WO2024068360A1 - Ophthalmologische zusammensetzung mit mehreren comonomergruppen und ophthalmologische linse - Google Patents

Ophthalmologische zusammensetzung mit mehreren comonomergruppen und ophthalmologische linse Download PDF

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WO2024068360A1
WO2024068360A1 PCT/EP2023/075777 EP2023075777W WO2024068360A1 WO 2024068360 A1 WO2024068360 A1 WO 2024068360A1 EP 2023075777 W EP2023075777 W EP 2023075777W WO 2024068360 A1 WO2024068360 A1 WO 2024068360A1
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meth
weight
acrylamide
ophthalmological
acrylate
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PCT/EP2023/075777
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Inventor
Thorben BADUR
Stephen Zhou
Minh CAO
Original Assignee
Carl Zeiss Meditec Ag
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    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B1/00—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements
    • G02B1/04—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements made of organic materials, e.g. plastics
    • G02B1/041—Lenses
    • G02B1/043—Contact lenses

Definitions

  • Ophthalmic composition containing multiple comonomer groups and ophthalmic lens
  • the invention relates to an ophthalmological composition with several comonomer groups and to an ophthalmological lens, in particular a soft intraocular lens, which is at least partially made from such an ophthalmological composition.
  • IOL intraocular lenses
  • hydrophilic polymers include hydrophilic polymers, hydrophobic polymers and silicone.
  • silicone IOLs have very good resistance to opacification of the lens capsule (posterior capsule opacity, PCO), their unfolding behavior can be uncontrollable after injection.
  • Hydrophilic lenses generally show very good biocompatibility, but also higher PCO and calcification rates. Hydrophobic IOLs have experienced the greatest growth in recent years.
  • glistening which is characterized by water-containing microvacuoles that form within the polymer matrix and which impair the patient's visual perception can be disruptive, especially with multifocal lenses.
  • Vacuoles with diameters of less than 200 nm, which lie up to 120 pm below the surface of the IOL, are also referred to as subsurface nanoglistenings (SSNG).
  • US 2002/0 049290 A1 discloses optically transparent hydrogels with a high refractive index and intraocular lenses made therefrom.
  • the preferred hydrogels have a refractive index of 1.45 or more and a water content of about 5 to 30 percent by weight.
  • WO 99/58 507 A1 discloses hydrophilic, UV light-absorbing, polymerizing monomers. These monomers are copolymerizable and produce biocompatible hydrogels that can absorb at least 90% of the UV light incident on the hydrogels.
  • Such hydrogels are optically transparent, have high refractive indices and have long-term stability.
  • US 2013/0231 740 A1 discloses relatively soft, optically transparent, foldable, high refractive index materials that are particularly suitable for use in the manufacture of intraocular lenses, contact lenses and other eye implants.
  • Table 1 Physical properties of common IOL materials "Hyg.” denotes the mass percentage of water in the lens at equilibrium at 35 °C, “Contact angle” is the angle between the leading edge of a water droplet and the material surface, “Tensile strength” is the greatest stress the material class can withstand while being pulled without breaking, “Refractive index n” denotes the refractive index at 20 °C, “Tg” denotes the glass transition temperature.
  • Hydrophilic materials usually have a low refractive index, which decreases even further when fully hydrated. Therefore, the lens curvature and thickness must automatically be more pronounced at high diopters than with materials with a higher refractive index. This requires the implantation of a large lens cross-section through a small injection tip, which increases the risk of damage to the cartridge tip of the implantation tool or the lens itself. Greater material flexibility can be achieved with these materials by high water absorption of 5 to 30 percent. However, this not only significantly reduces the refractive index, but also requires the lenses to be stored in aqueous or at least humidity-controlled packaging. Otherwise, dimensional stability and optical quality after lens implantation cannot be guaranteed.
  • the main idea of the "new hydrophobic acrylates" is to add the hydrophilic monomer HEMA (2-hydroxyethyl methacrylate) to otherwise hydrophobic comonomers, as it has the ability to disperse water throughout the material.
  • HEMA hydrophilic monomer
  • Known ophthalmic compositions contain about 30% HEMA to be glistening-free and about 4% water by weight in equilibrium. Due to the latter proportion, corresponding IOLs must be stored in a 0.9% saline solution and are therefore not suitable for dry preloaded IOL implantation systems.
  • the object of the present invention is therefore to create an ophthalmological composition which enables the production of flexible, biocompatible ophthalmological lenses with a high refractive index with the lowest possible risk of glistening, whereby an ophthalmological lens produced from the composition can be stored dry and also sterilized by steam sterilization.
  • a further object of the invention is to provide a corresponding ophthalmological lens.
  • an ophthalmological composition with the features of claim 1 and an ophthalmological lens according to claim 6.
  • Advantageous embodiments with useful developments of the invention are specified in the respective subclaims, with advantageous embodiments of the ophthalmological composition being viewed as advantageous embodiments of the ophthalmological lens and vice versa.
  • a first aspect of the invention relates to an ophthalmic composition for producing an ophthalmic lens, comprising comonomer groups A) to C), at least one comonomer group which is D), E) or a mixture thereof, and at least one crosslinker F).
  • A) denotes at least one (meth)acrylate having at least one aromatic group
  • B) at least one (meth)acrylate having an aliphatic or non-aromatic cyclic or non-aromatic heterocyclic group
  • C) at least one (meth)acrylate having at least one hydroxy group
  • D) at least one (meth)acrylamide with one aromatic group and with one aliphatic or non-aromatic cyclic or non-aromatic heterocyclic group
  • the invention provides that the ophthalmological composition contains monomers from at least four or five different molecule classes A), B), C), D) or A), B), C), E) or A), B), C), D), E) and at least one cross-linker F) or, in the simplest embodiment, consists of the aforementioned molecule classes and contains no further molecule classes.
  • the composition according to the invention is preferably silicon-free or siloxane-free and preferably free of fluorinated compounds.
  • Molecular classes A) to E) act as comonomers in the synthesis of a polymer from the ophthalmological composition according to the invention, which can be cross-linked using the cross-linker F).
  • composition according to the invention can therefore also be referred to as a prepolymer.
  • the term “(meth)acrylate” always refers to acrylates, methacrylates and any mixtures thereof, unless specific individual compounds are expressly discussed.
  • the term “2-phenylethyl (meth)acrylate” includes the compounds 2-phenylethyl acrylate, 2-phenylethyl methacrylate and any mixtures of both compounds.
  • (meth)acrylamide which also always includes acrylamide, methacrylamide or a mixture thereof, unless specific individual compounds are expressly discussed.
  • “a” is to be read as an indefinite article in the context of this disclosure, i.e., unless expressly stated otherwise, always as “at least one”. Conversely, “a/an” can also be understood as “only one/only one”.
  • the ophthalmological composition according to the invention is particularly suitable for the production of soft, MICS-compatible intraocular lenses, but can also be used in principle for the production of other ophthalmological lenses, implants, keratoprostheses, inlays and the like.
  • the composition according to the invention enables the production of ophthalmological lenses that offer high patient satisfaction due to their very low glistening tendency.
  • the surgical workflow during an implantation can also be simplified by a quick, controllable unfolding speed of the lenses made from the composition can be improved.
  • the ophthalmic composition according to the invention also allows the production of ophthalmic lenses that can be used in fully preloaded injector systems with dry and wet storage. This reduces manufacturing complexity and facilitates storage while maintaining full design freedom.
  • the ophthalmic composition according to the invention or a lens made from it can be sterilized by steam sterilization. This not only opens up a wider range of production processes, but also the use of a more sustainable and cost-effective method compared to the established ethylene oxide (EtO) sterilization of common hydrophobic IOLs.
  • EtO ethylene oxide
  • the present invention is based on the knowledge that in order to design a polymeric biomaterial that, if possible, combines all of the above-mentioned requirements, an ophthalmological composition is required which contains at least four different classes of monomers or comonomers, each with different properties.
  • the first group A) can also be referred to as “aromatic monomers”, which contains at least one aromatic group or one aryl ring in order to increase the refractive index of the resulting polymer.
  • aromatic monomers which contains at least one aromatic group or one aryl ring in order to increase the refractive index of the resulting polymer.
  • aryl ring includes both individual rings, such as phenyl, as well as fused and isolated aromatic ring systems, such as naphtyl or biphenyl rings.
  • the aryl ring or rings can each carry one or more substituents.
  • the aryl ring is selected from Ce-is aryl groups.
  • the second group B) includes monomers with an aliphatic group that can be used to increase the flexibility of the material.
  • an open-chain aliphatic group one or more non-aromatic cyclic groups, for example a cyclohexyl group, and/or one or more non-aromatic heterocyclic groups, for example a piperidinyl group, can also be provided.
  • the aliphatic group is preferably selected from Ci-12-alkyl groups, which are preferably unbranched or - as far as possible - branched.
  • the heterocyclic group has at least one atom from the group N, S and/or O and is suitable for the formation of hydrogen bonds.
  • the aliphatic group(s) are preferably linear, but can in principle also be branched. Furthermore, each aliphatic, non-aromatically cyclic or non-aromatically heterocyclic group can also comprise one or more carbon double and/or triple bonds.
  • the third group C) contains one or more monomers which have at least one hydroxy group. Preferably, these are one or more terminal or sterically unhindered hydroxy groups which are able to form hydrogen bonds in the polymer.
  • the third group C) is added primarily to increase the water absorption of the polymer composition.
  • the fourth group D) contains "hybrid” (meth)acrylamide comonomers, which lead to a surprising improvement in the resulting biomaterial properties.
  • the molecule class D defined here as “hybrid” (meth)acrylamide comonomers, includes a vinyl functionality for polymerization as well as a tertiary amide.
  • the advantage of using an acrylamide over an acrylate is that two terminal substituents can be attached per monomer unit. In the case of the "hybrid" acrylamides, both substituents or functional groups in group D) are different.
  • the two substituents R 2 and R 3 are selected so that they preferably have the same or as similar chemical structures as those of the aromatic monomer A) or the aliphatic monomer B) used in the ophthalmological composition in question. Accordingly, the same considerations and limitations generally apply to the substituents of the comonomer of group D) as to the substituents of the comonomers of groups A) and B).
  • the aryl group of the acrylamide D) also advantageously leads to an increase in the refractive index and forms TT-TT interactions with the molecules of the aromatic monomer A), which leads to a higher structural strength of the polymer.
  • the alkyl group of the acrylamide D) can increase the flexibility of the material or, in the case of branched or cyclic/heterocyclic substituents, also offer greater light fastness and tear resistance.
  • R 3 in formula (I) can also be substituted in particular with one or more hydroxy groups. This makes it possible for the comonomer D) to be structurally similar to the comonomer C), so that advantageous intermolecular interactions can be formed between the groups A), C) and D).
  • group E) can also be used.
  • the two groups D) and E) are therefore used synonymously below.
  • Group E) comprises a mixture of at least two different (meth)acrylamides, where a first (meth)acrylamide has two aromatic groups and a second (meth)acrylamide has two aliphatic and/or non-aromatic cyclic and/or non-aromatic heterocyclic groups.
  • group E) comprises two classes of molecules of the general formulas IIa, IIb.
  • R 2 ' R 3 of a (meth)acrylamide can therefore be the same or different. Otherwise, the same considerations and limitations as for the substituents of groups A), B) and C).
  • group E) is not an intramolecular "hybrid” (meth)acrylamide, but a "hybrid” mixture of at least two different (meth)acrylamides, whereby the mixture E) can also act as a kind of mediator between groups A) and B) or C) in the polymer.
  • the individual compounds of group E) can sometimes be synthesized more easily and cheaply than the hybrid compounds of group D), especially if the individual (meth)acrylamides each have two identical substituents R 2 ' R 3 .
  • At least one cross-linker F is provided, which is designed to create covalent bonds between polymer chains that guarantee reliable unfolding and create a balance between material strength and flexibility.
  • Two or more different cross-linkers can also be provided, in particular to adjust the mechanical properties of the polymer.
  • a proportion of the comonomer group A) is between 30% by weight and 60% by weight, for example 30% by weight, 31% by weight, 32% by weight.
  • a proportion of the comonomer group B) is between 10% by weight and 45% by weight, for example 10% by weight, 11% by weight, 12% by weight, 13% by weight, 14% by weight. -%, 15% by weight, 16% by weight, 17% by weight, 18% by weight, 19% by weight, 20% by weight, 21% by weight, 22% by weight , 23% by weight, 24% by weight, 25% by weight, 26% by weight, 27% by weight, 28% by weight, 29
  • a proportion of the sum of the comonomer groups D) and E) is between 1 % by weight and 14 % by weight, for example 1 % by weight, 2 % by weight, 3 % by weight, 4 % by weight, 5 % by weight, 6 % by weight, 7 % by weight, 8 % by weight, 9 % by weight, 10 % by weight, 11 % by weight, 12 % by weight, 13 % by weight or 14 % by weight.
  • the proportion of the cross-linker F) is a maximum of 5 wt.%, i.e.
  • the proportion of the cross-linker F) is preferably between 0.5% by weight and 5% by weight.
  • the (meth)acrylamide comonomers D)/E) are preferably used as a type of "additive" in the ophthalmological compositions. This means that the sum of the (meth)acrylamides D)/E) in wt.% is preferably the smallest compared to the remaining comonomer types A) to C) of the composition. It is understood that the proportions of all components of the ophthalmological composition always and exclusively add up to 100 wt.%. In general, percentages in the context of the present disclosure are to be understood as mass percentages, unless otherwise stated.
  • the comonomer group A) comprises or is 2-phenylethyl acrylate, 2-phenylethyl methacrylate, ethylene glycol phenyl ether acrylate, ethylene glycol phenyl ether methacrylate or a mixture thereof.
  • the comonomer group B) comprises or is butyl acrylate, butyl methacrylate, isobutyl acrylate, isobutyl methacrylate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate or a mixture thereof.
  • the comonomer group C) comprises or is 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, 4-hydroxybutyl acrylate, 4-hydroxybutyl methacrylate or a mixture thereof.
  • the comonomer group D) comprises or is N-benzyl-N-isopropylacrylamide, N-benzyl-N-isopropylmethacrylamide, N-benzyl-N-butylacrylamide, N-benzyl-N-butylmethacrylamide, N-benzyl-N-isobutylacrylamide, N-Benzyl-N-isobutylmethacrylamide, N-Benzyl-N-isopentylacrylamide, N-Benzyl-N-isopentylmethacrylamide, N-Benzyl-N-pentylacrylamide, N-Benzyl-N-pentylmethacrylamide, N-Benzyl-N-methylacrylamide,
  • the comonomer group E) comprises or is N,N-dibenzyl(meth)acrylamide and N,N-diisopropyl(meth)acrylamide, N,N-dibenzyl(meth)acrylamide and N,N-dibutyl(meth)acrylamide, N,N-dibenzyl(meth)acrylamide and N,N-isobutyl(meth)acrylamide, N,N-dibenzyl(meth)acrylamide, N,N-diisopentyl(meth)acrylamide and N,N-dipentyl(meth)acrylamide, N,N-dibenzyl (meth)acrylamide and N,N-dimethyl (meth)acrylamide or a mixture thereof.
  • F) comprises or is a cross-linker with at least two acrylate groups, at least two methacrylate groups or at least one acrylate and at least one methacrylate group, the cross-linker in particular comprising or being 1,4-butanediol diacrylate and/or ethylene glycol dimethacrylate.
  • the Shore hardness A values can be determined within the scope of the present disclosure at different indentation times t.
  • the indentation times t are specified in each case within the scope of the present disclosure.
  • the measurement of an elastomer takes place after 3 seconds, as specified in DIN ISO 7619-1.
  • the ophthalmological composition contains at least one further component G), H), I) or a mixture thereof, where G) at least one preferably covalently bindable UV absorber, H) at least one preferably covalently bindable dye for modification the light absorption properties and I) denotes a polymerization initiator.
  • G) at least one preferably covalently bindable UV absorber, H) at least one preferably covalently bindable dye for modification the light absorption properties and I) denotes a polymerization initiator.
  • UV absorption properties can preferably be provided at least in the wavelength range between approximately 300 nm and approximately 400 nm.
  • component H which can also be referred to as a yellow dye
  • the ophthalmological composition can be easily adjusted to provide a yellow biomaterial for the production of lenses, which, for example, has its absorption maximum in the wavelength range between about 400 nm and about 500 nm.
  • the amount of yellow dye used in the composition can, if necessary, be selected in a relatively wide concentration range in order to achieve a desired percent transmission per wavelength in the range between about 400 nm and about 500 nm.
  • one or more of the components G) and/or H), which are preferably covalently bound in the fully reacted polymer in order to avoid out-diffusion, can achieve a desired result Absorption profile of the biomaterial or a lens made from it in the for
  • the type and speed of the polymerization reaction of the ophthalmic composition can be adjusted using a polymerization initiator.
  • a proportion of component G) is a maximum of 2% by weight, for example 0.1% by weight, 0.
  • wt.% 4.8 wt.%, 4.9 wt.% or 5.0 wt.%, and/or component I) a maximum of 3 wt.%, for example 0.1 wt.%, 0.2 wt.%, 0.3 wt.%, 0.4 wt.%, 0.5 wt.%, 0.6 wt.%, 0.7 wt.%, 0.8 wt.%, 0.9 wt.%, 1 ,0 wt.%, 1 ,1 wt.%, 1 ,2 wt.%, 1 ,3 wt.%, 1 ,4 wt.%, 1 ,5 wt.%, 1 ,6 wt.%, 1 ,7 wt.%, 1 ,8 wt.%, 1 ,9 wt.%, 2.0 wt.%, 2.1 wt.%, 2.2 wt%, 2.3 wt%, 2.4 wt
  • the UV absorber G) is 2-(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl)-6-(1,1-dimethylethyl)-4-ethenylphenol) (IIVAM).
  • the dye H) is the yellow dye 4-(3-vinylphenylazo)diphenylamine (3VPADPA or VPAD). Since the yellow dye absorbs in the range between 400 nm and 500 nm, it is also referred to as a “blue light absorber”.
  • the absorption profile in the wavelength range mentioned can be set as desired using a combination of UV and blue light absorbers (G), H)). High-energy blue light is thus reduced. If no blue light absorber (H)) is added, but only the UV absorber (G)) is used, the cut-off of the absorption is preferably set at about 400 nm and the biomaterial according to the invention remains colorless with maximum UV protection.
  • a second aspect of the present invention relates to an ophthalmic lens which is at least partially made from an ophthalmic composition according to the first aspect of the invention.
  • the ophthalmic lens is in particular a soft intraocular lens.
  • the lens can have an optical part and a haptic part.
  • the lens can also consist of two or more different biomaterials, of which at least one biomaterial is according to the invention.
  • the entire lens is made from one or more compositions or biomaterials according to the invention.
  • the lens can therefore have two or more areas with different optical, physical and/or mechanical properties.
  • the ophthalmic lens is designed as a contact lens.
  • the lens according to the invention is flexible, biocompatible and has a high refractive index under physiological conditions with a particularly low risk of glistening. Furthermore, the ophthalmic lens can be stored dry as well as sterilized by steam sterilization. Further resulting features and their advantages can be found in the descriptions of the first aspect of the invention, wherein advantageous embodiments of the first aspect of the invention are to be regarded as advantageous embodiments of the second aspect of the invention and vice versa.
  • the ophthalmic lens according to the invention combines one or more particularly advantageous properties.
  • the ophthalmic lens preferably fulfills all of the properties mentioned.
  • the ophthalmic lens has a microvacuole density of at most 10 MVs/mm 2 , preferably of at most 1 MVs/mm 2 , in an in vitro glistening test by accelerated aging, in which the lens is first placed in a saline solution at 45 °C ⁇ 1 °C for 24 hours and then at 37 °C ⁇ 1 ° C for 2.5 hours.
  • the ophthalmic lens advantageously has a particularly low microvacuole density, the microvacuole density being determined using the test method mentioned.
  • the saline solution is preferably a physiological saline solution (NaCl concentration 9 g/l, osmolarity 308 mOsm/l). This completely or at least essentially completely avoids problems otherwise caused by glistening, for example glare symptoms when driving at night with oncoming light or on a sunny day.
  • the lens is free of glistening and in particular free of microvacuoles, which can be easily achieved due to the use of the ophthalmological composition according to the invention.
  • the ophthalmic lens is steam sterilized.
  • the ophthalmic lens is plasma-treated. This can advantageously reduce surface stickiness.
  • the plasma treatment can be carried out, for example, in an oven with an RF plasma generator (e.g. 13.56 MHz) and in a mixed atmosphere of oxygen and argon (e.g. 23 mm O2, 127 sccm Ar, 400 mtorr) at 100 W to 800 W, preferably at about 400 W for 1 to 10 minutes, in particular for about 5 minutes per IOL side.
  • the power and duration can be varied as required in order to to achieve the desired surface properties.
  • the oxygen can be converted into ozone, thereby intensifying the treatment.
  • the ophthalmic lens is stored in a preferably non-hydrated state in a storage cartridge and/or in an implantation tool for implanting the lens in an eye.
  • the lens according to the invention can advantageously be used for dry and possibly fully pre-loaded injection systems and does not have to be packaged or stored in liquid. This simplifies packaging and significantly extends shelf life and handling.
  • a polymeric biomaterial produced by polymerization from the ophthalmological composition according to the first aspect of the invention represents a further independent aspect of the invention.
  • Thermally induced, radical polymerization is preferably used.
  • Photochemically induced polymerization reactions are also conceivable.
  • Another independent aspect of the invention is the plasma treatment of an ophthalmological lens.
  • the surface stickiness of the lens can be advantageously reduced without the need for a chemical coating (e.g. heparin in the dipping process).
  • a chemical coating e.g. heparin in the dipping process.
  • the ophthalmological lens 10 is in the present case designed as a soft intraocular lens (IOL) and has a base body 12.
  • the base body 12 has a first region 14a and a second region 14b, which differ with regard to at least one parameter from the group of stiffness and hardness.
  • the areas 14a, 14b can be made, for example, from different embodiments of an ophthalmological composition discussed in more detail below or can be post-treated differently. In the simplest embodiment, however, the areas 14a, 14b are made from the same ophthalmological composition and do not differ at the molecular level.
  • the IOL 10 has an optical part 16 and a fundamentally optional haptic part 18, which in the present case is designed to be wing-shaped.
  • the geometry of the haptic part 18 can fundamentally vary and, for example, be hook-shaped.
  • an ophthalmological composition according to the invention comprising comonomer groups A) to C), at least one comonomer group which is D), E) or a mixture thereof, and at least one cross-linker F).
  • A) denotes at least one (meth)acrylate with at least one aromatic group
  • B) at least one (meth)acrylate with an aliphatic or non-aromatically cyclic or non-aromatically heterocyclic group
  • C) at least one (meth)acrylate with at least one Hydroxy group
  • D) at least one (meth)acrylamide with an aromatic group and with an aliphatic or non-aromatic cyclic or non-aromatic heterocyclic group
  • the comonomer groups A) to D)/E) are listed in the following Table 2 together with their meaning, with exemplary compounds and with exemplary mass fractions Total weight of the composition discussed in more detail.
  • the mass proportions refer to the sum of all compounds of the respective classes A) to D)/E). For example, if class A) contains three different compounds and has a mass fraction of 50% by weight of the total weight of the composition, this mass fraction is formed from the sum of the respective mass fractions of the three compounds of class A).
  • acrylates and corresponding methacrylates as well as acrylamides and corresponding methacrylamides can generally be exchanged for one another or mixed with one another.
  • Alkyl group substituents can generally have between 1 and 12 C atoms within the scope of the present disclosure.
  • a compound of the general formula III can generally be used as (meth)acrylamide: can be used, where the alkyl radical R 2 can be unbranched or branched and unsubstituted or in particular substituted with one, two or more hydroxyl groups. If the alkyl radical R 2 is substituted with one or more hydroxyl groups, preferably at least one hydroxyl group is terminal.
  • the compound of formula III can preferably be N-benzyl-N-isopropylacrylamide (BIPA):
  • the compound of formula III can be N-benzyl-N-isobutylacrylamide (BIBA): (BIBA).
  • the compound of formula III can be N-benzyl-N-isopentylacrylamide (BIPEA):
  • the compound of formula III can be N-benzyl-N-2-hydroxyethylacrylamide (BHEA):
  • the ethyl radical R 2 is substituted with a terminal hydroxy group, so that the compound BHEA can interact with the comonomer C) and with water molecules.
  • the compound of group D) can correspond to the general formula IV, in which n and m are each chosen between 1 and 10, so that the sum n + m is between 2 and is 11.
  • composition V the compounds EGPEA (comonomer type A)), nBuA (comonomer type B)), 2-HEMA (comonomer type C)) and BBA (comonomer type D)) are used as examples. It can be seen that in composition V, due to the selected structural similarities of the individual comonomer types A) to D) (analogous to E)) form advantageous intermolecular interactions, with the hybrid (meth)acrylamide D) acting as a kind of mediator between groups A) and B).
  • the aryl group of the (meth)acrylamide D) also advantageously leads to an increase in the refractive index and forms TT-TT interactions with the aryl groups of the aromatic monomer A), which leads to a higher structural strength of the polymer.
  • the alkyl group of the (meth)acrylamide D) increases the flexibility of the material.
  • the comonomer type C on the other hand, can form hydrogen bonds to water molecules enclosed in the polymer and to the amide group of the (meth)acrylamide D)/E) via its terminal and sterically unhindered hydroxy group.
  • compositions VI in which the compounds PEA (comonomer type A)), iBuA (comonomer type B)), 2-HEMA (comonomer type C)) and BIPA (comonomer type D) are used as examples:
  • the ophthalmic composition is not only suitable for the production of clear ophthalmic biomaterial.
  • an appropriate amount usually ⁇ 1.0 wt. % of yellow dye (group H)
  • the ophthalmic composition can be easily adapted to produce a yellow biomaterial.
  • the amount of yellow dye used in the composition can be chosen as required within a wide concentration range. In this exemplary case, it was adjusted so that the composition had the same optical properties in terms of percentage transmission per wavelength in the range of 400 nm to 500 nm as the commercially available yellow biomaterial ZEISS CT Lucia (Acrylmex Y). This was achieved by adding a small amount ( ⁇ 1.0 wt.
  • composition “T-30C” the yellow dye 4-(3-vinylphenylazo)diphenylamine (3VPADPA or VPAD), which absorbs blue light, to the composition “T-30C” shown above.
  • T-30Y The correspondingly adapted composition is referred to below as “T-30Y”.
  • Average physical property values were determined from measurements of three clear (T-30C) and three yellow (T-30Y) biomaterial batches. An overview of the average properties of the biomaterials is provided in Table 4 for the preferred clear version T-30C of the ophthalmic composition and in Table 5 for the preferred yellow version T-30Y of the ophthalmic composition.
  • Table 4 Properties of the optically clear material T-30C
  • Table 5 Properties of the yellow material T-30Y
  • the biomaterial also exhibits excellent resistance to glistening.
  • the type and amount of crosslinker used for an elastomer influences the mechanical properties and can also be used to reduce glistening.
  • changing the amount of crosslinker alone is not sufficient to realize all of the above-mentioned requirements for the material, including reducing glistening.
  • the ophthalmological composition according to the invention offers both the possibility of dry storage and the possibility of steam sterilization.
  • the water absorption capacity of the polymerized biomaterial is tailored so that these conflicting requirements can be achieved with just a single material.
  • the material composition T-30C can be described not only as glistening-free, but also as suitable for the production of microvacuole-free lenses. It is important to mention that the preferred ophthalmic composition described in Table 3 can be adapted both in terms of the compounds used for the individual comonomer groups and in terms of the concentration ranges of the individual comonomer groups. Numerous alternative Formulations of the composition are possible, which also have the advantageous
  • lenses with an optical zone of 5 mm which were made from a material according to the invention, for example from T-30C or T-30Y, are injected without great effort by an Accuject injector from Medicel with a 1.8 cartridge can. This meets the requirements for microincision cataract surgery.
  • IOLs according to the invention could also be easily injected with an Accuject 2.2 cartridge.
  • the injection tests were performed in vitro using an OVD (ophthalmic viscoelastic device) or saline solution (BSS). The suitability results from both the high refractive index of the material according to the invention, which requires a smaller lens thickness, and its flexibility, which is strongly influenced by the low glass transition temperature (Tg) of the material.
  • OVD ophthalmic viscoelastic device
  • BSS saline solution
  • composition T-30C/T-30Y according to the invention has a Tg of approximately 6 ° C and is therefore at the lower end of the range for hydrophobic acrylate-based IOL materials (see Table 1). In addition to the production of lenses, mechanical tests were also carried out to demonstrate the processability of the biomaterial produced from the composition according to the invention.
  • DMTA dynamic mechanical thermal analysis
  • the DMTA tests showed that the Tg only changes by about 2 K when the loading frequency is doubled, which allows good stability throughout the machining process.
  • the biomaterial according to the invention shows a significantly smaller decrease in material stiffness with increasing temperature in the glassy state (shear storage modulus G'). Therefore, when the biomaterial according to the invention is machined (e.g. at -20 °C), it has a higher stiffness.
  • T-30C/Y is significantly softer, which, as already mentioned, leads to better implantability.
  • the biomaterial according to the invention was also tested against standard requirements for ophthalmic lenses. These tests include photostability studies, including the UV stability of the biomaterial, and the extraction of the storage solution. These tests were also passed successfully. In addition, a series of biocompatibility tests were carried out, including a cytotoxicity study and a risk analysis, which were also successfully completed. Tests on the stickiness of the material were also carried out, which are particularly important because the biomaterial according to the invention has a low Tg and high flexibility. For this purpose, biomaterial discs according to the invention with a smooth surface were cut and pushed together with a defined force before the force required for detachment was measured. In combination with additional injection tests, it was found that no chemical coating (e.g.
  • heparin in the dip process is required for this biomaterial and a simple plasma treatment specially developed for this purpose is sufficient to reduce surface stickiness.
  • This plasma treatment process also proved to be stable over a long period of time of more than one year, thus ensuring safe unfolding of the lens after the storage period.
  • the plasma treatment was carried out in a furnace with an RF plasma generator (13.56 MHz) and in a mixed atmosphere of oxygen and argon (23 sccm 02, 127 sccm Ar, 400 mtorr) at 400 W and for 5 minutes per IOL side. In the plasma oven, the oxygen is converted into ozone, which intensifies the treatment.
  • the biomaterial according to the invention was tested for its suitability for steam sterilization.
  • 1.0 mm thick disks with a diameter of 6.0 mm were produced by cryo-rotation from the biomaterial and from several hydrophobic acrylate materials known from the state of the art.
  • the disks were hydrated in autoclavable vessels for 48 hours at room temperature in an appropriate amount of aqueous solution. All vessels were transferred to an autoclave and heated to 121 °C at the standard rate (+6.6 K/min, 15 min in total). The vessels were kept at this temperature for 30 min before being slowly cooled to room temperature (21 °C). Cooling should preferably be carried out at the slowest possible rate (e.g. -0.07 K/min, 24 h in total).
  • the disks were then checked for visible defects, in particular microvacuoles that had formed inside the material.
  • the discs with the composition T-30C showed no permanent damage due to microvacuoles and were able to outperform the hydrophobic reference samples in this regard.
  • the biomaterials and lenses according to the invention are therefore suitable for steam sterilization.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine ophthalmologische Zusammensetzung zur Herstellung einer ophthalmologischen Linse (10), umfassend Comonomergruppen A) bis C), wenigstens eine Comonomergruppe, die D), E) oder eine Mischung hieraus ist, sowie wenigstens einen Quervernetzer F). Dabei bezeichnet A) wenigstens ein (Meth)Acrylat mit wenigstens einer aromatischen Gruppe, B) wenigstens ein (Meth)Acrylat mit einer aliphatischen oder nicht-aromatisch cyclischen oder nicht-aromatisch heterozyklischen Gruppe, C) wenigstens ein (Meth)Acrylat mit wenigstens einer Hydroxygruppe, D) wenigstens ein (Meth)Acrylamid mit einer aromatischen Gruppe und mit einer aliphatischen oder nicht-aromatisch cyclischen oder nicht-aromatisch heterozyklischen Gruppe und E) eine Mischung aus wenigstens einem (Meth)Acrylamid mit zwei aromatischen Gruppen und wenigstens einem (Meth)Acrylamid mit zwei aliphatischen und/oder nicht-aromatisch cyclischen und/oder nicht-aromatisch heterozyklischen Gruppen. Die jeweiligen Comonomergruppen weisen bezogen auf das Gesamtgewicht der ophthalmologischen Zusammensetzung jeweils bestimmte Anteile auf. Die Erfindung betrifft weiterhin eine ophthalmologische Linse (10), welche zumindest teilweise aus einer solchen ophthalmologische Zusammensetzung hergestellt ist.

Description

Ophthalmologische Zusammensetzung mit mehreren Comonomergruppen und ophthalmologische Linse
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft eine ophthalmologische Zusammensetzung mit mehreren Comonomergruppen sowie eine ophthalmologische Linse, insbesondere eine weiche Intraokularlinse, welche zumindest teilweise aus einer solchen ophthalmologischen Zusammensetzung hergestellt ist.
Stand der Technik
In den vergangenen Jahrzehnten wurde eine breite Palette verschiedener Biomaterialien entwickelt, die zur Herstellung von ophthalmologischen Zusammensetzungen und Linsen, insbesondere Intraokularlinsen (IOL) geeignet sind. Die verschiedenen Klassen von Materialien umfassen hydrophile Polymere, hydrophobe Polymere und Silikon. Jede Klasse hat ihre eigenen Vor- und Nachteile. Silikon-IOLs weisen zwar eine sehr gute Resistenz gegen eine Trübung der Linsenkapsel (Posterior Capsule Opacity, PCO) auf, jedoch kann ihr Entfaltungsverhalten nach der Injektion unkontrollierbar sein. Hydrophile Linsen zeigen in der Regel eine sehr gute Biokompatibilität, aber auch höhere PCO- und Verkalkungsraten. Hydrophobe lOLs haben in den letzten Jahren das größte Wachstum verzeichnet. Sie bieten in der Regel einen relativ hohen Brechungsindex im Bereich von no = 1 ,44-1,55, bergen aber das Risiko des sogenannten Glistenings, das durch wasserhaltige Mikrovakuolen gekennzeichnet ist, die sich innerhalb der Polymermatrix bilden und welche die visuelle Wahrnehmung des Patienten stören können, insbesondere bei Multifokallinsen. Vakuolen mit Durchmessern von weniger als 200 nm, die bis zu 120 pm unter der Oberfläche der IOL liegen, werden dabei auch als Nanoglistening (subsurface nanoglistenings, SSNG) bezeichnet.
Die US 2002 / 0 049290 A1 offenbart optisch transparente Hydrogele mit hohem Brechungsindex und daraus hergestellte Intraokularlinsen. Die bevorzugten Hydrogele haben einen Brechungsindex von 1 ,45 oder mehr und einen Wassergehalt von etwa 5 bis 30 Gewichtsprozent. Die WO 99 / 58 507 A1 offenbart hydrophile, UV-Licht absorbierende, polymerisierende Monomere. Diese Monomere sind copolymerisierbar und ergeben biokompatible Hydrogele, die mindestens 90 % des auf die Hydrogele einfallenden UV-Lichts absorbieren können. Solche Hydrogele sind optisch transparent, haben hohe Brechungsindizes und besitzen Langzeitstabilität.
Die US 2013 / 0231 740 A1 offenbart relativ weiche, optisch transparente, faltbare Materialien mit hohem Brechungsindex, die sich besonders zur Verwendung bei der Herstellung von Intraokularlinsen, Kontaktlinsen und anderen Augenimplantaten eignen.
Um ein Material auf eine so spezifische Anwendung wie eine ophthalmische Linse zuzuschneiden, muss eine komplexe Multiparameter-Optimierung durchgeführt werden. Neben der Gewährleistung der Biokompatibilität müssen gleichzeitig auch die optischen, physikalischen und mechanischen Eigenschaften optimiert werden. Ein Material mit hervorragender Biokompatibilität, welches aber gleichzeitig eine geringe Flexibilität aufweist, ist beispielsweise nicht ideal, da dies zu größeren Einschnitten für die Implantation der IOL führen würde. Dies ist besonders wichtig vor dem Hintergrund, dass immer kleinere Inzisionen angestrebt werden (Micro-incision Cataract Surgery, MICS mit < 2 mm Inzision). Hier ist die Auswahl des Basismaterials besonders wichtig. Hydrophobe Polymere bieten an sich gute Basiseigenschaften für die Entwicklung eines MICS- kompatiblen Materials, nämlich hohe Zugfestigkeit in Kombination mit einem hohen Brechungsindex. Allerdings müssen hier die Glisteningresistenz sowie die Materialflexibilität deutlich erhöht werden. Eine neue Materialklasse, die sogenannten "neuen hydrophoben Acrylate", war das Ergebnis der jüngsten Forschungen auf dem Gebiet der IOL-Materialien. Ein Überblick über die derzeit gängigen Materialklassen ist in der folgenden Tabelle 1 gegeben.
Tabelle 1: Physikalische Eigenschaften gängiger IOL-Materialien
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"Hyg." Bezeichnet den prozentualen Massenanteil von Wasser in der Linse im Gleichgewicht bei 35 °C, "Kontaktwinkel" ist der Winkel zwischen der Vorderkante eines Wassertropfens und der Materialoberfläche, "Zugfestigkeit" ist die größte Spannung, der die Materialklasse standhalten kann, während sie gezogen wird, ohne zu brechen, „Brechungsindex n" bezeichnet den Brechungsindex bei 20 °C, "Tg" bezeichnet die Glasübergangstemperatur.
Hydrophile Materialien besitzen in der Regel einen niedrigen Brechungsindex, der im vollständig hydratisierten Zustand sogar weiter abnimmt. Daher müssen die Linsenkrümmung und -dicke bei hohen Dioptrien automatisch stärker ausgeprägt werden als bei Materialien mit einem höheren Brechungsindex. Dies erfordert die Implantation eines großen Linsenquerschnitts durch eine kleine Injektionsspitze, was das Risiko von Schäden an der Kartuschenspitze des Implantationswerkzeugs oder der Linse selbst erhöht. Eine höhere Materialflexibilität kann bei diesen Materialien durch eine hohe Wasseraufnahme von 5 bis 30 Prozent erreicht werden. Dies verringert aber nicht nur den Brechungsindex erheblich, sondern erfordert auch die Lagerung der Linsen in einer wässrigen oder zumindest feuchtigkeitskontrollierten Verpackung. Andernfalls können die Maßhaltigkeit und die optische Qualität nach der Linsenimplantation nicht gewährleistet werden.
Die Hauptidee der "neuen hydrophoben Acrylate" besteht darin, das hydrophile Monomer HEMA (2-Hydroxyethylmethacrylat) zu ansonsten hydrophoben Comonomeren hinzuzufügen, da dieses die Fähigkeit hat, Wasser im gesamten Material zu dispergieren. Bekannte ophthalmologische Zusammensetzungen enthalten etwa 30 % HEMA, um Glistening-frei zu sein, und etwa 4 Gew.-% Wasser im Gleichgewicht. Aufgrund des letztgenannten Anteils müssen entsprechende lOLs in einer 0,9%igen Kochsalzlösung gelagert werden und eignen sich daher nicht für trocken vorgeladene IOL- Implantationssysteme.
Bei einigen "neuen hydrophoben Acrylaten" konnte die Gefahr des Glistenings angeblich reduziert werden, allerdings um den Preis eines relativ niedrigen Brechungsindex nd<1 ,5. Dies bedeutet, wie bereits erwähnt, dass der Querschnitt der Linse und damit auch die erforderliche Schnittgröße in Abhängigkeit der Dioptrienzahl stark vergrößert werden müssen. Darüber hinaus weisen diese Materialien eine relativ langsame Entfaltungsgeschwindigkeit der Linse unter simulierten Operationsbedingungen (26 °C Wasserbad) auf und sind nicht für die Dampfsterilisation geeignet, was die Optionen für Sterilisationsverfahren stark beschränkt, die für ophthalmologische Implantate aber zwingend erforderlich sind.
Die jüngsten Entwicklungen auf dem Gebiet der lOL-Biomaterialien zeigen also eine interessante Richtung für die weitere Entwicklung auf, aber es sind immer noch Verbesserungen in Richtung von Implantaten erforderlich, die einen schnelleren und weniger invasiven chirurgischen Arbeitsablauf in Kombination mit einer höheren Patientenzufriedenheit bieten.
Darstellung der Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine ophthalmologische Zusammensetzung zu schaffen, welche die Herstellung von flexiblen, biokompatiblen ophthalmologischen Linsen mit hohem Brechungsindex bei möglichst geringer Glistening- Gefahr ermöglicht, wobei eine aus der Zusammensetzung hergestellte ophthalmologische Linse sowohl trocken gelagert als auch durch Dampfsterilisation sterilisiert werden können soll. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine entsprechende ophthalmologische Linse anzugeben.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch eine ophthalmologische Zusammensetzung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 und eine ophthalmologische Linse gemäß Anspruch 6 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen mit zweckmäßigen Weiterbildungen der Erfindung sind in den jeweiligen Unteransprüchen angegeben, wobei vorteilhafte Ausgestaltungen der ophthalmologischen Zusammensetzung als vorteilhafte Ausgestaltungen der ophthalmologischen Linse und umgekehrt anzusehen sind.
Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft eine ophthalmologische Zusammensetzung zur Herstellung einer ophthalmologischen Linse, umfassend Comonomergruppen A) bis C), wenigstens eine Comonomergruppe, die D), E) oder eine Mischung hieraus ist, sowie wenigstens einen Quervernetzer F). Dabei bezeichnet A) wenigstens ein (Meth)Acrylat mit wenigstens einer aromatischen Gruppe, B) wenigstens ein (Meth)Acrylat mit einer aliphatischen oder nicht-aromatisch cyclischen oder nicht-aromatisch heterozyklischen Gruppe, C) wenigstens ein (Meth)Acrylat mit wenigstens einer Hydroxygruppe, D) wenigstens ein (Meth)Acrylamid mit einer aromatischen Gruppe und mit einer aliphatischen oder nicht-aromatisch cyclischen oder nicht-aromatisch heterozyklischen Gruppe und E) eine Mischung aus wenigstens einem (Meth)Acrylamid mit zwei aromatischen Gruppen und wenigstens einem (Meth)Acrylamid mit zwei aliphatischen und/oder nicht-aromatisch cyclischen und/oder nicht-aromatisch heterozyklischen Gruppen. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß vorgesehen, dass die ophthalmologische Zusammensetzung Monomere aus mindestens vier oder fünf unterschiedlichen Molekülklassen A), B), C), D) oder A), B), C), E) oder A), B), C), D), E) sowie wenigstens einen Quervernetzer F) enthält oder in einfachster Ausgestaltung aus den genannten Molekülklassen besteht und keine weiteren Molekülklassen enthält. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist vorzugsweise siliziumfrei bzw. siloxanfrei sowie vorzugsweise frei von fluorierten Verbindungen. Die Molekülklassen A) bis E) fungieren bei der Synthese eines Polymers aus der erfindungsgemäßen ophthalmologischen Zusammensetzung als Comonomere, die mit Hilfe des Quervernetzers F) quervernetzt werden können. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann daher auch als Präpolymer bezeichnet werden. Unter dem Begriff „(Meth)Acrylat“ werden im Rahmen der vorliegenden Offenbarungen stets Acrylate, Methacrylate und beliebige Mischungen hieraus bezeichnet, sofern nicht ausdrücklich bestimmte Einzelverbindungen diskutiert werden. Beispielsweise umfasst der Ausdruck „2-Phenylethyl(meth)acrylat“ die Verbindungen 2-Phenylethylacrylat, 2-Phenylethylmethacrylat sowie beliebige Mischungen aus beiden Verbindungen. Entsprechendes gilt für den Ausdruck „(Meth)Acrylamid“, der auch stets Acrylamid, Methacrylamid oder eine Mischung hieraus umfasst, sofern nicht ausdrücklich bestimmte Einzelverbindungen diskutiert werden. Generell sind „ein/eine“ im Rahmen dieser Offenbarung als unbestimmte Artikel zu lesen, also ohne ausdrücklich gegenteilige Angabe immer auch als „mindestens ein/mindestens eine“. Umgekehrt können „ein/eine“ auch als „nur ein/nur eine“ verstanden werden.
Die erfindungsgemäße ophthalmologische Zusammensetzung eignet sich vor allem zur Herstellung von weichen, MICS-geeigneten Intraokularlinsen, kann aber grundsätzlich auch zur Herstellung anderer ophthalmologischer Linsen, Implantate, Keratoprothesen, Inlays und dergleichen verwendet werden. Gleichzeitig ermöglicht die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Herstellung von ophthalmologischen Linsen, die eine hohe Patientenzufriedenheit aufgrund ihrer sehr geringen Glistening-Tendenz bieten. Der chirurgische Arbeitsablauf bei einer Implantation kann zudem durch eine schnelle, kontrollierbare Entfaltungsgeschwindigkeit der aus der Zusammensetzung hergestellten Linsen verbessert werden. Die erfindungsgemäße ophthalmologische Zusammensetzung erlaubt zudem die Herstellung von ophthalmologischen Linsen, die in vollständig vorgeladenen Injektorsystemen mit Trocken- und Nasslagerung verwendet werden können. Dies reduziert die Fertigungskomplexität und erleichtert die Lagerung, während die volle Designfreiheit erhalten bleibt. Schließlich kann die erfindungsgemäße ophthalmologische Zusammensetzung bzw. eine aus dieser hergestellte Linse durch Dampfsterilisation sterilisiert werden. Hierdurch eröffnet sich nicht nur eine breitere Auswahl an Produktionsverfahren, sondern auch die Verwendung einer nachhaltigeren und kostengünstigeren Methode im Vergleich zur etablierten Ethylenoxid (EtO)- Sterilisation gängiger hydrophober lOLs.
Die vorliegende Erfindung basiert dabei auf der Erkenntnis, dass, um ein polymeres Biomaterial zu entwerfen, das möglichst alle oben genannten Anforderungen in sich vereint, eine ophthalmologische Zusammensetzung benötigt wird, welche mindestens vier verschiedene Klassen von Monomeren bzw. Comonomeren mit jeweils unterschiedlichen Eigenschaften enthält.
Die erste Gruppe A) kann dabei auch als „aromatische Monomere“ bezeichnet werden, die wenigstens eine aromatische Gruppe bzw. einen Arylring enthält, um den Brechungsindex des resultierenden Polymers zu erhöhen. Der Begriff „Arylring“ umfasst dabei sowohl einzelne Ringe, beispielsweise Phenyl, als auch kondensierte und isolierte aromatische Ringsysteme, beispielsweise Naphtyl- oder Biphenyl-Ringe. Der oder die Arylringe können jeweils einen oder mehrere Substituenten tragen. Vorzugsweise ist der Arylring ausgewählt aus Ce-is-Arylgruppen.
Die zweite Gruppe B) umfasst Monomere mit einer aliphatischen Gruppe, die zur Erhöhung der Flexibilität des Materials verwendet werden können. Alternativ oder zusätzlich zu einer offenkettigen aliphatischen Gruppe können auch ein oder mehrere nicht-aromatische cyclische Gruppen, beispielsweise eine Cyclohexyl-Gruppe, und/oder ein oder mehrere nicht-aromatische heterocyclische Gruppen, beispielsweise eine Piperidinyl-Gruppe, vorgesehen sein. Vorzugsweise ist die aliphatische Gruppe ausgewählt aus Ci-12-Alkylgruppen, die vorzugsweise unverzweigt oder - soweit möglich - verzweigt sind. Vorzugsweise weist die heterocyclische Gruppe wenigstens ein Atom aus der Gruppe N, S und/oder O auf und ist für die Ausbildung von Wasserstoffbrücken geeignet. Die aliphatische(n) Gruppe(n) sind bevorzugt linear, können grundsätzlich aber auch verzweigt sein. Weiterhin kann jede aliphatische, nicht-aromatisch cyclische oder nicht-aromatisch heterocyclische Gruppe auch eine oder mehrere Kohlenstoffdoppel- und/oder -dreifachbindungen umfassen.
Die dritte Gruppe C) enthält ein oder mehrere Monomere, die wenigstens eine Hydroxygruppe aufweisen. Vorzugsweise handelt es sich dabei um eine oder mehrere terminale bzw. sterisch ungehinderte Hydroxygruppen, die in der Lage ist bzw. sind, im Polymer Wasserstoffbrücken auszubilden. Die dritte Gruppe C) wird in erster Linie hinzugefügt, um die Wasseraufnahme der Polymerzusammensetzung zu erhöhen.
Die vierte Gruppe D) enthält "hybride" (Meth)acrylamidcomonomere, die zu einer überraschenden Verbesserung der resultierenden Biomaterialeigenschaften führen. Die hier als "hybride" (Meth)acrylamidcomonomere definierte Molekülklasse D) umfasst eine Vinyl-Funktionalität zur Polymerisation sowie ein tertiäres Amid. Der Vorteil der Verwendung eines Acrylamids gegenüber einem Acrylat ist, dass pro Monomereinheit zwei endständige Substituenten angebracht werden können. Im Falle der "hybriden" Acrylamide sind bei der Gruppe D) beide Substituenten bzw. funktionellen Gruppen unterschiedlich. Eine Comonomer der Gruppe D) besitzt damit die allgemeine Formel (I)
Figure imgf000009_0001
in welcher R1=H/CHs, R2=Aryl-haltiger Rest und R3=Alkylrest bedeuten, wobei R2 und/oder R3 vorzugsweise unsubstituiert sind. Die beiden Substituenten R2 bzw. R3 werden so ausgewählt, dass sie vorzugsweise gleiche oder möglichst ähnliche chemische Strukturen aufweisen wie die des aromatischen Monomers A) bzw. des aliphatischen Monomers B), welche in der betreffenden ophthalmologischen Zusammensetzung verwendet werden. Dementsprechend gelten für die Substituenten des Comonomers der Gruppe D) in der Regel die gleichen Überlegungen und Limitierungen wie für die Substituenten der Comonomere der Gruppen A) und B). Durch diese strukturellen Ähnlichkeiten ergeben sich im späteren Polymer vorteilhafte intermolekulare Wechselwirkungen zwischen den unterschiedlichen Comonomergruppen A), B) und D), wobei das Acrylamid D) als eine Art Vermittler zwischen den Gruppen A) und B) wirkt. Die Arylgruppe der Acrylamids D) führt zudem vorteilhaft zu einer Erhöhung des Brechungsindex und bildet TT-TT-Wechselwirkungen mit den Molekülen des aromatischen Monomers A), was zu einer höheren strukturellen Festigkeit des Polymers führt. Die Alkylgruppe der Acrylamids D) kann die Flexibilität des Materials erhöhen oder im Falle verzweigter oder cyclischer/heterocyclischer Substituenten auch eine höhere Lichtechtheit und Reißfestigkeit bieten. In bestimmten Ausführungsformen kann R3 in Formel (I) aber auch insbesondere mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sein. Hierdurch ist es möglich, dass das Comonomer D) dem Comonomer C) strukturell ähnelt, so dass dementsprechend vorteilhafte intermolekulare Wechselwirkungen zwischen den Gruppen A), C) und D) ausgebildet werden können.
Alternativ oder zusätzlich zur Gruppe D) kann auch die Gruppe E) verwendet werden. Die beiden Gruppen D) und E) werden daher im Folgenden synonym verwendet. Die Gruppe E) umfasst eine Mischung aus mindestens zwei unterschiedlichen (Meth)Acrylamiden, wobei ein erstes (Meth)Acrylamid zwei aromatische Gruppen und ein zweites (Meth)Acrylamid zwei aliphatische und/oder nicht-aromatisch cyclische und/oder nichtaromatisch heterozyklische Gruppen aufweist. Mit anderen Worten umfasst die Gruppe E) zwei Molekülklassen der allgemeinen Formeln lla, llb
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(lla, llb), wobei in der Formel Ila R1=H/CHs und R2 und R3=Aryl-haltiger Rest und in der Formel llb R1=H/CHs und R2 und R3=Alkylrest bedeuten, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander unsubstituiert und/oder insbesondere mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert ist bzw. sind, um mit Comonomeren der Gruppe C) wechselwirken zu können. Die beiden Substituenten R2’ R3 eines (Meth)Acrylamids können also gleich oder unterschiedlich sein. Ansonsten gelten auch für die Substituenten der Gruppe E) die gleichen Überlegungen und Limitierungen wie für die Substituenten der Gruppen A), B) und C). Im Unterschied zur Gruppe D) handelt es sich bei der Gruppe E) also nicht um intramolekular "hybride" (Meth)Acrylamide, sondern um eine „hybride“ Mischung von mindestens zwei unterschiedlichen (Meth)Acrylamiden, wobei auch die Mischung E) im Polymer als eine Art Vermittler zwischen den Gruppen A) und B) bzw. C) wirken kann. Die einzelnen Verbindungen der Gruppe E) können teilweise einfacher und kostengünstiger synthetisiert werden als die hybriden Verbindungen der Gruppe D), insbesondere wenn die einzelnen (Meth)acrylamide jeweils zwei gleiche Substituenten R2’ R3 tragen.
Zur Herstellung eines elastomeren, biokompatiblen Polymers, das sich für die Anwendung als weiche IOL eignet und vorzugsweise kein Thermoplast ist, ist schließlich mindestens ein Quervernetzer F) vorgesehen, welcher dazu ausgebildet ist, kovalente Bindungen zwischen Polymerketten zu schaffen, die eine zuverlässige Entfaltung garantieren und ein Gleichgewicht zwischen Mate rial stärke und Flexibilität herstellen. Es können auch zwei oder mehr unterschiedliche Quervernetzer vorgesehen sein, um insbesondere die mechanischen Eigenschaften des Polymers einzustellen.
Da Polymerketten regelmäßig Bereiche enthalten, die dichter, und andere, die lockerer gefaltet sind, können Taschen mit geringerer Dichte zu einer lokalen Ansammlung von Wasser führen, insbesondere wenn sich die Umgebungsbedingungen schnell ändern (beispielsweise bei einem Temperaturschock). Die Erfindung basiert daher ebenfalls auf der Erkenntnis, dass sich dieses Risiko durch die Verwendung flexibler Substituenten, die sich frei orientieren können, erheblich verringern lässt. Dies trifft insbesondere auf unsubstituierte bzw. substituierte Alkylgruppen zu, wie sie in den Comonomergruppen B),
C), D) und E) vorgesehen sind bzw. sein können.
Andererseits wurde auch erkannt, dass es sehr wichtig ist, hydrophile bzw. hygroskopische Comonomere zu verwenden, die möglichst homogen in der Polymermatrix verteilt vorliegen. Diese Comonomere gemäß Gruppe C) stabilisieren nicht nur lokal Wasser durch die Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen, sondern bilden auch nicht-kovalente Verbindungen mit den funktionellen Gruppen des Amids (Gruppe
D)/E)) aus, was zu einer höheren strukturellen Festigkeit des Polymers führt. Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass bezogen auf das Gesamtgewicht der ophthalmologischen Zusammensetzung ein Anteil der Comonomergruppe A) zwischen 30 Gew.-% und 60 Gew.-% liegt, also beispielsweise 30 Gew.-%, 31 Gew.-%, 32 Gew.-%, 33 Gew.-%, 34 Gew.-%, 35 Gew.-%, 36 Gew.-%, 37 Gew.-%, 38 Gew.-%, 39 Gew.-%, 40 Gew.-%, 41 Gew.-%, 42 Gew.-%, 43 Gew.-%, 44 Gew.-%, 45 Gew.-%, 46 Gew.-%, 47 Gew.-%, 48 Gew.-%, 49 Gew.-%, 50 Gew.-%, 51 Gew.-%, 52 Gew.-%, 53 Gew.-%, 54 Gew.-%, 55 Gew.-%, 56 Gew.-%, 57 Gew.-%, 58 Gew.-%, 59 Gew.-% oder 60 Gew.-% beträgt. Ein Anteil der Comonomergruppe B) liegt zwischen 10 Gew.-% und 45 Gew.-%, beträgt also beispielsweise 10 Gew.-%, 11 Gew.-%, 12 Gew.-%, 13 Gew.-%, 14 Gew.-%, 15 Gew.-%, 16 Gew.-%, 17 Gew.-%, 18 Gew.-%, 19 Gew.-%, 20 Gew.-%, 21 Gew.-%, 22 Gew.-%, 23 Gew.-%, 24 Gew.-%, 25 Gew.-%, 26 Gew.-%, 27 Gew.-%, 28 Gew.-%, 29
Gew.-%, 30 Gew.-%, 31 Gew.-%, 32 Gew.-%, 33 Gew.-%, 34 Gew.-%, 35 Gew.-%, 36
Gew.-%, 37 Gew.-%, 38 Gew.-%, 39 Gew.-%, 40 Gew.-%, 41 Gew.-%, 42 Gew.-%, 43
Gew.-%, 44 Gew.-% oder 45 Gew.-%. Ein Anteil der Comonomergruppe C) liegt zwischen
5 Gew.-% und 30 Gew.-%, beträgt also beispielsweise 5 Gew.-%, 6 Gew.-%, 7 Gew.-%, 8
Gew.-%, 9 Gew.-%, 10 Gew.-%, 11 Gew.-%, 12 Gew.-%, 13 Gew.-%, 14 Gew.-%, 15
Gew.-%, 16 Gew.-%, 17 Gew.-%, 18 Gew.-%, 19 Gew.-%, 20 Gew.-%, 21 Gew.-%, 22
Gew.-%, 23 Gew.-%, 24 Gew.-%, 25 Gew.-%, 26 Gew.-%, 27 Gew.-%, 28 Gew.-%, 29
Gew.-% oder 30 Gew.-%. Ein Anteil der Summe der Comonomergruppen D) und E) liegt zwischen 1 Gew.-% und 14 Gew.-%, beträgt also beispielsweise 1 Gew.-%, 2 Gew.-%, 3 Gew.-%, 4 Gew.-%, 5 Gew.-%, 6 Gew.-%, 7 Gew.-%, 8 Gew.-%, 9 Gew.-%, 10 Gew.-%, 11 Gew.-%, 12 Gew.-%, 13 Gew.-% oder 14 Gew.-%. Ein Anteil des Quervernetzers F) liegt bei maximal 5 Gew.-%, also bei beispielsweise 0,05 Gew,-%, 0,1 Gew,-%, 0,2 Gew,- %, 0,3 Gew,-%, 0,4 Gew,-%, 0,5 Gew,-%, 0,6 Gew,-%, 0,7 Gew,-%, 0,8 Gew,-%, 0,9 Gew,-%, 1 ,0 Gew,-%, 1 ,1 Gew,-%, 1 ,2 Gew,-%, 1 ,3 Gew,-%, 1 ,4 Gew,-%, 1 ,5 Gew,-%,
1.6 Gew,-%, 1 ,7 Gew,-%, 1 ,8 Gew,-%, 1,9 Gew,-%, 2,0 Gew,-%, 2,1 Gew,-%, 2,2 Gew,- %, 2,3 Gew,-%, 2,4 Gew,-%, 2,5 Gew,-%, 2,6 Gew,-%, 2,7 Gew,-%, 2,8 Gew,-%, 2,9 Gew,-%, 3,0 Gew,-%, 3,1 Gew,-%, 3,2 Gew,-%, 3,3 Gew,-%, 3,4 Gew,-%, 3,5 Gew,-%,
3.6 Gew,-%, 3,7 Gew,-%, 3,8 Gew,-%, 3,9 Gew,-%, 4,0 Gew,-%, 4,1 Gew,-%, 4,2 Gew,- %, 4,3 Gew,-%, 4,4 Gew,-%, 4,5 Gew,-%, 4,6 Gew,-%, 4,7 Gew,-%, 4,8 Gew,-%, 4,9 Gew,-% oder 5,0 Gew,-%. Vorzugsweise liegt der Anteil des Quervernetzers F) zwischen 0,5 Gew.-% und 5 Gew.-%. Die (Meth)acrylamid-Comonomere D)/E) werden vorzugsweise als eine Art „Additiv“ in der ophthalmologischen Zusammensetzungen verwendet. Dies bedeutet, dass die Summe der(Meth)acrylamide D)/E) in Gew.-% gegenüber den restlichen Comonomertypen A) bis C) der Zusammensetzung vorzugsweise am kleinsten ist. Es versteht sich, dass sich die Anteile aller Komponenten der ophthalmologischen Zusammensetzung immer und ausschließlich zu 100 Gew.-% ergänzen. Generell sind Prozentangaben im Rahmen der vorliegenden Offenbarung als Massenprozente zu verstehen, sofern nichts Gegenteiliges angegeben ist.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Comonomergruppe A) 2-Phenylethylacrylat, 2-Phenylethylmethacrylat, Ethylenglycolphenyletheracrylat, Ethylenglycolphenylethermethacrylat oder eine Mischung hieraus umfasst oder ist. Alternativ oder zusätzlich umfasst oder ist die Comonomergruppe B) Butylacrylat, Butylmethacrylat, Isobutylacrylat, Isobutylmethacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat oder eine Mischung hieraus. Alternativ oder zusätzlich umfasst oder ist die Comonomergruppe C) 2-Hydroxyethylacrylat, 2- Hydroxyethylmethacrylat, 4-Hydroxybutylacrylat, 4-Hydroxybutylmethacrylat oder eine Mischung hieraus. Alternativ oder zusätzlich umfasst oder ist die Comonomergruppe D) N-Benzyl-N-isopropylacrylamid, N-Benzyl-N-isopropylmethacrylamid, N-Benzyl-N- butylacrylamid, N-Benzyl-N-butylmethacrylamid, N-Benzyl-N-isobutylacrylamid, N-Benzyl- N-isobutylmethacrylamid, N-Benzyl-N-isopentylacrylamid, N-Benzyl-N- isopentylmethacrylamid, N-Benzyl-N-pentylacrylamid, N-Benzyl-N-pentylmethacrylamid, N-Benzyl-N-methylacrylamid, N-Benzyl-N-methylmethacrylamid oder eine Mischung hieraus. Alternativ oder zusätzlich umfasst oder ist die Comonomergruppe E) N,N- Dibenzyl(meth)acrylamid und N,N-Diisopropyl(meth)acrylamid, N,N- Dibenzyl(meth)acrylamid und N,N-Dibutyl(meth)acrylamid, N,N-Dibenzyl(meth)acrylamid und N,N-isobutyl(meth)acrylamid, N,N-Dibenzyl(meth)acrylamid, N,N- diisopentyl(meth)acrylamid und N,N-dipentyl(meth)acrylamid, N,N- Dibenzyl(meth)acrylamid und N,N-Dimethyl(meth)acrylamid oder eine Mischung hieraus. Alternativ oder zusätzlich umfasst oder ist F) ein Quervernetzer mit mindestens zwei Acrylatgruppen, mindestens zwei Methacrylatgruppen oder mindestens einer Acrylat- und mindestens einer Methacrylatgruppe, wobei der Quervernetzer insbesondere 1 ,4- Butandioldiacrylat und/oder Ethylenglykoldimethacrylat umfasst oder ist. Eine solche ophthalmologische Zusammensetzung ist insbesondere für die Herstellung von klarem ophthalmischem Biomaterial mit einem im hydratisierten Zustand vorteilhaften Brechungsindex no,35°c von etwa 1 ,50 oder mehr, einer Shore Härte A von weniger als 80 (t=3 s) bzw. einer Shore Härte A von weniger als 50 (t=10 min), einer Glasübergangstemperatur zwischen 0 °C und 15 °C, einer Wasseraufnahmefähigkeit bei 35 °C zwischen 0,5 Gew.-% und 3,5 Gew.-% und einer Abbe-Zahl von mindestens 30 geeignet.
Im Hinblick auf die Shore Härte A-Werte ist festzustellen, dass diese im Rahmen der vorliegenden Offenbarung bei unterschiedlichen Indentationszeiten t ermittelt werden können. Die Indentationszeiten t werden im Rahmen der vorliegenden Offenbarung jeweils mit angegeben. Normalerweise erfolgt die Messung eines Elastomers (beispielsweise von Gummi) nach 3 Sekunden, wie in der DIN ISO 7619-1 festgelegt. Der DIN-gerechte Shore A Grenzwert für die erfindungsgemäßen Materialien liegt vorzugweise bei höchstens 80 oder weniger (t=3 s), bevorzugt bei höchstens 65 oder weniger (t=3 s). Alternativ oder zusätzlich liegt der Shore A-Wert bei höchstens 50 oder weniger bei einer Indentationszeit t=10 min.
Weitere Vorteile ergeben sich dadurch, dass die ophthalmologische Zusammensetzung wenigstens eine weitere Komponente G), H), I) oder eine Mischung hieraus enthält, wobei G) wenigstens einen vorzugsweise kovalent bindbaren UV-Absorber, H) wenigstens einen vorzugsweise kovalent bindbaren Farbstoff zur Modifizierung der Lichtabsorptionseigenschaften und I) einen Polymerisationsinitiator bezeichnet. Mit Hilfe der Komponente G) können UV-Absorptionseigenschaften vorzugsweise mindestens im Wellenlängenbereich zwischen etwa 300 nm und etwa 400 nm bereitgestellt werden. Mit Hilfe der Komponente H), die auch als Gelbfarbstoff bezeichnet werden kann, kann die ophthalmologische Zusammensetzung einfach angepasst werden, um ein gelbes Biomaterial für die Herstellung von Linsen bereitzustellen, das beispielsweise im Wellenlängenbereich zwischen etwa 400 nm und etwa 500 nm sein Absorptionsmaximum besitzt. Die Menge des in der Zusammensetzung verwendeten gelben Farbstoffs kann bedarfsweise in einem relativ breiten Konzentrationsbereich gewählt werden, um eine gewünschte prozentuale Transmission pro Wellenlänge im Bereich zwischen etwa 400 nm und etwa 500 nm zu erreichen. Ebenso kann durch eine oder mehrere der Komponenten G) und/oder H), der bzw. die im abreagierten Polymer vorzugsweise kovalent gebunden sind, um ein Herausdiffundieren zu vermeiden, ein gewünschtes Absorptionsprofil des Biomaterials bzw. einer daraus hergestellten Linse im für den
Menschen sichtbaren Wellenlängenbereich erzielt werden. Mit Hilfe eines Polymerisationsinitiators können die Art und Geschwindigkeit der Polymerisationsreaktion der ophthalmologischen Zusammensetzung eingestellt werden.
Weitere Vorteile hinsichtlich verschiedener Eigenschaften der ophthalmologischen Zusammensetzung und eines hieraus gebildeten Biomaterials ergeben sich dadurch, dass bezogen auf das Gesamtgewicht der ophthalmologischen Zusammensetzung ein Anteil der Komponente G) maximal 2 Gew.-%, also beispielsweise 0,1 Gew,-%, 0,2 Gew,-%, 0,3 Gew,-%, 0,4 Gew,-%, 0,5 Gew,-%, 0,6 Gew,-%, 0,7 Gew,-%, 0,8 Gew,-%, 0,9 Gew,-%, 1 ,0 Gew,-%, 1 ,1 Gew,-%, 1 ,2 Gew,-%, 1,3 Gew,-%, 1 ,4 Gew,-%, 1 ,5 Gew,-%, 1 ,6 Gew,- %, 1,7 Gew,-%, 1,8 Gew,-%, 1,9 Gew,-% oder 2,0 Gew.-%, insbesondere maximal 1 Gew.-%, und/oder der Komponente H) maximal 5 Gew.-%, also beispielsweise 0,1 Gew,-%, 0,2 Gew,-%, 0,3 Gew,-%, 0,4 Gew,-%, 0,5 Gew,-%, 0,6 Gew,-%, 0,7 Gew,-%, 0,8 Gew,-%, 0,9 Gew,-%, 1 ,0 Gew,-%, 1,1 Gew,-%, 1 ,2 Gew,-%, 1 ,3 Gew,-%, 1 ,4 Gew,- %, 1 ,5 Gew,-%, 1 ,6 Gew,-%, 1 ,7 Gew,-%, 1 ,8 Gew,-%, 1 ,9 Gew,-%, 2,0 Gew,-%, 2,1 Gew,-%, 2,2 Gew,-%, 2,3 Gew,-%, 2,4 Gew,-%, 2,5 Gew,-%, 2,6 Gew,-%, 2,7 Gew,-%,
2.8 Gew,-%, 2,9 Gew,-%, 3,0 Gew,-%, 3,1 Gew,-%, 3,2 Gew,-%, 3,3 Gew,-%, 3,4 Gew,- %, 3,5 Gew,-%, 3,6 Gew,-%, 3,7 Gew,-%, 3,8 Gew,-%, 3,9 Gew,-%, 4,0 Gew,-%, 4,1 Gew,-%, 4,2 Gew,-%, 4,3 Gew,-%, 4,4 Gew,-%, 4,5 Gew,-%, 4,6 Gew,-%, 4,7 Gew,-%,
4.8 Gew,-%, 4,9 Gew,-% oder 5,0 Gew,-%, und/oder der Komponente I) maximal 3 Gew.- %, also beispielsweise 0,1 Gew,-%, 0,2 Gew,-%, 0,3 Gew,-%, 0,4 Gew,-%, 0,5 Gew,-%, 0,6 Gew,-%, 0,7 Gew,-%, 0,8 Gew,-%, 0,9 Gew,-%, 1 ,0 Gew,-%, 1 ,1 Gew,-%, 1 ,2 Gew,- %, 1 ,3 Gew,-%, 1 ,4 Gew,-%, 1 ,5 Gew,-%, 1 ,6 Gew,-%, 1 ,7 Gew,-%, 1 ,8 Gew,-%, 1 ,9 Gew,-%, 2,0 Gew,-%, 2,1 Gew,-%, 2,2 Gew,-%, 2,3 Gew,-%, 2,4 Gew,-%, 2,5 Gew,-%, 2,6 Gew,-%, 2,7 Gew,-%, 2,8 Gew,-%, 2,9 Gew,-% oder 3,0 Gew,-%, beträgt.
Dabei hat es sich weiterhin als vorteilhaft gezeigt, wenn der UV-Absorber G) 2-(5-Chlor- 2H-benzotriazol-2-yl)-6-(1 ,1-dimethylethyl)-4 ethenylphenol) (IIVAM) ist. Alternativ oder zusätzlich hat es sich als vorteilhaft gezeigt, wenn der Farbstoff H) der Gelbfarbstoff 4-(3- Vinylphenylazo)diphenylamin (3VPADPA oder VPAD) ist. Da der gelbe Farbstoff im Bereich zwischen 400 nm bis 500 nm absorbiert, wird er auch als „Blaulichtabsorber“ bezeichnet. Diese Verbindungen, einzeln oder in beliebiger Kombination, erlauben die Herstellung eines Biomaterials mit einem für ophthalmologischen Linsen besonders vorteilhaften Absorptionsprofil im Wellenlängenbereich zwischen etwa 300 nm und 400 nm (G)) bzw. zwischen etwa 400 nm und etwa 500 nm (H)). Mit anderen Worten kann über eine Kombination von UV- und Blaulichtabsorber (G), H)) das Absorptionsprofil im genannten Wellenlängenbereich wie gewünscht eingestellt werden. Hochenergetisches blaues Licht wird so reduziert. Wird kein Blaulichtabsorber (H)) zugegeben, sondern nur der UV-Absorber (G)) eingesetzt, so wird der Cut-Off der Absorption bevorzugt bei etwa 400 nm gesetzt und das erfindungsgemäße Biomaterial verbleibt farblos bei maximalem UV-Schutz.
Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine ophthalmologische Linse, welche zumindest teilweise aus einer ophthalmologischen Zusammensetzung gemäß dem ersten Erfindungsaspekt hergestellt ist. Die ophthalmologische Linse ist insbesondere eine weiche Intraokularlinse. Die Linse kann in bestimmten Ausführungsformen einen optischen Teil und einen haptischen Teil aufweisen. Die Linse kann weiterhin aus zwei oder mehr unterschiedlichen Biomaterialien bestehen, von denen wenigstens ein Biomaterial erfindungsgemäß ist. Vorzugsweise ist die gesamte Linse aus einer oder mehreren erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bzw. erfindungsgemäßen Biomaterialien hergestellt. Die Linse kann daher in manchen Ausführungsformen zwei oder mehr Bereiche mit unterschiedlichen optischen, physikalischen und/oder mechanischen Eigenschaften besitzen. Es kann aber auch vorgesehen sein, dass die ophthalmologische Linse als Kontaktlinse ausgebildet ist. Durch die Verwendung der ophthalmologischen Zusammensetzung gemäß dem ersten Erfindungsaspekt zur Realisierung der ophthalmologische Linse gemäß dem zweiten Erfindungsaspekt ist die erfindungsgemäße Linse flexibel, biokompatibel und besitzt unter physiologischen Bedingungen einen hohen Brechungsindex bei besonders geringer Glistening-Gefahr. Weiterhin kann die ophthalmologische Linse sowohl trocken gelagert als auch durch Dampfsterilisation sterilisiert werden. Weitere sich ergebende Merkmale und deren Vorteile sind den Beschreibungen des ersten Erfindungsaspekts zu entnehmen, wobei vorteilhafte Ausgestaltungen des ersten Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen des zweiten Erfindungsaspekts und umgekehrt anzusehen sind.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung besitzt die ophthalmologische Linse in einem nicht-hydratisierten Zustand einen Brechungsindex nD,2o°c > 1 ,51 und/oder in einem hydratisierten Zustand einen Brechungsindex no,35°c > 1 ,50 und/oder eine Shore Härte A von weniger als 80 (t=3 s), insbesondere von höchstens 65 (t=3 s) bzw. einer Shore Härte A von weniger als 50 (t=10 min) und/oder eine Glasübergangstemperatur zwischen 0 °C und 15 °C, insbesondere zwischen 4 °C und 9 °C und/oder eine Wasseraufnahmefähigkeit bei 35 °C zwischen 0,5 Gew.-% und 3,5 Gew.-%, insbesondere zwischen 1 ,5 Gew.-% und 2,5 Gew.-% und/oder eine Abbe-Zahl von mindestens 30, vorzugsweise mindestens 40. Hierdurch vereint die erfindungsgemäße ophthalmologische Linse eine oder mehrere besonders vorteilhafte Eigenschaften in sich. Vorzugsweise erfüllt die ophthalmologische Linse alle genannten Eigenschaften.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die ophthalmologische Linse in einem In-vitro-Glistening-Test durch beschleunigte Alterung, bei welchem die Linse zuerst bei 45 °C ± 1 °C für 24 h und anschließend bei 37 °C ± 1 °C für 2,5 h in eine Kochsalzlösung eingelegt wird, eine Mikrovakuolendichte von höchstens 10 MVs/mm2, vorzugsweise von höchstens 1 MVs/mm2 besitzt. Mit anderen Worten ist es vorgesehen, dass die ophthalmologische Linse vorteilhaft eine besonders geringe Mikrovakuolendichte aufweist, wobei die Mikrovakuolendichte mit dem genannten Testverfahren ermittelt wird. Die Kochsalzlösung ist vorzugsweise eine physiologische Kochsalzlösung (Konzentration NaCI 9 g/l, Osmolarität 308 mOsm/l). Hierdurch werden ansonsten durch Glistening hervorgerufene Probleme, beispielsweise Blendsymptome beim Nachtfahren mit Gegenlicht oder an einem sonnigen Tag, vollständig oder zumindest im Wesentlichen vollständig vermieden. Besonders bevorzugt ist die Linse Glistening-frei und insbesondere Mikrovakuolen-frei, was aufgrund der Verwendung der erfindungsgemäßen ophthalmologischen Zusammensetzung problemlos realisierbar ist.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist die ophthalmologische Linse dampfsterilisiert. Hierdurch kann die erfindungsgemäße Linse kostengünstig mit etablierter Dampfsterilisation sterilisiert werden, wodurch auf chemische Sterilisierungsverfahren vorteilhaft verzichtet werden kann. Alternativ oder zusätzlich ist die ophthalmologische Linse plasmabehandelt. Hierdurch kann die Oberflächenklebrigkeit vorteilhaft verringert werden. Die Plasmabehandlung kann beispielsweise in einem Ofen mit einem HF-Plasmagenerator (z. B. 13,56 MHz) und in einer Mischatmosphäre aus Sauerstoff und Argon (z. B. 23 seem O2, 127 sccm Ar, 400 mtorr) bei 100 W bis 800 W, vorzugsweise bei etwa 400 W für 1 bis 10 Minuten, insbesondere für etwa 5 Minuten pro IOL-Seite durchgeführt. Die Leistung und Dauer kann bedarfsweise variiert werden, um die gewünschte Oberflächeneigenschaften zu erreichen. In dem Plasmaofen kann der Sauerstoff in Ozon umgewandelt werden, wodurch die Behandlung intensiviert wird. Alternativ oder zusätzlich ist die ophthalmologische Linse in einem vorzugsweise nichthydratisierten Zustand in einer Lagerkartusche und/oder in einem Implantationswerkzeug zur Implantation der Linse in ein Auge gelagert. Alternativ oder zusätzlich kann die erfindungsgemäße Linse vorteilhaft für trockene und gegebenenfalls vollständig vorgeladene Injektionssysteme verwendet werden und muss nicht in Flüssigkeit verpackt bzw. gelagert werden. Hierdurch werden die Verpackung vereinfacht und die Lagerfähigkeit und Handhabung erheblich verlängert.
Ein durch Polymerisation aus der ophthalmologischen Zusammensetzung gemäß dem ersten Erfindungsaspekt hergestelltes, polymeres Biomaterial stellt einen weiteren eigenständigen Erfindungsaspekt dar. Bevorzugt wird dabei eine thermisch induzierte, radikalische Polymerisation verwendet. Ebenso denkbar sind photochemisch induzierte Polymerisationsreaktionen.
Ein weiterer eigenständiger Erfindungsaspekt besteht in der Plasmabehandlung einer ophthalmologische Linse. Hierdurch kann die Oberflächenklebrigkeit der Linse vorteilhaft verringert werden, ohne dass eine chemische Beschichtung (z. B. Heparin im Tauchverfahren) notwendig wäre. Ein bevorzugter Ablauf der Plasmabehandlung sowie bevorzugte Parameter der Plasmabehandlung sind den vorstehenden Beschreibungen des zweiten Erfindungsaspekts zu entnehmen.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und den Ausführungsbeispielen. Die vorstehend in der Beschreibung genannten Merkmale und Merkmalskombinationen, sowie die nachfolgend in den Ausführungsbeispielen genannten und/oder alleine gezeigten Merkmale und Merkmalskombinationen sind nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen. Es sind somit auch Ausführungen von der Erfindung als umfasst und offenbart anzusehen, die in den Ausführungsbeispielen nicht explizit gezeigt und erläutert sind, jedoch durch separierte Merkmalskombinationen aus den erläuterten Ausführungen hervorgehen und erzeugbar sind. Es sind auch Ausführungen und Merkmalskombinationen als offenbart anzusehen, die somit nicht alle Merkmale eines ursprünglich formulierten unabhängigen Anspruchs aufweisen. Dabei zeigt Fig. 1 eine schematische Aufsicht einer ophthalmologischen Linse gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung;
Bevorzugte Ausführung der Erfindung
Fig. 1 zeigt eine schematische Aufsicht einer ophthalmologischen Linse 10 gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung. Die ophthalmologische Linse 10 ist vorliegend als weiche Intraokularlinse (IOL) ausgebildet und weist einen Grundkörper 12 auf. Der Grundkörper 12 weist im vorliegenden Beispiel einen ersten Bereich 14a und einen zweiten Bereich 14b auf, die sich hinsichtlich wenigstens eines Parameters aus der Gruppe Steifigkeit und Härte unterscheiden. Hierzu können die Bereich 14a, 14b beispielsweise aus unterschiedlichen Ausführungsformen einer im Folgenden näher diskutierten ophthalmologischen Zusammensetzung hergestellt oder unterschiedlich nachbehandelt sein. In einfachster Ausgestaltung sind die Bereiche 14a, 14b jedoch aus derselben ophthalmologischen Zusammensetzung hergestellt und unterscheiden sich auf molekularer Ebene nicht. Die IOL 10 weist im gezeigten Ausführungsbeispiel einen optischen Teil 16 und einen grundsätzlich optionalen haptischen Teil 18 auf, der vorliegend flügelförmig ausgebildet ist. Die Geometrie des haptischen Teils 18 kann aber grundsätzlich variieren und beispielsweise hakenförmig ausgebildet sein.
Zur Herstellung der IOL 10 wurde eine erfindungsgemäße ophthalmologische Zusammensetzung verwendet, umfassend Comonomergruppen A) bis C), wenigstens eine Comonomergruppe, die D), E) oder eine Mischung hieraus ist, sowie wenigstens einen Quervernetzer F). Dabei bezeichnet A) wenigstens ein (Meth)Acrylat mit wenigstens einer aromatischen Gruppe, B) wenigstens ein (Meth)Acrylat mit einer aliphatischen oder nicht-aromatisch cyclischen oder nicht-aromatisch heterozyklischen Gruppe, C) wenigstens ein (Meth)Acrylat mit wenigstens einer Hydroxygruppe, D) wenigstens ein (Meth)Acrylamid mit einer aromatischen Gruppe und mit einer aliphatischen oder nichtaromatisch cyclischen oder nicht-aromatisch heterozyklischen Gruppe und E) eine Mischung aus wenigstens einem (Meth)Acrylamid mit zwei aromatischen Gruppen und wenigstens einem (Meth)Acrylamid mit zwei aliphatischen und/oder nicht-aromatisch cyclischen und/oder nicht-aromatisch heterozyklischen Gruppen.
Die Comonomergruppen A) bis D)/E) sind in der folgenden Tabelle 2 zusammen mit ihrer Bedeutung, mit exemplarischen Verbindungen und mit beispielhaften Massenanteilen am Gesamtgewicht der Zusammensetzung näher diskutiert. Die Massenanteile betreffen dabei jeweils die Summe aller Verbindungen der jeweiligen Klasse A) bis D)/E). Wenn also beispielsweise die Klasse A) drei unterschiedliche Verbindungen enthält und einen Massenanteil von 50 Gew.-% am Gesamtgewicht der Zusammensetzung besitzt, wird dieser Massenanteil aus der Summe der jeweiligen Massenanteile der drei Verbindungen der Klasse A) gebildet.
Tabelle 2: Comonomergruppen A) bis D)/E)
Figure imgf000020_0001
Dabei bedeuten:
PEMA 2-Phenylethylmethacrylat
PEA 2-Phenylethalycrylat
EGPEA Ethylenglycolphenyletheracrylat nßuA Butylacrylat iBuA Isobutylacrylat
EHA 2-Ethylhexylacrylat
HEMA 2-Hydroxyethylmethacrylat
HEA 2-Hydroxyethylacrylat
HBA 4-Hydroxybutylacrylat
BIPA N-Benzyl-N-isopropylacrylamid
BBA N-Benzyl-N-butylacrylamid
BIBA N-Benzyl-N-isobutylacrylamid
BIPEA N-Benzyl-N-isopentylacrylamid
BMA N-Benzyl-N-methylacrylamid
BHEA N-Benzyl-N-2-hydroxyethylacrylamid Wie bereits erwähnt können generell Acrylate und entsprechende Methacrylate sowie Acrylamide und entsprechende Methacrylamide gegeneinander ausgetauscht bzw. miteinander gemischt werden. Alkylgruppen-Substituenten können im Rahmen der vorliegenden Offenbarung generell zwischen 1 und 12 C-Atome aufweisen. Beispielsweise kann generell als (Meth)Acrylamid eine Verbindung der allgemeinen Formel III:
Figure imgf000021_0001
verwendet werden, wobei der Alkylrest R2 unverzweigt oder verzweigt sowie unsubstituiert oder insbesondere mit einer, zwei oder mehreren Hydroxygruppe(n) substituiert sein kann. Wenn der Alkylrest R2 mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert ist, ist vorzugsweise wenigstens eine Hydroxygruppe terminal. Bevorzugt kann die Verbindung der Formel III N-Benzyl-N-isopropylacrylamid (BIPA) sein:
Figure imgf000021_0002
Die Verbindung der Formel III kann N-Benzyl-N-isobutylacrylamid (BIBA) sein:
Figure imgf000022_0001
(BIBA).
Die Verbindung der Formel III kann N-Benzyl-N-isopentylacrylamid (BIPEA) sein:
Figure imgf000022_0002
Die Verbindung der Formel III kann N-Benzyl-N-2-hydroxyethylacrylamid (BHEA) sein:
Figure imgf000022_0003
In diesem Fall ist der Ethylrest R2 mit einer terminalen Hydroxygruppe substituiert, so dass die Verbindung BHEA mit dem Comonomer C) sowie mit Wassermolekülen wechselwirken kann. Generell können auch mehrere, beispielsweise zwei Hydroxygruppen als Substituenten vorgesehen sein, so dass die Verbindung der Gruppe D) der allgemeinen Formel IV entsprechen kann, in welcher n und m jeweils zwischen 1 und 10 gewählt sind, so dass die Summe n+m zwischen 2 und 11 beträgt.
Figure imgf000023_0001
Anstelle der gezeigten Acrylamide können wie bereits erwähnt grundsätzlich auch entsprechende Methacrylamide sowie beliebige Mischungen hieraus vorgesehen sein.
Die vorteilhaften Wechselwirkungen der verschiedenen Comonomergruppen A) bis D) (bzw. E)) sind in den folgenden Zusammensetzungen V und VI anhand jeweiliger beispielhafter Verbindung näher erläutert.
Figure imgf000023_0002
In der Zusammensetzung V werden exemplarisch die Verbindungen EGPEA (Comonomertyp A)), nBuA (Comonomertyp B)), 2-HEMA (Comonomertyp C)) und BBA (Comonomertyp D)) verwendet. Man erkennt, dass sich in der Zusammensetzung V durch die ausgewählten strukturellen Ähnlichkeiten der einzelnen Comonomertypen A) bis D) (analog E)) vorteilhafte intermolekulare Wechselwirkungen ausbilden, wobei das hybride (Meth)Acrylamid D) als eine Art Vermittler zwischen den Gruppen A) und B) wirkt. Die Arylgruppe der (Meth)Acrylamids D) führt zudem vorteilhaft zu einer Erhöhung des Brechungsindex und bildet TT-TT-Wechselwirkungen mit den Arylgruppen des aromatischen Monomers A), was zu einer höheren strukturellen Festigkeit des Polymers führt. Die Alkylgruppe der (Meth)Acrylamids D) erhöht die Flexibilität des Materials. Der Comonomertyp C) kann demgegenüber über seine terminale und sterisch ungehinderte Hydroxygruppe Wasserstoffbrücken zu im Polymer eingeschlossenen Wassermolekülen sowie zur Amidgruppe des (Meth)Acrylamids D)/E) ausbilden.
Die gleichen Überlegungen gelten für die Zusammensetzungen VI, in welcher exemplarisch die Verbindungen PEA (Comonomertyp A)), iBuA (Comonomertyp B)), 2- HEMA (Comonomertyp C)) und BIPA (Comonomertyp D)) verwendet werden:
Figure imgf000024_0001
(VI).
Nach der oben beschriebenen Materialdesignstrategie wurden exemplarisch mehrere neuartige ophthalmologische Zusammensetzungen hergestellt, auspolymerisiert und analysiert. Die resultierenden polymeren Biomaterialien zeigten vielversprechende Eigenschaften in Bezug auf Materialflexibilität und Zugfestigkeit, sowie hohe Brechungsindizes. Neben den eingeführten Monomeren, (2-(5-Chlor-2H-benzotriazol-2- yl)-6-(1 ,1-dimethylethyl)-4-ethenyl-phenol) (IIVAM) als UV-Blocker für ophthalmische Materialien wird 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) (AIBN) zur thermischen radikalischen Initiierung der Zusammensetzung verwendet. Eine beispielhafte ophthalmologische Zusammensetzung, die mit „T-30C“ bezeichnet wird und im auspolymerisierten Zustand als optisch klares Biomaterial vorliegt, ist in Tabelle 3 mit den jeweiligen Stoffgruppen und Einsatzmengen angegeben.
Tabelle 3: Erfindungsgemäße ophthalmologische Zusammensetzung T-30C
Figure imgf000025_0001
Die ophthalmologische Zusammensetzung ist jedoch nicht nur für die Herstellung von klarem ophthalmischem Biomaterial geeignet. Durch Zugabe einer entsprechenden Menge (üblicherweise < 1 ,0 Gew.-%) gelben Farbstoffs (Gruppe H)) kann die ophthalmologische Zusammensetzung leicht angepasst werden, um ein gelbes Biomaterial herzustellen. Die Menge des in der Zusammensetzung verwendeten gelben Farbstoffs kann bedarfsweise in einem breiten Konzentrationsbereich gewählt werden. In diesem beispielhaften Fall wurde sie so eingestellt, dass die Zusammensetzung die gleichen optischen Eigenschaften bezüglich der prozentualen Transmission pro Wellenlänge im Bereich von 400 nm bis 500 nm wie das kommerziell erhältliche gelbe Biomaterial ZEISS CT Lucia (Acrylmex Y) aufwies. Dies wurde durch die Zugabe einer geringen Menge (< 1 ,0 Gew.-%) des gelben Farbstoffs 4-(3-Vinylphenylazo)diphenylamin (3VPADPA oder VPAD), welcher blaues Licht absorbiert, zur oben gezeigten Zusammensetzung „T-30C“ erreicht. Die entsprechend angepasste Zusammensetzung wird im Folgenden als „T-30Y“ bezeichnet.
Anhand der Messungen von drei klaren (T-30C) und drei gelben (T-30Y) Biomaterialchargen wurden die Durchschnittswerte für die jeweiligen physikalischen Eigenschaften ermittelt. Einen Überblick über die durchschnittlichen Eigenschaften der Biomaterialen ist in Tabelle 4 für die bevorzugte klare Version T-30C der ophthalmologischen Zusammensetzung und in Tabelle 5 für die bevorzugte gelbe Version T-30Y der ophthalmologischen Zusammensetzung angegeben.
Tabelle 4: Eigenschaften des optisch klaren Materials T-30C
Figure imgf000026_0001
Tabelle 5: Eigenschaften des gelben Materials T-30Y
Figure imgf000026_0002
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Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und Tabelle 5 hervorgehobenen Eigenschaften weist das Biomaterial auch eine hervorragende Beständigkeit gegen Glistening aus. Die Art und Menge des Vernetzers, der für einen Elastomer verwendet wird, beeinflusst die mechanischen Eigenschaften und kann auch zur Verringerung des Glistenings eingesetzt werden. Allerdings reicht die Veränderung der Vernetzermenge alleine auch bei aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzungen nicht aus, um alle genannten Anforderungen an das Material einschließlich der Verringerung des Glistenings zu realisieren. Es wurde jedoch festgestellt, dass selbst bei einer konstanten Vernetzermenge (beispielsweise etwa 3 Gew.-%) die Zugabe von (Meth)Acrylamidcomonomeren D)/E) dazu beiträgt, die Materialeigenschaften in die gewünschte Richtung zu lenken.
Die erfindungsgemäße ophthalmologische Zusammensetzung bietet im Gegensatz zu aus dem Stand der Technik bekannten, Glistening-armen, hydrophilen Zusammensetzungen, die in Kochsalzlösung gelagert werden müssen, sowohl die Möglichkeit der Trockenlagerung als auch die Möglichkeit zur Dampfsterilisation. Die Wasseraufnahmefähigkeit des polymerisierten Biomaterials ist so zugeschnitten, dass diese gegensätzlichen Anforderungen mit nur einem einzigen Material realisierbar sind.
Zur experimentellen Bestätigung wurde eine Glistening-Studie durchgeführt. Bei der beschleunigten Alterung wurden aus einer erfindungsgemäßen ophthalmologischen Zusammensetzung fünf lOLs mit einer Brechkraft von jeweils 20,0 D hergestellt und bei einer Temperatur von 45 °C für 24 Stunden in 0,9%iger Natriumchloridlösung gelagert, bevor die Linsen bei 37 °C für 2,5 Stunden inkubiert und unter einem Mikroskop mit einer Digitalkamera und einer Software zur Vakuolenerkennung (Image J) untersucht wurden. Es wurde festgestellt, dass zwei der fünf lOLs während des beschleunigten Alterungsverfahrens völlig frei von Mikrovakuolen (MV) geblieben sind. Die drei anderen lOLs wiesen eine sehr geringe Mikrovakuolenzahl von etwa 0,61 MV/mm2 auf. Diese Dichte entspricht nicht nur Grad 0 auf der Miyata-Skala, sondern liegt auch weit unter der MV-Dichte, die die überwiegende Mehrheit der derzeit kommerziell erhältlichen IOL- Modellen in früheren Studien erreichen konnte. Die Ergebnisse dieser früheren Studien sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Zusammenfassung der Ergebnisse von Glistening-Studien verschiedener IOL- Modelle
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Auf der Grundlage der Versuchsergebnisse kann die Materialzusammensetzung T-30C nicht nur als Glistening-frei, sondern als geeignet für die Herstellung von Mikrovakuolenfreien Linsen bezeichnet werden. Es ist wichtig zu erwähnen, dass die in Tabelle 3 beschriebene bevorzugte ophthalmologische Zusammensetzung sowohl hinsichtlich der für die einzelnen Comonomer-Gruppen verwendeten Verbindungen als auch hinsichtlich der Konzentrationsbereiche der einzelnen Comonomer-Gruppen angepasst werden kann. Es sind damit im Rahmen der vorliegenden Offenbarung zahlreiche alternative Formulierungen der Zusammensetzung möglich, die ebenfalls die vorteilhaften
Eigenschaften des erfindungsgemäßen Materials aufweisen.
Es wurde festgestellt, dass ein aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hergestelltes Biomaterial mit einer Wasseraufnahmefähigkeit von —1 ,8 Gew.-% eine ausreichende Wasserverteilung im Polymer bewirkt, um kein Glistening zu zeigen. Gleichzeitig ist der Wassergehalt niedrig genug ist, um nach der Implantation keine Probleme durch Aufquellen der Linse zu verursachen, weshalb eine Lagerung in wässriger Umgebung nicht erforderlich ist. Darüber hinaus ermöglichen es der Wassergehalt und die chemische Zusammensetzung, dass die Linsen dampfsterilisiert werden können.
Es konnte festgestellt werden, dass Linsen mit einer optischen Zone von 5 mm, die aus einem erfindungsgemäßen Material, beispielsweise aus T-30C oder T-30Y, hergestellt wurden, ohne großen Kraftaufwand durch einen Accuject-Injektor von Medicel mit einer 1.8 Kartusche injiziert werden können. Dies erfüllt die Anforderungen für eine Kataraktoperation mit Mikroinzision. Erfindungsgemäße lOLs konnten auch mit einer Accuject 2.2 Kartusche problemlos injiziert werden. Die Injektionstests wurden in vitro unter Verwendung eines OVD (ophthalmic viscoelastic device) oder einer Kochsalzlösung (BSS) durchgeführt. Die Eignung resultiert sowohl aus dem hohen Brechungsindex des erfindungsgemäßen Materials, was eine geringere Linsendicke erforderlich macht, als auch aus seiner Flexibilität, die stark von der geringen Glasübergangstemperatur (Tg) des Materials beeinflusst wird. Letztere sollte sehr sorgfältig ausgelegt werden, da eine zu hohe Tg das Polymer versteifen und eine zu niedrige Tg den Bearbeitungsprozess erschweren kann. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung T-30C/T-30Y hat eine Tg von etwa 6 °C und liegt damit am unteren Ende des Bereichs für hydrophobe Acrylat- basierte IOL-Materialien (vgl. Tabelle 1). Neben der Herstellung von Linsen wurden auch mechanische Tests durchgeführt, um die Bearbeitbarkeit des aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hergestellten Biomaterials nachzuweisen.
Weiterhin wurde ein T-30C-Biomaterial mittels dynamisch-mechanischer Thermoanalyse (DMTA) charakterisiert. Um die Bedingungen beim Kryodrehen und Kryofräsen der Materialien zu simulieren, wurden die jeweiligen durchschnittlichen Drehzahlen des Drehens (7.500 U/min = 125 Hz) und des Fräsens (14.000 U/min = 233 Hz) als Belastungsfrequenzen verwendet. Nach der experimentellen Analyse wurden der Scherspeichermodul G' und der Scherverlustmodul G" bestimmt. Zwischen den funktionellen Polymergruppen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können sich mehrere unterschiedliche nicht-kovalente Bindungen bilden (vgl. Zusammensetzungen V und VI). Diese Kräfte können überwunden werden, wenn das Biomaterial erwärmt wird (beispielsweise während der Dampfsterilisation) und bilden sich automatisch wieder aus, wenn das Material abgekühlt wird. Die DMTA-Tests zeigten, dass sich die Tg nur um etwa 2 K ändert, wenn die Belastungsfrequenz verdoppelt wird, was eine gute Stabilität während des gesamten Bearbeitungsprozesses ermöglicht. Außerdem zeigt das erfindungsgemäße Biomaterial eine deutlich geringere Abnahme der Materialsteifigkeit mit steigender Temperatur im glasartigen Zustand (Scherspeichermodul G'). Wenn das erfindungsgemäße Biomaterial also maschinell bearbeitet wird (z. B. bei -20 °C), weist es daher eine höhere Steifigkeit auf. Bei Raumtemperatur und darüber ist T-30C/Y deutlich weicher, was, wie bereits erwähnt, zu einer besseren Implantierbarkeit führt.
Neben den bereits hervorgehobenen Vorteilen wurde das erfindungsgemäße Biomaterial auch auf Standardanforderungen für ophthalmische Linsen hin getestet. Diese Tests umfassen Untersuchungen zur Photostabilität, einschließlich der UV-Stabilität des Biomaterials, und die Extraktion der Aufbewahrungslösung. Auch diese Tests wurden erfolgreich bestanden. Darüber hinaus wurde eine Reihe von Biokompatibilitätstests durchgeführt, darunter eine Zytotoxizitätsstudie und eine Risikoanalyse, welche ebenfalls erfolgreich absolviert wurden. Tests zur Klebrigkeit des Materials wurden ebenfalls durchgeführt, die besonders wichtig sind, da das erfindungsgemäße Biomaterial eine niedrige Tg und hohe Flexibilität aufweist. Hierfür wurden erfindungsgemäße Biomaterialscheiben mit glatter Oberfläche geschnitten und mit einer definierten Kraft zusammengeschoben, bevor die zum Ablösen erforderliche Kraft gemessen wurde. In Kombination mit zusätzlichen Injektionstests wurde festgestellt, dass keine chemische Beschichtung (z. B. Heparin im Tauchverfahren) für dieses Biomaterial erforderlich ist und eine einfache, speziell zu diesem Zweck entwickelte Plasmabehandlung ausreicht, um die Oberflächenklebrigkeit zu verringern. Dieses Plasmabehandlungsverfahren erwies sich auch als über einen langen Zeitraum von mehr als einem Jahr hinweg stabil ist, so dass eine sichere Entfaltung der Linse nach der Lagerzeit gewährleistet ist. Die Plasmabehandlung wurde in einem Ofen mit einem HF-Plasmagenerator (13,56 MHz) und in einer Mischatmosphäre aus Sauerstoff und Argon (23 sccm 02, 127 sccm Ar, 400 mtorr) bei 400 W und für 5 Minuten pro IOL-Seite durchgeführt. In dem Plasmaofen wird der Sauerstoff in Ozon umgewandelt, wodurch die Behandlung intensiviert wird.
Schließlich wurde das erfindungsgemäße Biomaterial auf seine Eignung für die Wasserdampfsterilisation geprüft. Für die Tests wurden 1 ,0 mm dicke Scheiben mit einem Durchmesser von 6,0 mm durch Kryodrehung aus dem Biomaterial sowie aus mehreren aus dem Stand der Technik bekannten hydrophoben Acrylat-Materialien hergestellt. Die Scheiben wurden in autoklavierbaren Gefäßen 48 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer geeigneten Menge wässriger Lösung hydratisiert. Alle Gefäße wurden in einen Autoklaven überführt und mit der Standardrate (+6,6 K/min, 15 min insgesamt) auf 121 °C aufgeheizt. Die Gefäße wurden 30 min auf dieser Temperatur gehalten, bevor sie langsam auf Raumtemperatur (21 °C) abgekühlt wurden. Die Abkühlung sollte vorzugsweise mit einer möglichst langsamen Geschwindigkeit erfolgen (z. B. -0,07 K/min, insgesamt 24 h). Die Scheiben wurden anschließend auf sichtbare Defekte, insbesondere Mikrovakuolen, die sich im Inneren des Materials gebildet haben, überprüft. In dem durchgeführten Test zeigten die Scheiben mit der Zusammensetzung T-30C keine bleibenden Schädigungen aufgrund von Mikrovakuolen und konnten diesbezüglich die hydrophoben Referenzproben übertreffen. Damit sind die erfindungsgemäßen Biomaterialen und Linsen zur Dampfsterilisation geeignet.
In der folgenden Tabelle 7 sind weitere Ausführungsbeispiele der erfindungsgemäßen ophthalmologischen Zusammensetzung angegeben. Die daraus hergestellten Biomaterialien und Linsen weisen die gleichen vorteilhaften Eigenschaften wie das bereits diskutierte Material T-30C/Y auf. Die in Tabelle 7 angegebenen alternativen Zusammensetzungen folgen der beschriebenen Strategie und zeigen exemplarisch und nicht-abschließend auf, welche Variationen entweder durch einen Comonomeraustausch und/oder durch eine Veränderung der verwendeten Gruppenanteile möglich sind, um vergleichbare optische, physikalische und mechanische Eigenschaften der entsprechenden Biomaterialien zu erhalten. Tabelle 7: Ausführungsbeispiele der erfindungsgemäßen ophthalmologischen
Zusammensetzung
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Die in den Unterlagen angegebenen Parameterwerte zur Definition von Prozess- und Messbedingungen für die Charakterisierung von spezifischen Eigenschaften des Erfindungsgegenstands sind auch im Rahmen von Abweichungen - beispielsweise aufgrund von Messfehlern, Systemfehlern, Einwaagefehlern, DIN-Toleranzen und dergleichen - als vom Rahmen der Erfindung mitumfasst anzusehen. Bezugszeichenliste
10 Linse (IOL)
12 Grundkörper 14a erster Bereich
14b zweiter Bereich
16 optischer Teil
18 haptischer Teil

Claims

Patentansprüche Ophthalmologische Zusammensetzung zur Herstellung einer ophthalmologischen Linse (10), umfassend Comonomergruppen A) bis C), wenigstens eine Comonomergruppe, die D), E) oder eine Mischung hieraus ist, sowie wenigstens einen Quervernetzer F), wobei
A) wenigstens ein (Meth)Acrylat mit wenigstens einer aromatischen Gruppe;
B) wenigstens ein (Meth)Acrylat mit einer aliphatischen oder nichtaromatisch cyclischen oder nicht-aromatisch heterozyklischen Gruppe;
C) wenigstens ein (Meth)Acrylat mit wenigstens einer Hydroxygruppe;
D) wenigstens ein (Meth)Acrylamid mit einer aromatischen Gruppe und mit einer aliphatischen oder nicht-aromatisch cyclischen oder nicht-aromatisch heterozyklischen Gruppe; und
E) eine Mischung aus wenigstens einem (Meth)Acrylamid mit zwei aromatischen Gruppen und wenigstens einem (Meth)Acrylamid mit zwei aliphatischen und/oder nicht-aromatisch cyclischen und/oder nichtaromatisch heterozyklischen Gruppen; bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass bezogen auf das Gesamtgewicht der ophthalmologischen Zusammensetzung ein Anteil der Comonomergruppe A) zwischen 30 Gew.-% und 60 Gew.-%; der Comonomergruppe B) zwischen 10 Gew.-% und 45 Gew.-%; der Comonomergruppe C) zwischen 5 Gew.-% und 30 Gew.-%; der Summe der Comonomergruppen D) und E) zwischen 1 Gew.-% und 14 Gew.-%; und des Quervernetzers F) bei maximal 5 Gew.-%, insbesondere zwischen 0,5 Gew.-% und 5 Gew.-% liegt. Ophthalmologische Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass A) 2-Phenylethyl(meth)acrylat, Ethylenglycolphenylether(meth)acrylat oder eine Mischung hieraus umfasst oder ist; und/oder
B) Butyl(meth)acrylat, lsobutyl(meth)acrylat, 2-Ethylhexyl(meth)acrylat oder eine Mischung hieraus umfasst oder ist; und/oder
C) 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, 4-Hydroxybutyl(meth)acrylat oder eine Mischung hieraus umfasst oder ist; und/oder
D) N-Benzyl-N-isopropyl(meth)acrylamid, N-Benzyl-N- butyl(meth)acrylamid, N-Benzyl-N-isobutyl(meth)acrylamid, N-Benzyl-N- isopentyl(meth)acrylamid, N-Benzyl-N-pentyl(meth)acrylamid, N-Benzyl-N- methyl(meth)acrylamid oder eine Mischung hieraus umfasst oder ist; und/oder
E) N,N-Dibenzyl(meth)acrylamid und N,N-Diisopropyl(meth)acrylamid, N,N-
Dibenzyl(meth)acrylamid und N,N-Dibutyl(meth)acrylamid, N,N-
Dibenzyl(meth)acrylamid und N,N-isobutyl(meth)acrylamid, N,N-
Dibenzyl(meth)acrylamid, N,N-diisopentyl(meth)acrylamid und N,N- dipentyl(meth)acrylamid, N,N-Dibenzyl(meth)acrylamid und N,N-
Dimethyl(meth)acrylamid oder eine Mischung hieraus umfasst oder ist; und/oder
F) einen Quervernetzer mit mindestens zwei (Meth)Acrylatgruppen umfasst, wobei der Quervernetzer insbesondere 1 ,4-Butandioldiacrylat und/oder Ethylenglykoldimethacrylat umfasst oder ist. Ophthalmologische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese wenigstens eine weitere Komponente G), H), I) oder eine Mischung hieraus enthält, wobei
G) wenigstens einen vorzugsweise kovalent bindbaren UV-Absorber;
H) wenigstens einen vorzugsweise kovalent bindbaren Farbstoff zur Modifizierung der Lichtabsorptionseigenschaften; und
I) einen Polymerisationsinitiator bezeichnet. Ophthalmologische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass bezogen auf das Gesamtgewicht der ophthalmologischen Zusammensetzung ein Anteil der Komponente
G) maximal 2 Gew.-%; und/oder
H) maximal 5 Gew.-%; und/oder
I) maximal 3 Gew.-%; beträgt. Ophthalmologische Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass der UV-Absorber G) 2-(5-Chlor-2H-benzotriazol-2-yl)-6-(1 ,1-dimethylethyl)-4 ethenylphenol) umfasst oder ist und/oder dass der Farbstoff H) 4-(3- Vinylphenylazo)diphenylamin umfasst oder ist. Ophthalmologische Linse (10), insbesondere weiche Intraokularlinse, welche zumindest teilweise aus einer ophthalmologische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 hergestellt ist. Ophthalmologische Linse (10) nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass diese in einem nicht-hydratisierten Zustand einen Brechungsindex nD,2o°c > 1 ,51 ; und/oder in einem hydratisierten Zustand einen Brechungsindex no,35°c > 1 ,50; und/oder eine Shore Härte A von weniger als 80 (t=3 s) und/oder eine Shore Härte A von weniger als 50 (t=10 min); und/oder eine Glasübergangstemperatur zwischen 0 °C und 15 °C, insbesondere zwischen 4 °C und 9 °C; und/oder eine Wasseraufnahmefähigkeit bei 35 °C zwischen 0,5 Gew.-% und 3,5 Gew.- %, insbesondere zwischen 1 ,5 Gew.-% und 2,5 Gew.-%; und/oder eine Abbe-Zahl von mindestens 30, vorzugsweise mindestens 40 besitzt. Ophthalmologische Linse (10) nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass diese in einem In-vitro-Glistening-Test durch beschleunigte Alterung, bei welchem die Linse (10) zuerst bei 45 °C ± 1 °C für 24 h und anschließend bei 37 °C ± 1 °C für 2,5 h in eine Kochsalzlösung eingelegt wird, eine Mikrovakuolendichte von höchstens 10 MVs/mm2, vorzugsweise von höchstens 1 MVs/mm2 besitzt. Ophthalmologische Linse (10) nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass diese dampfsterilisiert und/oder plasmabehandelt ist und/oder in einem vorzugsweise nicht-hydratisierten Zustand in einer Lagerkartusche und/oder in einem Implantationswerkzeug zur Implantation der Linse (10) in ein Auge gelagert ist.
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