WO2023048034A1 - エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法 - Google Patents

エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法 Download PDF

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WO2023048034A1
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compound
ethynyl
methyl
aromatic
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西川健
中谷仁郎
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東レ・ファインケミカル株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
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    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
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    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an aromatic compound having an ethynyl group.
  • Coupling reactions using aromatic halogen compounds and palladium catalysts are important reactions in forming new carbon-carbon bonds.
  • an ethynylbenzene compound in which an ethynyl compound is bound to an aromatic ring can be synthesized by coupling an aromatic halogen compound and an ethynyl compound using a palladium catalyst.
  • organic palladium such as dichlorobis(triphenylphosphine)palladium and tetra(triphenylphosphine)palladium is generally used (see Patent Document 1).
  • Iodine and bromine which are highly reactive, are generally used for this aromatic halogen compound.
  • an ethynylbenzene compound having a nitro group in the aromatic ring is generally an aromatic halogen compound and an ethynyl group-containing compound using a palladium-catalyzed Sonogashira coupling reaction.
  • iodine-bearing iodonitrobenzene or bromine-bearing bromonitrobenzene is used as the starting material. (See, for example, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • aromatic halogen compounds containing iodine are expensive and highly toxic to humans, and after the coupling reaction, there is a problem that waste liquid treatment is difficult and treatment costs are high. For this reason, it has been desired to use aromatic compounds containing bromine or chlorine, which are inexpensive and readily available, as raw materials.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing an aromatic compound having an ethynyl group by a simple and inexpensive coupling reaction using an aromatic compound having a halogen.
  • the present invention is a method for producing an aromatic compound having an ethynyl group by subjecting an aromatic halogen compound and an ethynyl compound to a coupling reaction, wherein the aromatic halogen compound is the following general formula (1), and the ethynyl compound is The aromatic compound having the following general formula (2) and the ethynyl group is represented by the following general formula (3), and the coupling reaction is carried out in an organic solvent having a nitrogen atom in the chemical structure of amine, palladium carbon, phosphorus
  • a method for producing an aromatic compound having an ethynyl group in the presence of a compound, a copper compound and an alkali metal salt is a method for producing an aromatic compound having an ethynyl group by subjecting an aromatic halogen compound and an ethynyl compound to a coupling reaction, wherein the aromatic halogen compound is the following general formula (1), and the ethynyl compound is The aromatic compound having the following general formula (2)
  • R is a polar group
  • B is a hydrogen or alkyl group
  • X is a halogen atom
  • A is a hydrocarbon group having a hydroxyl group or a trialkylsilyl group
  • n is an integer of 1-3.
  • the method for producing an aromatic compound having an ethynyl group of the present invention uses palladium carbon as a catalyst, and furthermore, by adding an alkali metal salt to efficiently perform a coupling reaction, it has a halogen such as inexpensive chlorine and bromine.
  • a desired aromatic compound having an ethynyl group can be synthesized from the aromatic compound in a high yield.
  • the method for producing an aromatic compound having an ethynyl group of the present invention is an industrially more advantageous production method because it can be produced by a simple operation.
  • the aromatic compound having an ethynyl group obtained by the present invention has a polar group such as a nitro group or an amino group, and is used for fine chemicals, pharmaceutical and agricultural raw materials, resin and plastic raw materials, electronic materials and optical materials. It can be used as a raw material.
  • an aromatic halogen compound and an ethynyl compound are subjected to a coupling reaction.
  • aromatic halogen compound one represented by the following general formula (1) is used.
  • R is a polar group
  • B is a hydrogen or alkyl group
  • X is a halogen atom
  • n is an integer of 1-3.
  • R represents a polar group.
  • Specific examples include a nitro group, an amino group, a carboxyl group, an oxycarbonyl group, and a hydroxy group.
  • the amino group and the hydroxy group may be in the form of introducing a protective group.
  • a nitro group that can be easily converted into an amino group by a reductive reaction, an amino group that exhibits alkalinity, and an oxycarbonyl group that can easily obtain raw materials are preferable.
  • nitrobenzene compounds in which one nitro group is bonded to a benzene ring anilines in which one amino group is bonded to a benzene ring, and compounds in which one alkyloxycarbonyl group is bonded to a benzene ring are industrially It is readily available and particularly preferred.
  • B represents hydrogen or an alkyl group.
  • alkyl groups include methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, n-propyl group and the like.
  • hydrogen, methyl group, ethyl group, n-propyl group and iso-propyl group, which are industrially easily available, are preferred.
  • X represents a halogen element.
  • X is preferably chlorine, bromine or iodine.
  • iodine is usually high in coupling reaction reactivity and chlorine is low in reactivity, but since iodine compounds are expensive, it is industrially more preferable to use chlorine and bromine.
  • n represents an integer of 1-3. Generally, it is difficult to obtain a compound in which three benzene rings are bonded, and n is preferably 1 or 2.
  • Preferred examples of aromatic halogen compounds in which R is a nitro group include 4-chloronitrobenzene, 3-chloronitrobenzene, 2-chloronitrobenzene, 4-bromonitrobenzene, 3-bromonitrobenzene, 2-bromonitrobenzene, 1-chloro- 2,4-dinitrobenzene, 3,4-dinitrochlorobenzene, 1-bromo-2,4-dinitrobenzene, 1-bromo-3,4-dinitrobenzene and the like.
  • Preferred examples of aromatic halogen compounds in which R is an amino group include 4-chloroaniline, 3-chloroaniline, 2-chloroaniline, 4-bromoaniline, 3-bromoaniline, 2-bromoaniline, 1-chloro- 2,4-diaminobenzene, 3,4-diaminochlorobenzene, 1-bromo-2,4-diaminobenzene, 1-bromo-3,4-diaminobenzene and the like.
  • Preferred examples of aromatic halogen compounds in which R is an alkyloxycarbonyl group include methyl 2-chlorobenzoate, methyl 3-chlorobenzoate, methyl 4-chlorobenzoate, methyl 2-bromobenzoate, and 3-bromobenzoate.
  • a compound represented by the following general formula (2) is used as the ethynyl compound.
  • A represents a hydrocarbon group having a hydroxyl group or a trialkylsilyl group.
  • a in general formula (2) is a hydrocarbon group having a hydroxyl group
  • the ethynyl compound is preferably represented by the following general formula (4).
  • R 1 and R 2 may be the same or different and represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group.
  • R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as hydrogen, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group and n-pentyl group. etc.
  • Examples of ethynyl compounds represented by general formula (4) include 2-propen-1-ol, 2-methyl-3-butyn-2-ol, 3-butyn-2-ol, and 3-methyl-4-pentyne. -3-ol, 4-pentyn-3-ol, 4-methyl-5-hexyn-4-ol, 5-hexyn-4-ol, and the like.
  • a in general formula (2) is a trialkylsilyl group
  • the ethynyl compound is preferably represented by the following general formula (5).
  • R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and represent a hydrocarbon group.
  • R 1 , R 2 and R 3 are preferably alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group and n-pentyl group. be done.
  • Examples of ethynyl compounds represented by general formula (5) include trimethylsilylacetylene, triethylsilylacetylene, triisopropylsilylacetylene, and the like.
  • ethynyl compounds represented by the general formula (2) include 2-methyl-3-butyn-2-ol, 3-butyn-2-ol, 2-propene-1 - All is more preferred.
  • the amount of the ethynyl compound used is preferably 1.0 to 3.0 equivalents with respect to the halogen of the aromatic halogen compound. By setting the amount to be 1.0 equivalent or more, the coupling reaction can be carried out more efficiently. In addition, by setting the amount to be used to 3.0 equivalents or less, more preferably 2.0 equivalents or less, the excess ethynyl compounds react with each other to form compounds such as dimers of ethynyl compounds. You can keep it from living.
  • the coupling reaction is carried out in the presence of an amine, palladium on carbon, a phosphorus compound, a copper compound and an alkali metal salt in an organic solvent having a nitrogen atom in its chemical structure.
  • the above organic solvent having a nitrogen atom in its chemical structure can be used as a reaction solvent, and by using palladium carbon as a catalyst, which will be described later, a coupling reaction can be performed with chloronitrobenzenes.
  • N,N-dimethylacetamide, dimethylformamide, and N-methyl-2-pyrrolidone are preferable, and among them, highly reactive N,N-dimethylacetamide is particularly preferable.
  • the organic solvent is preferably used in an amount of 3 to 10 times the weight of the aromatic halogen compound, preferably 3 to 7 times the weight of the aromatic halogen compound. It is even more preferred to use By using the organic solvent at least 3 times by mass with respect to the aromatic halogen compound, it is possible to suppress excessive by-production of compounds such as dimers in which ethynyl compounds are coupled with each other.
  • the amine can trap the halogen by-produced in the coupling reaction.
  • alkylamines are preferable, and tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine and tri-n-butylamine, and secondary amines such as diisobutylamine, diisopropylamine and diethylamine are preferable. More preferred are triethylamine, diisopropylamine, and diisobutylamine, which are inexpensive, readily available, have a low boiling point, and can be removed by concentration.
  • the amount of the amine added is preferably 1.0 to 3.0 equivalents, more preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to the aromatic halogen compound.
  • the palladium-carbon is made by dispersing and supporting zero-valent palladium on activated carbon as a carrier, and is also called palladium-carbon.
  • Palladium on carbon can be used as either a dry product containing no water or a wet product containing water. Since palladium on carbon readily ignites in the air, it is industrially preferable to use a wet product containing water.
  • the type of palladium on carbon affects the reactivity of the coupling reaction, and the commercially available palladium on carbon manufactured by N E Chemcat is particularly preferred because of its high reactivity.
  • the palladium carbons manufactured by N E Chemcat Type NE, Type K, and Type E, which have particularly high reaction yields, are more preferable. In particular, Type K and Type E are more preferable because the amount of palladium carbon used can be reduced.
  • the amount used is preferably 1.0 mol% or less relative to the number of moles of the aromatic halogen compound, and 0.5 mol% or less, which is less used and can be produced at low cost. is more preferred.
  • organic phosphorus compounds are preferable, and hydrocarbon-based phosphine compounds such as triphenylphosphine, trimethylphosphine, triethylphosphine, and tri-n-propylphosphine, which are commonly available, are preferable and generally available at low cost. and triphenylphosphine, which is easy to handle as a granular powder, is particularly preferred.
  • the amount of the phosphorus compound used is preferably 4.0 equivalents or more with respect to the palladium carbon, and more preferably 4.0 to 8.0 equivalents for effectively forming the palladium complex.
  • the copper compound functions as a reaction initiator.
  • copper compound commonly available copper iodide is preferable.
  • the amount of the copper compound used is preferably 1.0 to 5.0 equivalents, more preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to the palladium carbon.
  • adding an alkali metal salt to the reaction system is important in order to improve the reaction yield.
  • a lithium salt, a sodium salt, and a potassium salt which are particularly effective in improving the yield, are preferable.
  • lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide, sodium bromide, potassium bromide, and the like are more preferable.
  • lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide, and sodium bromide which allow the reaction to proceed more preferably.
  • the amount of the alkali metal salt to be added is preferably 0.1 to 2.0 equivalents relative to the halogen of the raw material aromatic halogen compound, and is 0.3 to 1.0 equivalents so that the coupling reaction can proceed further. is more preferred.
  • the reaction apparatus includes the organic solvent, the aromatic halogen compound as a raw material, the palladium carbon as a catalyst, the phosphorus compound as an additive, the copper compound as a reaction initiator, After the amine and the alkali metal salt are added as a halogen trap, the ethynyl compound is added dropwise or added, preferably with stirring, and the reaction proceeds by heating.
  • the reaction temperature of the coupling reaction is preferably 40°C or higher at which the reaction proceeds easily, more preferably 60°C or higher.
  • the reaction time for the coupling reaction is preferably 1 hour or longer, more preferably 2 hours or longer.
  • the coupling reaction can be tracked while being analyzed with a gas chromatograph or high-performance liquid chromatography.
  • the mixture is cooled, water is added to dissolve the amine salt, extraction is performed with a non-aqueous organic solvent such as ethyl acetate, washing with water is repeated several times, and the organic solvent is concentrated, followed by toluene.
  • a solvent such as the above, the desired aromatic compound having an ethynyl group can be obtained.
  • the palladium carbon used in the reaction can be easily removed by filtration.
  • the aromatic compound having the ethynyl group is represented by the following general formula (3).
  • R is a polar group
  • A is a hydrocarbon group having a hydroxyl group or a trialkylsilyl group
  • B is hydrogen or an alkyl group
  • n is an integer of 1-3.
  • R and B in general formula (3) are the same as R and B in general formula (1), and A in general formula (3) is the same as A in general formula (2), and Description is omitted.
  • aromatic compounds having an ethynyl group represented by the general formula (3) include: 2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 2-methyl-4-(2,4-dinitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 2-methyl-4-(3,4-dinitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 2-methyl-4-(2,4,6-trinitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 4-(4-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 4-(3-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 4-(2-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol, 3-(4-nitrophenyl)-2-propen-1-ol, 3-(2-nitrophenyl)-2-propen-1-ol, 1-nitro
  • the obtained aromatic compound having an ethynyl group can be easily removed from the ethynyl terminal R group by alkaline conditions, etc., and by reducing the nitro group to an amino group, it is useful as a pharmaceutical or electronic material.
  • ethynylaniline compound can be obtained. In this way, it is possible to provide an inexpensive and useful aromatic compound having an ethynyl group by coupling an inexpensive halogenated benzene as a starting material by a simple method and synthesizing an aromatic compound having an ethynyl group. Become.
  • reaction yield (%) of the aromatic compound having an ethynyl group was analyzed using gas chromatography (GC) under the following conditions. The fraction of the peak area of each compound was measured with respect to the area excluding the peak area of .
  • ⁇ GC analysis conditions Column: DB-5 (0.25 mm ⁇ 30 m ⁇ 0.25 ⁇ m) (manufactured by Agilent J & W) Carrier gas: Helium Inlet temperature: 300°C Detector temperature: 300°C Column temperature: After holding at 50°C for 2 minutes, the temperature was raised at 10°C/min and held at 300°C for 3 minutes. Column flow rate: 3.65 mL/min Purge flow rate: 5.0 min/min Split ratio: 20 Sample volume: 1 ⁇ L Sample Preparation: Weigh 0.5 g of sample into a 10 mL volumetric flask and make up to volume with acetonitrile.
  • Example 1 In a 200 mL flask equipped with a stirrer and a condenser, 25 g of N,N-dimethylacetamide (DMAc) (5 times by mass/4-CNB) as an organic solvent, an aromatic halogen compound (referred to as "raw material” in the table, hereinafter the same) ) as 4-chloronitrobenzene (4-CNB) 5.0 g (31.7 mmol), 5% palladium carbon as a palladium catalyst (N E Chemcat Pd/C; Type K, Pd content 4.7%, 55 mass % water content) 0.639 g (0.127 mmol, 0.4 mol %/4-CNB), triphenylphosphine 0.166 g (0.634 mmol), copper (I) iodide 0.0484 g (0.254 mmol), 4.82 g (47.6 mmol, 1.5 eq/4-CNB) of diisopropylamine and 0.83 g (9.52 ).
  • the mixture was placed in an oil bath and reacted at a reaction temperature of 110 to 115°C for a reaction time of 4 hours.
  • the reaction yield of the target compound 2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol was 85.1%.
  • the increase in reaction yield was 42.2% when compared with Comparative Example 1 in which no alkali metal salt was added, which will be described later.
  • Example 2 A reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that the amount of lithium bromide (LiBr) was changed to 1.65 g (19.0 mmol, 0.6 equivalent/4-CNB).
  • reaction yield of the target compound 2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol was 95.9%.
  • the increase in reaction yield was 53.0% when compared with Comparative Example 1 in which no alkali metal salt was added, which will be described later.
  • Example 3 A reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that 0.81 g (19.0 mmol, 0.6 equivalent/4-CNB) of lithium chloride was used as an alkali metal salt.
  • the reaction yield of the target compound 2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol was 81.7%.
  • the increase in reaction yield was 38.8% when compared with Comparative Example 1 in which no alkali metal salt was added, which will be described later.
  • Example 4 A reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that 1.96 g (19.0 mmol, 0.6 equivalent/4-CNB) of sodium bromide was used as an alkali metal salt.
  • Example 5 A reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that 2.55 g (19.0 mmol, 0.6 equivalent/4-CNB) of lithium iodide was used as an alkali metal salt.
  • the reaction yield of the target compound 2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol was 93.1%.
  • the increase in reaction yield was 50.2% when compared with Comparative Example 1 in which no alkali metal salt was added, which will be described later.
  • Example 6 A reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that 2.27 g (19.0 mmol, 0.6 equivalent/4-CNB) of potassium bromide was used as an alkali metal salt.
  • the reaction yield of the target compound 2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-3-butyn-2-ol was 49.1%.
  • the increase in reaction yield was 6.2% when compared with Comparative Example 1 in which no alkali metal salt was added, which will be described later.
  • Example 7 0.265 g (0.0635 mmol, 0.2 mol%/4-CNB) of 5% palladium carbon as a palladium catalyst (Pd/C manufactured by N E Chemcat; Type E, Pd content 5.1%, 50 mass% water content) ) was carried out in the same manner as in Example 1 except that ) was used.
  • Example 8 Changed to 5.0 g (29.4 mmol) of 3-bromoaniline (3-BAN) as the aromatic halogen compound, 5% palladium carbon (Pd/C, Type K, Pd content 4.7%, 55 mass% water content ) is 0.592 g (0.118 mmol, 0.4 mol %/3-BAN), the amount of triphenylphosphine is 0.154 g (0.588 mmol), and the amount of copper (I) iodide is 0.0448 g ( 0.235 mmol), the amount of diisopropylamine was 4.46 g (44.1 mmol, 1.5 equivalents/3-BAN), and the amount of lithium bromide was 1.52 g (17.6 mmol, 0.6 equivalents/3-BAN). BAN), the amount of 2-methyl-3-butyn-2-ol was 3.71 g (44.1 mmol, 1.5 equivalents/3-BAN), and the reaction time was 8 hours. and reacted.
  • the reaction yield of the target compound 2-methyl-4-(3-aminophenyl)-3-butyn-2-ol was 40.7%.
  • the increase in reaction yield was 29.1% when compared with Comparative Example 2 in which no alkali metal salt was added, which will be described later.
  • Example 9 5.0 g (21.8 mmol) of methyl 3-bromo-4-methylbenzoate (MBMB) was used as an aromatic halogen compound, and 5% palladium carbon (N E Chemcat Pd/C, Type E, Pd Content rate 5.1%, 50% by mass water content) 0.911 g (0.210 mmol, 0.1 mol% / MBMB), the amount of triphenylphosphine is 0.286 g (1.09 mmol), copper iodide ( I) amount of 0.0520 g (0.0.273 mmol), diisopropylamine amount of 3.31 g (32.7 mmol, 1.5 eq/MBMB), lithium bromide amount of 1.13 g (13.1 mmol) , 0.6 eq/MBMB), the amount of 2-methyl-3-butyn-2-ol was 2.75 g (32.7 mmol, 1.5 eq/MBMB), and the reaction time was 8 hours. The reaction was carried out in the same manner as in 1.
  • the reaction yield of the target compound methyl 3-(3-hydroxy-3-methyl-1-butyn-1-yl)-4-methylbenzoate, was 61.8%. rice field.
  • the increase in reaction yield was 13.4% when compared with Comparative Example 2 in which no alkali metal salt was added, which will be described later.
  • Example 7 As shown in the table above, in Example 7, the amount of the expensive palladium catalyst used was small and the yield was greatly improved, which can be said to be industrially particularly excellent conditions.
  • the method for producing an aromatic compound having an ethynyl group of the present invention can increase the yield, the operation of the production process is simple, and the reaction yield can be improved, so it is an industrially excellent production method. is.
  • Aromatic compounds having an ethynyl group obtained by the present invention can be converted into anilines having an ethynyl group that are useful as raw materials for pharmaceuticals and electronic materials by reduction. It can be used as a compound useful as a raw material, raw material for electronic information materials, and optical materials.

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Abstract

本発明は、ハロゲンを有する芳香族化合物を用いて、簡便かつ安価なカップリング反応による、エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法を提供することを課題とする。　本発明は、芳香族ハロゲン化合物とエチニル化合物とをカップリング反応させてエチニル基を有する芳香族化合物を製造する方法であって、前記芳香族ハロゲン化合物が下記一般式（１）、前記エチニル化合物が下記一般式（２）、前記エチニル基を有する芳香族化合物が下記一般式（３）で表され、前記カップリング反応を、化学構造中に窒素原子を有する有機溶媒中、アミン、パラジウム炭素、リン化合物、銅化合物およびアルカリ金属塩の存在下で行う、エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法である。式中、Ｒは極性基、Ｂは水素またはアルキル基、Ｘはハロゲン原子、Ａは水酸基を有する炭化水素基またはトリアルキルシリル基、ｎは１～３の整数を表す。

Description

エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法
　本発明は、エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法に関する。
　芳香族ハロゲン化合物とパラジウム触媒を用いたカップリング反応は新規に炭素－炭素結合を形成する上で重要な反応である。例えば、薗頭カップリング反応においては、芳香族ハロゲン化合物とエチニル化合物とをパラジウム触媒を用いてカップリング反応させることで、芳香族環にエチニル化合物が結合したエチニルベンゼン化合物を合成することができる。ここで用いられるパラジウム触媒は、一般的にはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムやテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの有機系パラジウムが用いられている（特許文献１参照）。
　この芳香族ハロゲン化合物は、一般的には反応性が高いヨウ素や臭素が用いられており、例えば芳香族環にニトロ基を有するエチニルベンゼン化合物は、一般的にはニトロ基を有する芳香族ハロゲン化合物とエチニル基を有する化合物とのパラジウム触媒を用いた薗頭カップリング反応を用いて合成することが知られており、一般的に原料としては、ヨウ素を持つヨードニトロベンゼンや臭素を持つブロモニトロベンゼンが使用されている（例えば非特許文献１、２参照）。
　しかしヨウ素をもつ芳香族ハロゲン化合物は高価であり、しかも人に対して有害性が高く、カップリング反応後は廃液処理が困難で処理費用が高いという問題があった。このことから、安価で入手が容易な臭素や塩素を有する芳香族化合物を原料に用いることが望まれていた。
　一般的な４－ブロモニトロベンゼンとトリメチルシリルアセチレンとのカップリング反応では、トリエチルアミンの存在下、ヨウ化銅、パラジウム触媒としてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いてカップリング反応を行った例が報告されている（例えば特許文献３，４参照）。しかし、パラジウム触媒として使用したジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムは、リン化合物が配位した高価な金属配位触媒で、水に分解しやすく、工業的な取り扱いが困難である。またこの金属配位触媒では、より安価で反応性の低いクロロニトロベンゼンではカップリング反応は進行せず、目的のエチニル基を有する芳香族化合物は合成できないという問題があった。
　一方、反応性が低い塩素基を持つ３－クロロニトロベンゼンとトリメチルシリルアセチレンをカップリングさせて目的にエチニル基を有する芳香族化合物を合成した例は報告されている（例えば特許文献５参照）。しかし、このカップリング反応ではパラジウム触媒である酢酸パラジウムのリン配位子として特殊なアダマンタン骨格を２つ保有するヘキサビス（トリシクロ［３，３，１，１３，７］デカ－１－イル）ホスフィンをリン化合物に使用している特殊な例であり、一般的な入手や使用は難しく工業的な製造への適応は困難である。
　よって、安価な塩素や臭素を有する芳香族化合物を用いて、簡便でかつ安価にカップリング反応ができるエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法が求められていた。
中国特許第１０３１８３７２２明細書 特開２０１４－１７８４００号公報 中国特許第１０３１８３７２２号明細書 米国特許第７６９５９１２号明細書 中国特許第１０１１９５６４１号明細書
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ－Ａ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１８、２４（１５）、３８９３－３９０１ Ａｓｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０２１、１０（５）、１１５３－１１６０
　本発明の目的は、ハロゲンを有する芳香族化合物を用いて、簡便かつ安価なカップリング反応による、エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法を提供することである。
　本発明は、芳香族ハロゲン化合物とエチニル化合物とをカップリング反応させてエチニル基を有する芳香族化合物を製造する方法であって、前記芳香族ハロゲン化合物が下記一般式（１）、前記エチニル化合物が下記一般式（２）、前記エチニル基を有する芳香族化合物が下記一般式（３）で表され、前記カップリング反応を、化学構造中に窒素原子を有する有機溶媒中、アミン、パラジウム炭素、リン化合物、銅化合物およびアルカリ金属塩の存在下で行う、エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式中、Ｒは極性基、Ｂは水素またはアルキル基、Ｘはハロゲン原子、Ａは水酸基を有する炭化水素基またはトリアルキルシリル基、ｎは１～３の整数を表す。
　本発明のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法は、触媒としてパラジウム炭素を使用し、さらにアルカリ金属塩を加えてカップリング反応を効率良く行うことで、安価な塩素、臭素等のハロゲンを有する芳香族化合物から、目的のエチニル基を有する芳香族化合物を高い収率で合成することができる。また本発明のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法は、簡易な操作で製造することができることから、工業的により有利な製造方法である。
　また、本発明で得られる、エチニル基を有する芳香族化合物は、ニトロ基やアミノ基のような極性基を有しており、ファインケミカル、医農薬原料、樹脂・プラスチック原料、電子材料・光学材料の原料として用いることが出来る。
　以下、本発明の製造方法の詳細を記載する。
　本発明のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法は、芳香族ハロゲン化合物とエチニル化合物とをカップリング反応させる。
　前記芳香族ハロゲン化合物としては、下記一般式（１）で表されるものを用いる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式中、Ｒは極性基、Ｂは水素またはアルキル基、Ｘはハロゲン原子、ｎは１～３の整数を表す。
　式（１）中、Ｒは極性基を表す。具体的には例えば、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、オキシカルボニル基、ヒドロキシ基などを挙げることができる。前記アミノ基、前記ヒドロキシ基は、保護基を導入した形でも良い。なかでも、還元反応により容易にアミノ基に変換できるニトロ基、アルカリ性を示すアミノ基、原料入手が容易なオキシカルボニル基が好ましい。原料の化合物としては、ニトロ基がベンゼン環に一つ結合したニトロベンゼン化合物、アミノ基がベンゼン環に一つ結合したアニリン類、アルキルオキシカルボニル基がベンゼン環に一つ結合した化合物は、工業的に入手が容易であり、特に好ましい。
　式（１）中、Ｂは水素またはアルキル基を表す。アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－プロピル基などが挙げられる。なかでも、工業的に入手が容易な水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基が好ましい。
　式（１）中、Ｘはハロゲン元素を表す。Ｘとしては、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい。これらの中で、カップリング反応の反応性としては、通常ヨウ素が高く、塩素が低いが、ヨウ素化合物は高価であることから、工業的には塩素、臭素を用いることがより好ましい。
　式（１）中、ｎは１～３の整数を表す。通常、３つベンゼン環が結合した化合物は入手が困難であり、ｎは１または２が好ましい。
　Ｒがニトロ基である芳香族ハロゲン化合物の好ましい例としては、４－クロロニトロベンゼン、３－クロロニトロベンゼン、２－クロロニトロベンゼン、４－ブロモニトロベンゼン、３－ブロモニトロベンゼン、２－ブロモニトロベンゼン、１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼン、３，４－ジニトロクロロベンゼン、１－ブロモ－２，４－ジニトロベンゼン、１－ブロモ－３，４－ジニトロベンゼンなどが挙げられる。
　Ｒがアミノ基である芳香族ハロゲン化合物の好ましい例としては、４－クロロアニリン、３－クロロアニリン、２－クロロアニリン、４－ブロモアニリン、３－ブロモアニリン、２－ブロモアニリン、１－クロロ－２，４－ジアミノベンゼン、３，４－ジアミノクロロベンゼン、１－ブロモ－２，４－ジアミノベンゼン、１－ブロモ－３，４－ジアミノベンゼンなどが挙げられる。
　Ｒがアルキルオキシカルボニル基である芳香族ハロゲン化合物の好ましい例としては、２－クロロ安息香酸メチル、３－クロロ安息香酸メチル、４－クロロ安息香酸メチル、２－ブロモ安息香酸メチル、３－ブロモ安息香酸メチル、４－ブロモ安息香酸メチル、２－クロロ安息香酸エチル、３－クロロ安息香酸エチル、４－クロロ安息香酸エチル、２－ブロモ安息香酸エチル、３－ブロモ安息香酸エチル、４－ブロモ安息香酸エチル、３－クロロ－４－メチル安息香酸メチル、２－クロロ－３－メチル安息香酸メチル、４－クロロ－３－メチル安息香酸メチル、３－クロロ－２－メチル安息香酸メチル、５－クロロ－２－メチル安息香酸メチル、４－クロロ－３－メチル安息香酸メチル、３－ブロモ－４－メチル安息香酸メチル、２－ブロモ－３－メチル安息香酸メチル、４－ブロモ－３－メチル安息香酸メチル、３－ブロモ－２－メチル安息香酸メチル、５－ブロモ－２－メチル安息香酸メチル、４－ブロモ－３－メチル安息香酸メチル、３－クロロ－４－メチル安息香酸エチル、２－クロロ－３－メチル安息香酸エチル、４－クロロ－３－メチル安息香酸エチル、３－クロロ－２－メチル安息香酸エチル、５－クロロ－２－メチル安息香酸エチル、４－クロロ－３－メチル安息香酸エチル、３－ブロモ－４－メチル安息香酸エチル、２－ブロモ－３－メチル安息香酸エチル、４－ブロモ－３－メチル安息香酸エチル、３－ブロモ－２－メチル安息香酸エチル、５－ブロモ－２－メチル安息香酸エチル、４－ブロモ－３－メチル安息香酸エチルなどが挙げられる。
　前記エチニル化合物としては、下記一般式（２）で表される化合物を使用する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式中、Ａは水酸基を有する炭化水素基またはトリアルキルシリル基を表す。
　一般式（２）中のＡが水酸基を有する炭化水素基であるとき、前記エチニル化合物としては、下記一般式（４）で表されるものが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　式（４）中、Ｒ１，Ｒ２は、互いに同じでも異なっていてもよく、水素原子、または炭化水素基を表す。Ｒ１，Ｒ２は、好ましくは水素原子または炭素数１～５のアルキル基であり、例えば、水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基などが挙げられる。
　一般式（４）で表されるエチニル化合物としては例えば、２－プロペン－１－オール、２－メチル－３－ブチン－２－オール、３－ブチン－２－オール、３－メチル－４－ペンチン－３－オール、４－ペンチン－３－オール、４－メチル－５－ヘキシン－４－オール、５－ヘキシン－４－オール、等が挙げられる。
　また、一般式（２）中のＡがトリアルキルシリル基であるとき、前記エチニル化合物としては、下記一般式（５）で表されるものが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　式（５）中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、互いに同じでも異なっていてもよく、炭化水素基を表す。Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は好ましくは炭素数１から５のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基などが挙げられる。
　一般式（５）で表されるエチニル化合物としては例えば、トリメチルシリルアセチレン、トリエチルシリルアセチレン、トリイソプロピルシリルアセチレン、等が挙げられる。
　また、工業的な入手の容易さから、一般式（２）で表されるエチニル化合物としては、２－メチル－３－ブチン－２－オール、３－ブチン－２－オール、２－プロペン－１－オールがより好ましい。
　前記エチニル化合物の使用量は、前記芳香族ハロゲン化合物のハロゲンに対して１．０～３．０当量が好ましい。当該使用量を１．０当量以上とすることでより効率良くカップリング反応をさせることができる。また、当該使用量を３．０当量以下、より好ましくは２．０当量以下とすることで、過剰となった前記エチニル化合物同士が反応してエチニル化合物の二量体等の化合物が過剰に副生するのを抑えることができる。
　本発明において、前記カップリング反応を、化学構造中に窒素原子を有する有機溶媒中、アミン、パラジウム炭素、リン化合物、銅化合物およびアルカリ金属塩の存在下で行う。
　前記の化学構造中に窒素原子を有する有機溶媒は、これを反応溶媒とし、かつ後述するパラジウム炭素を触媒として用いることにより、クロロニトロベンゼン類に対しカップリング反応を行うことができる。
　前記有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルフォルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンが好ましく、なかでも、反応性の高いＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが特に好ましい。
　前記有機溶媒は、カップリング反応で生成するハロゲン化アミン塩をスラリー状で撹拌させる必要があるため、前記芳香族ハロゲン化合物に対して３～１０質量倍使用することが好ましく、３～７質量倍使用することがさらに好ましい。前記有機溶媒を前記芳香族ハロゲン化合物に対して３質量倍以上使用することで、エチニル化合物同士がカップリングした二量体等の化合物の過剰な副生を抑えることができる。
　前記アミンは、前記カップリング反応において、反応で副生するハロゲンをトラップすることができる。
　前記アミンとしては、アルキルアミンが好ましく、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミンなどの第３級アミンや、ジイソブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミンなどの第２級アミンが好ましい。また、安価で入手が容易であり、沸点が低く濃縮での除去が可能なトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミンがより好ましい。
　前記アミンの投入量は、前記芳香族ハロゲン化合物に対して１．０～３．０当量が好ましく、１．０～２．０当量がより好ましい。
　前記パラジウム炭素は、活性炭を担体として、その上に０価のパラジウムを分散、担持させたものであり、パラジウムカーボンとも呼ばれる。パラジウム炭素は、含水していないドライ品、含水しているウェット品のどちらも使用することができる。パラジウム炭素は空気中で容易に発火するため、工業的には含水しているウェット品を使用するのが好ましい。このパラジウム炭素の種類はカップリング反応の反応性に影響を与え、特に市販で販売されているエヌ・イーケムキャット社製のパラジウム炭素が、反応性が高く好ましい。さらにエヌ・イーケムキャット社製のパラジウム炭素の中でも、特に反応収率が高いＴｙｐｅＮＥ、ＴｙｐｅＫ、ＴｙｐｅＥがより好ましい。特にパラジウム炭素の使用量を少なくすることができるＴｙｐｅＫ，ＴｙｐｅＥがさらに好ましい。
　パラジウム炭素は高価な触媒であるため、その使用量としては、前記芳香族ハロゲン化合物のモル数に対して１．０ｍｏｌ％以下が好ましく、より使用量が少なく、安価に製造できる０．５ｍｏｌ％以下がさらに好ましい。
　前記リン化合物としては、有機リン化合物が好ましく、汎用で入手できるトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリｎ－プロピルホスフィンなどの炭化水素系ホスフィン化合物が好ましく、一般的に安価で入手可能であり、粒状粉体として取り扱いやすいトリフェニルホスフィンが特に好ましい。
　前記リン化合物の使用量は、前記パラジウム炭素に対して４．０当量以上が好ましく、パラジウム錯体を効果的に形成する上では４．０～８．０当量がより好ましい。
　前記銅化合物は反応開始剤として機能する。
　前記銅化合物としては、汎用で入手可能なヨウ化銅が好ましい。
　前記銅化合物の使用量は、前記パラジウム炭素に対して１．０～５．０当量が好ましく、１．０～３．０当量がより好ましい。
　本発明のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法において、反応系にアルカリ金属塩を添加することが、反応収率を向上させるために本発明において重要である。
　前記アルカリ金属塩としては、特に収率向上の効果が大きいリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩が好ましく、なかでも塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムなどがより好ましく、反応がより進行する、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウムがさらに好ましい。
　前記アルカリ金属塩の添加量は、原料である芳香族ハロゲン化合物のハロゲンに対して０．１～２．０当量が好ましく、カップリング反応をより進行させることができる０．３～１．０当量がより好ましい。
　前記カップリング反応の好ましい態様としては、反応装置に前記有機溶媒、原料である前記芳香族ハロゲン化合物、触媒である前記パラジウム炭素、添加剤である前記リン化合物、反応開始剤である前記銅化合物、ハロゲンのトラップとして前記アミン、前記アルカリ金属塩を投入後、好ましくは撹拌しながら、前記エチニル化合物を滴下または投入して加熱することで反応が進行する。
　前記カップリング反応の反応温度は反応が容易に進行する４０℃以上が好ましく、６０℃以上がより好ましい。
　前記カップリング反応を行う反応時間は、１時間以上が好ましく、２時間以上がより好ましい。
　前記カップリング反応は、ガスクロマトグラフや高速液体クロマトグラフィーで分析しながら追跡することが可能である。
　前記カップリング反応の終了後は、冷却し、水を加えてアミン塩を溶解させ、例えば酢酸エチルなどの非水有機溶媒で抽出し、水で洗浄を数回繰り返し、有機溶媒を濃縮後、トルエンなどの溶媒で再結晶させることで目的化合物である前記のエチニル基を有する芳香族化合物を得ることが出来る。
　その際、反応で使用した前記パラジウム炭素はろ過により簡易に除去することが可能である。
　前記のエチニル基を有する芳香族化合物は、下記一般式（３）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　式中、Ｒは極性基、Ａは水酸基を有する炭化水素基またはトリアルキルシリル基、Ｂは水素またはアルキル基、ｎは１～３の整数を表す。
　一般式（３）中のＲ，Ｂは一般式（１）中のＲ，Ｂと同じであり、また一般式（３）中のＡは一般式（２）中のＡと同じであり、それぞれ説明を省略する。
　一般式（３）で表されるエチニル基を有する芳香族化合物としては例えば、
２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（３－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（２－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（２，４－ジニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（３，４－ジニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（２，４，６－トリニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－（３－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－（２－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール、
３－（４－ニトロフェニル）－２－プロペン－１－オール、
３－（２－ニトロフェニル）－２－プロペン－１－オール、
１－ニトロ－４－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン、
１－ニトロ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン、
１，３－ジニトロ－４－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン、
１，３－ジニトロ－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン、
２－メチル－４－（４－アミノフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（３－アミノフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（２－アミノフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（２，４－ジアミノフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（３，４－ジアミノフェニル）－３－ブチン－２－オール、
２－メチル－４－（２，４，６－トリアミノフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－（４－アミノフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－（３－アミノフェニル）－３－ブチン－２－オール、
４－（２－アミノフェニル）－３－ブチン－２－オール、
３－（４－アミノフェニル）－２－プロペン－１－オール、
３－（３－アミノフェニル）－２－プロペン－１－オール、
３－（２－アミノフェニル）－２－プロペン－１－オール、
１－アミノ－４－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン、
１－アミノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン、
１，３－ジアミノ－４－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン、１，３－ジアミノ－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ベンゼン、
２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）安息香酸メチル、
３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）安息香酸メチル、
４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）安息香酸メチル、
２－（２－トリメチルシリルエチニル）安息香酸メチル、
３－（２－トリメチルシリルエチニル）安息香酸メチル、
４－（２－トリメチルシリルエチニル）安息香酸メチル、
２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）安息香酸エチル、
３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）安息香酸エチル、
４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）安息香酸エチル、
２－（２－トリメチルシリルエチニル）安息香酸エチル、
３－（２－トリメチルシリルエチニル）安息香酸エチル、
４－（２－トリメチルシリルエチニル）安息香酸エチル、
３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－４－メチル安息香酸メチル、
２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－３－メチル安息香酸メチル、
４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－３－メチル安息香酸メチル、
３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－２－メチル安息香酸メチル、
５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－２－メチル安息香酸メチル、
４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－３－メチル安息香酸メチル、
３－（２－トリメチルシリルエチニル）－４－メチル安息香酸メチル、
２－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－メチル安息香酸メチル、
４－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－メチル安息香酸メチル、
３－（２－トリメチルシリルエチニル）－２－メチル安息香酸メチル、
５－（２－トリメチルシリルエチニル）－２－メチル安息香酸メチル、
４－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－メチル安息香酸メチル、
３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－４－メチル安息香酸エチル、
２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－３－メチル安息香酸エチル、
４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－３－メチル安息香酸エチル、
３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－２－メチル安息香酸エチル、
５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－２－メチル安息香酸エチル、
４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－３－メチル安息香酸エチル、
３－（２－トリメチルシリルエチニル）－４－メチル安息香酸エチル、
２－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－メチル安息香酸エチル、
４－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－メチル安息香酸エチル、
３－（２－トリメチルシリルエチニル）－２－メチル安息香酸エチル、
５－（２－トリメチルシリルエチニル）－２－メチル安息香酸エチル、
４－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－メチル安息香酸エチル、
等が挙げられる。
　得られたエチニル基を有する芳香族化合物は、アルカリ条件などにより容易にエチニル基末端Ｒ基を除去することが可能であり、またニトロ基をアミノ基に還元することにより、医薬や電子材料として有用なエチニルアニリン化合物を得ることができる。このように安価なハロゲン化ベンゼンを出発原料に簡便な方法でカップリングを行い、エチニル基を有する芳香族化合物を合成することで、安価で有用なエチニル基を有する芳香族化合物の提供が可能となる。
　以下、実施例により、本発明を具体的に説明する。
　［測定・評価方法］
　（１）反応収率
　前記のエチニル基を有する芳香族化合物の反応収率（％）は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を使用して下記の条件で分析を行い、全体のピーク面積から、有機溶媒のピーク面積を除いた面積に対する、それぞれの化合物のピーク面積の分率を測定した。
　また、前記のエチニル基を有する芳香族化合物の反応収率は、原料である前記芳香族ハロゲン化合物（以下の計算式において、「原料」と記す。）から目的化合物であるエチニル基を有する芳香族化合物（以下の計算式において、「カップリング体」と記す。）へのカップリング反応がどれだけ進行したかを示したかを示した数値であり、次のように計算した。
反応収率（％）＝カップリング体の面積／（カップリング体の面積分率＋残存する原料の面積分率）×１００　。
　＜ＧＣ分析条件＞
カラム：ＤＢ－５（０．２５ｍｍ×３０ｍ×０．２５μｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｊ＆Ｗ社製）
キャリアガス：ヘリウム
注入口温度：３００℃
検出器温度：３００℃
カラム温度：５０℃で２分間保持後、１０℃／分で昇温し、３００℃で３分間保持。
カラム流量：３．６５ｍＬ／分
パージ流量：５．０ｍｉｎ／分
スプリット比：２０
サンプル量：１μＬ
サンプル調整：サンプル０．５ｇを１０ｍＬのメスフラスコに秤量し、アセトニトリルでメスアップする。
　上記条件での化合物のリテンションタイムは次のとおり。
４－クロロニトロベンゼン（４－ＣＮＢ）：１２．６分
３－クロロニトロベンゼン（３－ＣＮＢ）：１２．９分
３－ブロモアニリン（３－ＢＡＮ）：１４．１分
３－ブロモ－４－メチル安息香酸メチル（ＭＢＭＢ）：１８．６分
２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール（４－ＣＮＢのカップリング体）：１９．８分（ＧＣ－ＭＳ分析からｍ／ｚ＝２０５、シミラリティ検索からカップリング体と同定した。）
２－メチル－４－（３－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オール（３－ＣＮＢのカップリング体）：１９．５分（ＧＣ－ＭＳ分析からｍ／ｚ＝２０５、シミラリティ検索からカップリング体と同定した。）
２－メチル－４－（３－アミノフェニル）－３－ブチン－２－オール（３－ＢＡＮのカップリング体）：１８．８分（ＧＣ－ＭＳ分析からｍ／ｚ＝１７５、シミラリティ検索からカップリング体と同定した。）
３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－４－メチル安息香酸メチル（ＭＢＭＢのカップリング体）：１９．９分（ＧＣ－ＭＳ分析からｍ／ｚ＝２３２、シミラリティ検索からカップリング体と同定した。）
　また、実験に使用した試薬類は市販の試薬を用いた。また、エヌ・イーケムキャット社製パラジウム炭素は市販の富士フイルム和光純薬の試薬として購入した。
　（２）工業的評価
　工業的に実施する場合の有用性を下記のＡ～Ｄで評価した。
Ａ：高価なパラジウム触媒の使用量が少なく、大きく収率が向上した。
Ｂ：高価なパラジウム触媒の使用量は多いものの、大きく収率が向上した。
Ｃ：収率が向上した。
Ｄ：収率が低かった。
　［実施例１］
　撹拌、冷却器を備えた２００ｍＬフラスコに、有機溶媒としてＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）２５ｇ（５質量倍／４－ＣＮＢ）、芳香族ハロゲン化合物（表中では「原料」と呼ぶ。以下同様。）として４－クロロニトロベンゼン（４－ＣＮＢ）５．０ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒として５％パラジウム炭素（エヌ・イーケムキャット社製Ｐｄ／Ｃ；ＴｙｐｅＫ、Ｐｄ含有率４．７％、５５質量％含水品）０．６３９ｇ（０．１２７ｍｍｏｌ、０．４ｍｏｌ％／４－ＣＮＢ）、トリフェニルホスフィン０．１６６ｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．０４８４ｇ（０．２５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン４．８２ｇ（４７．６ｍｍｏｌ、１．５当量／４－ＣＮＢ）、およびアルカリ金属塩として臭化リチウム（ＬｉＢｒ）０．８３ｇ（９．５２ｍｍｏｌ、０．３当量／４－ＣＮＢ）を加え、２－メチル－３－ブチン－２－オール５．３４ｇ（６３．５ｍｍｏｌ、２．０当量／４－ＣＮＢ）を２０～３０℃で滴下した。
　滴下終了後、オイルバスに入れ、反応温度１１０～１１５℃、反応時間４時間で反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は８５．１％であった。後述する、アルカリ金属塩を加えない場合の比較例１と比較すると反応収率の増加分は４２．２％であった。
　［実施例２］
　臭化リチウム（ＬｉＢｒ）の量を１．６５ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）に変更した以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は９５．９％であった。後述する、アルカリ金属塩を加えない場合の比較例１と比較すると反応収率の増加分は５３．０％であった。
　［実施例３］
　アルカリ金属塩として塩化リチウム０．８１ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）を用いた以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は８１．７％であった。後述する、アルカリ金属塩を加えない場合の比較例１と比較すると反応収率の増加分は３８．８％であった。
　［実施例４］
　アルカリ金属塩として臭化ナトリウム１．９６ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）を用いた以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は７７．８％であった。後述する、アルカリ金属塩を加えない場合の比較例１と比較すると反応収率の増加分は３４．９％であった。
　［実施例５］
　アルカリ金属塩としてヨウ化リチウム２．５５ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）を用いた以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は９３．１％であった。後述する、アルカリ金属塩を加えない場合の比較例１と比較すると反応収率の増加分は５０．２％であった。
　［実施例６］
　アルカリ金属塩として臭化カリウム２．２７ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、０．６当量／４－ＣＮＢ）を用いた以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は４９．１％であった。後述する、アルカリ金属塩を加えない場合の比較例１と比較すると反応収率の増加分は６．２％であった。
　［実施例７］
　パラジウム触媒として５％パラジウム炭素（エヌ・イーケムキャット社製Ｐｄ／Ｃ；ＴｙｐｅＥ、Ｐｄ含有率５．１％、５０質量％含水品）０．２６５ｇ（０．０６３５ｍｍｏｌ、０．２ｍｏｌ％／４－ＣＮＢ）を用いた以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は９６．３％であった。後述する、アルカリ金属塩を加えない場合の比較例１と比較すると反応収率の増加分は５３．９％であった。
　［実施例８］
　芳香族ハロゲン化合物として３－ブロモアニリン（３－ＢＡＮ）５．０ｇ（２９．４ｍｍｍｏｌ）に変更し、５％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ、ＴｙｐｅＫ、Ｐｄ含有率４．７％、５５質量％含水品）の量を０．５９２ｇ（０．１１８ｍｍｏｌ、０．４ｍｏｌ％／３－ＢＡＮ）、トリフェニルホスフィンの量を０．１５４ｇ（０．５８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）の量を０．０４４８ｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミンの量を４．４６ｇ（４４．１ｍｍｏｌ、１．５当量／３－ＢＡＮ）、および臭化リチウムの量を１．５２ｇ（１７．６ｍｍｏｌ、０．６当量／３－ＢＡＮ）、２－メチル－３－ブチン－２－オールの量を３．７１ｇ（４４．１ｍｍｏｌ、１．５当量／３－ＢＡＮ）、反応時間を８時間とした以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（３－アミノフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は４０．７％であった。後述する、アルカリ金属塩を加えない場合の比較例２と比較すると反応収率の増加分は２９．１％であった。
　［実施例９］
　芳香族ハロゲン化合物として３－ブロモ－４－メチル安息香酸メチル（ＭＢＭＢ）５．０ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を用い、パラジウム触媒として５％パラジウム炭素（エヌ・イーケムキャット社製Ｐｄ／Ｃ、ＴｙｐｅＥ、Ｐｄ含有率５．１％、５０質量％含水品）０．９１１ｇ（０．２１０ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ％／ＭＢＭＢ）を用い、トリフェニルホスフィンの量を０．２８６ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）の量を０．０５２０ｇ（０．０．２７３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミンの量を３．３１ｇ（３２．７ｍｍｏｌ、１．５当量／ＭＢＭＢ）、臭化リチウムの量を１．１３ｇ（１３．１ｍｍｏｌ、０．６当量／ＭＢＭＢ）、２－メチル－３－ブチン－２－オールの量を２．７５ｇ（３２．７ｍｍｏｌ、１．５当量／ＭＢＭＢ）、反応時間を８時間とした以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－４－メチル安息香酸メチルの反応収率は６１．８％であった。後述する、アルカリ金属塩を加えない場合の比較例２と比較すると反応収率の増加分は１３．４％であった。
　［比較例１］
　アルカリ金属塩を用いない以外は実施例１と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は４２．９％であった。
　［比較例２］
　アルカリ金属塩を用いない以外は実施例８と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である２－メチル－４－（３－アミノフェニル）－３－ブチン－２－オールの反応収率は１１．６％であった。
　［比較例３］
　アルカリ金属塩を用いない以外は実施例９と同様にして、反応させた。
　反応液をＧＣで分析した結果、目的化合物である３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－４－メチル安息香酸メチルの反応収率は４８．４％であった。
　実施例と比較例の結果を下記表にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　上記表に示す通り、実施例７が、高価なパラジウム触媒使用量も少なく、収率が大きく向上しており、工業的に特に優れた条件と言える。
　本発明のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法は、収率を高くすることができ、製造工程の操作も簡便であり、反応収率も向上させることが出来、工業的に優れた製造方法である。
　本発明で得られるエチニル基を有する芳香族化合物は、還元することで医薬品の原料や、電子材料で有用なエチニル基を有するアニリン類に変換することが出来、ファインケミカル、医農薬原料、樹脂・プラスチック原料、電子情報材料、光学材料の原料として有用な化合物として使用できる。

Claims (5)

  1. 　芳香族ハロゲン化合物とエチニル化合物とをカップリング反応させてエチニル基を有する芳香族化合物を製造する方法であって、前記芳香族ハロゲン化合物が下記一般式（１）、前記エチニル化合物が下記一般式（２）、前記エチニル基を有する芳香族化合物が下記一般式（３）で表され、前記カップリング反応を、化学構造中に窒素原子を有する有機溶媒中、アミン、パラジウム炭素、リン化合物、銅化合物およびアルカリ金属塩の存在下で行う、エチニル基を有する芳香族化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　式中、Ｒは極性基、Ｂは水素またはアルキル基、Ｘはハロゲン原子、Ａは水酸基を有する炭化水素基またはトリアルキルシリル基、ｎは１～３の整数を表す。
  2. 　前記アルカリ金属塩が、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムから選ばれる少なくとも１つである、請求項１に記載のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法。
  3. 　前記アルカリ金属塩を、前記芳香族ハロゲン化合物に対して０．３～１．０当量使用する、請求項１または２記載のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法。
  4. 　前記有機溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはＮ－メチル－２－ピロリドンである、請求項１～３のいずれかに記載のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法。
  5. 　前記極性基が、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、オキシカルボニル基から選ばれる少なくとも１つであるである、請求項１～４のいずれかに記載のエチニル基を有する芳香族化合物の製造方法。
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