WO2023008401A1 - エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法 - Google Patents

エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法 Download PDF

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WO2023008401A1
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ethynyl
reaction
group
methyl
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西川健
中谷仁郎
Original Assignee
東レ・ファインケミカル株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an aromatic compound having an ethynyl group.
  • An ethynylbenzene compound with a nitro group can be easily derived into an ethynylaniline compound with an amino group by reducing the nitro group.
  • Ethynylaniline compounds are used as raw materials for pharmaceuticals and end-blocking of electronic materials, and are expected to interact with amino groups that can be converted into amide groups, imide groups, etc. in the molecule, and are polymerizable and various metals. It is a very important compound because it has an ethynyl group that can be used (see, for example, Patent Documents 1 and 2).
  • This ethynylbenzene compound having a nitro group is generally known to be synthesized using a palladium-catalyzed Sonogashira coupling reaction between an aromatic halogen compound having a nitro group and a compound having an ethynyl group.
  • iodonitrobenzene containing iodine and bromonitrobenzene containing bromine are generally used (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2).
  • aromatic halogen compounds containing iodine and bromine are expensive and highly toxic to humans, and there is the problem that waste liquid treatment after the coupling reaction is difficult and treatment costs are high. For this reason, it has been desired to use, as a raw material, an aromatic compound having a chlorine group, which is inexpensive and readily available.
  • the object of the present invention is to produce an aromatic compound having an ethynyl group in high yield by the Sonogashira coupling reaction using inexpensive aromatic compounds having chlorine and a nitro group as raw materials.
  • the present invention is a method for producing an aromatic compound having an ethynyl group by subjecting chloronitrobenzene and an ethynyl compound to a coupling reaction, wherein the nitrobenzene is represented by the following general formula (1), and the ethynyl compound is represented by the following general formula (2). ), the aromatic compound having an ethynyl group is represented by the following general formula (3), and the coupling reaction is performed in an organic solvent having a nitrogen atom in the chemical structure of an amine, palladium carbon, a phosphorus compound, and a copper compound A method for producing an aromatic compound having an ethynyl group, performed in the presence of
  • A represents hydrogen or fluorine
  • R represents a hydrocarbon group having a hydroxyl group or a trialkylsilyl group
  • n represents an integer of 1-3.
  • the method for producing an ethynyl group-containing aromatic compound of the present invention uses inexpensive chloronitrobenzene as a starting material, and can industrially provide an ethynyl group-containing aromatic compound at a lower cost.
  • nitrobenzene and an ethynyl compound are subjected to a coupling reaction.
  • A represents hydrogen or fluorine
  • n represents an integer of 1 to 3.
  • nitrobenzene examples include 4-chloronitrobenzene, 3-chloronitrobenzene, 2-chloronitrobenzene, 1-chloro-2,4-dinitrobenzene, 3,4-dinitrochlorobenzene, 2,4,6-trinitrochlorobenzene (also known as ; 2-chloro-1,3,5-trinitrobenzene) and the like.
  • chloronitrobenzene represented by the following general formula (4) that is, chloronitrobenzene to which one nitro group is bonded, is preferable because raw materials can be obtained at low cost.
  • A represents hydrogen or fluorine.
  • chloronitrobenzene represented by the general formula (4) examples include 4-chloronitrobenzene, 3-chloronitrobenzene, and 2-nitrochlorobenzene.
  • the coupling reaction can easily proceed with chlorofluoronitrobenzene, which has fluorine attached to the benzene ring.
  • chlorofluoronitrobenzene one having one nitro group bonded to a benzene ring is preferable, and examples thereof include 1-chloro-2-fluoro-4-nitrobenzene, 1-chloro-4-fluoro-2-nitrobenzene, 3-chloro -4-fluoronitrobenzene, 4-chloro-2-fluoronitrobenzene, 5-chloro-2-fluoronitrobenzene, 2-chloro-4-fluoronitrobenzene and the like.
  • a compound represented by the following general formula (2) is used as the ethynyl compound.
  • R represents a hydrocarbon group having a hydroxyl group or a trialkylsilyl group.
  • the ethynyl compound is preferably represented by the following general formula (5) when R is a hydrocarbon group having a hydroxyl group.
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group.
  • R 1 and R 2 may be the same or different.
  • R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as hydrogen, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, n-pentyl group etc.
  • Examples of ethynyl compounds represented by the general formula (5) include 2-propen-1-ol, 2-methyl-3-butyn-2-ol, 3-butyn-2-ol, 3-methyl-4-pentyn- 3-ol, 4-pentyn-3-ol, 4-methyl-5-hexyn-4-ol, 5-hexyn-4-ol, and the like.
  • R in the general formula (2) is a trialkylsilyl group
  • the ethynyl compound is preferably represented by the following general formula (6).
  • R 1 , R 2 and R 3 represent hydrocarbon groups.
  • R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different.
  • R 1 , R 2 and R 3 are preferably alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group and n-pentyl group. mentioned.
  • Examples of the ethynyl compound represented by general formula (6) include trimethylsilylacetylene, triethylsilylacetylene, triisopropylsilylacetylene, and the like.
  • 2-methyl-3-butyn-2-ol, 3-butyn-2-ol, 2-propen-1-ol, and trimethylsilylacetylene are preferred as the ethynyl compound. preferable.
  • the amount of the ethynyl compound used is preferably 1.0 equivalent or more and 3.0 equivalent or less with respect to the chlorine of the nitrobenzene. By setting the amount to be 1.0 equivalent or more, the coupling reaction can be carried out more efficiently. Further, by setting the amount to be used to 3.0 equivalents or less, more preferably 2.0 equivalents or less, the excess ethynyl compounds react with each other to form an ethynyl compound represented by the following general formula (7). Excessive production of dimers can be suppressed.
  • R represents a hydrocarbon group having a hydroxyl group or a trialkylsilyl group.
  • Examples of compounds represented by general formula (7) include 2,7-dimethyl-octa-3,5-diyne-2,7-diol, 2,4-hexadiyn-1,6-diol, and the like. .
  • the Sonogashira coupling reaction can be performed on chloronitrobenzenes.
  • N,N-dimethylacetamide, dimethylformamide, and N-methyl-2-pyrrolidone are preferable, and among them, highly reactive N,N-dimethylacetamide is particularly preferable.
  • the organic solvent is preferably used in an amount of 3 to 10 times the weight of the nitrobenzene, and preferably 3 to 7 times the weight of the nitrobenzene, because it is necessary to stir the chloroamine salt generated in the Sonogashira coupling reaction in a slurry state. is more preferred.
  • the organic solvent at least 3 times by mass with respect to the nitrobenzene, excessive by-production of the compound represented by the general formula (7) can be suppressed.
  • the amine can trap the halogen (chlorine) produced as a by-product in the Sonogashira coupling reaction.
  • alkylamines are preferable, and tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine and tri-n-butylamine, and secondary amines such as diisobutylamine, diisopropylamine and diisobutylamine are preferable. More preferred are triethylamine, diisopropylamine, and diisobutylamine, which are inexpensive, readily available, have a low boiling point, and can be removed by concentration.
  • the amount of the amine to be added is preferably 1.0 to 3.0 equivalents, more preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to chlorine in the nitrobenzene.
  • the Sonogashira coupling reaction can be performed on chloronitrobenzenes.
  • the palladium-carbon is made by dispersing and supporting zero-valent palladium on activated carbon as a carrier, and is also called palladium-carbon.
  • Palladium on carbon can be used as either a dry product containing no water or a wet product containing water. Since palladium on carbon readily ignites in the air, it is industrially preferable to use a wet product containing water.
  • the type of palladium on carbon affects the reactivity of the Sonogashira coupling reaction, and the commercially available palladium on carbon manufactured by N E Chemcat is particularly preferred because of its high reactivity.
  • the palladium carbons manufactured by N E Chemcat Type NE, Type K, and Type E, which have particularly high reaction yields, are more preferable. In particular, Type K and Type E are more preferable since the amount of palladium carbon used can be reduced.
  • palladium on carbon is an expensive catalyst, it is preferably 1.0 mol% or less relative to the number of moles of nitrobenzene, and more preferably 0.5 mol% or less because it is used in a smaller amount and can be produced at low cost.
  • organic phosphorus compounds are preferable, and hydrocarbon-based phosphine compounds such as triphenylphosphine, trimethylphosphine, triethylphosphine, and tri-n-propylphosphine, which are commonly available, are preferable and generally available at low cost. and triphenylphosphine, which is easy to handle as a granular powder, is particularly preferred.
  • the amount of the phosphorus compound used is preferably 4.0 equivalents or more with respect to the palladium carbon, and more preferably 4.0 to 8.0 equivalents for effectively forming the palladium complex.
  • the copper compound functions as a reaction initiator.
  • copper compound commonly available copper iodide is preferable.
  • the amount of the copper compound used is preferably 1.0 to 5.0 equivalents, more preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to the palladium carbon.
  • a lithium salt, a sodium salt, and a potassium salt which are particularly effective in improving the yield, are preferable.
  • lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide, sodium bromide, potassium bromide, and the like are more preferable.
  • the amount of the alkali metal salt to be added is preferably 0.1 to 2.0 equivalents relative to the chlorine in the raw material, chloronitrobenzene, and is 0.3 to 1.0 equivalents so that the Sonogashira coupling reaction can proceed further. is more preferred.
  • the reaction apparatus includes the organic solvent, the nitrobenzene as a raw material, the palladium carbon as a catalyst, the phosphorus compound as an additive, the copper compound as a reaction initiator, and a halogen trap.
  • the ethynyl compound is added dropwise or added and heated to proceed with the reaction.
  • the reaction temperature is preferably 50°C or higher, more preferably 70°C or higher, at which the reaction proceeds easily.
  • the reaction time for the coupling reaction is preferably 1 hour or longer, more preferably 2 hours or longer.
  • the coupling reaction can be tracked while being analyzed with a gas chromatograph or high-performance liquid chromatography.
  • the aromatic compound having the ethynyl group of the target compound is obtained by cooling, adding water to dissolve the amine salt, and extracting with an organic solvent such as toluene or ethyl acetate. Obtainable.
  • the palladium carbon used in the reaction can be easily removed by filtration.
  • Aromatic compounds having the aforementioned ethynyl groups of compounds can be obtained.
  • the aromatic compound having the ethynyl group is represented by the following general formula (3).
  • R represents a hydrocarbon group having a hydroxyl group or a trialkylsilyl group
  • A represents hydrogen or fluorine.
  • n represents an integer of 1-3.
  • R in the general formula (3) is the same as R in the general formula (1), and the description is omitted.
  • aromatic compounds having an ethynyl group represented by the general formula (3) include: 2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 2-methyl-4-(2,4-dinitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 2-methyl-4-(3,4-dinitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 2-methyl-4-(2,4,6-trinitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 4-(4-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 4-(3-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 4-(2-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 3-(4-nitrophenyl)-2-propen-1-o
  • the obtained aromatic compound having an ethynyl group can be easily removed from the ethynyl terminal R group by alkaline conditions, etc., and by reducing the nitro group to an amino group, it is useful as a pharmaceutical or electronic material.
  • ethynylaniline compound can be obtained. In this way, it is possible to provide inexpensive and useful aromatic compounds having an ethynyl group by performing Sonogashira coupling using a simple method using inexpensive chloronitrobenzene as a starting material and synthesizing an aromatic compound having an ethynyl group. becomes.
  • ⁇ GC analysis conditions Column: DB-5 (0.25 mm ⁇ 30 m ⁇ 0.25 ⁇ m) (Agilent J & W) Carrier gas: Helium Inlet temperature: 300°C Detector temperature: 300°C Column temperature: After holding at 50°C for 2 minutes, the temperature was raised at 10°C/min and held at 300°C for 3 minutes. Column flow rate: 3.65 mL/min Purge flow rate: 5.0 mL/min Split ratio: 20 Sample volume: 1 ⁇ L Sample Preparation: Weigh 0.5 g of sample into a 10 mL volumetric flask and make up to volume with acetonitrile.
  • Example 1 In a 200 mL flask equipped with a stirrer/cooler, 25 g of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) (5 times by mass/4-CNB) as an organic solvent and 5.0 g of 4-chloronitrobenzene (4-CNB) as nitrobenzene ( 31.7 mmol), 0.639 g (0.127 mmol, 0.127 mmol, 0.127 mmol) as a palladium catalyst, 5% palladium carbon (Pd/C manufactured by N E Chemcat; Type K, Pd content 4.7 mass %, 55 mass % water content) 40 mol%/4-CNB), triphenylphosphine 0.166 g (0.634 mmol), copper (I) iodide 0.0484 g (0.254 mmol), diisopropylamine 4.82 g (47.6 mmol, 1.5 equivalents/ 4-CNB) was added, and 5.34 g (63.5 mmol, 2.0 equivalents/4-NMP
  • Example 2 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that the organic solvent was 25 g of dimethylacetamide (DMAc) (5 times by mass/4-CNB) and the reaction time was changed to 7 hours.
  • DMAc dimethylacetamide
  • Example 3 The organic solvent was changed to DMAc 25 g (5 times by mass/4-CNB), and lithium bromide (LiBr) 0.83 g (9.52 mmol, 0.3 equivalent/4-CNB) was added before dropping, and the reaction The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that the time was changed to 4 hours.
  • Example 4 The organic solvent was changed to DMAc 25 g (5 times by mass/4-CNB), LiBr 1.65 g (19.0 mmol, 0.6 equivalent/4-CNB) was added before dropping, and the reaction time was changed to 4 hours. A reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except for the changes.
  • Example 5 The organic solvent was changed to DMAc 25 g (5 times by mass / 4-CNB), and lithium chloride (LiCl) 0.807 g (19.0 mmol, 0.6 equivalent / 4-CNB) was added before dropping, and the reaction time The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that the time was changed to 4 hours.
  • LiCl lithium chloride
  • Example 6 The organic solvent was changed to DMAc 25 g (5 times by mass/4-CNB), and sodium bromide (NaBr) 1.96 g (19.0 mmol, 0.6 equivalent/4-CNB) was added before dropping, and the reaction The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that the time was changed to 4 hours.
  • Example 7 The organic solvent was changed to DMAc 25 g (5 times by mass/4-CNB), and lithium iodide (LiI) 2.55 g (19.0 mmol, 0.6 equivalent/4-CNB) was added before dropping, and the reaction The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that the time was changed to 4 hours.
  • LiI lithium iodide
  • Example 8 The organic solvent was changed to DMAc 25 g (5 times by mass/4-CNB), and potassium bromide (KBr) 2.27 g (19.0 mmol, 0.6 equivalent/4-CNB) was added before dropping, and the reaction The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that the time was changed to 4 hours.
  • Example 9 The organic solvent was changed to 10 g of DMAc (2 times by mass/4-CNB), and 1.95 g of LiBr (19.0 mmol, 0.6 equivalent/4-CNB) was added before dropping, and the reaction time was changed to 4 hours. A reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except for the changes.
  • Example 10 25 g of DMAc as an organic solvent (5 times by mass/4-CNB), 5% palladium carbon as a palladium catalyst (Pd/C manufactured by N E Chemcat; Type E, Pd content 5.1% by mass, 50% by mass water content) Changed to 0.265 g (0.0635 mmol, 0.20 mol% / 4-CNB), further added LiBr 1.65 g (19.0 mmol, 0.6 equivalent / 4-CNB) before dropping, reaction time The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that the time was changed to 4 hours.
  • Example 11 25 g of DMAc (5 times by mass/3-CNB) as an organic solvent, 5.0 g (31.7 mmol) of 3-chloronitrobenzene (3-CNB) as nitrobenzene, and 5% palladium carbon as a palladium catalyst (Pd /C; Type E, Pd content 5.1% by mass, 50% by mass water content) 0.265 g (0.0635 mmol, 0.20 mol% / 3-CNB), and LiBr 1.65 g ( 19.0 mmol, 0.6 equivalent/4-CNB) was added, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that the reaction time was changed to 4 hours.
  • Example 12 25 g of DMAc as an organic solvent (5 times by mass/4-CNB), 5% palladium carbon as a palladium catalyst (Pd/C manufactured by N E Chemcat; Type E, Pd content 5.1% by mass, 50% by mass water content) 0.265 g (0.0635 mmol, 0.20 mol% / 4-CNB) was changed, and LiBr 1.65 g (19.0 mmol, 0.6 equivalent / 4-CNB) was added before dropping, and the reaction temperature was The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that the temperature was changed to 70 to 75° C. and the reaction time was changed to 19 hours.
  • Example 13 25 g of DMAc (5 times by mass/2CFNB) as an organic solvent, 5.0 g (28.5 mmol) of 2-chloro-4-fluoronitrobenzene (2CFNB) as nitrobenzene, and 5% palladium carbon as a palladium catalyst (Pd /C; Type E, Pd content 5.1% by mass, 50% by mass water content) 0.475 g (0.114 mmol, 0.40 mol% / 2CFNB), LiBr 1.48 g (17.
  • Example 10 As shown in the table above, under the conditions of Example 10, the catalyst was used in a small amount and the desired compound was obtained in a high yield, so it can be said that the conditions are industrially particularly preferable.
  • an aromatic compound having an ethynyl group is produced by Sonogashira coupling reaction using chloronitrobenzene, which is an inexpensive chlorine compound, as a starting material and using inexpensive palladium carbon as a starting material. It is a method of manufacturing.
  • the desired aromatic compound having an ethynyl group can be obtained in high yield simply by mixing and heating the respective raw materials, the operation is simple, and the amount of palladium catalyst used is low. It is an industrially excellent production method that can reduce the
  • the aromatic compound having an ethynyl group obtained in the present invention has a nitro group and an ethynyl group, and can be easily converted into anilines by reduction.
  • the aniline can be used as a compound useful as a raw material for fine chemicals, pharmaceutical and agrochemical raw materials, resin/plastic raw materials, electronic information materials/optical materials.

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Abstract

本発明は、原料価格が安価なクロロニトロベンゼンを出発原料に、薗頭カップリングを用いてエチニル基を有する芳香族化合物を工業的かつ安価に提供することを課題とする。　本発明は、ニトロベンゼンとエチニル化合物とをカップリング反応させてエチニル基を有する芳香族化合物を製造する方法であって、前記ニトロベンゼンが下記一般式（１）、前記エチニル化合物が下記一般式（２）、前記エチニル基を有する芳香族化合物が下記一般式（３）で表され、前記カップリング反応を、化学構造中に窒素原子を有する有機溶媒中、アミン、パラジウム炭素、リン化合物、および銅化合物の存在下で行う、エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法である。 式（１）、（２）、（３）中、Ａは水素、またはフッ素を表し、Ｒは、水酸基を有する炭化水素基、またはトリアルキルシリル基を表し、ｎは１～３の整数を表す。

Description

エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法
　本発明は、エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法に関する。
　ニトロ基を有するエチニルベンゼン化合物は、ニトロ基を還元することで簡便にアミノ基を有するエチニルアニリン化合物に誘導することができる。エチニルアニリン化合物は医薬品の原料や、電子材料の末端封止に使われており、分子内にアミド基、イミド基などに変換できるアミノ基と、重合性でしかも種々の金属との相互作用が期待されるエチニル基を有することから、非常に重要な化合物である（例えば特許文献１、２参照）。
　このニトロ基を有するエチニルベンゼン化合物は、一般的にはニトロ基を有する芳香族ハロゲン化合物とエチニル基を有する化合物とのパラジウム触媒を用いた薗頭カップリング反応を用いて合成することが知られており、一般的に原料としては、ヨウ素を持つヨードニトロベンゼンや臭素を持つブロモニトロベンゼンが使用されている（例えば非特許文献１，２参照）。
　しかしヨウ素や臭素をもつ芳香族ハロゲン化合物は高価であり、しかも人に対して有害性が高く、カップリング反応後は廃液処理が困難で処理費用が高いという問題があった。このことから、安価で入手が容易な塩素基を有する芳香族化合物を原料に用いることが望まれていた。
　一般的な４－ブロモニトロベンゼンとトリメチルシリルアセチレンとのカップリング反応では、トリエチルアミンの存在下、ヨウ化銅、パラジウム触媒としてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いてカップリング反応を行った例が報告されている（例えば特許文献３，４参照）。しかし、パラジウム触媒として使用したジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムは、リン化合物が配位した高価な金属配位触媒で、水に分解しやすく、工業的な取り扱いが困難である。またこの金属配位触媒では、より安価で反応性の低いクロロニトロベンゼンではカップリング反応は進行せず、目的のエチニル基を有する芳香族化合物は合成できないという問題があった。
　一方、３－クロロニトロベンゼンとトリメチルシリルアセチレンをカップリングさせて所望のエチニル基を有する芳香族化合物を合成した例は報告されている（例えば特許文献５参照）。しかし、このカップリング反応ではパラジウム触媒である酢酸パラジウムのリン配位子として特殊なアダマンタン骨格を２つ保有するヘキサビス（トリシクロ［３，３，１，１３，７］デカ－１－イル）ホスフィンをリン化合物に使用している特殊な例であり、一般的な入手や使用は難しく工業的な製造への適応は困難である。
　よって、安価なクロロニトロベンゼンを用いて、簡便でかつ安価にカップリング反応ができるエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法が求められていた。
中国特許第１０３１８３７２２号明細書 特開２０１４－１７８４００号公報 中国特許第１０３１８３７２２号明細書 米国特許第７６９５９１２号明細書 中国特許第１０１１９５６４１号明細書
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ－Ａ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１８、２４（１５）、３８９３－３９０１ Ａｓｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０２１、１０（５）、１１５３－１１６０
　本発明の目的は、安価な塩素とニトロ基を有する芳香族化合物を原料に薗頭カップリング反応によりエチニル基を有する芳香族化合物を高収率で製造することである。
　本発明は、クロロニトロベンゼンとエチニル化合物とをカップリング反応させてエチニル基を有する芳香族化合物を製造する方法であって、前記ニトロベンゼンが下記一般式（１）、前記エチニル化合物が下記一般式（２）、前記エチニル基を有する芳香族化合物が下記一般式（３）で表され、前記カップリング反応を、化学構造中に窒素原子を有する有機溶媒中、アミン、パラジウム炭素、リン化合物、および銅化合物の存在下で行う、エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
式中、Ａは水素またはフッ素を表し、Ｒは、水酸基を有する炭化水素基、またはトリアルキルシリル基を表し、ｎは１～３の整数を表す。
　本発明のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法は、安価なクロロニトロベンゼンを出発原料に使用しており、エチニル基を有する芳香族化合物を工業的により安価に提供できる。
　以下、本発明の製造方法の詳細を記載する。
　本発明のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法は、ニトロベンゼンとエチニル化合物とをカップリング反応させる。
　前記ニトロベンゼンとしては、下記一般式（１）で表されるものを用いる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
式中、Ａは水素、またはフッ素を表し、ｎは１から３の整数を表す。
　前記ニトロベンゼンとしては例えば、４－クロロニトロベンゼン、３－クロロニトロベンゼン、２－クロロニトロベンゼン、１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼン、３，４－ジニトロクロロベンゼン、２，４，６－トリニトロクロロベンゼン（別名；２－クロロ－１，３，５－トリニトロベンゼン）などが挙げられる。
　特に、下記一般式（４）で表されるクロロニトロベンゼン、すなわち、ニトロ基が一つ結合したクロロニトロベンゼンは、安価に原料が入手できることから好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
式中、Ａは水素、またはフッ素を表す。
　上記一般式（４）で表されるクロロニトロベンゼンの好ましい例としては、４－クロロニトロベンゼン、３－クロロニトロベンゼン、２－ニトロクロロベンゼンが挙げられる。
　また、そのベンゼン環にフッ素が結合したもの、すなわちクロロフルオロニトロベンゼンでも容易にカップリング反応を進行させることができる。前記クロロフルオロニトロベンゼンとしては、ニトロ基がベンゼン環に一つ結合したものが好ましく、例えば、１－クロロ－２－フルオロ－４－ニトロベンゼン、１－クロロ－４－フルオロ－２－ニトロベンゼン、３－クロロ－４－フルオロニトロベンゼン、４－クロロ－２－フルオロニトロベンゼン、５－クロロ－２－フルオロニトロベンゼン、２－クロロ－４－フルオロニトロベンゼンなどが挙げられる。
　前記エチニル化合物としては、下記一般式（２）で表される化合物を使用する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
式中、Ｒは、水酸基を有する炭化水素基、またはトリアルキルシリル基を表す。
　前記エチニル化合物としては、前記Ｒが水酸基を有する炭化水素基であるとき、下記一般式（５）で表されるものが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
式（５）中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、または炭化水素基を表す。またＲ１、Ｒ２は、互いに同じでも異なっていてもよい。Ｒ１、Ｒ２は、好ましくは水素原子または炭素数１から５のアルキル基であり、例えば、水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基などが挙げられる。
　一般式（５）で表されるエチニル化合物として、例えば２－プロペン－１－オール、２－メチル－３－ブチン－２－オール、３－ブチン－２－オール、３－メチル－４－ペンチン－３－オール、４－ペンチン－３－オール、４－メチル－５－ヘキシン－４－オール、５－ヘキシン－４－オール、等が挙げられる。
　また、前記一般式（２）中のＲがトリアルキルシリル基であるとき、前記エチニル化合物としては、下記一般式（６）で表されるものが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
式（６）中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は炭化水素基を表す。またＲ１，Ｒ２，Ｒ３は、互いに同じでも異なっていてもよい。Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、好ましくは炭素数１から５のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基などが挙げられる。一般式（６）で表されるエチニル化合物として、例えばトリメチルシリルアセチレン、トリエチルシリルアセチレン、トリイソプロピルシリルアセチレン、等が挙げられる。
　また、工業的な入手の容易さからは、前記エチニル化合物としては、２－メチル－３－ブチン－２－オール、３－ブチン－２－オール、２－プロペン－１－オール、トリメチルシリルアセチレンがより好ましい。
　前記エチニル化合物の使用量は、前記ニトロベンゼンの塩素に対して１．０当量以上３．０当量以下が好ましい。当該使用量を１．０当量以上とすることでより効率良くカップリング反応をさせることができる。また、当該使用量を３．０当量以下、より好ましくは２．０当量以下とすることで、過剰となった前記エチニル化合物同士が反応して下記一般式（７）で表されるエチニル化合物の二量体が過剰に副生するのを抑えることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
式（７）中、Ｒは水酸基を有する炭化水素基または、トリアルキルシリル基を表す。
　一般式（７）で表される化合物としては例えば、２，７－ジメチル－オクタ－３，５－ジイン－２，７－ジオール、２，４－ヘキサジイン－１，６－ジオール、等が挙げられる。
　前記の化学構造中に窒素原子を有する有機溶媒は、これを反応溶媒とし、かつ後述するパラジウム炭素を触媒として用いることにより、クロロニトロベンゼン類に対し薗頭カップリング反応を行うことができる。
　前記有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルフォルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンが好ましく、なかでも反応性の高いＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが特に好ましい。
　前記有機溶媒は、薗頭カップリング反応で生成するクロロアミン塩をスラリー状で撹拌させる必要があるため、前記ニトロベンゼンに対して３～１０質量倍使用することが好ましく、３～７質量倍使用することがさらに好ましい。前記有機溶媒を前記ニトロベンゼンに対して３質量倍以上使用することで、前記一般式（７）で表される化合物の過剰な副生を抑えることができる。
　前記アミンは、薗頭カップリング反応において、反応で副生するハロゲン（塩素）をトラップすることができる。
　前記アミンとしては、アルキルアミンが好ましく、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミンなどの第３級アミンや、ジイソブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミンなどの第２級アミンが好ましい。また、安価で入手が容易であり、沸点が低く濃縮での除去が可能なトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミンがより好ましい。
　前記アミンの投入量は、前記ニトロベンゼンの塩素に対して１．０から３．０当量が好ましく、１．０から２．０当量がより好ましい。
　前記パラジウム炭素は、これを触媒とし、前記有機溶媒を反応溶媒として用いることにより、クロロニトロベンゼン類に対し薗頭カップリング反応を行うことができる。
　前記パラジウム炭素は、活性炭を担体として、その上に０価のパラジウムを分散、担持させたものであり、パラジウムカーボンとも呼ばれる。パラジウム炭素は、含水していないドライ品、含水しているウェット品のどちらも使用することができる。パラジウム炭素は空気中で容易に発火するため、工業的には含水しているウェット品を使用するのが好ましい。このパラジウム炭素の種類は薗頭カップリング反応の反応性に影響を与え、特に市販で販売されているエヌ・イーケムキャット社製のパラジウム炭素が、反応性が高く好ましい。さらにエヌ・イーケムキャット社製のパラジウム炭素の中でも、特に反応収率が高いＴｙｐｅＮＥ、ＴｙｐｅＫ、ＴｙｐｅＥがより好ましい。特にパラジウム炭素の使用量が少なくできるＴｙｐｅＫ、ＴｙｐｅＥがさらに好ましい。
　パラジウム炭素は高価な触媒であるため、前記ニトロベンゼンのモル数に対して１．０モル％以下が好ましく、より使用量が少なく、安価で製造できる０．５モル％以下がさらに好ましい。
　前記リン化合物としては、有機リン化合物が好ましく、汎用で入手できるトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリｎ－プロピルホスフィンなどの炭化水素系ホスフィン化合物が好ましく、一般的に安価で入手可能であり、粒状粉体として取り扱いやすいトリフェニルホスフィンが特に好ましい。
　前記リン化合物の使用量は、前記パラジウム炭素に対して４．０当量以上が好ましく、パラジウム錯体を効果的に形成する上では４．０～８．０当量がより好ましい。
　前記銅化合物は反応開始剤として機能する。
　前記銅化合物としては、汎用で入手可能なヨウ化銅が好ましい。
　前記銅化合物の使用量は、前記パラジウム炭素に対して１．０～５．０当量が好ましく、１．０～３．０当量がより好ましい。
　また、反応系にアルカリ金属塩を添加することも、反応収率が向上するため好ましい。
　前記アルカリ金属塩としては、特に収率向上の効果が大きいリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩が好ましく、なかでも塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムなどがより好ましく、反応がより進行する、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムおよび臭化ナトリウムから選ばれる少なくとも一種であることがさらに好ましい。
　前記アルカリ金属塩の添加量は、原料であるクロロニトロベンゼンの塩素に対して０．１～２．０当量が好ましく、薗頭カップリング反応をより進行させることができる０．３～１．０当量がより好ましい。
　前記カップリング反応の好ましい態様としては、反応装置に前記有機溶媒、原料である前記ニトロベンゼン、触媒である前記パラジウム炭素、添加剤である前記リン化合物、反応開始剤である前記銅化合物、ハロゲンのトラップとして前記アミン、必要に応じ前記アルカリ金属塩を投入後、前記エチニル化合物を滴下または投入して加熱することで反応が進行する。
　反応温度は反応が容易に進行する５０℃以上が好ましく、７０℃以上がより好ましい。
　前記カップリング反応を行う反応時間は、１時間以上が好ましく、２時間以上がより好ましい。
　前記カップリング反応は、ガスクロマトグラフや高速液体クロマトグラフィーで分析しながら追跡することが可能である。
　前記カップリング反応の終了後は、冷却し、水を加えてアミン塩を溶解させ、トルエンや酢酸エチルなどの有機溶媒などで抽出することで、目的化合物の前記のエチニル基を有する芳香族化合物を得ることができる。
　その際、反応で使用したパラジウム炭素はろ過により簡易に除去することが可能である。
　上記抽出の後、さらに、例えば酢酸エチルなどの非水有機溶媒で抽出し、水で洗浄を数回繰り返し、有機溶媒を濃縮後、トルエンなどの溶媒で再結晶させることで、より純度の高い目的化合物の前記のエチニル基を有する芳香族化合物を得ることができる。
　前記のエチニル基を有する芳香族化合物は、下記一般式（３）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
式中、Ｒは、水酸基を有する炭化水素基、またはトリアルキルシリル基を表し、Ａは水素またはフッ素を表す。ｎは１～３の整数を示す。
　前記一般式（３）中のＲは、前記一般式（１）中のＲと同じであり、説明を省略する。
　前記一般式（３）で表されるエチニル基を有する芳香族化合物としては例えば、
２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（３－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（２－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（２－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（２，４－ジニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（３，４－ジニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（２，４，６－トリニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－（３－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－（２－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
３－（４－ニトロフェニル）－２－プロペン－１－オール、
３－（３－ニトロフェニル）－２－プロペン－１－オール、
３－（２－ニトロフェニル）－２－プロペン－１－オール、
１－ニトロ－４－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン、
１－ニトロ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン、
１，３－ジニトロ－４－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン、
１，３－ジニトロ－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン、
２－メチル－４－（５－フルオロ－３－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－（５－フルオロ－３－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－フルオロ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－ニトロベンゼン、
５－フルオロ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－ニトロベンゼン、
３－フルオロ－４－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－ニトロベンゼン、
２－フルオロ－４－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－ニトロベンゼン
等が挙げられる。
　得られたエチニル基を有する芳香族化合物は、アルカリ条件などにより容易にエチニル基末端Ｒ基を除去することが可能であり、またニトロ基をアミノ基に還元することにより、医薬や電子材料として有用なエチニルアニリン化合物を得ることができる。このように安価なクロロニトロベンゼンを出発原料に簡便な方法で薗頭カップリングを行い、エチニル基を有する芳香族化合物を合成することで、安価で有用なエチニル基を有する芳香族化合物の提供が可能となる。
　以下、実施例により、本発明を具体的に説明する。
　［測定・評価方法］
　（１）反応収率、二量体含有率
　前記のエチニル基を有する芳香族化合物の反応収率（％）および前記一般式（７）で表されるエチニル化合物の二量体の含有率（面積％）はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を使用して以下の条件で分析を行い、全体のピーク面積から、窒素含有有機溶媒のピーク面積を除いた面積に対する、それぞれの化合物のピーク面積の分率を測定した。
　また、前記のエチニル基を有する芳香族化合物の反応収率は、原料である前記ニトロベンゼン（以下の計算式において、「原料」と記す。）から目的化合物のエチニル基を有する芳香族化合物（以下の計算式において、「カップリング体」と記す。）へのカップリング反応がどれだけ進行したかを示した数値であり、次のように計算した。
反応収率（％）＝カップリング体の面積分率／（カップリング体の面積分率＋残存する原料の面積分率）×１００　。
　例えば、実施例１において、ＧＣ分析から残存する４－クロロニトロベンゼンの含有率が６１．５％、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの含有率が１８．８％、二量体含有率が４．２％だったので、反応収率は、２３．４％と算出した。
１８．８／（１８．８＋６１．５）×１００＝２３．４（％）　。
　＜ＧＣ分析条件＞
カラム：ＤＢ－５（０．２５ｍｍ×３０ｍ×０．２５μｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｊ＆Ｗ社）
キャリアガス：ヘリウム
注入口温度：３００℃
検出器温度：３００℃
カラム温度：５０℃で２分間保持後、１０℃／分で昇温し、３００℃で３分間保持。
カラム流量：３．６５ｍＬ／分
パージ流量：５．０ｍＬ／分
スプリット比：２０
サンプル量：１μＬ
サンプル調整：サンプル０．５ｇを１０ｍＬのメスフラスコに秤量し、アセトニトリルでメスアップする。
　上記条件での化合物のリテンションタイムは次のとおり。
４－クロロニトロベンゼン（４－ＣＮＢ）：１２．６分
３－クロロニトロベンゼン（３－ＣＮＢ）：１２．９分
３－ＢＡＮ（３－ブロモアニリン）：１４．１分
２－クロロ－４－フルオロニトロベンゼン（２ＣＦＮＢ）：１１．９分
２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール（４－ＣＮＢのカップリング体）：１９．８分（ＧＣ－ＭＳ分析からｍ／ｚ＝２０５、シミラリティ検索からカップリング体と同定した。）
２－メチル－４－（３－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール（３－ＣＮＢのカップリング体）：１９．５分（ＧＣ－ＭＳ分析からｍ／ｚ＝２０５、シミラリティ検索からカップリング体と同定した。）
２－メチル－４－（５－フルオロ－３－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール（２ＣＦＮＢのカップリング体）：１７．８分（ＧＣ－ＭＳ分析からｍ／ｚ＝２２３、シミラリティ検索からカップリング体と同定した。）
２－メチル－３－ブチン－２－オールの二量体（２，７－ジメチル－オクタ－３，５－ジイン－２，７－ジオール）：１３．８分（ＧＣ－ＭＳ分析からｍ／ｚ＝１６６、シミラリティ検索からカップリング体と同定した）。
　また、実験に使用した試薬類は市販の試薬を用いた。また、エヌ・イーケムキャット社製パラジウム炭素は富士フイルム和光純薬から市販の試薬として購入した。
　（２）工業的判定
　工業的な実施の観点からの判定を、下記の基準により行った。
Ｓ：目的化合物の収率が高く、高価なパラジウム触媒の使用量が少なく、不純物である二量体の含有率も少ない。
Ａ：比較的高く、不純物である二量体の含有率が少ない。
Ｂ：収率は低いが目的化合物が得られている。
Ｃ：目的化合物がほとんど得られていない。
　［実施例１］
　撹拌・冷却器を備えた２００ｍＬフラスコに、有機溶媒としてＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）２５ｇ（５質量倍／４－ＣＮＢ）、ニトロベンゼンとして４－クロロニトロベンゼン（４－ＣＮＢ）５．０ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒として５％パラジウム炭素（エヌ・イーケムキャット社製Ｐｄ／Ｃ；ＴｙｐｅＫ、Ｐｄ含有率４．７質量％、５５質量％含水品）０．６３９ｇ（０．１２７ｍｍｏｌ、０．４０ｍｏｌ％／４－ＣＮＢ）、トリフェニルホスフィン０．１６６ｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．０４８４ｇ（０．２５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン４．８２ｇ（４７．６ｍｍｏｌ、１．５当量／４－ＣＮＢ）加え、２－メチル－３－ブチン－２－オール５．３４ｇ（６３．５ｍｍｏｌ、２．０当量／４－ＣＮＢ）を２０～３０℃で滴下した。滴下終了後、オイルバスに入れ、反応温度１１０～１１５℃、反応時間６時間で反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は２３．４％、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は４．２面積％であった。
　［実施例２］
　有機溶媒をジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）２５ｇ（５質量倍／４－ＣＮＢ）、反応時間を７時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は４２．９％、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は２７．２面積％であった。
　［実施例３］
　有機溶媒をＤＭＡｃ　２５ｇ（５質量倍／４－ＣＮＢ）に変更し、滴下前にさらに臭化リチウム（ＬｉＢｒ）０．８３ｇ（９．５２ｍｍｏｌ、０．３当量／４－ＣＮＢ）を投入し、反応時間を４時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は８５．１％、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は１３．２面積％であった。
　［実施例４］
　有機溶媒をＤＭＡｃ　２５ｇ（５質量倍／４－ＣＮＢ）に変更し、滴下前にさらにＬｉＢｒ　１．６５ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）を投入し、反応時間を４時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は９５．９％、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は１５．３面積％であった。
　［実施例５］
　有機溶媒をＤＭＡｃ　２５ｇ（５質量倍／４－ＣＮＢ）に変更し、滴下前にさらに塩化リチウム（ＬｉＣｌ）０．８０７ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）を投入し、反応時間を４時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は８１．７％、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は７．９面積％であった。
　［実施例６］
　有機溶媒をＤＭＡｃ　２５ｇ（５質量倍／４－ＣＮＢ）に変更し、滴下前にさらに臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）１．９６ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）を投入し、反応時間を４時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は７７．８％、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は２１．２面積％であった。
　［実施例７］
　有機溶媒をＤＭＡｃ　２５ｇ（５質量倍／４－ＣＮＢ）に変更し、滴下前にさらにヨウ化リチウム（ＬｉＩ）２．５５ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）を投入し、反応時間を４時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は９３．１％、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は１２．５面積％であった。
　［実施例８］
　有機溶媒をＤＭＡｃ　２５ｇ（５質量倍／４－ＣＮＢ）に変更し、滴下前にさらに臭化カリウム（ＫＢｒ）２．２７ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）を投入し、反応時間を４時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は４９．１％、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は１０．７面積％であった。
　［実施例９］
　有機溶媒をＤＭＡｃ　１０ｇ（２質量倍／４－ＣＮＢ）に変更し、滴下前にさらにＬｉＢｒ　１．９５ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）を投入し、反応時間を４時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は８８．６％、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は２６．４面積％であった。
　［実施例１０］
　有機溶媒をＤＭＡｃ　２５ｇ（５質量倍／４－ＣＮＢ）、パラジウム触媒を５％パラジウム炭素（エヌ・イーケムキャット社製Ｐｄ／Ｃ；ＴｙｐｅＥ、Ｐｄ含有率５．１質量％、５０質量％含水品）０．２６５ｇ（０．０６３５ｍｍｏｌ、０．２０ｍｏｌ％／４－ＣＮＢ）に変更し、滴下前にさらにＬｉＢｒ　１．６５ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）を投入し、反応時間を４時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は９６．８％、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は１１．２面積％であった。
　［実施例１１］
　有機溶媒をＤＭＡｃ　２５ｇ（５質量倍／３－ＣＮＢ）、ニトロベンゼンを３－クロロニトロベンゼン（３－ＣＮＢ）５．０ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒を５％パラジウム炭素（エヌ・イーケムキャット社製Ｐｄ／Ｃ；ＴｙｐｅＥ、Ｐｄ含有率５．１質量％、５０質量％含水品）０．２６５ｇ（０．０６３５ｍｍｏｌ、０．２０ｍｏｌ％／３－ＣＮＢ）に変更し、滴下前にさらにＬｉＢｒ　１．６５ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）を投入し、反応時間を４時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（３－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は２８．９％であり、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は１６．３面積％であった。
　［実施例１２］
　有機溶媒をＤＭＡｃ　２５ｇ（５質量倍／４－ＣＮＢ）、パラジウム触媒を５％パラジウム炭素（エヌ・イーケムキャット社製Ｐｄ／Ｃ；ＴｙｐｅＥ、Ｐｄ含有率５．１質量％、５０質量％含水品）０．２６５ｇ（０．０６３５ｍｍｏｌ、０．２０ｍｏｌ％／４－ＣＮＢ）に変更し、滴下前にさらにＬｉＢｒ　１．６５ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）を投入し、反応温度を７０～７５℃、反応時間を１９時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は９６．４％、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は７．８面積％であった。
　［実施例１３］
　有機溶媒をＤＭＡｃ　２５ｇ（５質量倍／２ＣＦＮＢ）、ニトロベンゼンを２－クロロ－４－フルオロニトロベンゼン（２ＣＦＮＢ）５．０ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒を５％パラジウム炭素（エヌ・イーケムキャット社製Ｐｄ／Ｃ；ＴｙｐｅＥ、Ｐｄ含有率５．１質量％、５０質量％含水品）０．４７５ｇ（０．１１４ｍｍｏｌ、０．４０ｍｏｌ％／２ＣＦＮＢ）に変更し、滴下前にさらにＬｉＢｒ　１．４８ｇ（１７．１ｍｍｏｌ、０．６当量／２ＣＦＮＢ）を投入し、２－メチル－３－ブチン－２－オールの滴下量を４．７２ｇ（５７．０ｍｍｏｌ、２．０当量／２ＣＦＮＢ）、反応時間を４時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は５８．１％、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は２．８面積％であった。
　［比較例１］
　有機溶媒をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５ｇ（５質量倍／４－ＣＮＢ）、パラジウム触媒を酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）　０．２８５ｇ（０．１２７ｍｍｏｌ、０．４０ｍｏｌ％／４－ＣＮＢ）、反応温度を８０～８５℃、反応時間を１８時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの生成は確認することが出来なかった。なお、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物も、確認されなかった。
　［比較例２］
　有機溶媒を２－プロパノール（ＩＰＡ）２５ｇ（５質量倍／４－ＣＮＢ）、反応温度を８５～９０℃、反応時間を１９時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は５．２％であった。なお、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物は確認されなかった。
　［比較例３］
　有機溶媒をＴＨＦ　２５ｇ（５質量倍／３－ＣＮＢ）、ニトロベンゼンを３－クロロニトロベンゼン（３－ＣＮＢ）５．０ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒をＰｄ（ＯＡｃ）２　０．２８５ｇ（０．１２７ｍｍｏｌ、０．４０ｍｏｌ％／３－ＣＮＢ）、反応温度を８０～８５℃、反応時間を１８時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（３－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの生成は確認することができなかった。なお、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物も確認されなかった。
　［比較例４］
　有機溶媒をＩＰＡ　２５ｇ（５質量倍／３－ＣＮＢ）、ニトロベンゼンを３－クロロニトロベンゼン（３－ＣＮＢ）５．０ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）、反応温度を８５～９０℃、反応時間を１９時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（３－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの生成は確認することができなかった。なお、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物も確認されなかった。
　［比較例５］
　有機溶媒をＴＨＦ　２５ｇ（５質量倍／２ＣＦＮＢ）、ニトロベンゼンを２－クロロ－４－フルオロニトロベンゼン（２ＣＦＮＢ）５．０ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒をＰｄ（ＯＡｃ）２　０．０２５６ｇ（０．１１４ｍｍｏｌ、０．４ｍｏｌ％／２ＣＦＮＢ）、反応温度を８５～９０℃、反応時間を１９時間に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの生成は確認することができなかった。なお、２－メチル－３－ブチン－２－オールが２量化した副生物も確認されなかった。
　実施例と比較例の結果を下記表１にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　上記表に示す通り、実施例１０の条件が、触媒使用量も少なく、高収率で目的の化合物が得られており、工業的には特に好ましい条件と言える。
　本発明のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法は、安価な塩素化合物であるクロロニトロベンゼンを出発原料に安価なパラジウム炭素を用いて薗頭カップリング反応を用いてエチニル基を有する芳香族化合物を製造する方法である。
　本発明の薗頭カップリング反応は、それぞれの原料を混ぜて加熱するだけで、高収率で目的のエチニル基を有する芳香族化合物が得られ、操作も簡便であり、パラジウム触媒の使用量も少なくすることが出来、工業的に優れた製造方法である。
　本発明で得られるエチニル基を有する芳香族化合物は、ニトロ基とエチニル基を有しており、還元することで容易にアニリン類に変換することができる。そして当該アニリン類は、ファインケミカル、医農薬原料、樹脂・プラスチック原料、電子情報材料・光学材料の原料として有用な化合物として使用できる。
 

Claims (7)

  1. 　ニトロベンゼンとエチニル化合物とをカップリング反応させてエチニル基を有する芳香族化合物を製造する方法であって、前記ニトロベンゼンが下記一般式（１）、前記エチニル化合物が下記一般式（２）、前記エチニル基を有する芳香族化合物が下記一般式（３）で表され、前記カップリング反応を、化学構造中に窒素原子を有する有機溶媒中、アミン、パラジウム炭素、リン化合物、および銅化合物の存在下で行う、エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     式中、Ａは水素、またはフッ素を表し、Ｒは、水酸基を有する炭化水素基、またはトリアルキルシリル基を表し、ｎは１～３の整数を表す。
  2. 　前記カップリング反応を、さらにアルカリ金属塩の存在下で行う、請求項１記載のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法。
  3. 　前記アルカリ金属塩が、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムおよび臭化ナトリウムから選ばれる少なくとも一種である、請求項２記載のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法。
  4. 　前記有機溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、またはＮ－メチル－２－ピロリドンである、請求項１～３のいずれかに記載のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法。
  5. 　前記エチニル化合物が、２－メチル－３－ブチン－２－オール、３－ブチン－２－オールまたは２－プロペン－１－オールである、請求項１～４のいずれかに記載のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法。
  6. 　前記ニトロベンゼンが下記一般式（４）で表される、請求項１から５のいずれかに記載のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     式中、Ａは水素、またはフッ素を表す。
  7. 　前記ニトロベンゼンが、４－クロロニトロベンゼン、３－クロロニトロベンゼン、または２－クロロニトロベンゼンである、請求項６に記載のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法。
     
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