WO2025094792A1 - 血液浄化材料 - Google Patents

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WO2025094792A1
WO2025094792A1 PCT/JP2024/037771 JP2024037771W WO2025094792A1 WO 2025094792 A1 WO2025094792 A1 WO 2025094792A1 JP 2024037771 W JP2024037771 W JP 2024037771W WO 2025094792 A1 WO2025094792 A1 WO 2025094792A1
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WO
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blood purification
functional group
purification material
blood
mwa
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Pending
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PCT/JP2024/037771
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English (en)
French (fr)
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恭平 山下
峻吾 神田
駿介 小町
由美子 關谷
博 高橋
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Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
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Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds

Definitions

  • the present invention relates to blood purification materials.
  • Methods commonly known for improving the adsorption performance of blood purification materials for blood components include using a material that has a strong interaction with the target substance (e.g., inflammatory cytokines) as the substrate, or attaching a ligand that has a strong interaction with the target substance to the substrate surface.
  • the target substance e.g., inflammatory cytokines
  • Patent Document 1 discloses that a material containing dextran sulfate and tryptophan on the surface of cellulose beads suppresses the complement activation effect of blood contact materials and reduces the increase in C3a concentration in plasma.
  • Patent Document 2 discloses an adsorption material for blood components that has a modified polymer in which a compound containing an acidic functional group is bonded via an amide bond to the surface of a water-insoluble base material, and discloses that cytokines can be adsorbed with high efficiency by specifying the water content of the modified polymer and the amount of acidic functional groups introduced.
  • Patent Document 3 discloses that a hollow fiber membrane made of acrylonitrile and an anionic monomer that has been surface-treated with a cationic polymer suppresses the activation of the contact phase, which is the cause of anaphylaxis-like reactions.
  • cytokine storm occurs, resulting in the excessive production of multiple inflammatory cytokines, such as interleukin 6 (IL-6) and interleukin 8 (IL-8).
  • IL-6 interleukin 6
  • IL-8 interleukin 8
  • the objective of the present invention is to provide a blood purification material that can efficiently adsorb and remove multiple inflammatory cytokines with different surface charges.
  • the inventors conducted extensive research to solve the above problems and discovered that a blood purification material in which the mass average molecular weight of a ligand containing an acidic functional group is smaller than the mass average molecular weight of a ligand containing a basic functional group can highly efficiently adsorb multiple inflammatory cytokines with different surface charges, thus completing the present invention.
  • a blood purification material comprising a water-insoluble base material, a ligand containing an acidic functional group, and a ligand containing a basic functional group, wherein the ligand containing an acidic functional group and the ligand containing a basic functional group are bonded to the water-insoluble base material, and a value obtained by dividing a mass average molecular weight (MwA) of the ligand containing an acidic functional group by a mass average molecular weight (MwB) of the ligand containing a basic functional group (MwA/MwB) is less than 1.000.
  • MwA mass average molecular weight
  • MwB mass average molecular weight
  • the blood purification material according to any one of (1) to (3) wherein the content of the acidic functional group is 0.02 to 1.50 mmol per 1 g of dry weight, and the content of the basic functional group is 0.70 to 1.50 mmol per 1 g of dry weight.
  • the blood purification material according to any one of (1) to (5) which is for adsorbing inflammatory cytokines.
  • a blood purification column comprising the blood purification material according to any one of (1) to (6).
  • the blood purification material of the present invention can efficiently adsorb and remove multiple inflammatory cytokines with different surface charges.
  • the blood purification material of the present invention comprises a water-insoluble substrate, a ligand containing an acidic functional group, and a ligand containing a basic functional group, the ligand containing the acidic functional group and the ligand containing the basic functional group being bonded to the surface of the water-insoluble substrate, and the value (MwA/MwB) obtained by dividing the mass average molecular weight (MwA) of the ligand containing the acidic functional group by the mass average molecular weight (MwB) of the ligand containing the basic functional group is less than 1.000.
  • Bood purification material means a material that adsorbs organic matter in blood components, and contains at least a part of a water-insoluble base material. It includes both water-insoluble base materials alone and water-insoluble base materials to which a suitable reinforcing material has been immobilized or mixed. The immobilization or mixing operation may be carried out before or after processing into the desired shape.
  • Blood components refers to components that make up blood, such as humoral factors in blood and cells in blood. There are no particular limitations on the blood components that the blood purification material of the present invention is intended to adsorb, but humoral factors in blood are preferred as the blood components to be adsorbed.
  • Human factors in blood refers to organic substances dissolved in blood. Specific examples include urea, ⁇ 2-microglobulin, inflammatory cytokines, proteins such as IgE or IgG, and polysaccharides such as lipopolysaccharide (hereinafter abbreviated as LPS). Among these, proteins such as urea and inflammatory cytokines, and polysaccharides such as LPS are preferred as substances to be adsorbed, and when the blood purification material of the present invention is used for the purpose of treating inflammatory diseases, inflammatory cytokines are more preferred as substances to be adsorbed.
  • “Inflammatory cytokines” refers to a group of proteins that are produced by various cells, including immune cells, in response to stimuli such as infection or trauma, and are released extracellularly to act. Examples include interferon ⁇ , interferon ⁇ , interferon ⁇ , interleukin 1 to interleukin 15, tumor necrosis factor ⁇ , tumor necrosis factor ⁇ , high mobility group box-1, erythropoietin, and monocyte chemotactic factor. Among these, inflammatory cytokines are classified into positively charged cytokines and negatively charged cytokines based on the difference in the surface charge.
  • cytokines are cytokines with an isoelectric point of 7.5 or higher, including interleukin 8 (IL-8) and interferon ⁇ .
  • IL-8 interleukin 8
  • interferon ⁇ interleukin 8
  • cytokines are cytokines with an isoelectric point of 6.5 or less, including interleukin 6 (IL-6) and interleukin 12 (IL-12).
  • IL-6 interleukin 6
  • IL-12 interleukin 12
  • the blood purification material according to this embodiment is preferably for protein adsorption, and more preferably for cytokine adsorption.
  • cytokines IL-8 and IL-6 are the main causative substances of inflammatory diseases, so it is even more preferable for the blood purification material to be for IL-8 and/or IL-6 adsorption, and most preferably for IL-8 and IL-6 adsorption.
  • Adsorption refers to a state in which a substance adheres to a material and does not easily peel off, or a state of adsorption equilibrium. There are no particular limitations on the principle of adsorption, but examples include intermolecular forces such as electrostatic interactions, hydrophobic interactions, hydrogen bonds, and van der Waals forces.
  • Water-insoluble substrate refers to a substrate that is insoluble in water.
  • water-insoluble means that the change in dry weight of the water-insoluble substrate before and after it is placed in water is 1% or less. This change in dry weight is the ratio of the dry weight of the solids remaining after immersing the water-insoluble substrate in 37°C water in an amount 9 times its dry weight for 1 hour, then removing it with tweezers or the like, and vacuum drying the remaining water at 50°C or less, to the dry weight of the water-insoluble substrate before immersion. If the substrate is not water-insoluble, there is a risk that a large amount of elution will occur during use, which is undesirable from a safety standpoint.
  • Dry weight means the weight of a solid in a dry state.
  • a dry solid refers to a solid in which the amount of liquid contained in the solid is 1% by weight or less. After measuring the weight of the solid, it is heated and dried at 80°C at atmospheric pressure for 24 hours. If the weight loss of the remaining solid is 1% by weight or less of the weight before drying, the solid is considered to be in a dry state.
  • Components constituting the water-insoluble substrate include, for example, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polyaromatic vinyl compounds, polyester, polysulfone, polyethersulfone, polystyrene and their derivatives (for example, polycarbonate, polyether ketone, polyether ether ketone, polyphenylene sulfide, polyphenol, polyphenylene ether, polyphenylene ethynylene, polyamide imide, polystyrene sulfonic acid, poly(4-methylstyrene), poly(4-ethylstyrene), poly(4-isopropylstyrene), poly(2-chlorostyrene), poly(4 and poly(2,3,4,5,6-pentafluorostyrene), sulfonated polysulfone, sulfonated polyethersulfone), polyvinyl alcohol, cellulose acetate, polyacrylonitrile, and
  • the component constituting the water-insoluble substrate has a large number of aromatic rings per unit weight, and is therefore easy to fix sulfate groups, sulfonic acid groups, or amino groups, and is therefore preferably a compound selected from the group consisting of polystyrene, polystyrene derivatives, polysulfone, polysulfone derivatives, polyethersulfone, polyethersulfone derivatives, and mixtures thereof, more preferably a compound selected from the group consisting of polystyrene, polystyrene derivatives, polysulfone, polysulfone derivatives, and mixtures thereof, and even more preferably polystyrene.
  • polystyrene derivatives include polystyrene sulfonic acid, poly(4-methylstyrene), poly(4-ethylstyrene), poly(4-isopropylstyrene), poly(2-chlorostyrene), poly(4-chlorostyrene), poly(3-hydroxystyrene), poly(4-methoxystyrene), poly(4-carboxystyrene), poly(4-nitrostyrene), poly(4-chloromethylstyrene), poly(2,4-dimethylstyrene), and poly(2,5-dichlorostyrene).
  • polysulfone derivatives include sulfonated polysulfone
  • polyethersulfone derivatives include sulfonated polyethersulfone.
  • the water-insoluble substrate is preferably in a fibrous or particulate form, as this has a large specific surface area and is easy to handle.
  • the form of the water-insoluble substrate is preferably a yarn bundle, yarn, net, knitted fabric, woven fabric, felt, net, etc., which are processed fibers, and yarn bundles, knitted fabric, woven fabric, felt, and net are more preferable, as they have a large specific surface area and low flow resistance.
  • knitted fabric, felt, and net can be manufactured by known methods using fibers as the raw material.
  • knitted fabric and net can be manufactured by a plain weaving method or a tubular knitting method.
  • knitted fabric manufactured by a tubular knitting method which has a large filling weight per unit volume, is preferable.
  • the single filament diameter (hereinafter also referred to as fiber diameter) of the fiber (e.g., sea-island composite fiber) that constitutes the water-insoluble substrate is preferably 3 to 200 ⁇ m, more preferably 5 to 50 ⁇ m, and even more preferably 10 to 40 ⁇ m. Any of the preferred lower limit values can be combined with any of the preferred upper limit values.
  • Single fiber diameter refers to the average value of the fiber diameter measured at 10 points on each photograph (100 points in total) by randomly selecting 10 small fiber samples and photographing each sample at 1,000 to 3,000 magnifications using a scanning electron microscope.
  • the particle diameter is preferably 1 to 500 ⁇ m in order to ensure a sufficient specific surface area for adsorbing the target substance.
  • “Surface” means the surface of the water-insoluble substrate, and in the case of a shape having pores on the surface, the outermost layer part along the unevenness of the pores is also included in the surface. Furthermore, in the case of a fiber having through holes inside, not only the outermost layer part of the water-insoluble substrate but also the outer layer of the through holes inside the substrate is included in the surface.
  • “Bond” means a state in which the ligand is present on the surface of the water-insoluble substrate through chemical or physical interaction.
  • chemical interaction means covalent bond, electrostatic interaction, or hydrogen bond
  • physical interaction means van der Waals force.
  • the bond between the water-insoluble substrate and the ligand is preferably a covalent bond, since this allows the ligand to be present stably on the surface when it comes into contact with blood.
  • ligand refers to a compound bonded to the surface of a water-insoluble substrate, and the chemical structure is not particularly limited as long as it contains at least one acidic or basic functional group.
  • the ligand include a ligand containing an acidic functional group and a ligand containing a basic functional group.
  • the functional group may be a combination of a plurality of identical or different functional groups.
  • the ligand may further have a neutral functional group.
  • Examples of the neutral functional group include an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, or an aryl group such as a phenyl group, a phenyl group substituted with an alkyl group, or a phenyl group substituted with a halogen atom.
  • Examples of the phenyl group substituted with an alkyl group include a para(p)-methylphenyl group, a meta(m)-methylphenyl group, an ortho(o)-methylphenyl group, a para(p)-ethylphenyl group, a meta(m)-ethylphenyl group, or an ortho(o)-ethylphenyl group.
  • phenyl groups substituted with halogen atoms include para (p)-fluorophenyl groups, meta (m)-fluorophenyl groups, ortho (o)-fluorophenyl groups, para (p)-chlorophenyl groups, meta (m)-chlorophenyl groups, and ortho (o)-chlorophenyl groups.
  • the neutral functional group and the acidic or basic functional group may be bonded directly or via a spacer (the spacer involved in the bond is referred to as spacer 1).
  • spacer 1 include a urea bond, an amide bond, and a urethane bond.
  • the water-insoluble base material and the ligand containing an acidic functional group or the ligand containing a basic functional group may be bonded directly or via a spacer derived from a reactive functional group (the spacer involved in the bond is referred to as spacer 2).
  • Spacer 2 may be any spacer having an electrically neutral chemical bond such as a urea bond, an amide bond, an ether bond, an ester bond, or a urethane bond, and preferably has an amide bond or a urea bond.
  • spacer 2 is considered to be included in the ligand containing an acidic functional group or the ligand containing a basic functional group.
  • Reactive functional groups that mediate the bond between the water-insoluble substrate and the ligand containing an acidic functional group and the ligand containing a basic functional group include, for example, active halogen groups such as haloalkyl groups (halomethyl groups, haloethyl groups, etc.), haloacyl groups (haloacetyl groups, halopropionyl groups, etc.) or haloacetamidoalkyl groups (haloacetamidomethyl groups, haloacetamidoethyl groups, etc.), epoxide groups, carboxyl groups, isocyanic acid groups, thioisocyanic acid groups, and acid anhydride groups.
  • active halogen groups such as haloalkyl groups (halomethyl groups, haloethyl groups, etc.), haloacyl groups (haloacetyl groups, halopropionyl groups, etc.) or haloacetamidoalky
  • the reactive functional groups are preferably active halogen groups, more preferably haloacetamidoalkyl groups, and even more preferably haloacetamidomethyl groups.
  • Specific examples of water-insoluble substrates with reactive functional groups include polystyrene with chloroacetamidomethyl groups introduced on the surface, and polysulfone with chloroacetamidomethyl groups introduced on the surface.
  • the reactive functional group can be bonded to the water-insoluble substrate by reacting the substrate with an appropriate reagent in advance.
  • the component constituting the water-insoluble substrate is polystyrene and the reactive functional group is a chloroacetamidomethyl group
  • polystyrene can be reacted with N-hydroxymethyl-2-chloroacetamide to obtain polystyrene with a chloroacetamidomethyl group bonded thereto.
  • polystyrene can be obtained with tetraethylenepentamine bonded via an acetamidomethyl group.
  • the acetamidomethyl group corresponds to spacer 2
  • tetraethylenepentamine corresponds to the ligand.
  • the components constituting the water-insoluble substrate, the spacers (spacer 1 and spacer 2), and the ligand can be combined in any manner.
  • water-insoluble substrates to which ligands are bonded include polystyrene to which a ligand containing a polyamine such as ethylenediamine, diethylenetriamine, triethylenetetramine, or tetraethylenepentamine is bonded via an acetamidomethyl group, and polysulfone to which a ligand containing a polyamine such as ethylenediamine, diethylenetriamine, triethylenetetramine, or tetraethylenepentamine is bonded via an acetamidomethyl group.
  • polystyrene to which a ligand containing a polyamine such as ethylenediamine, diethylenetriamine, triethylenetetramine, or tetraethylenepentamine is bonded via an acetamidomethyl group
  • polystyrene to which a ligand containing a polyamine such as ethylenediamine, diethylenetriamine, triethylenetetramine, or tetraethylenepentamine is
  • ligand containing an acidic functional group refers to a compound that contains, as part of its chemical structure, at least one acidic functional group selected from the group consisting of a sulfate group (-OSO 2 OH), a sulfonic acid group (-SO 2 OH), a carboxylic acid group (-COOH), and salts thereof.
  • a sulfate group -OSO 2 OH
  • a sulfonic acid group a carboxylic acid group
  • -COOH carboxylic acid group
  • salts thereof there are no limitations on the chemical structure as long as the compound has the acidic functional group, but in this embodiment, when the component of the water-insoluble base material is polystyrene, a sulfonic acid group or a salt thereof is preferred as the acidic functional group because it is easy to introduce into the benzene ring.
  • Ligand containing a basic functional group refers to a compound that contains, as part of its chemical structure, at least one basic functional group selected from the group consisting of amino groups and their salts. There are no limitations on the chemical structure as long as it has an amino group, but polyamines are preferred as ligands containing a basic functional group, from the viewpoints that they are easy to introduce into water-insoluble substrates via amide bonds or urea bonds, etc., and that those with large MwB can be used.
  • Polyamine refers to a compound having two or more amino groups as part of the chemical structure, and examples thereof include polyethyleneamines such as ethylenediamine, diethylenetriamine, triethylenetetramine, tetraethylenepentamine, pentaethylenehexamine, hexaethyleneheptamine, heptaethyleneoctamine, octaethylenenonamine, and polyethyleneimine. Tetraethylenepentamine is preferred as the polyamine.
  • the amino groups in the polyamine structure are preferably amino groups derived from primary amines or secondary amines.
  • the polyamines may be linear, branched, or cyclic.
  • the polyamines may contain unsaturated alkyl chains such as alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, vinyl groups, and allyl groups, aromatic substituents such as phenyl groups, naphthyl groups, and anthracyl groups, and heterocyclic substituents such as imidazolyl groups, pyridyl groups, and piperidyl groups.
  • unsaturated alkyl chains such as alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, vinyl groups, and allyl groups, aromatic substituents such as phenyl groups, naphthyl groups, and anthracyl groups, and heterocyclic substituents such as imidazolyl groups, pyridyl groups, and piperidyl groups.
  • the mass average molecular weight (MwA) of the ligand containing an acidic functional group can be identified by preparing an extract by hydrochloric acid hydrolysis of the blood purification material and performing gel permeation chromatography (hereinafter, GPC).
  • GPC gel permeation chromatography
  • An example of a specific measurement method is as follows. The blood purification material cut into a size of 2 cm x 2 cm is placed in a vial, 2 mL of 6 M hydrochloric acid is added, and the extract is prepared by heating at 110 ° C. for 20 hours using a dry heat sterilizer.
  • the obtained measurement solution can be measured using a gel permeation chromatography analyzer [for example, Prominence GPC system (manufactured by Shimadzu Corporation)] to identify the MwA.
  • a gel permeation chromatography analyzer for example, Prominence GPC system (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • An example of the configuration of the GPC device and measurement conditions are as follows.
  • the MwA can be identified by performing gas chromatography mass spectrometry (hereinafter, GCMS) instead of GPC.
  • GCMS gas chromatography mass spectrometry
  • the specific measurement method is as follows. The blood purification material cut into a size of 2 cm x 2 cm is placed in a vial, 2 mL of 6 M hydrochloric acid is added, and then the extract is prepared by heating at 110 ° C. for 20 hours using a dry heat sterilizer. 0.5 mL of the obtained extract is collected and 1.5 mL of water is added to obtain a measurement solution.
  • the obtained measurement solution is measured using a gas chromatography mass spectrometer to identify the MwA.
  • An example of the configuration of the GCMS device and measurement conditions is as follows. Equipment configuration Gas chromatograph: GC-2010 (Shimadzu Corporation) Detector: GCMS-QP2010 Plus (Shimadzu Corporation) Column: DB-WAX (Agilent) Measurement conditions Carrier gas: He 183 mL/min Oven temperature: 40°C (Hold 5 min) ⁇ 180°C (20°C/min, Hold 3 min) Vaporization chamber temperature: 200°C Ion source temperature: 200° C. Interface temperature: 250°C Injection method: Split ratio 20:1
  • the mass average molecular weight (MwB) of a ligand containing a basic functional group can be determined by hydrolyzing the blood purification material with hydrochloric acid to prepare an extract in the same manner as for measuring MwA, neutralizing the extract with 6M aqueous sodium hydroxide solution, and then performing GPC or GCMS in the same manner as for measuring MwA.
  • MwA is preferably 0.5 ⁇ 10 2 to 90.0 ⁇ 10 3 , more preferably 0.5 ⁇ 10 2 to 20.0 ⁇ 10 3 , even more preferably 0.5 ⁇ 10 2 to 1.3 ⁇ 10 3 , even more preferably 0.5 ⁇ 10 2 to 1.0 ⁇ 10 3 , and most preferably 0.7 ⁇ 10 2 to 0.9 ⁇ 10 3.
  • the preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit.
  • MwB is preferably 1.0 ⁇ 10 2 to 66.0 ⁇ 10 3 , more preferably 1.0 ⁇ 10 2 to 22.0 ⁇ 10 3 , even more preferably 1.0 ⁇ 10 2 to 14.0 ⁇ 10 3 , even more preferably 1.0 ⁇ 10 2 to 13.0 ⁇ 10 3 , and most preferably 1.7 ⁇ 10 2 to 13.0 ⁇ 10 3.
  • the preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit.
  • the "value obtained by dividing MwA by MwB (MwA/MwB)" is calculated by dividing MwA by MwB.
  • MwA/MwB By making MwA/MwB less than 1.000, the adsorption rate of multiple inflammatory cytokines with different surface charges can be improved. This is thought to be because a ligand containing an acidic functional group and a ligand containing a basic functional group can each express an interaction with blood components such as inflammatory cytokines without forming an ion complex.
  • MwA/MwB is 1.00 or more, it is thought to be because the ligands containing acidic functional groups form hydrogen bonds with each other and cannot express an interaction with blood components such as inflammatory cytokines.
  • MwA/MwB is preferably less than 1.000, more preferably 0.001 to 1.000, even more preferably 0.001 to 0.430, and most preferably 0.006 to 0.430. Any of the preferable lower limits can be combined with any of the preferable upper limits.
  • the content of acidic functional groups can be measured by subjecting the blood purification material to acid-base back titration.
  • the surface of the blood purification material whose dry weight has been measured in advance, is desalted using hydrochloric acid, and then repeatedly washed with ion-exchanged water until the pH of the washing solution becomes neutral.
  • the material is dried by removing water using vacuum drying, and an aqueous solution of sodium hydroxide of known concentration is added to convert the acidic functional groups on the surface of the material into salts.
  • concentration of sodium hydroxide consumed during this process is measured by titration, and the content of acidic functional groups can be determined.
  • the content of acidic functional groups is preferably 0.02 to 3.00 mmol per 1 g of dry weight of the blood purification material, more preferably 0.02 to 2.00 mmol, even more preferably 0.02 to 1.50 mmol, and most preferably 0.80 to 1.50 mmol. Any of the preferred lower limits can be combined with any of the preferred upper limits.
  • the content of basic functional groups can be measured by subjecting the blood purification material to acid-base back titration.
  • the surface of the blood purification material whose dry weight has been measured in advance, is desalted using an aqueous sodium hydroxide solution, and then repeatedly washed with ion-exchanged water until the pH of the washing solution becomes neutral.
  • the material is dried in a vacuum to remove moisture, and a known concentration of hydrochloric acid is added to convert the basic functional groups on the surface of the material into salts.
  • the concentration of hydrochloric acid consumed during this process is measured by titration, and the content of basic functional groups can be determined.
  • the content of basic functional groups is preferably 0.50 to 2.00 mmol per 1 g of dry weight of the blood purification material, more preferably 0.50 to 1.50 mmol, even more preferably 0.70 to 1.50 mmol, and most preferably 1.10 to 1.50 mmol. Any of the preferred lower limits can be combined with any of the preferred upper limits.
  • the blood purification material according to this embodiment is preferably used as a material to be packed in a blood purification column, and is particularly suitable as a material for adsorbing and removing inflammatory cytokines when extracorporeal circulation is performed for the purpose of treating inflammatory diseases.
  • blood drawn outside the body may be passed directly through the column, or it may be used in combination with a plasma separation membrane or the like.
  • Inflammatory disease refers to all diseases that induce an inflammatory response in the body, such as systemic lupus erythematosus, malignant rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, drug-induced hepatitis, alcoholic hepatitis, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis E, sepsis (e.g., gram-negative bacterial sepsis, gram-positive bacterial sepsis, culture-negative sepsis, fungal sepsis), influenza, acute respiratory distress syndrome (Acute Respiratory Distress Syndrome), and other conditions.
  • systemic lupus erythematosus malignant rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease
  • drug-induced hepatitis alcoholic hepatitis, hepatitis A, hepatitis
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • ALI acute lung injury
  • pancreatitis idiopathic interstitial pneumonia (idiopathic pulmonary fibrosis: IPF)
  • IPF inflammatory bowel disease
  • reperfusion injury after organ transplantation cholecystitis, cholangitis, and neonatal blood type incompatibility.
  • the causative substances are released into the blood, and the therapeutic effect of blood purification is particularly expected, so that drug-induced hepatitis, alcoholic hepatitis, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis E, sepsis (e.g., gram-negative bacteria-derived sepsis, gram-positive bacteria-derived sepsis, culture-negative sepsis, fungal sepsis), influenza, acute respiratory distress syndrome, acute lung injury, pancreatitis, or idiopathic interstitial pneumonia are preferred as targets for treatment with a blood purification column.
  • sepsis e.g., gram-negative bacteria-derived sepsis, gram-positive bacteria-derived sepsis, culture-negative sepsis, fungal sepsis
  • influenza e.g., acute respiratory distress syndrome, acute lung injury, pancreatitis, or idiopathic interstitial pneumonia are preferred as
  • the blood purification column of this embodiment is preferably used, for example, for the treatment of the above-mentioned inflammatory diseases, and more preferably for the treatment of sepsis (e.g., gram-negative bacteria-derived sepsis, gram-positive bacteria-derived sepsis, culture-negative sepsis, fungal sepsis), influenza, acute respiratory distress syndrome, acute lung injury, and idiopathic interstitial pneumonia, which are difficult to treat with drugs alone and are considered to involve inflammatory cytokines.
  • sepsis e.g., gram-negative bacteria-derived sepsis, gram-positive bacteria-derived sepsis, culture-negative sepsis, fungal sepsis
  • influenza e.g., gram-negative bacteria-derived sepsis, gram-positive bacteria-derived sepsis, culture-negative sepsis, fungal sepsis
  • acute respiratory distress syndrome e.g., acute respiratory distress syndrome, acute lung injury, and idiopathic
  • Methods for evaluating the blood purification performance of blood purification materials include, for example, measuring the IL-6 adsorption rate and IL-8 adsorption rate.
  • IL-6 and IL-8 are types of inflammatory cytokines contained in blood components, and are known to increase significantly in the blood of patients with inflammatory diseases, making them suitable blood components for evaluating blood purification performance.
  • the cytokine adsorption performance of the blood purification material is preferably such that the IL-6 adsorption rate is 10% or more and the IL-8 adsorption rate is 20% or more, from the viewpoint of reducing the concentration of cytokines produced in the blood of patients with inflammatory diseases and enabling them to recover as quickly as possible from severe symptoms such as systemic shock and blood pressure drop.
  • the IL-6 adsorption rate is 10% or more and the IL-8 adsorption rate is 40% or more, or that the IL-6 adsorption rate is 20% or more and the IL-8 adsorption rate is 20% or more, and it is even more preferable that the IL-6 adsorption rate is 20% or more and the IL-8 adsorption rate is 40% or more.
  • the blood purification column of the present invention is also characterized by comprising the above-mentioned blood purification material.
  • blood purification column refers to a column that has at least a liquid inlet, a case, and a liquid outlet, with the case filled with blood purification material.
  • An example of the column is a radial flow column.
  • the shape of the container for the blood purification column may be any shape that has an inlet and outlet for a liquid containing blood components, etc. (hereinafter, liquid), as well as a case, and that allows the case to be filled with blood purification material.
  • a container that can be filled with blood purification material wound around a pipe to form a cylinder (hereinafter, cylinder), in which the liquid enters from the outer periphery of the cylinder and flows inside the cylinder before exiting the container, or a container in which the liquid enters from the inside of the cylinder and flows outside the cylinder before exiting the container.
  • a preferred structure of the blood purification column container is a pipe with holes on the side surface, and specifically, a radial flow type container is provided with a central pipe with holes on the longitudinal side surface for allowing the supplied liquid to flow out, a blood purification material packed around the central pipe and adsorbing a target substance contained in the liquid, a plate connected to the upstream end of the central pipe so that the inflowing liquid passes through the central pipe and arranged to prevent the liquid from contacting the blood purification material without passing through the central pipe, and a plate arranged to seal the downstream end of the central pipe and fix the blood purification material in the space around the central pipe.
  • the shape of the container may be a cylinder or a prismatic shape such as a triangular prism, a square prism, a hexagonal prism, or an octagonal prism, but is not limited to these shapes.
  • Another embodiment is a container having a cylindrical space inside that can be filled with a blood purification material cut into a circular shape, and having a liquid inlet and a liquid outlet.
  • an example of such a container is one that has a plate with a liquid inlet port for introducing liquid, and a plate with a liquid outlet port for discharging the introduced liquid, and has a cylindrical case portion inside that is filled with a blood purification material cut into a circle.
  • the shape of the blood purification material is not limited to a circle, and can be changed as appropriate to any shape, such as an ellipse, a polygon such as a triangle or a square, or a trapezoid, depending on the shape of the container of the blood purification column.
  • Containers for the blood purification column include glass, plastic/resin, stainless steel, etc., and considering ease of use and disposal in the clinical setting or measurement location, plastic/resin containers are preferred.
  • the size of the container is selected appropriately depending on the purpose of use, but considering ease of use and disposal in the clinical setting or measurement location, a size that is easy to hold in the hand is preferred, and it is preferred that the height of the entire blood purification column is 1 cm to 30 cm, the outer diameter is 1 cm to 10 cm, and the internal volume is 200 mL or less.
  • the blood purification material is preferably packed in a layered manner inside the blood purification column.
  • layered means that two or more sheets of blood purification material are stacked in close contact with each other, and examples of methods for stacking and packing the blood purification column include a method in which multiple sheets of blood purification material processed into a sheet form are stacked, as in an axial flow column, and a method in which blood purification material processed into a sheet form is wrapped around a pipe with holes, as in a radial flow column.
  • the blood purification column may be filled with the blood purification material alone, or with other water-insoluble base materials and/or various spacers.
  • spacers include knitted fabrics, woven fabrics, nonwoven fabrics, fibers in sheet form, membranes, beads, and hydrogels.
  • the blood purification material of the present invention will be specifically explained below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
  • Example 1 Polystyrene was used as the sea component and polypropylene was used as the island component, which were melt-measured separately and fed into a spin pack equipped with a sea-island composite spinneret having 700 distribution holes for the island components per nozzle to form a sea-island composite stream, which was melt-discharged.
  • the island ratio was controlled to 50 wt%, the distance from the surface of the sea-island composite fiber to the outermost island component was adjusted to 2 ⁇ m, and a sea-island composite fiber having a single fineness of 3.0 dtex (fiber diameter 20 ⁇ m) was obtained.
  • the sea-island composite fibers were used to produce knitted fabric A having a basis weight of 60 g/m 2 and a bulk density of 0.20 g/mL by adjusting the density adjustment scale of a cylindrical knitting machine (model name: circular knitting machine MR-1, Maruzen Sangyo Co., Ltd.).
  • NMCA N-hydroxymethyl-2-chloroacetamide
  • PFA paraformaldehyde
  • knitted fabric A which had been immersed in the mixture of PFA solution and NMCA solution, was immersed in a mixture of 62 mL of nitrobenzene and 41 mL of 98% by weight sulfuric acid at 50°C for 4 hours. After immersing knitted fabric A in 100 mL of nitrobenzene at 0°C to stop the reaction, it was filtered using a glass filter and washed with 1000 mL of methanol.
  • the knitted fabric A washed with methanol was immersed in a mixture of 1.3 mL of tetraethylenepentamine (TEPA; Sigma-Aldrich; product number: 30-0850-05), 2 mL of triethylamine, and 93 mL of dimethyl sulfoxide (DMSO) at 40°C for 3 hours.
  • TEPA tetraethylenepentamine
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Example 2 Using Example 1 (method of producing blood purification material 1) as a reference, blood purification material 2 was obtained by performing the same operations, except that knitted fabric A was not immersed in the mixed solution of nitrobenzene and 98 wt% sulfuric acid, and the amount of TEPA added was changed from 1.3 mL to 0.7 mL.
  • Example 3 Blood purification material 3 was obtained by performing the same operations as in Example 1 (method of producing blood purification material 1) as standard, except that 1.3 mL of TEPA was changed to 5 g of polyethyleneimine (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; product number: 166-17825; average molecular weight: approximately 10,000 (catalog value)).
  • Example 4 Blood purification material 4 was obtained by performing the same operations as in Example 1 (method of producing blood purification material 1) as a standard, except that 1.3 mL of TEPA was changed to 5 g of 30% polyethyleneimine P-70 solution (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; product number: 169-11955; average molecular weight: approximately 70,000 (catalog value)).
  • Knitted fabric A was produced in the same manner as in Example 1. Next, an NMCA solution was prepared in the same manner as in Example 1, and 5 g of knitted fabric A was immersed in the NMCA solution for 2 hours. Knitted fabric A was immersed in 100 mL of nitrobenzene at 0° C. to stop the reaction, and then filtered using a glass filter and washed with 1,000 mL of methanol.
  • Fabric A which had been washed with methanol, was immersed in a mixture of 0.5 mL of ethylenediamine (manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries) and 199 mL of DMSO at 40°C for 3 hours. Fabric A was filtered using a glass filter and washed with 200 mL of DMSO. The DMSO adhering to fabric A was washed with 1000 mL of methanol.
  • ethylenediamine manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries
  • Polyacrylic acid 25000 (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; product number: 162-18581; average molecular weight: approximately 25000 (catalog value)) was dissolved in 180 mL of methanol to make a 1.0% by mass solution, to which knitted fabric A was added as is, and 0.9 g of DMT-MM (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was then added and the solution was immersed at 40°C for 2 hours. Knitted fabric A was filtered using a glass filter and washed with 1000 mL of methanol.
  • knitted fabric A After washing with methanol, knitted fabric A was immersed in a mixed solution of 1.5 mL of TEPA and 93 mL of methanol at 40°C for 3 hours. Knitted fabric A was filtered using a glass filter and washed with 1000 mL of methanol and 2000 mL of ion-exchanged water to obtain blood purification material 5.
  • Blood purification material 6 was obtained by performing the same operations as in Comparative Example 1 (method of producing blood purification material 1) as a standard, except that 1.5 mL of TEPA was changed to 5 g of polyethyleneimine (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; product number: 166-17825; average molecular weight: approximately 10,000 (catalog value)).
  • Example 5 Blood purification material 7 was obtained by carrying out the same operations as in Example 1 (method of producing blood purification material 1) as a reference, except that knitted fabric A was not immersed in a mixed solution of nitrobenzene and 98 wt% sulfuric acid, and the amount of NMCA added was changed from 8 g to 6 g.
  • Blood purification material 8 was obtained by performing the same operations as in Comparative Example 1 (method of producing blood purification material 5) as a standard, except that 1.5 mL of TEPA was changed to 5 g of polyethyleneimine (branched) (manufactured by Sigma-Aldrich; product number: 408727; mass average molecular weight: up to 25,000 (catalog value)) and the 25,000 polyacrylic acid was changed to a polyacrylic acid solution (approximately 25%) 8,000-12,000 (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; product number: 168-07375; molecular weight: approximately 150,000).
  • Blood purification material 9 was obtained by performing the same operations as in Comparative Example 1 (method of producing blood purification material 5) as a standard, except that the 1.0 mass% polyacrylic acid 25,000 solution was changed to a polyacrylic acid sodium salt-containing solution (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; product number: 192023; mass average molecular weight: up to 2,000) to which 10 mL of 1 N hydrochloric acid had been added.
  • a polyacrylic acid sodium salt-containing solution manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; product number: 192023; mass average molecular weight: up to 2,000
  • Blood purification material 10 was obtained by performing the same operations as in Comparative Example 1 (method of producing blood purification material 5) as a standard, except that 1.5 mL of TEPA was changed to 5 g of polyethyleneimine (manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; product number: 167-17811; average molecular weight: approximately 1,800) and the 1.0 mass % polyacrylic acid 25,000 solution was changed to a polyacrylic acid sodium salt-containing solution (manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; product number: 192023; mass average molecular weight: up to 2,000) in which 10 mL of 1 N hydrochloric acid had been added.
  • the obtained measurement solution was measured using a gel permeation chromatograph analyzer (Prominence GPC system; manufactured by Shimadzu Corporation) to identify the MwA.
  • the configuration of the GPC device and the measurement conditions are as follows.
  • Equipment configuration Pump LC-20AD Autosampler: SIL-20AHT Column oven: CTO-20A Detector: RID-10A
  • Flow rate 0.5 mL/min Measurement time: 30 min
  • Sample injection volume 20 ⁇ L
  • Standard material for calibration curve PEG/PEO standard sample (0.1 kDa to 1258 kDa; Agilent)
  • the configuration of the GCMS device and the measurement conditions are as follows.
  • Equipment configuration Gas chromatograph GC-2010 (Shimadzu Corporation)
  • Detector GCMS-QP2010 (Shimadzu Corporation)
  • Column DB-WAX (Agilent) Measurement conditions
  • Carrier gas He 183 mL/min
  • Oven temperature 40°C (Hold 5 min) ⁇ 180°C (20°C/min, Hold 3 min)
  • Interface temperature 250°C
  • the washed blood purification material was placed in a vacuum dryer heated to 40 ° C. and vacuum dried for 24 hours.
  • the dried blood purification material was placed in a 50 mL polypropylene centrifuge tube, 40 mL of 0.1 M sodium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was mixed by inversion for 30 minutes.
  • the drop of sodium hydroxide aqueous solution, inversions, and color confirmation were repeated, and the amount of sodium hydroxide aqueous solution dropped when it was first observed that the color of the solution changed from reddish orange to yellow was taken as the titration amount.
  • the obtained value was rounded off to two decimal places using the following formula 1 to calculate the content of acidic functional groups per 1 g of dry weight of the blood purification material.
  • the washed blood purification material was placed in a vacuum dryer heated to 40 ° C. and vacuum dried for 24 hours.
  • the dried blood purification material was placed in a 50 mL polypropylene centrifuge tube, 40 mL of 0.1 M hydrochloric acid was added, and the mixture was mixed by inversion for 30 minutes. 5 mL of the supernatant solution was extracted from the centrifuge tube and placed in another 15 mL polypropylene centrifuge tube, and 0.02 mL of each of an aqueous methyl red solution and an aqueous phenolphthalein solution was added.
  • ⁇ Measurement of IL-6 adsorption rate of blood purification material Six pieces of blood purification material cut into disks with a diameter of 8 mm were placed in a polypropylene assist tube. Fetal bovine serum (FBS) prepared to have an IL-6 concentration of 2000 pg/mL was added to this assist tube in an amount calculated to be 24 mL per 1 cm3 of blood purification material (solid-liquid ratio: 0.04 cm3 /mL), and the mixture was mixed by inversion in an incubator at 37°C for 1 hour, after which the IL-6 concentration in the FBS was measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
  • FBS Fetal bovine serum
  • IL-6 adsorption rate was calculated according to the following formula 3. The IL-6 adsorption rate was calculated by rounding off the first decimal place.
  • IL-6 adsorption rate (%) ⁇ IL-6 concentration before mixing by inversion (pg/mL) - IL-6 concentration after mixing by inversion (pg/mL) ⁇ / IL-6 concentration before mixing by inversion (pg/mL) ⁇ 100 ...
  • IL-8 adsorption rate of blood purification material Four pieces of blood purification material cut into disks with a diameter of 6 mm were placed in a polypropylene assist tube. FBS prepared to have an IL-8 concentration of 2000 pg/mL was added to this assist tube in an amount calculated to be 286 mL per 1 cm3 of blood purification material (solid-liquid ratio: 0.004 cm3 /mL), and the mixture was mixed by inversion for 1 hour in an incubator at 37°C, after which the IL-8 concentration in the FBS was measured by ELISA. The IL-8 adsorption rate was calculated from the IL-8 concentrations before and after mixing by inversion according to the following formula 4.
  • the blood purification material of the present invention can be used as an adsorption material for extracorporeal circulation because it can adsorb inflammatory cytokines with high efficiency.

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Abstract

本発明は、表面の電荷が異なる複数の炎症性サイトカインを高効率に吸着除去できる血液浄化材料を提供することを目的とする。本発明は、水不溶性基材と、酸性官能基を含むリガンドと、塩基性官能基を含むリガンドとを有し、上記酸性官能基を含むリガンド及び上記塩基性官能基を含むリガンドは、上記水不溶性基材に結合しており、上記酸性官能基を含むリガンドの分子量（ＭｗＡ）を、上記塩基性官能基を含むリガンドの分子量（ＭｗＢ）で除した値（ＭｗＡ／ＭｗＢ）が、１．０００未満である、血液浄化材料を提供する。

Description

血液浄化材料
　本発明は、血液浄化材料に関する。
　近年、血液から炎症性サイトカイン等の血液成分を選択的に分離、吸着する目的で、種々の血液浄化材料及び当該材料を充填した血液浄化カラムが開発されている。
　血液成分に対する血液浄化材料の吸着性能を向上させる手段としては、対象物質（例えば、炎症性サイトカイン）との相互作用が強い材料を基材として用いることや、対象物質との相互作用の強いリガンドを基材表面に付与することが一般的に知られている。
　例えば、特許文献１には、セルロースからなるビーズ表面にデキストラン硫酸とトリプトファンを含む材料が、血液接触材料が有する補体活性化作用を抑制し、血漿中のＣ３ａ濃度の増大を低減させることが開示されている。
　特許文献２には、水不溶性の基材表面に、酸性官能基を含む化合物がアミド結合を介して結合した改質重合体を有する血液成分の吸着材料が開示されており、改質重合体の含水率と、酸性官能基の導入量を規定することで、サイトカインを高効率に吸着することが開示されている。
　特許文献３には、カチオン性重合体を表面処理したアクリロニトリルとアニオン性モノマーからなる中空糸膜が、アナフィラキシー様反応の原因となる、接触相の活性化を抑制することが開示されている。
　例えば、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）や敗血症のような炎症性疾患を発症した患者では、サイトカインストームと呼ばれる現象が発生し、インターロイキン６（ＩＬ－６）やインターロイキン８（ＩＬ－８）に代表される複数の炎症性サイトカインが過剰に産生されることが知られている。これらの炎症性サイトカインは分子量が５～２０ｋＤａと様々であり、表面の電荷も異なるが、炎症性疾患の患者を治療するためには、これらの複数のサイトカインを除去することが望ましい。
特許第５３７４０６４号公報 特開２０２３－１２１７３８号公報 特許第４５７９９１６号公報
　本発明は、表面の電荷が異なる複数の炎症性サイトカインを高効率に吸着除去できる血液浄化材料を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、酸性官能基を含むリガンドの質量平均分子量が塩基性官能基を含むリガンドの質量平均分子量よりも小さい血液浄化材料が、表面の電荷が異なる複数の炎症性サイトカインを高効率に吸着できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の（１）～（７）を提供する。
（１）　水不溶性基材と、酸性官能基を含むリガンドと、塩基性官能基を含むリガンドとを有し、上記酸性官能基を含むリガンド及び上記塩基性官能基を含むリガンドは、上記水不溶性基材に結合しており、上記酸性官能基を含むリガンドの質量平均分子量（ＭｗＡ）を、上記塩基性官能基を含むリガンドの質量平均分子量（ＭｗＢ）で除した値（ＭｗＡ／ＭｗＢ）が、１．０００未満である、血液浄化材料。
（２）　上記ＭｗＡ／ＭｗＢは、０．００１～０．４３０である、（１）記載の血液浄化材料。
（３）　上記ＭｗＡは、０．５×１０２～９０．０×１０３であり、前記ＭｗＢは、１．０×１０２～６６．６×１０３ある、（１）又は（２）記載の血液浄化材料。
（４）　上記酸性官能基の含有量は、乾燥重量１ｇ当たり０．０２～３．００ｍｍｏｌであり、上記塩基性官能基の含有量は、乾燥重量１ｇ当たり０．５０～２．００ｍｍｏｌである、（１）～（３）のいずれかに記載の血液浄化材料。
（５）　上記酸性官能基の含有量は、乾燥重量１ｇ当たり０．０２～１．５０ｍｍｏｌであり、上記塩基性官能基の含有量は、乾燥重量１ｇ当たり０．７０～１．５０ｍｍｏｌである、（１）～（３）のいずれかに記載の血液浄化材料。
（６）　炎症性サイトカイン吸着用である、（１）～（５）のいずれかに記載の血液浄化材料。
（７）　（１）～（６）のいずれかに記載の血液浄化材料を備える、血液浄化カラム。
　本発明の血液浄化材料は、表面の電荷が異なる複数の炎症性サイトカインを高効率に吸着除去できる。
　本発明の血液浄化材料は、水不溶性基材と、酸性官能基を含むリガンドと、塩基性官能基を含むリガンドとを有し、上記酸性官能基を含むリガンド及び上記塩基性官能基を含むリガンドは、上記水不溶性基材の表面に結合しており、上記酸性官能基を含むリガンドの質量平均分子量（ＭｗＡ）を、上記塩基性官能基を含むリガンドの質量平均分子量（ＭｗＢ）で除した値（ＭｗＡ／ＭｗＢ）が、１．０００未満であることを特徴とする。
　「血液浄化材料」とは、血液成分中にある有機物を吸着する材料を意味し、当該材料の少なくとも一部に水不溶性基材を含み、水不溶性基材単独のもの及び水不溶性基材に適当な補強材が固定化又は混合されたものも含む。固定化又は混合の操作は、所望の形状に加工する前に行ってもよいし、加工した後に行ってもよい。
　「血液成分」とは、血液を構成する成分を意味し、例えば、血液中の液性因子や血液中の細胞が挙げられる。本発明の血液浄化材料が吸着対象物質とする血液成分に特に制限はないが、血液成分の中でも血液中の液性因子が吸着対象物質として好ましい。
　「血液中の液性因子」とは、血液中に溶解している有機物を意味する。具体的には、尿素、β２－ミクログロブリン、炎症性サイトカイン、ＩｇＥ若しくはＩｇＧ等のタンパク質又はｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（以下、ＬＰＳと略す）等の多糖類が挙げられる。これらの中でも、尿素、炎症性サイトカイン等のタンパク質又はＬＰＳ等の多糖類が吸着対象物質として好ましく、本発明の血液浄化材料を炎症性疾患の治療を目的として使用する場合は、炎症性サイトカインが吸着対象物質としてより好ましい。
　「炎症性サイトカイン」とは、感染や外傷等の刺激により、免疫担当細胞を始めとする各種の細胞から産生され、細胞外に放出されて作用する一群のタンパク質を意味し、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン１～インターロイキン１５、腫瘍壊死因子－α、腫瘍壊死因子－β、ハイモビリティーグループボックス－１、エリスロポエチン又は単球走化因子が挙げられる。これらの中でも、炎症性サイトカインは、表面の電荷の違いに基づいて、陽性荷電サイトカインと陰性荷電サイトカインに分類される。
　「陽性荷電サイトカイン」とは、等電点が７．５以上であるサイトカインであり、インターロイキン８（以下、ＩＬ－８）、及びインターフェロンβ等が挙げられる。
　「陰性荷電サイトカイン」とは、等電点が６．５以下であるサイトカインであり、インターロイキン６（以下、ＩＬ－６）、及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）等が挙げられる。
　本実施形態に係る血液浄化材料は、タンパク質吸着用であることが好ましく、サイトカイン吸着用であることがより好ましい。サイトカインの中でも、ＩＬ－８及びＩＬ－６が炎症性疾患の主要な原因物質であることから、ＩＬ－８及び／又はＩＬ－６吸着用であることがさらに好ましく、ＩＬ－８及びＩＬ－６吸着用であることが最も好ましい。
　「吸着」とは、物質が材料に付着し、容易に剥離しない状態又は吸着平衡状態を意味する。吸着の原理に特に制限はないが、例えば、静電相互作用、疎水性相互作用、水素結合又はファンデルワールス力等の分子間力が挙げられる。
　「水不溶性基材」とは、水に不溶性の基材である。ここで、水に不溶とは、水不溶性基材を水に入れた前後の乾燥重量変化が１％以下であることを意味する。この乾燥重量変化は、水不溶性基材を乾燥重量の９倍量の３７℃の水に１時間浸漬した後にピンセット等で引き上げ、残った水を５０℃以下で真空乾燥させた後に残った固形分の乾燥重量の、浸漬前の水不溶性基材の乾燥重量に対する割合である。水に不溶でない場合は、使用時に溶出物が多くなる危険性があり、安全上好ましくない。
　「乾燥重量」とは、乾燥状態の固体の重量を意味する。ここで乾燥状態の固体とは、当該固体中に含まれる液体成分の量が１重量％以下の状態の固体を表し、固体の重量を測定した後に８０℃、大気圧で２４時間加熱乾燥し、残存した固体の重量減少量が乾燥前の重量の１重量％以下であるとき、当該固体は乾燥状態とみなす。
　水不溶性基材を構成する成分としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリ芳香族ビニル化合物、ポリエステル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン及びそれらの誘導体（例えば、ポリカーボネート、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンサルファイド、ポリフェノール、ポリフェニレンエーテル、ポリフェニレンエチニレン、ポリアミドイミド、ポリスチレンスルホン酸、ポリ（４－メチルスチレン）、ポリ（４－エチルスチレン）、ポリ（４－イソプロピルスチレン）、ポリ（２－クロロスチレン）、ポリ（４－クロロスチレン）、ポリ（３－ヒドロキシスチレン）、ポリ（４－メトキシスチレン）、ポリ（４－カルボキシスチレン）、ポリ（４－ニトロスチレン）、ポリ（４－クロロメチルスチレン）、ポリ（２，４－ジメチルスチレン）、ポリ（２，５－ジクロロスチレン）、ポリ（２，４，５－トリブロモスチレン）、ポリ（２，３，４，５，６－ペンタフルオロスチレン）、スルホン化ポリスルホン、スルホン化ポリエーテルスルホン）、ポリビニルアルコール、酢酸セルロース、ポリアクリロニトリル、並びに、これらの単独重合体、共重合体、及び混合物からなる群から選択される化合物が挙げられる。酸性官能基又は塩基性官能基を、水不溶性基材の表面に固定させる場合には、水不溶性基材を構成する成分は、単位重量当たりの芳香環の数が多く、硫酸基、スルホン酸基又はアミノ基を固定化しやすいことから、ポリスチレン、ポリスチレンの誘導体、ポリスルホン、ポリスルホンの誘導体、ポリエーテルスルホン及びポリエーテルスルホンの誘導体並びにそれらの混合物からなる群から選択される化合物であることが好ましく、ポリスチレン、ポリスチレンの誘導体、ポリスルホン及びポリスルホンの誘導体並びにそれらの混合物からなる群から選択される化合物であることがより好ましく、ポリスチレンであることがさらに好ましい。ポリスチレンの誘導体としては、例えば、ポリスチレンスルホン酸、ポリ（４－メチルスチレン）、ポリ（４－エチルスチレン）、ポリ（４－イソプロピルスチレン）、ポリ（２－クロロスチレン）、ポリ（４－クロロスチレン）、ポリ（３－ヒドロキシスチレン）、ポリ（４－メトキシスチレン）、ポリ（４－カルボキシスチレン）、ポリ（４－ニトロスチレン）、ポリ（４－クロロメチルスチレン）、ポリ（２，４－ジメチルスチレン）、ポリ（２，５－ジクロロスチレン）が挙げられ、ポリスルホンの誘導体としては、例えば、スルホン化ポリスルホンが挙げられ、ポリエーテルスルホンの誘導体としては、例えば、スルホン化ポリエーテルスルホンが挙げられる。
　水不溶性基材の形状としては、比表面積が大きく、取扱い性に優れる点で、繊維形状又は粒子形状が好適である。
　水不溶性基材が繊維形状である場合、水不溶性基材の形状は、繊維を加工した糸束、ヤーン、ネット、編地、織物、フェルト、ネット等が好ましく、比表面積が大きく、流路抵抗が小さい、糸束、編地、織物、フェルト、及びネットがより好ましい。これらの中でも、編地、フェルト、及びネットは、繊維を原料として、公知の方法により製造することができる。例えば、編地及びネットの製造方法としては、平織り法又は筒編み法が挙げられる。特に、血液浄化器に充填する観点から、単位体積当たりの充填重量が多い、筒編み法により製造される編地が好ましい。
　水不溶性基材を構成する繊維（例えば、海島複合繊維）の単糸径（以下、繊維径とも称する。）に特に限定はないが、吸着対象物質との接触面積の向上と材料の強度維持の観点から、３～２００μｍが好ましく、５～５０μｍがより好ましく、１０～４０μｍがさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
　「単糸径」とは、繊維の小片サンプル１０個をランダムに採取して、走査型電子顕微鏡を用いて１０００～３０００倍の写真をそれぞれ撮影し、各写真辺り１０カ所（計１００カ所）の繊維の直径を測定した値の平均値を意味する。
　水不溶性基材が粒子形状である場合、対象物質を吸着させるための十分な比表面積を確保する観点から、粒子の直径は、１～５００μｍであることが好ましい。
　血液浄化材料は、吸着対象物質と相互作用する必要があるため、少なくとも血液等に含まれる有機物と接触する表面にリガンドが結合していることが必要である。
　「表面」とは、水不溶性基材の表面を意味し、表面に細孔を有する形状の場合は、細孔の凹凸に沿った最外層部分も表面に含まれる。さらに、繊維の内部に貫通孔を有する場合は、水不溶性基材の最外層部分だけではなく、当該基材の内部の貫通孔の外層も、表面に含まれる。
　「結合」とは、水不溶性基材の表面に、リガンドが化学的相互作用、又は物理的相互作用によって存在する状態を意味する。ここで、化学的相互作用とは、共有結合、静電相互作用、又は水素結合を意味し、物理的相互作用とは、ファンデルワールス力を意味する。特に限定はされないが、血液と接触した際に安定して表面に存在できることから、水不溶性基材とリガンドとの結合は、共有結合が好ましい。
　「リガンド」とは、水不溶性基材の表面に結合した化合物を意味し、酸性官能基又は塩基性官能基を少なくとも一つ含んでいれば、その化学構造は特に制限されるものではない。リガンドとしては、酸性官能基を含むリガンド及び塩基性官能基を含むリガンドが挙げられる。なお、上記官能基は、同一又は異なる官能基を複数組み合わせていてもよい。また、リガンドは、上記酸性官能基又は塩基性官能基を有していれば、さらに中性官能基を有していてもよい。中性官能基としては、例えば、メチル基若しくはエチル基等のアルキル基、又は、フェニル基、アルキル基で置換されたフェニル基若しくはハロゲン原子で置換されたフェニル基等のアリ－ル基が挙げられる。アルキル基で置換されたフェニル基としては、例えば、パラ（ｐ）－メチルフェニル基、メタ（ｍ）－メチルフェニル基、オルト（ｏ）－メチルフェニル基、パラ（ｐ）－エチルフェニル基、メタ（ｍ）－エチルフェニル基、又はオルト（ｏ）－エチルフェニル基等が挙げられる。ハロゲン原子で置換されたフェニル基としては、例えば、パラ（ｐ）－フルオロフェニル基、メタ（ｍ）－フルオロフェニル基、オルト（ｏ）－フルオロフェニル基、パラ（ｐ）－クロロフェニル基、メタ（ｍ）－クロロフェニル基、又はオルト（ｏ）－クロロフェニル基等が挙げられる。中性官能基と酸性官能基又は塩基性官能基とは、直接結合していてもよいし、スペーサーを介して結合していてもよい（当該結合に関与するスペーサーをスペーサー１と称する。）。スペーサー１としては、例えば、尿素結合、アミド結合、ウレタン結合が挙げられる。
　水不溶性基材と、酸性官能基を含むリガンド又は塩基性官能基を含むリガンドとは、直接結合していてもよいし、反応性官能基由来のスペーサーを介して結合していてもよい（当該結合に関与するスペーサーをスペーサー２と称する。）。スペーサー２としては、尿素結合、アミド結合、エーテル結合、エステル結合、ウレタン結合等の電気的に中性の化学結合を有しているものであればよく、アミド結合又は尿素結合を有しているものが好ましい。なお、本発明の血液浄化材料において、スペーサー２は、酸性官能基を含むリガンド又は塩基性官能基を含むリガンドに含まれるものとみなす。
　水不溶性基材と、酸性官能基を含むリガンド及び塩基性官能基を含むリガンドとの結合を媒介する反応性官能基としては、例えば、ハロアルキル基（ハロメチル基、ハロエチル基等）、ハロアシル基（ハロアセチル基、ハロプロピオニル基等）若しくはハロアセトアミドアルキル基（ハロアセトアミドメチル基、ハロアセトアミドエチル基等）等の活性ハロゲン基、エポキサイド基、カルボキシル基、イソシアン酸基、チオイソシアン酸基又は酸無水物基が挙げられる。適度な反応性を有する観点から、上記反応性官能基としては、活性ハロゲン基が好ましく、ハロアセトアミドアルキル基がより好ましく、ハロアセトアミドメチル基がさらに好ましい。反応性官能基を導入した水不溶性基材の具体的な例としては、表面にクロロアセトアミドメチル基を導入したポリスチレン、及び表面にクロロアセトアミドメチル基を導入したポリスルホンが挙げられる。
　反応性官能基は、予め、水不溶性基材と適当な試薬とを反応させることで、水不溶性基材に結合させることができる。例えば、水不溶性基材を構成する成分がポリスチレンで、反応性官能基がクロロアセトアミドメチル基の場合は、ポリスチレンとＮ－ヒドロキシメチル－２－クロロアセトアミドを反応させることで、クロロアセトアミドメチル基が結合したポリスチレンを得ることができる。クロロアセトアミドメチル基が結合したポリスチレンに対し、例えば、アミノ基を有するテトラエチレンペンタミンを反応させることで、テトラエチレンペンタミンがアセトアミドメチル基を介して結合したポリスチレンが得られる。この場合、アセトアミドメチル基はスペーサー２に相当し、テトラエチレンペンタミンは、リガンドに相当する。水不溶性基材を構成する成分、スペーサー（スペーサー１及びスペーサー２）、及びリガンドは、任意に組み合わせることができる。リガンドが結合した水不溶性基材の例としては、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン又はテトラエチレンペンタミン等のポリアミンを含むリガンドが、アセトアミドメチル基を介して結合したポリスチレン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン又はテトラエチレンペンタミン等のポリアミンを含むリガンドがアセトアミドメチル基を介して結合したポリスルホンが挙げられる。
　「酸性官能基を含むリガンド」とは、称する化学構造の一部に、硫酸基（－ＯＳＯ２ＯＨ）、スルホン酸基（－ＳＯ２ＯＨ）及びカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）並びにそれらの塩からなる群から選ばれる酸性官能基を少なくとも一つ含む化合物を意味する。上記酸性官能基を有していればその化学構造に限定はないが、本実施形態において、水不溶性基材の成分がポリスチレンである場合、ベンゼン環に対して導入反応が容易なことから、酸性官能基としては、スルホン酸基又はその塩が好ましい。
　「塩基性官能基を含むリガンド」とは、称する化学構造の一部に、アミノ基並びにそれらの塩からなる群から選ばれる塩基性官能基を少なくとも一つ含む化合物を意味する。アミノ基を有していればその化学構造に限定はないが、水不溶性基材に対して、アミド結合又はウレア結合等を介した導入反応が容易であり、ＭｗＢが大きいものを用いることができる観点から、塩基性官能基を含むリガンドとしては、ポリアミンが好ましい。
　「ポリアミン」とは、称する化学構造の一部にアミノ基を２個以上有する化合物を意味し、例えば、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ヘキサエチレンヘプタミン、ヘプタエチレンオクタミン、オクタエチレンノナミン、及びポリエチレンイミン等のポリエチレンアミン類が挙げられる。ポリアミンとしては、テトラエチレンペンタミンが好ましい。また、ポリアミン構造内のアミノ基は、１級アミン又は２級アミン由来のアミノ基であることが好ましい。上記ポリアミンは直鎖状、分岐状、及び環状のいずれでもよい。さらに、上記ポリアミンは、炭素数１～１０のアルキル基、ビニル基、アリル基等の不飽和アルキル鎖、フェニル基、ナフチル基、アントラシル基等の芳香族置換基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピペリジル基等の複素環式置換基を含んでいてもよい。
　酸性官能基を含むリガンドの質量平均分子量（ＭｗＡ）は、血液浄化材料の塩酸加水分解により抽出液を作製し、ゲル浸透クロマトグラフィー（以下、ＧＰＣ）を行うことで同定することができる。具体的な測定方法の一例は次のとおりである。２ｃｍ×２ｃｍの大きさに切り出した血液浄化材料をバイアル瓶に入れ、６Ｍ塩酸を２ｍＬ加えた後、乾熱滅菌機を用いて１１０℃で２０時間加熱することで、抽出液を作製する。得られた抽出液を０．５ｍＬ採取し、水／メタノール＝１／１（０．１Ｎ硝酸リチウム添加）１ｍＬを加え、さらに、陽イオン交換樹脂を添加して静置する。静置後の上澄み液を測定溶液とする。得られた測定溶液を、ゲル浸透クロマトグラフ分析計［例えば、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ　ＧＰＣシステム（島津製作所製）］を用いて測定することで、ＭｗＡを同定することができる。ＧＰＣの装置の構成及び測定条件の一例は以下のとおりである。
　装置の構成
　　ポンプ：ＬＣ－２０ＡＤ
　　オートサンプラ：ＳＩＬ－２０ＡＨＴ
　　カラムオーブン：ＣＴＯ－２０Ａ
　　検出器：ＲＩＤ－１０Ａ
　　カラム：ＧＭＰＷＸＬ（内径７．８ｍｍ×３０ｃｍ、粒子径１３μｍ）、東ソー社製
　測定条件
　　測定溶媒：水／メタノール＝１／１（０．１Ｎ硝酸リチウム添加）
　　流速：０．５ｍＬ／分
　　測定時間：３０分
　　サンプル注入量：２０μＬ
　　検量線用の標準物質：ＰＥＧ／ＰＥＯ標準サンプル（０．１ｋＤａ～１２５８ｋＤａ；Ａｇｉｌｅｎｔ社製）
　ＭｗＡをＧＰＣによって測定した結果、得られたＧＰＣチャート上にピークが認められなかった場合、すわわち、ＭｗＡが１０００未満であると判断される場合は、ＧＰＣの代わりに、ガスクロマトグラフ質量分析（以下、ＧＣＭＳ）を行うことで、ＭｗＡを同定することができる。具体的な測定方法は次のとおりである。２ｃｍ×２ｃｍの大きさに切り出した血液浄化材料をバイアル瓶に入れ、６Ｍ塩酸を２ｍＬ加えた後、乾熱滅菌機を用いて１１０℃で２０時間加熱することで、抽出液を作製する。得られた抽出液を０．５ｍＬ採取し、水１．５ｍＬを加えて、測定溶液とする。得られた測定溶液を、ガスクロマトグラフ質量分析計を用いて測定することで、ＭｗＡを同定することができる。ＧＣＭＳの装置の構成及び測定条件の一例は以下のとおりである。
　装置の構成
　　ガスクロマトグラフ：ＧＣ－２０１０（島津製作所製）
　　検出器：ＧＣＭＳ－ＱＰ２０１０　Ｐｌｕｓ（島津製作所製）
　　カラム：ＤＢ－ＷＡＸ（アジレント社製）
　測定条件
　　キャリアガス：Ｈｅ　１８３ｍＬ／分
　　オーブン温度：４０℃（Ｈｏｌｄ　５分）→１８０℃（２０℃／分、Ｈｏｌｄ　３分）
　　気化室温度：２００℃
　　イオン源温度：２００℃
　　インターフェイス温度：２５０℃
　　注入方式：スプリット比　２０：１
　塩基性官能基を含むリガンドの質量平均分子量（ＭｗＢ）は、血液浄化材料を塩酸によって加水分解した抽出液を、ＭｗＡの測定と同様の方法で作製した後に、これを６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和してから、ＭｗＡの測定と同様の方法でＧＰＣ又はＧＣＭＳを行うことで、同定することができる。
　ＭｗＡが大きすぎると、塩基性官能基を含むリガンドとイオンコンプレックスを形成することで運動性が阻害され、血液成分との相互作用が低下する。ＭｗＡが小さすぎると、ＭｗＢが大きい場合に、酸性官能基を含むリガンドが塩基性官能基を含むリガンドに覆われてしまい、血液成分との相互作用が阻害されてしまう。こられのことから、ＭｗＡは０．５×１０２～９０．０×１０３が好ましく、０．５×１０２～２０．０×１０３がより好ましく、０．５×１０２～１．３×１０３がさらに好ましく、０．５×１０２～１．０×１０３がよりさらに好ましく、０．７×１０２～０．９×１０３が最も好ましい。好ましい下限値はいずれの好ましい上限値を組み合わせることができる。
　ＭｗＢが大きすぎると、酸性官能基を含むリガンドとイオンコンプレックスを形成することで運動性が阻害され、血液成分との相互作用が低下する。ＭｗＢが小さすぎると、ＭｗＡが大きい場合に、塩基性官能基を含むリガンドが酸性官能基を含むリガンドに覆われてしまい、血液成分との相互作用が阻害されてしまう。こられのことから、ＭｗＢは１．０×１０２～６６．０×１０３が好ましく、１．０×１０２～２２．０×１０３がより好ましく、１．０×１０２～１４．０×１０３がさらに好ましく、１．０×１０２～１３．０×１０３がよりさらに好ましく、１．７×１０２～１３．０×１０３が最も好ましい。好ましい下限値はいずれの好ましい上限値を組み合わせることができる。
　「ＭｗＡをＭｗＢで除した値（ＭｗＡ／ＭｗＢ）」は、ＭｗＡをＭｗＢで除することで算出される。ＭｗＡ／ＭｗＢを１．０００未満にすることで、表面の電荷が異なる複数の炎症性サイトカインの吸着率を向上させることができる。これは、酸性官能基を含むリガンドと塩基性官能基を含むリガンドとが、イオンコンプレックスを形成することなく、それぞれが炎症性サイトカイン等の血液成分に対して相互作用を発現することができるためであると考えられる。また、ＭｗＡ／ＭｗＢが１．００以上になると、酸性官能基を含むリガンド同士が水素結合を形成することで、炎症性サイトカイン等の血液成分に対して相互作用を発揮できないためであると考えられる。よって、ＭｗＡ／ＭｗＢは、１．０００未満であることが好ましく、０．００１以上１．０００未満であることがより好ましく、０．００１～０．４３０であることがさらに好ましく、０．００６～０．４３０であることが最も好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
　酸性官能基の含有量は、血液浄化材料を酸塩基逆滴定することにより測定できる。測定方法としては、例えば、予め乾燥重量を測定した血液浄化材料の表面を、塩酸を用いて脱塩処理した後、イオン交換水を用いて洗浄液のｐＨが中性になるまで洗浄を繰り返す。続いて、真空乾燥により水分を除くことで乾燥状態にし、既知濃度の水酸化ナトリウム水溶液を添加して、当該材料表面の酸性官能基を塩にする。この際に消費された水酸化ナトリウムの濃度を滴定により測定することで、酸性官能基の含有量を求めることができる。
　酸性官能基の含有量は、少なすぎると血液成分と相互作用できず、多すぎると抗凝固剤に対する吸着性能を発現してしまい、血液の凝固を亢進する懸念があることから、血液浄化材料の乾燥重量１ｇ当たり０．０２～３．００ｍｍｏｌであることが好ましく、０．０２～２．００ｍｍｏｌであることがより好ましく、０．０２～１．５０ｍｍｏｌであることがさらに好ましく、０．８０～１．５０ｍｍｏｌであることが最も好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
　塩基性官能基の含有量は血液浄化材料を酸塩基逆滴定することにより測定できる。測定方法としては、例えば、予め乾燥重量を測定した血液浄化材料の表面を、水酸化ナトリウム水溶液を用いて脱塩処理した後、イオン交換水を用いて洗浄液のｐＨが中性になるまで洗浄を繰り返す。続いて、真空乾燥により水分を除くことで乾燥状態にし、既知濃度の塩酸を添加して、当該材料表面の塩基性官能基を塩にする。この際に消費された塩酸の濃度を滴定により測定することで、塩基性官能基の含有量を求めることができる。
　塩基性官能基の含有量は、少なすぎると血液成分と相互作用できず、多すぎると血液に対して溶血毒性を発現してしまい、安全性が低下する懸念があることから、血液浄化材料の乾燥重量１ｇ当たり０．５０～２．００ｍｍｏｌであることが好ましく、０．５０～１．５０ｍｍｏｌであることがより好ましく、０．７０～１．５０ｍｍｏｌであることがさらに好ましく、１．１０～１．５０ｍｍｏｌであることが最も好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
　本実施形態に係る血液浄化材料は、血液浄化カラムに充填する材料として好ましく用いられ、特に、炎症性疾患の治療を目的として体外循環を行う場合は、炎症性サイトカインの吸着除去用の材料として好適に用いられる。血液浄化材料を用いた血液浄化カラムを血液浄化療法に用いる場合には、体外に導出した血液を直接カラムに通してもよいし、血漿分離膜等と組み合わせて使用してもよい。
　「炎症性疾患」とは、体内で炎症反応が惹起される疾患全体を表し、例えば、全身性エリテマトーデス、悪性関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、薬剤性肝炎、アルコール性肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、敗血症（例えば、グラム陰性菌由来の敗血症、グラム陽性菌由来の敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症）、インフルエンザ、急性呼吸窮迫症候群（Ａｃｕｔｅ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｄｉｓｔｒｅｓｓ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＡＲＤＳ；急性呼吸促迫症候群、急性呼吸促進症候群とも表記される。）、急性肺傷害（Ａｃｕｔｅ　Ｌｕｎｇ　Ｉｎｊｕｒｙ：ＡＬＩ）、膵炎、特発性間質性肺炎（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ＩＰＦ）、炎症性腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、臓器移植後の再灌流障害、胆嚢炎、胆管炎又は新生児血液型不適合等が挙げられる。
　炎症性疾患の中でも、血液中に原因物質が放出され、血液浄化による治療効果が特に期待できることから、薬剤性肝炎、アルコール性肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、敗血症（例えば、グラム陰性菌由来の敗血症、グラム陽性菌由来の敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症）、インフルエンザ、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、膵炎、又は特発性間質性肺炎が、血液浄化カラムによる治療対象として好ましい。本実施形態の血液浄化カラムの用途としては、例えば、上記の炎症性疾患の治療用途が好ましく、その中でも、薬剤のみでは治療が困難であり、炎症性サイトカインが関与している疾患と考えられている、敗血症（例えば、グラム陰性菌由来の敗血症、グラム陽性菌由来の敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症）、インフルエンザ、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、特発性間質性肺炎の治療用途がより好ましい。
　血液浄化材料の血液浄化性能の評価方法としては、例えば、ＩＬ－６吸着率及びＩＬ－８吸着率を測定する方法が挙げられる。ＩＬ－６及びＩＬ－８は血液成分中に含まれる炎症性サイトカインの一種であり、炎症性疾患患者の血液において、顕著に増加することが知られていることから、血液浄化性能評価用の血液成分として好適である。ＩＬ－６吸着率及びＩＬ－８吸着率が高いほど、血液浄化材料の血液浄化性能が高いと判断できる。
　血液浄化材料のサイトカイン吸着性能としては、炎症性疾患患者の血中に産生したサイトカインの濃度を低下させ、全身性ショック及び血圧降下等の重篤な症状から一刻も早く回復させる観点から、ＩＬ－６吸着率が１０％以上であり、ＩＬ－８吸着率が２０％以上であることが好ましい。また、ＩＬ－６吸着率が１０％以上であり、ＩＬ－８吸着率が４０％以上である、又は、ＩＬ－６吸着率が２０％以上であり、ＩＬ－８吸着率が２０％以上であることがより好ましく、ＩＬ－６吸着率が２０％以上であり、ＩＬ－８吸着率が４０％以上であることがさらに好ましい。
　また、本発明の血液浄化カラムは、上記の血液浄化材料を備えることを特徴としている。
　「血液浄化カラム」とは、少なくとも、液体入口部、ケース部、及び液体出口部を有しており、ケース部に血液浄化材料が充填されているものを意味する。カラムとしては、例えば、ラジアルフロー型のカラムが挙げられる。
　血液浄化カラムの容器形状としては、血液成分等を含む液体（以下、液体）の入口部及び出口部、並びにケース部を有し、当該ケース部内に血液浄化材料を充填できる形状であればよい。一つの実施形態としては、血液浄化材料をパイプに巻きつけ、円筒状にしたもの（以下、円筒）を内部に充填できる容器で、液体が円筒の外周より入り、円筒の内側へと流れた後に当該液体が容器外に出る容器、又は液体が円筒の内側より入り、円筒の外側へと流れた後に当該液体が容器外に出る容器が挙げられる。製造効率や処理液のショートパス抑制の観点から、血液浄化カラムの容器としては、側面に孔を持つパイプに対して血液浄化材料が巻きつけられている構造が好ましく、具体的には、供給された液体を流出するために設けられた孔を長手方向の側面に備える中心パイプと、当該中心パイプの周りに充填され、当該液体に含まれる標的物質を吸着させる血液浄化材料と、流入してきた当該液体が当該中心パイプの中を通るように当該中心パイプの上流端に連通され、当該液体が当該中心パイプを通過せずに当該血液浄化材料と接触するのを防ぐように配置されたプレートと、当該中心パイプの下流端を封鎖し、当該血液浄化材料を当該中心パイプの周りの空間に固定するように配置されたプレートと、を備えるラジアルフロー型の容器が挙げられる。また、容器の形状は、円柱状、又は、三角柱状、四角柱状、六角柱状若しくは八角柱状等の角柱状が挙げられるが、これらの形状に限定されるものではない。また別の実施形態としては、円形に切り取った血液浄化材料を充填可能な円筒状の空間を内部に有し、液体導入口及び液体排出口を有した容器が考えられる。具体的には、液体を導入するために設けられた液体導入口を備えるプレートと、導入された液体を排出するために設けられた液体排出口を備えるプレートとを有し、円形に切り取った血液浄化材料が充填された円筒状のケース部を内部に有する容器が挙げられる。なお、血液浄化材料の形状は、円形に限られず、血液浄化カラムの容器形状に合わせて、楕円形、三角形や四角形等の多角形、台形等の任意の形状に適宜変更することができる。
　血液浄化カラムの容器としては、ガラス製、プラスチック・樹脂製、ステンレス製等の容器が挙げられ、臨床現場や測定場所での操作性及び廃棄の容易さを考慮すると、プラスチック・樹脂製の容器が好ましい。容器のサイズは使用目的に応じて適宜選択されるが、臨床現場や測定場所での操作性・廃棄の容易さを考慮すると、手で握りやすいサイズであることが好ましく、血液浄化カラム全体の高さは１ｃｍ以上３０ｃｍ以下、外径は１ｃｍ以上１０ｃｍ以下、内容積は２００ｍＬ以下であることが好ましい。
　血液浄化材料は、血液浄化カラム内に積層されて充填されていることが好ましい。ここで、積層とは、血液浄化材料を２枚以上密着させて重ねることを意味し、積層されて充填する方法としては、例えば、アキシャルフローカラムのように、シート形態に加工した血液浄化材料を複数枚重ねていく方法や、ラジアルフローカラムのように、孔を持つパイプにシート形態に加工した血液浄化材料を巻きつけていく方法が挙げられる。
　血液浄化カラム内に充填するものは、血液浄化材料単独でもよく、他の水不溶性基材及び／又は各種スペーサーを組み合わせて充填してもよい。スペーサーとしては、例えば、編地、織物、不織布、シート形状にした繊維、膜、ビーズ、及びハイドロゲル等が挙げられる。
　以下、本発明の血液浄化材料について実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
（実施例１）
　海成分としてポリスチレン、島成分としてポリプロピレンを用いて、別々に溶融計量し、１つの吐出孔当たり７００の島成分用分配孔が穿設された海島複合口金が組み込まれた紡糸パックに流入させて、海島複合流とし、溶融吐出した。島比率を５０ｗｔ％に制御し、海島複合繊維の表面から最外島成分までの距離を２μｍに調整し、単繊度が３．０ｄｔｅｘ（繊維径２０μｍ）である海島複合繊維を得た。
　当該海島複合繊維を用いて、筒編み機（機種名：丸編み機　ＭＲ－１、丸善産業株式会社）の度目調整目盛りを調整し、目付けが６０ｇ／ｍ２、嵩密度が０．２０ｇ／ｍＬの編地Ａを作製した。
　Ｎ－ヒドロキシメチル－２－クロロアセトアミド（以下、ＮＭＣＡ）８ｇを、ニトロベンゼン６２ｍＬと９８重量％硫酸４１ｍＬとの混合溶液に添加し、ＮＭＣＡが溶解するまで５℃で攪拌して、ＮＭＣＡ溶液を調製した。次に、ニトロベンゼン５ｍＬと９８重量％硫酸３ｍＬとの混合溶液にパラホルムアルデヒド（以下、ＰＦＡ）０．５ｇを添加し、ＰＦＡが溶解するまで５０℃で攪拌し、ＰＦＡ溶液を調製した。ＰＦＡ溶液８ｍＬを５℃に冷却後、ＮＭＣＡ溶液１１１ｍＬに混合し、５分間攪拌した。ＰＦＡ溶液とＮＭＣＡ溶液との混合液に、編地Ａ５ｇを２時間浸漬させた。
　次いで、ＰＦＡ溶液とＮＭＣＡ溶液との混合液に浸漬させた編地Ａを、ニトロベンゼン６２ｍＬと９８重量％硫酸４１ｍＬとの混合溶液に、５０℃で４時間浸漬させた。編地Ａを０℃のニトロベンゼン１００ｍＬ中に浸して反応を停止させた後、ガラスフィルターを用いてろ別し、１０００ｍＬのメタノールで洗浄した。
　メタノールで洗浄した編地Ａを、テトラエチレンペンタミン（ＴＥＰＡ；シグマアルドリッチ製；品番：３０－０８５０－０５）１．３ｍＬとトリエチルアミン２ｍＬとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）９３ｍＬとの混合液に、４０℃で３時間浸漬させた。ガラスフィルターを用いて編地Ａをろ別し、１０００ｍＬのＤＭＳＯで洗浄した。当該編地に付着しているＤＭＳＯを１０００ｍＬのメタノール、２０００ｍＬのイオン交換水で洗浄することで、血液浄化材料１を得た。
（実施例２）
　実施例１（血液浄化材料１の製法）を基準として、ニトロベンゼンと９８重量％硫酸との混合溶液への編地Ａの浸漬を実施せず、ＴＥＰＡの添加量を１．３ｍＬから０．７ｍＬに変更する以外は、同様の操作を行うことで、血液浄化材料２を得た。
（実施例３）
　実施例１（血液浄化材料１の製法）を基準として、ＴＥＰＡ１．３ｍＬをポリエチレンイミン（富士フィルム和光純薬製；品番：１６６－１７８２５；平均分子量：約１００００（カタログ値））５ｇに変更する以外は、同様の操作を行うことで、血液浄化材料３を得た。
（実施例４）
　実施例１（血液浄化材料１の製法）を基準として、ＴＥＰＡ１．３ｍＬを３０％ポリエチレンイミンＰ－７０溶液（富士フィルム和光純薬製；品番：１６９－１１９５５；平均分子量：約７００００（カタログ値））５ｇに変更する以外は、同様の操作を行うことで、血液浄化材料４を得た。
（比較例１）
　編地Ａを、実施例１と同様の操作で作製した。次に、実施例１と同様の操作でＮＭＣＡ溶液を作製し、編地Ａ５ｇを２時間浸漬させた。編地Ａを、０℃のニトロベンゼン１００ｍＬに浸して反応を停止させた後、ガラスフィルターを用いてろ別し、１０００ｍＬのメタノールで洗浄した。
　エチレンジアミン（富士フィルム和光純薬製）０．５ｍＬとＤＭＳＯ１９９ｍＬとの混合液に、メタノールで洗浄した後の編地Ａを、４０℃で３時間浸漬させた。ガラスフィルターを用いて編地Ａをろ別し、２００ｍＬのＤＭＳＯで洗浄した。編地Ａに付着しているＤＭＳＯを１０００ｍＬのメタノールで洗浄した。
　１．０質量％となるようにポリアクリル酸２５０００（富士フィルム和光純薬株式会社製；品番：１６２－１８５８１；平均分子量：約２５０００（カタログ値））をメタノール１８０ｍＬに溶解させた１．０質量％ポリアクリル酸２５０００溶液に、編地Ａをそのまま添加し、さらにＤＭＴ－ＭＭ（富士フィルム和光純薬製）０．９ｇを添加し、４０℃で２時間浸漬させた。編地Ａを、ガラスフィルターを用いてろ別し、１０００ｍＬのメタノールで洗浄した。
　メタノールで洗浄した後の編地Ａを、ＴＥＰＡ１．５ｍＬとメタノール９３ｍＬとの混合溶液に、４０℃で３時間浸漬させた。編地Ａを、ガラスフィルターを用いてろ別し、１０００ｍＬのメタノール、２０００ｍＬのイオン交換水で洗浄することで、血液浄化材料５を得た。
（比較例２）
　比較例１（血液浄化材料１の製法）を基準として、ＴＥＰＡ１．５ｍＬをポリエチレンイミン（富士フィルム和光純薬製；品番：１６６－１７８２５；平均分子量：約１００００（カタログ値））５ｇに変更する以外は、同様の操作を行うことで、血液浄化材料６を得た。
（実施例５）
　実施例１（血液浄化材料１の製法）を基準として、ニトロベンゼンと９８重量％硫酸との混合溶液への編地Ａの浸漬を実施せず、ＮＭＣＡの添加量を８ｇから６ｇに変更する以外は、同様の操作を行うことで、血液浄化材料７を得た。
（比較例３）
　比較例１（血液浄化材料５の製法）を基準として、ＴＥＰＡ１．５ｍＬをポリエチレンイミン（分岐）（シグマアルドリッチ製；品番：４０８７２７；質量平均分子量：～２５０００（カタログ値））５ｇに、ポリアクリル酸２５０００をポリアクリル酸溶液（約２５％）８０００～１２０００（富士フィルム和光純薬製；品番：１６８－０７３７５；分子量：約１５万）に変更する以外は、同様の操作を行うことで、血液浄化材料８を得た。
（比較例４）
　比較例１（血液浄化材料５の製法）を基準として、１．０質量％ポリアクリル酸２５０００溶液を、１Ｎ塩酸を１０ｍＬ添加したポリアクリル酸ナトリウム塩含有溶液（富士フィルム和光純薬製；品番：１９２０２３；質量平均分子量：～２０００）に変更する以外は、同様の操作を行うことで、血液浄化材料９を得た。
（比較例５）
　比較例１（血液浄化材料５の製法）を基準として、ＴＥＰＡ１．５ｍＬをポリエチレンイミン（富士フィルム和光純薬製；品番：１６７－１７８１１；平均分子量：約１８００）５ｇに、１．０質量％ポリアクリル酸２５０００溶液を、１Ｎ塩酸を１０ｍＬ添加したポリアクリル酸ナトリウム塩含有溶液（富士フィルム和光純薬製；品番：１９２０２３；質量平均分子量：～２０００）に変更する以外は、同様の操作を行うことで、血液浄化材料１０を得た。
＜血液浄化材料のＭｗＡのＧＰＣによる測定＞
　２ｃｍ×２ｃｍの大きさに切り出した血液浄化材料をバイアル瓶に入れ、６Ｍ塩酸を２ｍＬ加えた後、乾熱滅菌機を用いて１１０℃で２０時間加熱することで、抽出液を作製した。得られた抽出液を０．５ｍＬ採取し、水／メタノール＝１／１（０．１Ｎ硝酸リチウム添加）１．５ｍＬを加え、さらに、陽イオン交換樹脂（オルガノ製；品番：ＩＲ１２０Ｂ　Ｈ）を添加して１時間静置した。静置後の上澄み液を測定溶液とした。得られた測定溶液を、ゲル浸透クロマトグラフ分析計（Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ　ＧＰＣシステム；島津製作所製）を用いて測定することで、ＭｗＡを同定した。ＧＰＣの装置の構成及び測定条件は以下のとおりである。
　装置の構成
　　ポンプ：ＬＣ－２０ＡＤ
　　オートサンプラ：ＳＩＬ－２０ＡＨＴ
　　カラムオーブン：ＣＴＯ－２０Ａ
　　検出器：ＲＩＤ－１０Ａ
　　カラム：ＧＭＰＷＸＬ（内径７．８ｍｍ×３０ｃｍ、粒子径１３μｍ）、東ソー社製
　測定条件
　　測定溶媒：水／メタノール＝１／１（０．１Ｎ硝酸リチウム添加）
　　流速：０．５ｍＬ／分
　　測定時間：３０分
　　サンプル注入量：２０μＬ
　　検量線用の標準物質：ＰＥＧ／ＰＥＯ標準サンプル（０．１ｋＤａ～１２５８ｋＤａ；Ａｇｉｌｅｎｔ社製）
＜血液浄化材料のＭｗＡのＧＣＭＳによる測定＞
　血液浄化材料のＭｗＡをＧＰＣによって測定した結果、得られたＧＰＣチャート上にピークが認められなかった場合、ＧＣＭＳによって、以下の方法でＭｗＡを測定した。２ｃｍ×２ｃｍの大きさに切り出した血液浄化材料をバイアル瓶に入れ、６Ｍ塩酸を２ｍＬ加えた後、乾熱滅菌機を用いて１１０℃で２０時間加熱することで、抽出液を作製した。得られた抽出液を０．５ｍＬ採取し、水１．５ｍＬを加えて、測定溶液とした。得られた測定溶液を、ガスクロマトグラフ質量分析計を用いて測定することで、ＭｗＡを同定した。ＧＣＭＳの装置の構成及び測定条件は以下のとおりである。
　装置の構成
　　ガスクロマトグラフ：ＧＣ－２０１０（島津製作所製）
　　検出器：ＧＣＭＳ－ＱＰ２０１０（島津製作所製）
　　カラム：ＤＢ－ＷＡＸ（アジレント社製）
　測定条件
　　キャリアガス：Ｈｅ　１８３ｍＬ／分
　　オーブン温度：４０℃（Ｈｏｌｄ　５分）→１８０℃（２０℃／分、Ｈｏｌｄ　３分）
　　気化室温度：２００℃
　　イオン源温度：２００℃
　　インターフェイス温度：２５０℃
注入方式：スプリット比　２０：１
＜血液浄化材料のＭｗＢのＧＰＣによる測定＞
　２ｃｍ×２ｃｍの大きさに切り出した血液浄化材料をバイアル瓶に入れ、６Ｍ塩酸を２ｍＬ加えた後、乾熱滅菌機を用いて１１０℃で２０時間加熱することで、抽出液を作製した。得られた抽出液を０．５ｍＬ採取し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を０．５ｍＬで中和した後、水／メタノール＝１／１（０．１Ｎ硝酸リチウム添加）１ｍＬを加え、さらに、陰イオン交換樹脂（オルガノ製；品番：ＨＰＲ４７８０　Ｃｌ）を添加して１時間静置した。静置後の上澄み液を測定溶液とした。得られた測定溶液を、ＭｗＡのＧＰＣによる測定と同様の操作で、ゲル浸透クロマトグラフ分析計を用いて測定することで、ＭｗＢを同定した。
＜血液浄化材料のＭｗＢのＧＣＭＳによる測定＞
　血液浄化材料のＭｗＢをＧＰＣによって測定した結果、得られたＧＰＣチャート上にピークが認められなかった場合、ＧＣＭＳによって、以下の方法でＭｗＢを測定した。２ｃｍ×２ｃｍの大きさに切り出した血液浄化材料をバイアル瓶に入れ、６Ｍ塩酸を２ｍＬ加えた後、乾熱滅菌機を用いて１１０℃で２０時間加熱することで、抽出液を作製した。得られた抽出液を０．５ｍＬ採取し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を０．５ｍＬで中和した後、水１ｍＬを加えて、測定溶液とした。得られた測定溶液を、ＭｗＡのＧＣＭＳによる測定と同様の操作で、ガスクロマトグラフ質量分析計を用いて測定することで、ＭｗＢを同定した。
＜血液浄化材料の乾燥重量１ｇ当たりの酸性官能基の含有量の測定＞
　５０ｍＬのポリプロピレン製遠沈管に血液浄化材料０．５ｇを入れ、６Ｍの塩酸４０ｍＬを添加し、室温で３０分間転倒混和した。混和後、溶液のみをデカンテーションし、イオン交換水を２０ｍＬ添加して５分間転倒混和した。混和後、溶液のみをデカンテーションし、イオン交換水を２０ｍＬ添加して５分間転倒混和する操作を１０回繰り返し、最後にデカンテーションした溶液のｐＨをリトマス試験紙にて確認し、ｐＨ６以上であることを確認した。洗浄後の血液浄化材料を４０℃に昇温した真空乾燥機に入れて２４時間真空乾燥した。乾燥した血液浄化材料を５０ｍＬのポリプロピレン製遠沈管に入れ、４０ｍＬの０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、３０分間転倒混和した。当該遠沈管から５ｍＬの上澄み溶液を抜き取り、別の１５ｍＬのポリプロピレン製遠沈管に入れて、さらに０．１Ｍ塩酸５ｍＬを添加した後、メチルレッド水溶液とフェノールフタレイン水溶液をそれぞれ０．０２ｍＬ添加した。ビュレットを用いて当該遠沈管に０．０５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を０．０２ｍＬ滴下し、１０回転倒混和した後に溶液の色調を確認した。水酸化ナトリウム水溶液の滴下と転倒混和、色調確認を繰り返し、溶液の色調が赤橙色から黄色へ変化したと最初に認められた時の水酸化ナトリウム水溶液の滴下量を滴定量とした。以下の式１を用いて、得られた値の小数点第３位を四捨五入して、血液浄化材料の乾燥重量１ｇ当たりの酸性官能基の含有量を算出した。
血液浄化材料の乾燥重量１ｇ当たりの酸性官能基の含有量（ｍｍｏｌ／ｇ）＝｛添加した０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の液量（４０ｍＬ）／抜き取った水酸化ナトリウム水溶液の液量（５ｍＬ）｝×１ｇ当たりの滴定量（ｍＬ／ｇ）×水酸化ナトリウム水溶液濃度（０．０５ｍｏｌ／Ｌ）　・・・式１
＜血液浄化材料の乾燥質量１ｇ当たりの塩基性官能基の導入量の測定＞
　５０ｍＬのポリプロピレン製遠沈管に血液浄化材料０．５ｇを入れ、６Ｍの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを添加し、室温で３０分間転倒混和した。混和後、溶液のみをデカンテーションし、イオン交換水を２０ｍＬ添加して５分間転倒混和した。混和後、溶液のみをデカンテーションし、イオン交換水を２０ｍＬ添加して５分間転倒混和する操作を１０回繰り返し、最後にデカンテーションした溶液のｐＨをリトマス試験紙にて確認し、ｐＨ８以下であることを確認した。洗浄後の血液浄化材料を４０℃に昇温した真空乾燥機に入れて２４時間真空乾燥した。乾燥した血液浄化材料を５０ｍＬのポリプロピレン製遠沈管に入れ、４０ｍＬの０．１Ｍ塩酸を添加し、３０分間転倒混和した。当該遠沈管から５ｍＬの上澄み溶液を抜き取り、別の１５ｍＬのポリプロピレン製遠沈管に入れて、さらにメチルレッド水溶液とフェノールフタレイン水溶液をそれぞれ０．０２ｍＬ添加した。ビュレットを用いて当該遠沈管に０．０５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を０．０２ｍＬずつ滴下し、１０回転倒混和した後に溶液の色調を確認した。水酸化ナトリウム水溶液の滴下と転倒混和、色調確認を繰り返し、溶液の色調が赤橙色から黄色への変化が最初に認められた時の水酸化ナトリウム水溶液の滴下量を１ｇ当たりの滴定量とした。以下の式２を用いて、得られた値の小数点第３位を四捨五入して、血液浄化材料の乾燥重量１ｇ当たりの塩基性官能基の含有量（ｍｍｏｌ／ｇ）を算出した。
血液浄化材料の乾燥重量１ｇ当たりの塩基性官能基の含有量（ｍｍｏｌ／ｇ）＝｛添加した０．１Ｍ塩酸の液量（４０ｍＬ）／抜き取った塩酸の液量（５ｍＬ）｝×１ｇ当たりの滴定量（ｍＬ／ｇ）×水酸化ナトリウム水溶液濃度（０．０５ｍｏｌ／Ｌ）　・・・式２
＜血液浄化材料のＩＬ－６吸着率の測定＞
　ポリプロピレン製のアシストチューブに、直径８ｍｍの円板状に切り抜いた血液浄化材料を６枚入れた。このアシストチューブに、ＩＬ－６の濃度が２０００ｐｇ／ｍＬなるように調製した牛胎児血清（Ｆｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ：ＦＢＳ）を、１ｃｍ３の血液浄化材料に対して２４ｍＬになるように換算（固液比：０．０４ｃｍ３／ｍＬ）して添加し、３７℃のインキュベータ内で１時間転倒混和した後、酵素結合免疫吸着（ＥＬＩＳＡ）法にて、ＦＢＳ中のＩＬ－６濃度を測定した。転倒混和前後のＩＬ－６濃度から、以下の式３により、ＩＬ－６吸着率を算出した。なお、ＩＬ－６吸着率は、小数点第１位を四捨五入した値を用いた。
ＩＬ－６吸着率（％）＝｛転倒混和前のＩＬ－６濃度（ｐｇ／ｍＬ）－転倒混和後のＩＬ－６濃度（ｐｇ／ｍＬ）｝／転倒混和前のＩＬ－６濃度（ｐｇ／ｍＬ）×１００　・・・式３
＜血液浄化材料のＩＬ－８吸着率の測定＞
　ポリプロピレン製のアシストチューブに、直径６ｍｍの円板状に切り抜いた血液浄化材料を４枚入れた。このアシストチューブに、ＩＬ－８の濃度が２０００ｐｇ／ｍＬなるように調製したＦＢＳを、１ｃｍ３の血液浄化材料に対して２８６ｍＬになるように換算（固液比：０．００４ｃｍ３／ｍＬ）して添加し、３７℃のインキュベータ内で１時間転倒混和した後、ＥＬＩＳＡ法にて、ＦＢＳ中のＩＬ－８濃度を測定した。転倒混和前後のＩＬ－８濃度から、以下の式４により、ＩＬ－８吸着率を算出した。なお、ＩＬ－８吸着率は小数点第１位を四捨五入した値を用いた。
ＩＬ－８吸着率（％）＝｛転倒混和前のＩＬ－８濃度（ｐｇ／ｍＬ）－転倒混和後のＩＬ－８濃度（ｐｇ／ｍＬ）｝／転倒混和前のＩＬ－８濃度（ｐｇ／ｍＬ）×１００　・・・式４
　血液浄化材料１～９における、ＭｗＡ、ＭｗＢ、酸性官能基の含有量、塩基性官能基の含有量、ＩＬ－６吸着率、及びＩＬ－８吸着率を測定した結果を、表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１の結果より、ＭｗＡ／ＭｗＢが１．０００未満である血液浄化材料１～４及び７、すなわち、ＭｗＡがＭｗＢよりも小さい血液浄化材料は、表面電荷の異なる複数のサイトカイン（ＩＬ－６及びＩＬ－８）に対する吸着率が高いことが明らかとなった。これに対して、ＭｗＡがＭｗＢよりも大きい血液浄化材料５、６、８、及び９では、表面電荷の異なる複数のサイトカインに対する吸着率が低いことが明らかとなった。
　本発明の血液浄化材料は、高効率に炎症性サイトカインを吸着できるため、体外循環用の吸着材料として利用できる。

Claims (7)

  1. 　水不溶性基材と、酸性官能基を含むリガンドと、塩基性官能基を含むリガンドとを有し、
    　前記酸性官能基を含むリガンド及び前記塩基性官能基を含むリガンドは、前記水不溶性基材に結合しており、
    　前記酸性官能基を含むリガンドの分子量（ＭｗＡ）を、前記塩基性官能基を含むリガンドの分子量（ＭｗＢ）で除した値（ＭｗＡ／ＭｗＢ）が、１．０００未満である、血液浄化材料。
  2. 　前記ＭｗＡ／ＭｗＢは、０．００１～０．４３０である、請求項１記載の血液浄化材料。
  3. 　前記ＭｗＡは、０．５×１０２～９０．０×１０３であり、前記ＭｗＢは、１．０×１０２～６６．０×１０３ある、請求項１又は２記載の血液浄化材料。
  4. 　前記酸性官能基の含有量は、乾燥重量１ｇ当たり０．０２～３．００ｍｍｏｌであり、
    　前記塩基性官能基の含有量は、乾燥重量１ｇ当たり０．５０～２．００ｍｍｏｌである、請求項１～３のいずれか一項記載の血液浄化材料。
  5. 　前記酸性官能基の含有量は、乾燥重量１ｇ当たり０．０２～１．５０ｍｍｏｌであり、
    　前記塩基性官能基の含有量は、乾燥重量１ｇ当たり０．７０～１．５０ｍｍｏｌである、請求項１～３のいずれか一項記載の血液浄化材料。
  6. 　炎症性サイトカイン吸着用である、請求項１～５のいずれか一項記載の血液浄化材料。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項記載の血液浄化材料を備える、血液浄化カラム。
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