WO2022173047A1 - 体温低下剤、体温上昇抑制剤、体温低下用食品組成物、及び体温上昇抑制用食品組成物 - Google Patents

体温低下剤、体温上昇抑制剤、体温低下用食品組成物、及び体温上昇抑制用食品組成物 Download PDF

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orotic acid
food composition
lowering
suppressing
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英昭 征矢
琢哉 柴崎
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国立大学法人筑波大学
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Definitions

  • the present invention relates to a body temperature lowering agent, a body temperature rise suppressing agent, a body temperature lowering food composition, and a body temperature rise suppressing food composition.
  • Orotic acid is a precursor for pyrimidine nucleotide synthesis and is contained in dairy products such as milk. Although orotic acid is sparingly soluble in water, a production method for using it as a drink that is difficult to precipitate is known (Patent Document 1, etc.). In addition, orotic acid is used in second-class pharmaceuticals, third-class pharmaceuticals, quasi-drugs, health foods, etc. for the purpose of nutritional tonic, promotion of liver function, and cosmetic effects.
  • Non-Patent Document 1 uric acid level lowering action
  • Patent Document 2 oxygen consumption and energy consumption reducing action
  • Patent Document 4 endurance improving action
  • External peripheral cooling such as wearing ice vests, pre-cooling and ice slurry beverages, which are known conventional methods of controlling hyperthermia, require specialized equipment, their wearing interferes with activity, and large volumes of food are consumed. Despite the need for water, the cooling effect does not reach deep inside the body and does not last long.
  • An object of the present invention is to provide a hypothermia agent, a hypothermia inhibitor, and a food composition for hypothermia, which can spontaneously and continuously lower body temperature and suppress an excessive rise in body temperature without the need for a device. , and to provide a food composition for suppressing an increase in body temperature.
  • orotic acid has the effect of lowering the core body temperature at rest and suppressing an excessive increase in body temperature during exercise, and provides a body temperature lowering agent, a body temperature increase inhibitor, a body temperature lowering food composition, and found that it is useful as a food composition for suppressing an increase in body temperature, and completed the present invention.
  • the present invention includes the following aspects.
  • a hypothermic agent containing, as an active ingredient, at least one substance selected from the group consisting of orotic acid, derivatives thereof, and salts thereof.
  • a body temperature rise suppressing agent containing, as an active ingredient, at least one substance selected from the group consisting of orotic acid, derivatives thereof, and salts thereof.
  • the food composition of [7] or [8], wherein the body temperature is core body temperature.
  • a hypothermia agent, an agent for suppressing an increase in body temperature, and a food composition for hypothermia are capable of spontaneously and continuously lowering body temperature and suppressing an excessive increase in body temperature without the need for a device. , and a food composition for suppressing an increase in body temperature can be provided.
  • Fig. 2 shows changes in resting core body temperature in a vehicle-administered group, a 30 mg/kg orotic acid-administered group, and a 300 mg/kg orotic acid-administered group.
  • "***" indicates that the orotic acid 300 mg / kg administration group has a p value of less than 0.1% with respect to the vehicle administration group
  • "$$" is orotic acid 300 mg / kg
  • the administration group shows that the p value is less than 1% for the orotic acid 30 mg / kg administration group
  • "$$" is the orotic acid 300 mg / kg administration group, the orotic acid 30 mg / kg administration group , the p-value is less than 0.1%.
  • FIG. 4 shows resting heart rate changes in a vehicle administration group, a 30 mg/kg orotic acid administration group, and a 300 mg/kg orotic acid administration group.
  • Fig. 2 shows changes in resting heat production in a vehicle-administered group, a 30 mg/kg orotic acid-administered group, and a 300 mg/kg orotic acid-administered group.
  • "*" indicates that the p-value of the 300 mg/kg orotic acid administration group is less than 5% of the vehicle administration group.
  • FIG. 3 shows spontaneous activity at rest in a vehicle administration group, a 30 mg/kg orotic acid administration group, and a 300 mg/kg orotic acid administration group.
  • FIG. 2 shows changes in core body temperature during and after exercise in a vehicle-administered group and in a 300 mg/kg orotic acid-administered group.
  • “Exercise” indicates the time (minutes) of treadmill exercise.
  • “*” indicates that the p-value of the 300 mg/kg orotic acid administration group is less than 5% of the vehicle administration group.
  • Fig. 2 shows changes in heart rate during and after exercise in a vehicle-administered group and in a 300 mg/kg orotic acid-administered group.
  • “Exercise” indicates the time (minutes) of treadmill exercise.
  • Fig. 2 shows changes in heat production during and after exercise in a vehicle-administered group and a 300 mg/kg orotic acid-administered group.
  • “Exercise” indicates the time (minutes) of treadmill exercise.
  • “*” indicates that the p-value of the 300 mg/kg orotic acid administration group is less than 5% of the vehicle administration group.
  • Figure 2 shows exercise economy in a vehicle-administered group and in a 300 mg/kg orotic acid-administered group.
  • "**" indicates that the 300 mg/kg orotic acid administration group has a p value of less than 1% with respect to the vehicle administration group.
  • the body temperature-lowering agent of the present invention contains at least one substance selected from the group consisting of orotic acid, derivatives thereof, and salts thereof (hereinafter collectively referred to as "orotic acids"). Contains as an ingredient.
  • the body temperature rise inhibitor of the present invention contains at least one substance selected from the group consisting of orotic acids as an active ingredient.
  • orotic acid is also referred to as orotic acid, orotic acid, and uracil 6-carboxylic acid.
  • the orotic acid in the present invention includes both the free orotic acid (free form) and the orotic acid hydrate, but the free form (free form) of orotic acid is preferred.
  • the derivative of orotic acid is not particularly limited as long as it can be derived from orotic acid and has an effect of lowering body temperature and suppressing an increase in body temperature.
  • Examples include dihydroorotic acid, orotidyl acid, orotidine.
  • the salt of the orotic acid salt and the salt of the orotic acid derivative is preferably a salt that is acceptable as a food or pharmaceutical product.
  • alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, calcium salts, magnesium salts and the like Alkaline earth metal salts, heavy metal salts such as zinc salts, ammonium salts, basic amino acid salts such as arginine, amine salts such as triethylamine salts, choline salts, carnitine salts, creatine salts and the like.
  • the orotic acids in the present invention may be commercially available ones, or produced and accumulated in the culture solution by fermentation methods using various microorganisms introduced with mutations of pyrimidine auxotrophy or pyrimidine analog resistance (for example, , See Japanese Patent No. 2927882), from the above-mentioned cultures and whey containing orotic acid, using a normal purification method such as a precipitation method, a chromatography method using an ion exchange resin or activated carbon, etc. Separation and purification methods such as It is also possible to use those purified and collected by
  • the body temperature may be skin temperature, which is the surface temperature of the body, or core body temperature, which is the internal temperature of the body such as the brain and internal organs. It can lower core body temperature, which is the exact body temperature that is not received.
  • the agent for suppressing a rise in body temperature of the present invention can suppress the rise in core body temperature.
  • the hypothermia of the present invention lowers body temperature at rest. Since the body temperature-lowering agent of the present invention can lower body temperature at rest, for example, it can be actively used in patients with severe brain injury (head injury, cerebrovascular disease, post-cardiac arrest syndrome, etc.). It can be used for therapy to lower body temperature to 32-34°C (hypothermia therapy). Hypothermia is considered a treatment to minimize secondary brain damage because it can protect the brain by lowering brain metabolism. For example, resting hypothermia can be neuroprotective after a stroke attack. It is generally believed that a 1° C. decrease in brain temperature reduces brain metabolism by about 7%, and hypothermia therapy for postcardiac arrest syndrome is recognized worldwide and has become a standard treatment. In addition, the body temperature-lowering agent of the present invention lowers body temperature at rest, but can maintain a healthy state for the body. can be used. Furthermore, in the future, it is expected to be applicable to hibernation and life extension.
  • the body temperature lowering action of the body temperature lowering agent of the present invention can be measured by a method of measuring core body temperature at rest.
  • Resting core body temperature can be measured according to a known method, for example, the method described in Takahashi et al. (Nature 583: 109-114, 2020). Specifically, it can be measured as follows.
  • a TRM54P rat telemetry system manufactured by KAHA Sciences
  • SmartPad TR181: manufactured by KAHA Sciences
  • the main body of the TRM54P rat telemetry system is placed in the peritoneal cavity of the test animal to perform measurement.
  • the body temperature rise inhibitor of the present invention lowers body temperature during exercise. Since the body temperature rise inhibitor of the present invention can lower the body temperature during exercise, for example, it is possible to suppress the rise in body temperature during long-term endurance exercise such as marathon, and improve long-term endurance exercise capacity. can be made. Since the agent for suppressing an increase in body temperature of the present invention can also suppress an excessive increase in body temperature, it can be used for the prevention and treatment of diseases caused by an excessive increase in body temperature such as heatstroke.
  • the body temperature rise inhibitory action of the body temperature rise inhibitor of the present invention can be measured by a method of measuring core body temperature during exercise.
  • Core body temperature during exercise can be measured according to a known method, for example, the method described in Takahashi et al. (Nature 583: 109-114, 2020). Specifically, it can be measured as follows. Rats are placed in a small animal Redmill metabolic chamber with a 10° incline, resting core body temperature is measured for 20 minutes, and then a single drug (orotic acid) is administered intraperitoneally. Rest for 15 minutes after dosing and start exercising.
  • Exercise is started at a running speed of 5 m/min, which is increased to 20 m/min over 5 minutes, and the core body temperature is measured in the same manner as the resting core body temperature measurement method. If the core body temperature during exercise is suppressed as compared with the case where orotic acids are not administered, it can be determined that they have an effect of suppressing an increase in body temperature.
  • the body temperature lowering agent and body temperature rise suppressing agent of the present invention may contain only orotic acids, but may contain pharmaceutically acceptable usual carriers, antioxidants, binders, stabilizers, excipients, Various formulation ingredients such as diluents, pH buffers, disintegrants, solubilizers, solubilizers and isotonic agents may be added.
  • the dosage form of the body temperature lowering agent and body temperature rise suppressing agent of the present invention may be solid formulations such as powders, granules and capsules, and liquid formulations such as solutions, emulsions and suspensions. good too.
  • the method of administering the body temperature-lowering agent of the present invention is not particularly limited as long as the effect of lowering core body temperature at rest is obtained, and may be oral administration or parenteral administration, but oral administration is preferred. preferable.
  • parenteral administration methods include enteral administration and intravascular administration (preferably intravenous administration).
  • the dosage of the body temperature lowering agent of the present invention may vary depending on symptoms, dosage form, body weight, etc. In the case of oral administration, it is 50 mg to 10 g, preferably 50 mg to 10 g per day for an adult (about 60 kg body weight) in terms of orotic acids. It can be from 500mg to 3g.
  • the administration method of the body temperature rise inhibitor of the present invention is not particularly limited as long as the effect of suppressing the rise in core body temperature during exercise is obtained, and may be oral administration or parenteral administration. , oral administration is preferred. Examples of parenteral administration methods include enteral administration and intravascular administration (preferably intravenous administration).
  • the dosage of the agent for suppressing hyperthermia of the present invention may vary depending on symptoms, dosage form, body weight, etc. In the case of oral administration, it is 50 mg to 10 g, preferably 50 mg to 10 g per day for an adult (about 60 kg body weight) in terms of orotic acids. It can be from 500mg to 3g.
  • Examples of subjects for administration of the hypothermic agent and antihyperthermic agent of the present invention include vertebrates, and among them, animals belonging to mammals and animals belonging to birds can be preferably exemplified. , monkeys, mice, rats, hamsters, guinea pigs, cattle, pigs, horses, rabbits, sheep, goats, cats, dogs, chickens, quails, etc., and among them, humans and livestock/poultry are more preferred. can be exemplified.
  • Food composition for lowering body temperature and food composition for suppressing rise in body temperature Since orotic acids have a body temperature-lowering effect, they can be contained in various food compositions as an active ingredient of body temperature-lowering food compositions in the case of lowering body temperature at rest.
  • food compositions include not only foods but also beverages.
  • orotic acids have an effect of suppressing the increase in body temperature
  • it is an active ingredient of a food composition for increasing body temperature for the prevention, treatment and improvement of diseases and symptoms caused by body temperature increase such as body temperature increase during exercise and heat stroke.
  • food compositions include not only foods but also beverages.
  • the food composition for lowering body temperature and the food composition for suppressing the increase in body temperature of the present invention include, for example, various beverages, yogurt, cheese, butter, lactic acid fermented products, and the like.
  • the food composition of the present invention contains edible carbohydrates, proteins, lipids, vitamins, minerals, sugars (glucose etc.), natural or artificial sweeteners, citric acid, carbonated water, fruit juice, stabilizers and preservatives. Agents, binders, thickeners, emulsifiers and the like can be added as appropriate.
  • the amount of orotic acid compounded in the food composition of the present invention is appropriately selected according to the type of food composition and the effect expected from the administration of the food composition. 0001 to 100% by mass, preferably 0.001 to 100% by mass, more preferably 0.01 to 100% by mass.
  • orotic acids can be ingested in an amount of 1 mg to 10 g, preferably 10 mg to 5 g, more preferably 50 mg to 1 g per day for an adult (body weight of about 60 kg).
  • the frequency of ingestion is not particularly limited, but is preferably 1 to 3 times a day, and the frequency of ingestion may be increased or decreased as necessary.
  • “per day” is different depending on the form of the food composition of the present invention, but it is the recommended amount of intake per day displayed, or if it is a drink that is usually consumed at one time, it is per bottle. It refers to the amount contained.
  • the above food composition may be a food composition labeled as having a body temperature lowering effect and/or a body temperature rise suppressing effect.
  • Food compositions labeled as having a body temperature rise-inhibiting effect include, for example, indications that they have a body temperature rise-inhibiting effect during exercise, prevention and/or treatment of diseases caused by body temperature rise such as heat stroke, etc. Examples thereof include food compositions labeled as having an effect.
  • Example 1 Effect of orotic acid on core body temperature at rest
  • a one-week preliminary breeding period was provided before the day of the experiment.
  • the room temperature during the experiment was maintained at 22 ⁇ 2°C.
  • a telemeter TRM54P, manufactured by KAHA Sciences
  • TRM54P a telemeter for measuring body temperature was placed in the peritoneal cavity, and a recovery period and an acclimatization period of one week each were provided.
  • Fig. 1 shows changes in core body temperature
  • Fig. 2 shows changes in heart rate
  • Fig. 3 shows changes in heat production.
  • FIG. 4 shows the amount of spontaneous activity.
  • systolic/diastolic/mean blood pressure (not shown) increased significantly in the orotic acid administration group, and heart rate did not change, as shown in Figure 2.
  • the decrease in core body temperature in rats is caused by increased heat dissipation due to suppression of metabolic thermogenesis and peripheral vasodilation.
  • heat dissipation is accelerated, blood pressure decreases, and the amount of heat production measured by an expiratory gas analyzer decreases. it seems to do.
  • Heart rate values also indicated that orotic acid-induced reduction in core body temperature was activity-independent. From the results of this example, it was clarified that orotic acid has the effect of suppressing heat production and lowering core body temperature.
  • Example 2 (Effect of orotic acid on core body temperature during exercise) Using 10-week-old male Wistar rats, a one-week preliminary breeding period was provided before the day of the experiment. The room temperature during the experiment was maintained at 22 ⁇ 2°C. After preliminary breeding, a telemetry device (trade name: TRM54P, manufactured by KAHA Sciences) for measuring body temperature was placed in the abdominal cavity, and a running test was performed after a recovery period of one week.
  • orotic acid or vehicle physiological saline
  • physiological saline physiological saline
  • the measurement items were core body temperature, blood pressure, heart rate and expiratory gas metabolism.
  • Exercise economy was calculated from the obtained oxygen and carbon dioxide intake.
  • Orotic acid used a free form (free form). Changes in core body temperature are shown in FIG. 5, changes in heart rate are shown in FIG. 6, and changes in heat production are shown in FIG. Figure 8 shows the exercise economy.
  • intraperitoneal administration of 300 mg/kg orotic acid enhanced exercise economy, decreased heat production, and suppressed excessive core body temperature rise during exercise. From these results, it was found that orotic acid may improve endurance performance by suppressing the rise in core body temperature and extending the time for core body temperature to reach 40°C. In fact, the heart rate during exercise, which is an index of relative strength in endurance exercise, showed a significant decrease as shown in FIG. It was found that there is a possibility that it may have the effect of making it relatively easier. From the results of this example, it was clarified that orotic acid has the effect of enhancing exercise economy and suppressing the increase in core body temperature during exercise.
  • Body temperature lowering agent body temperature lowering food composition, body temperature rise inhibitor, and body temperature lowering agent containing as an active ingredient at least one substance selected from the group consisting of orotic acid, derivatives thereof, and salts thereof of the present invention

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Abstract

オロト酸、その誘導体、及び、それらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの物質を有効成分として含有する、体温低下剤、体温上昇抑制剤、体温低下用食品組成物、及び体温上昇抑制用食品組成物。

Description

体温低下剤、体温上昇抑制剤、体温低下用食品組成物、及び体温上昇抑制用食品組成物
　本発明は、体温低下剤、体温上昇抑制剤、体温低下用食品組成物、及び体温上昇抑制用食品組成物に関する。
　本願は、２０２１年２月１５日に、日本に出願された特願２０２１－２１８１５号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　過度な体温上昇は熱中症のリスクを高める。これを防止することを目的に、これまでアイススラリー飲料やアイスベストの装着、運動前の身体冷却（プレクーリング）等を用いて体温の上昇を抑制することが行われてきたが、その効果は限定的であった。その理由としては、体外からの物理的な冷却効果が体表面に近い部分には及ぶものの、体内では発熱が続いているために深部体温の上昇を抑制できないことが挙げられる。
　オロト酸は、ピリミジンヌクレオチド合成の前駆物質であり、牛乳等の乳製品に含まれている。オロト酸は水に難溶性であるが、沈殿しにくい飲料として利用するための製造法が知られている（特許文献１等）。また、オロト酸は、滋養強壮、肝機能促進、及び美容効果を目的とした第２類医薬品、第３類医薬品、医薬部外品、健康食品等に用いられている。
　オロト酸は、心筋保護作用（非特許文献１）、尿酸値低下作用（特許文献２）、酸素消費量及びエネルギー消費量の低減作用（特許文献３）、持久力向上作用（特許文献４）等があることが知られている。オロト酸と体温との関係については、非特許文献２に、ラットにオロト酸を投与しても体温は低下しなかったことが報告されており、オロト酸が、哺乳動物において体温を低下させることについては知られていない。
国際公開第２０１５／０２９３６８号 特開２０１１－９８８９６号公報 特開２０１２－２４６２８０号公報 特開２０１１－１３６９０７号公報
M. Loffler, E.A.Carrey, E. Zameitat, Journal of Genetics and Genomics, Volume 42, Issue 5, 20 May 2015 Pages 207-219 T. A. Bal'magiya, G. A. Antonova & N. A. Khodorova, Bulletin of Experimental Biology and Medicine, volume 79(3), pages238-240, 1975
　従来の高体温を抑制する方法として知られている、アイスベストの装着、プレクーリング及びアイススラリー飲料等の外的な抹消冷却は、専用の器具が必要で、その装着が活動を妨げ、大量の水を必要とするにもかかわらず、冷却効果が体内深部に及ばず、持続しないという問題があった。
　本発明の目的は、器具を必要とせず、内発的かつ持続的に体温を低下させ、過度な体温上昇を抑制することができる、体温低下剤、体温上昇抑制剤、体温低下用食品組成物、及び体温上昇抑制用食品組成物を提供することにある。
　本発明者らは、オロト酸が、安静時の深部体温を低下させ、運動時の過度な体温上昇を抑制できる効果を有し、体温低下剤、体温上昇抑制剤、体温低下用食品組成物、及び体温上昇抑制用食品組成物として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］　オロト酸、その誘導体、及び、それらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの物質を有効成分として含有する、体温低下剤。
［２］　前記体温が、深部体温である、［１］に記載の体温低下剤。
［３］　前記オロト酸が、オロト酸フリー体である、［１］又は［２］に記載の体温低下剤。
［４］　オロト酸、その誘導体、及び、それらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの物質を有効成分として含有する、体温上昇抑制剤。
［５］　前記体温が、深部体温である、［４］に記載の体温上昇抑制剤。
［６］　前記オロト酸が、オロト酸フリー体である、［４］又は［５］に記載の体温上昇抑制剤。
［７］　オロト酸、その誘導体、及び、それらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの物質を有効成分として含有する、体温低下用食品組成物。
［８］　オロト酸、その誘導体、及び、それらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの物質を有効成分として含有する、体温上昇抑制用食品組成物。
［９］　前記体温が、深部体温である、［７］又は［８］に記載の食品組成物。
［１０］　前記オロト酸が、オロト酸フリー体である、［７］～［９］のいずれか一項に記載の食品組成物。
　本発明によれば、器具を必要とせず、内発的かつ持続的に体温を低下させ、過度な体温上昇を抑制することができる、体温低下剤、体温上昇抑制剤、体温低下用食品組成物、及び体温上昇抑制用食品組成物を提供することができる。
Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群、オロト酸３０ｍｇ／ｋｇ投与群、及びオロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群における、安静時の深部体温の推移を示す。図中、「＊＊＊」は、オロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群が、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群に対してｐ値が０．１％未満であることを示し、「＄＄」は、オロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群が、オロト酸３０ｍｇ／ｋｇ投与群に対して、ｐ値が１％未満であることを示し、「＄＄＄」は、オロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群が、オロト酸３０ｍｇ／ｋｇ投与群に対して、ｐ値が０．１％未満であることを示す。 Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群、オロト酸３０ｍｇ／ｋｇ投与群、及びオロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群における、安静時の心拍数の推移を示す。 Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群、オロト酸３０ｍｇ／ｋｇ投与群、及びオロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群における、安静時の熱生産量の推移を示す。図中、「＊」は、オロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群が、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群に対して、ｐ値が５％未満であることを示す。 Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群、オロト酸３０ｍｇ／ｋｇ投与群、及びオロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群における、安静時の自発活動量を示す。 Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群、及びオロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群における、運動時及び運動後の深部体温の推移を示す。図中、「Ｅｘｅｒｃｉｓｅ」は、トレッドミル運動した時間（分）を示す。図中、「＊」は、オロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群が、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群に対して、ｐ値が５％未満であることを示す。 Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群、及びオロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群における、運動時及び運動後の心拍数の推移を示す。図中、「Ｅｘｅｒｃｉｓｅ」は、トレッドミル運動した時間（分）を示す。図中、「＊」は、オロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群が、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群に対して、ｐ値が５％未満であることを示す。 Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群、及びオロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群における、運動時及び運動後の熱生産量の推移を示す。図中、「Ｅｘｅｒｃｉｓｅ」は、トレッドミル運動した時間（分）を示す。図中、「＊」は、オロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群が、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群に対して、ｐ値が５％未満であることを示す。 Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群、及びオロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群における、運動経済性を示す。図中、「＊＊」は、オロト酸３００ｍｇ／ｋｇ投与群が、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群に対して、ｐ値が１％未満であることを示す。
［体温低下剤及び体温上昇抑制剤］
　本発明の体温低下剤は、オロト酸、その誘導体、及び、それらの塩（以下、これらを総称して「オロト酸類」と称する場合がある）からなる群から選択される少なくとも１つの物質を有効成分として含有する。
　本発明の体温上昇抑制剤は、オロト酸類からなる群から選択される少なくとも１つの物質を有効成分として含有する。
　本発明において、オロト酸は、オロット酸、オロチン酸、ウラシル６－カルボン酸とも称される。本発明におけるオロト酸としては、オロト酸フリー体（遊離体）、オロト酸水和物のいずれをも包含するが、オロト酸のフリー体（遊離体）が好ましい。
　本発明において、オロト酸の誘導体としては、オロト酸から誘導することができ、かつ、体温低下効果及び体温上昇抑制効果を有している限り特に制限はなく、例えば、ジヒドロオロト酸、オロチジル酸、オロチジン、ウラシル、ウリジン、ウリジン一リン酸（ＵＭＰ）、ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）、ウリジン三リン酸（ＵＴＰ）、デオキシウリジン、デオキシウリジン一リン酸（ｄＵＭＰ）、デオキシウリジン二リン酸（ｄＵＤＰ）、デオキシウリジン三リン酸（ｄＵＴＰ）、チミン、５－メチルウリジン、５－メチルウリジン一リン酸（ＴＭＰ）、５－メチルウリジン二リン酸（ＴＤＰ）、５－メチルウリジン三リン酸（ＴＴＰ）、チミジン、チミジン一リン酸（ｄＴＭＰ）、チミジン二リン酸（ｄＴＤＰ）、チミジン三リン酸（ｄＴＴＰ）、シトシン、シチジン、シチジン一リン酸（ＣＭＰ）、シチジン二リン酸（ＣＤＰ）、及び、シチジン三リン酸（ＣＴＰ）、デオキシシチジン、デオキシシチジン一リン酸（ｄＣＭＰ）、デオキシシチジン二リン酸（ｄＣＤＰ）、デオキシシチジン三リン酸（ｄＣＴＰ）等が挙げられるが、生体内でオロト酸から代謝されるウリジン一リン酸（ＵＭＰ）、ウラシル、ウリジン、シチジン等が好ましい。なお、上記のようなピリミジンを含有するリボヌクレオチドやデオキシリボヌクレオチドを含むＲＮＡやＤＮＡも、本発明におけるオロト酸の誘導体源として使用することができる。
　本発明において、オロト酸の塩やオロト酸誘導体の塩における塩としては、食品又は医薬品として許容される塩が好ましく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩などの重金属塩、アンモニウム塩、アルギニンなどの塩基性アミノ酸塩、トリエチルアミン塩等のアミン塩、コリン塩、カルニチン塩、クレアチン塩等を挙げることができる。
　本発明におけるオロト酸類は、市販のものを用いてもよいし、あるいは、ピリミジン要求性やピリミジンアナログ耐性の変異を導入した様々な微生物を用いた発酵法により、培養液中に生成蓄積させ（例えば、特許第２９２７８８２号公報参照）、上記培養物やオロト酸を含有するホエイなどから、通常の精製手段、例えば、沈澱法、イオン交換樹脂や活性炭などによるクロマトグラフィー法などの分離精製法を用いることにより精製、採取したものを用いることもできる。
　本発明において、体温は、体の表面の温度である皮膚温、脳や内臓などの体の内部の温度である深部体温のいずれでもよいが、本発明の体温低下剤は、外部環境の影響を受けない正確な体温である深部体温を低下させることができる。また、本発明の体温上昇抑制剤は、該深部体温の上昇を抑制することができる。
　本発明の体温低下剤は、安静時の体温を低下させる。本発明の体温低下剤により、安静時の体温を低下させることができるため、例えば、重症脳損傷疾患（頭部外傷や脳血管障害、心停止後症候群等）の患者に対し、積極的に深部体温を３２～３４℃まで低下させる療法（低体温療法）に用いることができる。低体温療法は、脳の代謝を下げることにより脳保護が可能であることから、二次的な脳損傷を最小限に抑える処置とされている。例えば、安静時の体温低下作用は、脳卒中発作の後では、神経を保護することができる。一般的には１℃の脳温の下降で約７％の脳代謝が低下するとされ、心停止後症候群に対する、低体温療法は世界的に認められ、標準的な治療となってきている。
　また、本発明の体温低下剤は、安静時の体温を低下させるが、体に対し健康な状態を維持できるため、例えば、健康な状態を維持しつつ、体温上昇を抑制する必要がある場合において利用することができる。さらに、将来的には、冬眠や寿命を延ばすことにも応用が可能と期待される。
　本発明の体温低下剤における体温低下作用は、安静時の深部体温を測定する方法により測定することができる。安静時の深部体温は、公知の方法、例えば、Ｔａｋａｈａｓｈｉらの論文（Ｎａｔｕｒｅ　５８３：１０９－１１４，２０２０）等に記載された法に準拠して測定することができる。具体的には、下記のようにして測定することができる。
　ＴＲＭ５４Ｐラット用テレメトリーシステム（ＫＡＨＡ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）およびＳｍａｒｔＰａｄ（ＴＲ１８１：ＫＡＨＡ　Ｓｃｉｅｎｃｅ社製）を用いて安静時の深部体温を測定し、数値化する。ＴＲＭ５４Ｐラット用テレメトリーシステムの本体を被験動物の腹腔内に留置し、測定を行う。実験はすべて明期に行い、実験日当日は、試験開始２時間前にラットを絶食におくことで食餌による熱産生の影響を排除する。安静時の深部体温を２０分間測定した後、薬剤（オロト酸類）またはＶｅｈｉｃｌｅを腹腔内投与し、１２０分間深部体温の測定を行う。
　安静時の深部体温が、オロト酸類を投与しない場合と比較して低下する場合、体温低下作用を有すると判定することができる。
　本発明の体温上昇抑制剤は、運動時の体温を低下させる。本発明の体温上昇抑制剤により、運動時の体温を低下させることができるため、例えば、マラソンをはじめとした長時間持久運動時の体温上昇を抑制させることができ、長時間持久運動能力を向上させることができる。また、本発明の体温上昇抑制剤は、過度な体温の上昇も抑制させることができるため、熱中症等の過度な体温上昇に起因する疾患の予防や治療に利用することができる。
　本発明の体温上昇抑制剤における体温上昇抑制作用は、運動時の深部体温を測定する方法により測定することができる。運動時の深部体温は、公知の方法、例えば、Ｔａｋａｈａｓｈｉらの論文（Ｎａｔｕｒｅ　５８３：１０９－１１４，２０２０）等に記載された法に準拠して測定することができる。具体的には、下記のようにして測定することができる。
　ラットを１０°の傾斜を設けた小動物用レッドミル代謝チャンバーに入れ、２０分間の安静時深部体温の測定を行った後、腹腔内に薬剤（オロト酸類）を単回投与する。投与後１５分間安静状態に置き、運動を開始する。運動は５ｍ／ｍｉｎの走速度で開始し、５分間かけて２０ｍ／ｍｉｎまで増加させ、上記安静時の深部体温の測定方法と同様にして深部体温の測定を行う。
　運動時の深部体温が、オロト酸類を投与しない場合と比較して抑制される場合、体温上昇抑制作用を有すると判定することができる。
　本発明の体温低下剤及び体温上昇抑制剤は、オロト酸類のみを含有していてもよいが、薬学的に許容される通常の担体、抗酸化剤、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分を添加してもよい。本発明の体温低下剤及び体温上昇抑制剤の剤型としては、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤であってもよいし、溶液剤、乳剤、懸濁剤などの液剤であってもよい。
　本発明の体温低下剤の投与方法としては、安静時の深部体温の低下効果が得られる限り特に制限されず、経口投与であってもよいし非経口投与であってもよいが、経口投与が好ましい。非経口投与の方法としては、経腸投与や、血管内投与（好ましくは静脈内投与）を好適に例示することができる。本発明の体温低下剤の投与量は、症状、剤形、体重等により変わり得るが、経口投与の場合では、オロト酸類換算で、成人（体重６０ｋｇ程度）１日あたり、５０ｍｇ～１０ｇ、好ましくは５００ｍｇ～３ｇとすることができる。
　本発明の体温上昇抑制剤の投与方法としては、運動時の深部体温の上昇を抑制する効果が得られる限り特に制限されず、経口投与であってもよいし非経口投与であってもよいが、経口投与が好ましい。非経口投与の方法としては、経腸投与や、血管内投与（好ましくは静脈内投与）を好適に例示することができる。本発明の体温上昇抑制剤の投与量は、症状、剤形、体重等により変わり得るが、経口投与の場合では、オロト酸類換算で、成人（体重６０ｋｇ程度）１日当り、５０ｍｇ～１０ｇ、好ましくは５００ｍｇ～３ｇとすることができる。
　本発明の体温低下剤及び体温上昇抑制剤の投与対象としては、脊椎動物を例示することができ、中でも、哺乳類に属する動物や、鳥類に属する動物を好適に例示することができ、中でも、ヒト、サル、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウシ、ブタ、ウマ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌ、ニワトリ、ウズラ等を好適に例示することができ、中でもヒトや家畜・家禽類をより好適に例示することができる。
［体温低下用食品組成物及び体温上昇抑制用食品組成物］
　オロト酸類は、体温低下作用を有するため、安静時の体温を低下させる場合における体温低下用食品組成物の有効成分として各種食品組成物に含有させることができる。本発明において、食品組成物には、食品だけでなく飲料も含む。
　また、オロト酸類は、体温上昇抑制作用を有するため、運動時の体温上昇及び熱中症等の体温上昇に起因する疾患や症状の予防・治療や改善のための体温上昇用食品組成物の有効成分として各種食品組成物に含有させることができる。本発明において、食品組成物には、食品だけでなく飲料も含む。
　本発明の体温低下用食品組成物及び体温上昇抑制用食品組成物（以下、本発明の食品組成物と総称する）としては、例えば、各種飲料、ヨーグルト、チーズ、バター、乳酸菌発酵品等の各種乳製品、流動食、ゼリー、キャンディ、レトルト食品、錠菓、クッキー、カステラ、パン、ビスケット等が挙げられる。また、健康食品、機能性表示食品、特別用途食品、病者用食品、栄養補助食品、サプリメント又は特定保健用食品等として使用することもできる。
　本発明の食品組成物には、可食性の、炭水化物、蛋白質、脂質、ビタミン類、ミネラル類、糖質（ブドウ糖等）、天然又は人工甘味剤、クエン酸、炭酸水、果汁、安定剤、保存剤、結合剤、増粘剤、乳化剤等を適宜配合することができる。
　本発明の食品組成物中のオロト酸類の配合量は、食品組成物の種類や当該食品組成物の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、有効成分の合計量が、０．０００１～１００質量％、好ましくは、０．００１～１００質量％、より好ましくは、０．０１～１００質量％である。
　本発明の食品組成物において、オロト酸類は、通常、成人（体重６０ｋｇ程度）１日当り、１ｍｇ～１０ｇ、好ましくは、１０ｍｇ～５ｇ、より好ましくは、５０ｍｇ～１ｇ摂取することができる。摂取回数は、特に限定されないが、好ましくは１日１～３回であり、必要に応じて摂取回数を増減してもよい。なお、「１日当り」とは、本発明の食品組成物の形態によって異なるが、表示される１日の摂取目安量や、通常１度で消費する飲みきりタイプの飲料であれば１本当りに含まれる量を指すものである。
　上記の食品組成物は、体温低下作用及び／又は体温上昇抑制作用を有する旨の表示をした食品組成物であってもよい。体温上昇抑制作用を有する旨の表示をした食品組成物としては、例えば、運動時の体温上昇抑制作用を有する旨の表示、熱中症等の体温上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療等の作用を有する旨の表示等を付した食品組成物が挙げられる。
　以下に実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］（オロト酸による安静時の深部体温に対する効果）
　１０週齢Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを用い、実験日までに１週間の予備飼育期間を設けた。実験時の室温は室内温度２２±２℃を維持した。
　予備飼育後に体温を測定するテレメトリー（ＴＲＭ５４Ｐ、ＫＡＨＡ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を腹腔内に留置し、回復期間と馴化期間を１週間ずつ設けた。オロト酸３００ｍｇ／ｋｇ、又はオロト酸３０ｍｇ／ｋｇ、Ｖｅｈｉｃｌｅ（１％カルボキシルメチルセルロース）を腹腔内投与し、安静時の深部体温に及ぼす効果を検討した。測定は深部体温及び心拍数に併せて、呼気ガス分析機（商品名：オキシマックス等流量システム、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を用いて酸素・二酸化炭素摂取量を測定し、呼吸交換比（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｅｘｃｈａｎｇｅ　ｒａｔｉｏ、ＲＥＲとも称する）および熱産生量を算出した。また、赤外線ビームセンサー（商品名：ビームセンサー式自発運動量測定装置、Ｐａｎｌａｂ社製）を用いて自発活動量を測定した。
　なお、実験は、実験開始２時間前にラットを絶食下に置き、２０分間の安静時深部体温を測定した後に、オロト酸又はＶｅｈｉｃｌｅを腹腔内投与し、２時間後まで測定を行った。オロト酸はフリー体（遊離体）を使用した。深部体温の推移を図１に、心拍数の推移を図２に、熱生産量の推移を図３に示す。図４に自発活動量を示す。
　図１及び図３に示したようにオロト酸３００ｍｇ投与群においてのみ有意に深部体温と熱産生量が低下し、濃度依存的に深部体温を低下させることが明らかとなった。この時の室温と自発活動量には群間で差を認めなかったことから、オロト酸投与の他に深部体温へ影響を及ぼす因子は認められなかった。
　一方で、収縮期・拡張期・平均血圧（図示せず）はオロト酸投与群で有意に上昇し、心拍数は、図２に示すように変動しなかった。ラットにおける深部体温の低下は、代謝を中心とした熱産生の抑制と末梢血管拡張とによる熱放散亢進によって引き起こされる。熱放散が亢進する場合は血圧が低下することや、呼気ガス分析機により測定された熱産生量が低下していることから、オロト酸による深部体温の低下効果には熱産生の抑制がより貢献していると考えられる。
　安静時の心拍数は活動量や熱産生量の指標としても用いられる。心拍数の値からも、オロト酸による深部体温の低下は、活動量非依存的な体温低下効果であることが示された。
　本実施例の結果から、オロト酸は熱産生を抑制し、深部体温を低下させる効果を有することが明らかになった。
［実施例２］（オロト酸による運動時の深部体温に対する効果）
　１０週齢Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを用い、実験日までに１週間の予備飼育期間を設けた。実験時の室温は室内温度２２±２℃を維持した。
　予備飼育後に体温を測定するテレメトリー（商品名：ＴＲＭ５４Ｐ、ＫＡＨＡ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を腹腔内に留置し、１週間の回復期間後に走行試験を行った。
　なお、実験は、安静状態でオロト酸３００ｍｇ／ｋｇ、又はＶｅｈｉｃｌｅ（生理食塩水）を腹腔内投与した後、３０分間のトレッドミル運動（２０ｍ／ｍｉｎ）を行い、運動終了後１時間まで測定を行った。測定項目は深部体温、血圧、心拍数及び呼気ガス代謝とした。得られた酸素・二酸化炭素摂取量から、運動経済性を算出した。オロト酸はフリー体（遊離体）を使用した。深部体温の推移を図５に、心拍数の推移を図６に、熱生産量の推移を図７に示す。図８に運動経済性を示す。
　図５、図７及び図８に示したように、オロト酸３００ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与は運動経済性を高めると共に熱産生量を低下させ、運動時の過度な深部体温の上昇を抑制した。この結果から、オロト酸は深部体温の上昇を抑制し、深部体温が４０℃に至る時間を延長させることで持久性パフォーマンスを向上させる可能性があることが分かった。実際に、持久性運動における相対的強度の指標となる運動時の心拍数は、図６に示したように有意な低下を示していることから、オロト酸投与群ではＶｅｈｉｃｌｅ群と比較して運動を相対的に楽にする効果がある可能性があることが分かった。
　本実施例の結果から、オロト酸は運動経済性を高め、運動時の深部体温上昇を抑制する効果を有することが明らかとなった。
　本発明の、オロト酸、その誘導体、及び、それらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの物質を有効成分として含有する、体温低下剤、体温低下用食品組成物、体温上昇抑制剤、及び体温上昇抑制用食品組成物は、内発的かつ持続的に体温を低下させ、又、過度な体温上昇を抑制することができるため、脳を冷却することが必要な救急医療の現場や、長時間持久運動時の体温上昇の抑制、熱中症等の過度な高体温に起因する疾患の予防や治療に利用することができる。

Claims (10)

  1. 　オロト酸、その誘導体、及び、それらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの物質を有効成分として含有する、体温低下剤。
  2. 　前記体温が、深部体温である、請求項１に記載の体温低下剤。
  3. 　前記オロト酸が、オロト酸フリー体である、請求項１又は２に記載の体温低下剤。
  4. 　オロト酸、その誘導体、及び、それらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの物質を有効成分として含有する、体温上昇抑制剤。
  5. 　前記体温が、深部体温である、請求項４に記載の体温上昇抑制剤。
  6. 　前記オロト酸が、オロト酸フリー体である、請求項４又は５に記載の体温上昇抑制剤。
  7. 　オロト酸、その誘導体、及び、それらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの物質を有効成分として含有する、体温低下用食品組成物。
  8. 　オロト酸、その誘導体、及び、それらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの物質を有効成分として含有する、体温上昇抑制用食品組成物。
  9. 　前記体温が、深部体温である、請求項７又は８に記載の食品組成物。
  10. 　前記オロト酸が、オロト酸フリー体である、請求項７～９のいずれか一項に記載の食品組成物。
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