酸加入至阿法替尼游离碱的乙酸异丙酯溶液中，形成溶液并搅拌，缓慢加入24mL乙醚，形成浆液，搅拌2天析晶，过滤，滤饼在40℃真空干燥8小时，得0.44g阿法替尼一马来酸盐晶型N，产率71.0％。
实施例6阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备
室温下，取1.0g阿法替尼游离碱，加入4mL1,4-二氧六环后超声溶解，将0.24g马来酸加入至阿法替尼游离碱的1,4-二氧六环溶液中，形成溶液并搅拌，缓慢加入4mL正辛烷，形成浆液，搅拌1天析晶，过滤，滤饼在40℃真空干燥8小时，得0.92g阿法替尼一马来酸盐晶型N，产率74.3％。
实施例7阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备
室温下，取0.5g阿法替尼游离碱，加入5mL1,3-二氧五环后超声溶解，将0.12g马来酸加入至阿法替尼游离碱的1,3-二氧五环溶液中，形成溶液并搅拌，缓慢加入5mL丙醚，形成浆液，搅拌1天析晶，过滤，滤饼在40℃真空干燥8小时，得0.39g阿法替尼一马来酸盐晶型N，产率63.0％。
实施例2～7制备的样品具有与实施例1样品相似的1H-NMR、HPLC、XRPD、PLM和DVS等温吸附曲线检测结果(未示出)，说明实施例2～7样品与实施例1样品是相同的晶型。
实施例8阿法替尼一马来酸盐无定型物的制备
取500mg阿法替尼游离碱，加入10mL甲醇超声溶解，将120mg马来酸加入至阿法替尼游离碱的甲醇溶液中，形成溶液并搅拌，减压浓缩至干，得610mg固体，经1H-NMR图谱确认为阿法替尼一马来酸盐，产率98.5％。
XRPD图谱如图7所示，为无定型物。
实施例9
按照表1的片剂配方，制备包含不同剂量的本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型N或阿法替尼一马来酸盐无定型物的A、B、C、D和E五种片剂。
表1片剂配方
片剂的制备方法是：使微晶纤维素、交聚维酮、未研磨的阿法替尼一马来酸盐晶型N或无定型物通过#30目筛(约430μ到约655μ)。将交聚维酮装入3立方英尺双壳翻滚搅拌机中，加入微晶纤维素和乳糖一水合物，混合约5分钟。加入本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型N或无定型物，再混合25分钟。该预混物通过排放处附有锤式粉碎机的滚筒压实机，并移回翻滚搅拌机中。硬脂酸镁和无水胶体二氧化硅加入到翻滚搅拌机中，混合约3分钟。最终混合物在旋转式压片机上压制，生产批量200,000片。
实施例10
按照表2的胶囊剂的单一剂量配方和批量配方，制备包含本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型N或阿法替尼一马来酸盐无定型物的胶囊剂。
表2胶囊剂配方
胶囊剂的制备方法是：使乳糖一水合物、微晶纤维素和阿法替尼一马来酸盐晶型N或无定型物通过710μm筛，然后装入带挡板插入的扩散混合器中，混合15分钟。使硬脂酸镁通过210μm筛，添加到扩散混合器中。然后使用Dosator型胶囊充填机将混合物装入0#号胶囊中，500mg/胶囊，生产批量84000粒胶囊。
对比例1
将制备例1制备的阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型和实施例1制备的阿法替尼一马来酸盐晶型N各取5mg，25℃下逐步向每份样品中添加纯水直至样品全部溶清，根据样品的实际重量和水的量计算得样品的溶解度。结果见表3。
表3溶解度测试结果
阿法替尼的盐晶型 溶解度(mg/ml)
阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型 7.5
阿法替尼一马来酸盐晶型N 126.9
表3的溶解度测试结果表明：本发明阿法替尼一马来酸盐晶型N的溶解度明显高于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的溶解度，在常温下具有更高的溶解性。
对比例2
按照实施例9的C剂量片剂配方和制备方法，制备含阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的片剂以及含本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型N的片剂各100片，观察压片过程及片型。
结果显示：压片过程中，含阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的片剂有明显的粘冲现象，而含本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型N的片剂则没有粘冲现象。说明：在片剂的可加工性方面，本发明阿法替尼一马来酸盐晶型N的颗粒状晶体优于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的针状晶体。
对比例3
取对比例2制备的含阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的完好片剂以及含本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型N的完好片剂各20片，进行硬度测试。
结果显示：含本发明的阿法替尼一马来酸盐晶型N的片剂的硬度平均值均高于含阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的片剂的硬度平均值。说明：在片剂的可压性方面，本发明阿法替尼一马来酸盐晶型N的颗粒状晶体优于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的针状晶体。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.结构式如下所示的阿法替尼一马来酸盐晶型N：
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型N的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：3.8±0.2°、5.1±0.2°、5.8±0.2°、10.1±0.2°、14.9±0.2°和20.2±0.2°。
2.根据权利要求1所述阿法替尼一马来酸盐晶型N，其特征在于，所述晶型N的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：3.8±0.2°、5.1±0.2°、5.8±0.2°、6.8±0.2°、8.3±0.2°、10.1±0.2°、11.2±0.2°、14.9±0.2°、15.7±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°和25.0±0.2°。
3.根据权利要求2所述阿法替尼一马来酸盐的晶型N，其特征在于，所述晶型N的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
4.权利要求1～3中任一项所述阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备方法，包括以下步骤：形成阿法替尼游离碱在可溶溶剂中的溶液，加入摩尔用量为阿法替尼游离碱摩尔用量1～1.5倍的马来酸，混合并形成溶液，添加不溶溶剂进行搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述阿法替尼一马来酸盐晶型N，其中所述可溶溶剂选自C1～C4醇、C3～C5酯或C3～C5环醚；所述不溶溶剂选自C4～C6非环状醚或C6～C8烷烃。
5.根据权利要求4所述的阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备方法，其特征在于，所述可溶溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃，不溶溶剂选自甲基叔丁基醚或正庚烷。
6.根据权利要求4所述的阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备方法，其特征在于，所述制备方法在室温下进行。
7.根据权利要求4所述的阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备方法，其特征在于，所述析晶的时间为1天～3天。
8.根据权利要求4所述的阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备方法，其特征在于，所述阿法替尼游离碱在可溶溶剂中的浓度为50～250mg/mL，可溶溶剂与不溶溶剂的用量比例为1:1～1:5。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的药物活性成分选自权利要求1～3中任一项所述阿法替尼一马来酸盐晶型N或由权利要求4所述制备方法得到的阿法替尼一马来酸盐晶型N，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂、乳剂、丸剂或散剂。
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