WO2022154542A1 - 잠재적인 호흡기바이러스 감염 개체에 인터페론-베타를 투여하는 것을 포함하는 호흡기바이러스에 대한 예방적 투여 방법 - Google Patents
잠재적인 호흡기바이러스 감염 개체에 인터페론-베타를 투여하는 것을 포함하는 호흡기바이러스에 대한 예방적 투여 방법 Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to a prophylactic administration method for respiratory viruses comprising administering interferon-beta to a potentially potentially respiratory virus-infected individual, and more particularly, interferon-beta as an active ingredient, interferon-beta
- a prophylactic administration method for respiratory viruses comprising administering interferon-beta to a potentially potentially respiratory virus-infected individual, and more particularly, interferon-beta as an active ingredient, interferon-beta
- a prophylactic administration method for respiratory viruses comprising administering interferon-beta to a potentially potentially respiratory virus-infected individual, and more particularly, interferon-beta as an active ingredient, interferon-beta
- Respiratory diseases caused by viral respiratory infections are the most common diseases, accounting for about half of all infectious diseases. Respiratory virus infection mainly occurs in children and elderly immunocompromised patients, and the most well known representative respiratory infection viruses are adenovirus, parainfluenza virus (PIV), and RS virus (respiratory syncytial). virus, RSV), rhinovirus, and coronavirus.
- PIV parainfluenza virus
- RS virus respiratory syncytial
- coronavirus is divided into four genera, alpha and beta infect humans and animals, and gamma and delta infect animals only. There are six types of coronavirus that can infect humans. Of these, four (229E, OC43, NL63, HKU1) are known to be the viruses that cause colds, and the other two are viruses that can cause severe pneumonia in humans, and Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV). ) and SARS coronavirus (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus, SARS-CoV).
- novel respiratory virus which was first identified in a pneumonia patient in Wuhan City, Hubei province, China in December 2019, had a wide spread and had a serious impact on the medical system.
- the novel coronavirus that occurred in 2019 was identified as a family different from the existing MERS-CoV and SARS-CoV viruses, and was identified as the seventh coronavirus species that infects humans.
- the virus was named 'SARS-CoV-2' and is the cause of the disease called 'Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)'.
- Patent Document 1 Korean Patent Publication No. 10-2018201
- Patent Document 2 Korean Patent Publication No. 10-1800366
- Patent Document 3 Korean Patent Publication No. 10-2019-0063512
- Non-Patent Document 1 Zhu, Na, et al. "A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019.” New England Journal of Medicine (2020).
- Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for inhibiting self-replicating infection of a respiratory virus in an individual exposed to a potential respiratory viral infection consisting of interferon-beta.
- Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for inhibiting self-replicating infection of a respiratory virus in an individual exposed to a potential respiratory viral infection consisting essentially of interferon-beta.
- Another object of the present invention is a post-exposure prophylaxis (PEP) method for protecting an individual from self-replicating infection by a respiratory virus after exposure to a potential respiratory viral infection, wherein the method comprises a prophylactically effective amount of interferon- To provide a method, characterized in that beta is administered to a subject.
- PEP post-exposure prophylaxis
- Another object of the present invention is to provide a method for protecting an individual from self-replicating infection by a respiratory virus comprising administering to the individual a prophylactically effective amount of interferon-beta after exposure to a potential respiratory viral infection.
- Another object of the present invention is to provide the use of interferon-beta for the manufacture of a preparation for inhibiting self-replicating infection of a respiratory virus in an individual exposed to a potential respiratory viral infection.
- Another object of the present invention is to provide a method of inhibiting self-replicating infection of a respiratory virus in an individual exposed to a potential respiratory viral infection, comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a composition comprising interferon-beta as an active ingredient.
- the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting self-replicating infection of a respiratory virus in an individual exposed to a potential respiratory viral infection comprising interferon-beta as an active ingredient.
- the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting self-replicating infection of a respiratory virus in an individual exposed to a potential respiratory viral infection consisting of interferon-beta.
- the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting self-replicating infection of a respiratory virus in an individual exposed to a potential respiratory viral infection consisting essentially of interferon-beta.
- the present invention provides a post-exposure prophylaxis (PEP) method for protecting an individual from self-replicating infection by a respiratory virus after exposure to a potential respiratory viral infection, said method comprising: Provided is a method comprising administering interferon-beta to the subject.
- PEP post-exposure prophylaxis
- the present invention provides a method for protecting an individual from self-replicating infection by a respiratory virus comprising administering to the individual a prophylactically effective amount of interferon-beta after exposure to a potential respiratory viral infection.
- the present invention provides the use of interferon-beta for the manufacture of a preparation for inhibiting self-replicating infection of a respiratory virus in an individual exposed to a potential respiratory viral infection.
- the present invention relates to a respiratory virus in an individual exposed to a potential respiratory viral infection, comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a composition comprising interferon-beta as an active ingredient.
- a method for inhibiting self-replicating infection comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a composition comprising interferon-beta as an active ingredient.
- the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting self-replicating infection of a respiratory virus in an individual exposed to a potential respiratory viral infection comprising interferon-beta as an active ingredient.
- Interferon-beta is a globular protein with 5 alpha helices, the size of which is 22 kDa, and has antiviral activity, cell growth inhibition or antiproliferative activity, lymphocyte cytotoxicity enhancing activity, immunomodulatory activity, target cell differentiation induction or inhibitory activity, Cancer, autoimmune disorders, viral infection, HIV and other immunological activities such as macrophage activation activity, cytokine production increase activity, cytotoxic T cell effect increase activity, natural killing cell increase activity, etc. There are reports that it is effective in treating related diseases, hepatitis C, rheumatoid arthritis, etc.
- Interferon-beta of the present invention may be native (wild-type) or mutant interferon-beta, and preferably, interferon-beta (interferon-beta polypeptide or interferon-beta protein) of the present invention is 27 of wild-type interferon-beta.
- the arginine (R27) region is mutated (R27T) to threonine, and may be a polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1.
- Interferon-beta of the present invention may have sugar chains bound to two positions of amino acids 25 and 80 of SEQ ID NO: 1, and should be understood as a polypeptide having interferon-beta activity.
- the interferon-beta of the present invention represents human interferon-beta.
- interferon-beta is administered in such a way that it directly reaches the cells infected with or potentially infected with the coronavirus. More specifically, interferon-beta comes into contact with respiratory virus-infected or potentially infected cells by administration by inhalation, and interferon-beta reaches the respiratory virus-infected or potentially infected cells, resulting in interferon beta receptors in the cells. It functions in a way that is combined with
- Administration by inhalation is administered through the oral cavity or nasal cavity due to the structure of the respiratory tract, for example, interferon-beta or a carrier containing interferon-beta in a liquid, aerosol, or gaseous state such that it is in contact with respiratory cells through the oral cavity or nasal cavity. It may be administered by injection or infusion.
- the respiratory system refers to the organs through which breathing is made as a whole, and refers to each organ that starts from the nose and mouth and leads to the airways and the lungs.
- the respiratory tract in the present invention is a nasal mucosa, nasopharynx, oropharynx, laryngopharynx, larynx, trachea, bronchi, bronchiole, lung.
- respiratory viruses include adenovirus, avian influenza virus, bocavirus, coronavirus, cytomegalovirus, Hantavirus, herpes simplex virus.
- Herpes Simplex Virus, Influenza Virus, Measles, Metapneumovirus, Parainfluenza Virus, Respiratory Syncytial Virus, Rhinovirus, Varicella-zoster virus (Varicella-zoster Virus) may be selected from the group consisting of.
- the respiratory virus of the present invention is a coronavirus.
- the subject may be an individual who is not infected with the coronavirus or is at an early stage of infection with the coronavirus.
- Individuals who are clinically or regulatoryly at risk of exposure to coronavirus e.g., individuals who have been in close contact with or have been in close contact with individuals infected with coronavirus, individuals for whom quarantine is recommended or compulsory, or those who are engaged in coronavirus treatment medical personnel
- asymptomatic transmission individuals infected with coronavirus and individuals with initial infection of coronavirus
- the coronavirus-infected individual can be easily identified by those skilled in the art using known coronavirus diagnostic kits.
- the subject may be a person who is not infected with the coronavirus or is at an early stage of infection with the coronavirus. Therefore, the present invention can inhibit or reduce the spread of the virus to the surroundings while an individual infected with the coronavirus is asymptomatic.
- PrEP pre-exposure prophylaxis
- PEP post-exposure prophylaxis
- the subject at the initial stage of coronavirus infection is one selected from the group consisting of fever, dry cough, fatigue, body aches, sore throat, diarrhea, conjunctivitis, headache, loss of taste or smell, skin rash, discoloration of fingers or toes. It may be an individual with no symptoms.
- the coronavirus is i) 229E, NL63 that infects humans or porcine epidemic diarrhea virus (PEDV) that does not infect humans, (swine) transmissible gastroenteritis virus (TGEV), canine corona Canine coronavirus (CCoV), feline coronavirus (FCoV), Miniopterus bat coronavirus 1, Miniopterus bat coronavirus HKU8, Rhinolophus bat coronavirus HKU2, Scotophilus bat coronavirus 512 alpha-coronavirus; ii) OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 that infects humans, or porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus (PHEV) that does not infect humans, bovine coronavirus: BCoV), equine coronavirus (EqCoV), murine coronavirus (MuCoV), Tylonycteris bat coronavirus HKU4, Pi
- the self-replicating infection indicates that the coronavirus replicates in respiratory cells of the subject and infects surrounding cells.
- the life cycle of the coronavirus is well known.
- the present invention provides a post-exposure prophylaxis (PEP) method for protecting an individual from self-replicating infection by a respiratory virus after exposure to a potential respiratory viral infection, the method comprising administering a prophylactically effective amount of interferon-beta to the individual It provides a method characterized in that it is.
- PEP post-exposure prophylaxis
- the present invention also provides a method of protecting an individual from self-replicating infection by a respiratory virus comprising administering to the individual a prophylactically effective amount of interferon-beta after exposure to a potential respiratory viral infection.
- a method for protecting an individual from self-replicating infection caused by a coronavirus further comprising concurrently or sequentially administering a known coronavirus therapeutic agent during clinical trials or during clinical trials.
- the administration of the coronavirus therapeutic agent may be oral, inhalational, intraperitoneal or intravenous administration.
- the pharmaceutical composition according to the present invention may contain the coronavirus therapeutic agent of the present invention alone or may additionally contain one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents.
- the pharmaceutically acceptable carrier may further include, for example, a carrier for oral administration or a carrier for parenteral administration.
- Carriers for oral administration may include lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid, and the like.
- the carrier for parenteral administration may include water, a suitable oil, saline, aqueous glucose and glycol, and the like, and may further include a stabilizer and a preservative.
- Suitable stabilizers include antioxidants such as sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite or ascorbic acid.
- Suitable preservatives include benzalkonium chloride, methyl- or propyl-paraben and chlorobutanol.
- those known in the art may be referred to.
- composition of the present invention preferably includes an active ingredient: a pharmaceutically acceptable carrier in a weight ratio of 0.1 - 99.9: 99.9 - 0.1, but is not limited thereto.
- the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to mammals including humans by any method.
- it may be administered orally or parenterally, and may be formulated as a formulation for oral administration or parenteral administration depending on the route of administration.
- the composition of the present invention may be formulated as a powder, granule, tablet, pill, dragee, capsule, liquid, gel, syrup, slurry, suspension, etc. using methods known in the art.
- oral preparations can be obtained by mixing the active ingredient with a solid excipient, pulverizing it, adding a suitable adjuvant, and processing it into a granule mixture to obtain tablets or dragees.
- excipients include sugars including lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol and maltitol, and starches, including corn starch, wheat starch, rice starch and potato starch, cellulose, Cellulose, including methyl cellulose, sodium carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethyl-cellulose, and the like, fillers such as gelatin, polyvinylpyrrolidone, and the like may be included. In addition, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or sodium alginate may be added as a disintegrant if necessary. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention may further include an anti-aggregating agent, a lubricant, a wetting agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, and an antiseptic agent.
- sugars including lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manni
- Formulations for parenteral administration may be formulated in the form of injections, creams, lotions, external ointments, oils, moisturizers, gels, aerosols and nasal inhalants by methods known in the art. These formulations are described in formulary commonly known in all pharmaceutical chemistry.
- the total effective amount of the composition of the present invention may be administered to a patient as a single dose, or may be administered by a fractionated treatment protocol in which multiple doses are administered for a long period of time.
- the pharmaceutical composition of the present invention may vary the content of the active ingredient depending on the severity of the disease.
- the preferred total dose of the pharmaceutical composition of the present invention may be about 0.01 to 10,000 mg, most preferably 0.1 to 500 mg per patient body weight per day.
- the dosage of the pharmaceutical composition is determined by considering various factors such as the formulation method, administration route and number of treatments, as well as the patient's age, weight, health status, sex, severity of disease, diet and excretion rate, etc., the effective dosage for the patient is determined.
- the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited in its formulation, administration route and administration method as long as the effect of the present invention is exhibited.
- the present invention provides the use of interferon-beta for the manufacture of a preparation for inhibiting self-replicating infection of a respiratory virus in a subject exposed to a potential respiratory viral infection.
- the present invention provides a method for inhibiting self-replicating infection of a respiratory virus in an individual exposed to a potential respiratory viral infection, comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a composition comprising interferon-beta as an active ingredient.
- the 'effective amount' of the present invention refers to an amount that exhibits the effect of improving, treating, preventing, detecting, diagnosing, or inhibiting or reducing the disease when administered to an individual, and the 'individual' is an animal, preferably may be mammals, particularly animals, including humans, and may be cells, tissues, organs, etc. derived from animals. The subject may be a patient in need of the effect.
- the term “comprising” is used synonymously with “including” or “characterized by”, and in a composition or method according to the present invention, specifically referring to It does not exclude additional components or method steps that are not listed. Also, the term “consisting of” means excluding additional elements, steps, or components not otherwise described. The term “essentially consisting of” means that, in the scope of a composition or method, it may include substances or steps that do not materially affect its basic properties in addition to the substances or steps described.
- interferon-beta is administered to the nasal mucosa, nasopharynx, oropharynx, laryngopharynx, larynx, trachea, bronchi, and bronchiole. , can effectively inhibit self-replicating infection of coronavirus in individuals exposed to potential coronavirus infection by inhalation to the respiratory tract, such as lungs.
- FIG. 1A and 1B are results confirming the inhibitory effect of interferon on coronavirus infection by treating cells with interferon beta before (FIG. 1A) or after infection (FIG. 1B) of SARS-CoV-2 infection.
- FIGS. 1A and 1B are results of quantitative analysis of the results of FIGS. 1A and 1B.
- 5 is a schematic sequence of experiments for analyzing the preventive effect of interferon-beta before exposure to coronavirus Wuhan strain or delta mutation.
- FIG. 7 is a schematic sequence of experiments for analyzing the preventive or therapeutic effect of interferon-beta after exposure to the coronavirus Wuhan strain or delta mutation.
- RT-qPCR was performed by extracting RNA after infection with Vero E6 cells and then interferon-beta treatment.
- the processing conditions are as follows.
- Vero cells were grown in DMEM media with a medium containing 2% heat-inactivated FBS and 2mM L-glutamine and seeded at 5 x 10 5 cells/well in 6-wells at 37°C to maintain about 80% confluency. 5% CO 2 Incubated in an incubator.
- SARS-CoV-2 stock was first infected with about 2 x 10 6 plaque-forming units (PFU/mL) and then treated with ABN101.
- PFU/mL plaque-forming units
- the concentration of ABN101 was After treating each star first, it was tested by infecting the SARS-CoV-2 stock.
- interferon-beta (ABN101, R27T interferon-beta) was diluted to 5000 IU/mL, 1,000 IU/mL, 2,000 IU/mL, and 5,000 IU/mL by concentration. This was cultured for 3 days at 37° C., 5% CO 2 in an incubator, and then the culture supernatant was recovered, respectively. Each supernatant was filtered to remove cells, and total RNA was isolated.
- the SARS-CoV-2 virus was reduced by interferon-beta treatment through quantitative real-time RT-qPCR using the isolated RNA as a template and using a primer that can specifically detect the SARS-CoV-2 E gene. It was checked whether or not
- the primer sequences and probes for detecting the E gene of SARS-CoV-2 used in this experiment are as follows.
- Probe sequence 5'-ATATTGCAGCAGTACGCACACA-3' (SEQ ID NO: 2)
- Primer-1 sequence 5'-ACAGGTACGTTAATAGTTAATAGCGT-3' (SEQ ID NO: 3)
- Primer-2 sequence 5'-ATATTGCAGCAGTACGCACACA-3' (SEQ ID NO: 4)
- interferon-beta (ABN101, R27T interferon-beta) was diluted to 5000 IU/mL, 1,000 IU/mL, 2,000 IU/mL, 5,000 IU/mL by concentration and treated for 24 hours, then the culture medium was removed, After SARS-CoV-2 was treated with Vero E6 cells for 1 hour and 30 minutes to infect the cells, the infected virus was completely removed and 3 ml of culture media was added. This was cultured in an incubator at 37° C., 5% CO 2 , and on the second day, each culture supernatant was recovered, filtered through a filter, cells were removed, and total RNA was isolated. The RT-qPCR experiment was performed in the same way as the pre-infection experiment.
- FIGS. 2a and 2b The quantitative analysis is shown in FIGS. 2a and 2b, and it was confirmed that the EC50 of ABN101 for SARS-CoV-2 was 121.5 pM (pre-infection) and 72.3 pM (post-infection), respectively.
- Example 2 Comparison of the effect of inhibiting coronavirus infection with remdesivir
- the cells were overlaid with agarose and stained with crystal violet to analyze viral plaques to determine how many cells were infected with the virus.
- Vero cells were grown in DMEM media with a medium containing 2% heat-inactivated FBS and 2mM L-glutamine and seeded at 5 x 10 5 cells/well in 6-wells to maintain about 80% confluency at 37°C 5 % CO 2 Incubated in an incubator. The next day after seeding, SARS-CoV-2 stock was treated with about 2 x 10 6 plaque-forming units (PFU/mL).
- Remdesivir was prepared by dissolving in DMSO, and Mock-1 and Mock-2 were prepared as the measurement standard was to control substances containing DMSO.
- the treatment materials for Mock-1 and Mock-2 are as follows.
- Mock-1 culture media only after virus infection
- Mock-2 culture media + DMSO after virus infection
- the left side of FIG. 3 is the result of the plaque assay, and when interferon-beta was treated with pre-infection and post-infection, respectively (lower left), the treated cells were treated with remdesivir (upper left), compared to the case where the infected cells were not confirmed. ), it was found that the virus infection was not significantly inhibited.
- the EC50 of Remdesivir is known to be 74 nM, it was confirmed that the EC50 of interferon-beta showed good efficacy at a concentration about 600 times lower than that.
- FIG. 3 The right side of FIG. 3 is the result of real-time quantitative RT-qPCR, and the experiment was performed in the same manner as in FIG. 1 .
- the efficacy of interferon-beta was superior to the EC50 of Remdesivir, as the difference in Ct value increased.
- Example 3 Inhibition of lung damage caused by coronavirus infection of interferon-beta in a hamster infection model
- SARS-CoV-2 Infection In order to determine the degree of lung damage, a 6-week-old male Syrian Hamster was prepared and the virus was infected at 100 PFU/head by nasal administration. Immediately after infection (0 day post-injection (d.p.i.)), 2 days after (2 d.p.i), and 4 days after (4 d.p.i) interferon-beta (ABN101) was treated with 0.15 MIU/head and 1 MIU/head, respectively. After that, the degree of lung tissue damage was evaluated.
- the control group was administered with virus only (control, virus only), and for the experimental group, interferon-beta was administered to the respiratory tract in an amount of 0.15MIU (million IU) and 1MIU through nasal administration, respectively.
- the degree of lung damage was evaluated by a third-party expert with a veterinarian license, and after sacrificing a hamster, whole lungs were collected, and the lung number of the virus-only group and the interferon-beta-administered group were numbered and blinded to measure the degree of damage. This is a lung injury score scale on a scale of 0-10, and the total area of the lung damage was measured up to 10 points, and the normal level was evaluated by measuring it up to 0 points.
- Vero E6 cells were treated with interferon-beta and then removed, and then, Wuhan or delta mutant coronavirus was analyzed by plaque analysis after infection.
- the cells were overlaid with agarose and stained with crystal violet to analyze virus plaques to determine how many cells were infected with the virus.
- Vero E6 cells were grown in Complete DMEM media (10% FBS), and Vero E6 cells were seeded in 12-wells and cultured in a 37°C 5% CO 2 incubator to maintain about 80% confluence.
- SARS-CoV-2 stock (Wuhan strain or delta variant) was treated with about 100 plaque-forming units (PFU/mL) to measure the prophylactic effect.
- ABN101 was administered at different concentrations of 25 IU/mL, 50 IU/mL, 100 IU/mL, 250 IU/mL, 500 IU/mL, 1,000 IU/mL, 2,500 IU/mL, and 5,000 IU/mL, 10,000 IU/mL and 25,000 IU/mL were treated, and ABN101 was removed after 24 hours. Thereafter, the Wuhan strain or delta variant of SARS-CoV-2 was treated in Vero E6 cells for 1 hour to infect the cells, and after completely removing the infected virus, incubated in new culture media for 72 hours. , plaque assay was performed.
- SARS-CoV-2 (Wuhan) SARS-CoV-2 (Delta) Concentration (IU/mL) Plaque No. Concentration (IU/mL) Plaque No. 25000 0 25000 0 10000 0 10000 0 5000 0 5000 0 2500 0 2500 One 1000 One 1000 One 500 2 500 3 250 2 250 7 100 8 100 23 50 11 50 23 25 23 25 26 0 43 0 28 Non-Infection 0 Non-Infection 0
- Example 5 Interferon-beta corona virus Wuhan strain or delta mutation (delta) after exposure to preventive or therapeutic effect
- Vero E6 cells were infected with Wuhan or delta mutant coronavirus and then treated with interferon-beta by concentration and analyzed by plaque assay.
- the cells were overlaid with agarose and stained with crystal violet to analyze virus plaques to determine how many cells were infected with the virus.
- Vero E6 cells were grown in Complete DMEM media (10% FBS), and Vero E6 cells were seeded in 12-wells and cultured in a 37°C 5% CO 2 incubator to maintain about 80% confluence.
- SARS-CoV-2 stock (Wuhan strain or delta variant) was treated with about 100 plaque-forming units (PFU/mL) to measure the therapeutic effect.
- the Wuhan strain or delta variant of SARS-CoV-2 was treated in Vero E6 cells for 1 hour to infect the cells, and after completely removing the infected virus, ABN101 was administered at 25 IU/concentration. mL, 50 IU/mL, 100 IU/mL, 250 IU/mL, 500 IU/mL, 1,000 IU/mL, 2,500 IU/mL, 5,000 IU/mL, 10,000 IU/mL, and 25,000 IU/mL for 72 hours. After treatment, the media was recovered, and the virus titration was measured to confirm the efficacy of inhibiting infection.
- FIG. 7 A flowchart of this experiment is shown in FIG. 7 .
- the infection inhibition efficacy of more than 95% at 500 IU/mL or more for both coronavirus strains was confirmed.
- the efficacy of ABN101 to inhibit infection was found to have an EC50 activity of 59.11 IU/mL against the Wuhan strain and an EC50 activity of 25 IU/mL against the Delta strain.
- SARS-CoV-2 (Wuhan) SARS-CoV-2 (Delta) Concentration (IU/mL) Titration (PFU/mL) Concentration (IU/mL) Titration (PFU/mL) 25000 0.00 25000 1.00 x 10 2 10000 0.00 10000 1.10 x 10 2 5000 0.00 5000 1.80 x 10 2 2500 3.70 x 10 2 2500 3.10 x 10 4 1000 1.80 x 10 4 1000 3.00 x 10 3 500 3.50 x 10 5 500 3.00 x 10 4 250 8.00 x 10 5 250 9.00 x 10 4 100 1.90 x 10 6 100 1.30 x 10 5 50 3.20 x 10 6 50 1.80 x 10 5 25 3.00 x 10 6 25 4.00 x 10 5 0 6.00 x 10 5 0 8.00 x 10 5
- Vero E6 cells were treated with interferon-beta and then removed, and influenza virus (H1N1/A/PR8) was analyzed by plaque assay after infection.
- the cells were overlaid with agarose and stained with crystal violet to analyze virus plaques to determine how many cells were infected with the virus.
- MDCK cells were grown in Complete DMEM media (10% FBS), and MDCK cells were seeded in 12-wells and cultured in a 37°C 5% CO 2 incubator to maintain about 80% confluence.
- Influenza virus stock H1N1/A/PR8 was treated with about 100 plaque-forming units (PFU/mL) to measure the prophylactic effect.
- ABN101 was administered at different concentrations of 25 IU/mL, 50 IU/mL, 100 IU/mL, 250 IU/mL, 500 IU/mL, 1,000 IU/mL, 2,500 IU/mL, and 5,000 IU/mL, 10,000 IU/mL and 25,000 IU/mL were treated, and ABN101 was removed after 24 hours. Thereafter, the influenza virus (H1N1/A/PR8) was treated with MDCK cells for 1 hour to infect the cells, and after completely removing the infected virus, incubated in new culture media for 72 hours, plaque assay was performed.
- influenza virus H1N1/A/PR8
- the ABN101 treatment group showed an influenza infection prevention effect of 20% or more compared to the untreated group.
- interferon-beta is administered to the nasal mucosa, nasopharynx, oropharynx, laryngopharynx, larynx, trachea, bronchi, and bronchiole. , can effectively inhibit self-replicating infection of coronavirus in individuals exposed to potential coronavirus infection by inhalation to the respiratory tract, such as lungs.
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Abstract
본 발명은 잠재적인 잠재적인 호흡기바이러스 감염 개체에 인터페론-베타를 투여하는 것을 포함하는 호흡기바이러스에 대한 예방적 투여 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하며, 인터페론-베타를 호흡기 바이러스에 감염되었거나 잠재적으로 감염된 세포에 직접 투여되는 방식으로 호흡에 의해서 호흡기 세포에 투여하는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 출원은 2021년 1월 13일에 출원된 대한민국 특허출원 제10-2021-0004780호로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
본 발명은 잠재적인 잠재적인 호흡기바이러스 감염 개체에 인터페론-베타를 투여하는 것을 포함하는 호흡기바이러스에 대한 예방적 투여 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하며, 인터페론-베타를 호흡기 바이러스에 감염되었거나 잠재적으로 감염된 세포에 직접 투여되는 방식으로 호흡에 의해서 호흡기 세포에 투여하는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다.
바이러스의 호흡기 감염으로 인한 호흡기 질환은 가장 발병률이 높은 질병으로 모든 감염 질환의 절반 정도를 차지하고 있다. 호흡기 바이러스 감염(respiratory virus infection)은 주로 소아, 노인 면역저하 환자에게 많이 발생하며 가장 많이 알려져 있는 대표적 호흡기 감염 바이러스에는 아데노바이러스(adenovirus), 파라인플루엔자 바이러스(parainfluenza virus, PIV), RS 바이러스 (respiratory syncytial virus, RSV), 라이노바이러스(rhinovirus), 코로나바이러스 (coronavirus)등이 있다.
호흡기 바이러스 중 코로나바이러스는 4개의 속(genus)으로 구분이 되며, 알파, 베타 속은 사람과 동물에게 감염이 되며, 감마, 델타 속은 동물에게만 감염이 된다. 사람에게 감염 가능한 코로나바이러스는 총 6종으로 알려져 있다. 이 중 4종(229E, OC43, NL63, HKU1)은 감기의 원인이 되는 바이러스로 알려져 있으며 나머지 2종은 사람에게 중증 폐렴을 일으킬 수 있는 바이러스로 MERS 코로나바이러스(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, MERS-CoV)와 SARS 코로나바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus, SARS-CoV)이다.
특히, 2019년 12월 중국 후베이성(Hubei Province) 우한시(Wuhan City)에서 발생한 폐렴 환자에서 최초 확인된 신종 호흡기 바이러스는 광범위한 확산성을 가져 의료 시스템에 심각한 영향을 주었다. 2019년 발생한 신종 코로나바이러스(novel coronavirus)는 기존의 메르스(MERS-CoV)와 사스(SARS-CoV) 바이러스와 다른 계열로 확인되었으며, 인간을 감염시키는 7번째 코로나바이러스 종으로 확인되었다. 해당 바이러스는'SARS-CoV-2'라 명명되었으며 'Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)'라 질병의 원인이 된다.
호흡기 바이러스 감염의 초기 증상은 바이러스에 상관없이 비슷한 증상과 징후를 나타내기 때문에 임상적 증상만으로는 원인을 감별하기 어렵고, 전염성이 매우 높기 때문에 단기간에 대유행을 일으킬 수도 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 한국등록특허공보 10-2018201호
(특허문헌 2) 한국등록특허공보 10-1800366호
(특허문헌 3) 한국공개특허공보 10-2019-0063512호
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) Zhu, Na, et al. "A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019." New England Journal of Medicine (2020).
이에, 본 발명자들은 인터페론-베타를 호흡기 바이러스의 감염을 억제하는 데에 사용하기 위해 연구하던 중, 인터페론-베타를 호흡기 바이러스의 감염이 주로 일어나는 호흡기 부위에 적절히 투여하는 경우 호흡기 바이러스의 감염에 노출우려가 있는 개체, 즉 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염을 억제할 수 있는 점을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 인터페론-베타로 이루어지는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 인터페론-베타로 필수적으로 이루어지는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 노출 후 예방 (PEP, Post-Exposure Prophylaxis) 방법으로서, 상기 방법은 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것임을 특징으로 하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 잠재적인 호흡기바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기바이러스의 자가 복제 감염 억제용 제제를 제조하기 위한 인터페론-베타의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 잠재적인 호흡기바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기바이러스의 자가 복제 감염 억제 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 인터페론-베타로 이루어지는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 인터페론-베타로 필수적으로 이루어지는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 노출 후 예방 (PEP) 방법으로서, 상기 방법은 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것임을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 잠재적인 호흡기바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기바이러스의 자가 복제 감염 억제용 제제를 제조하기 위한 인터페론-베타의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 잠재적인 호흡기바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기바이러스의 자가 복제 감염 억제 방법을 제공한다.
다른 정의가 없는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자들에 의해 통상적으로 이해되는 동일한 의미를 가진다. 다음의 참고문헌은 본 발명의 명세서에 사용된 여러 용어들의 일반적인 정의를 갖는 기술(skill)의 하나를 제공한다: Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOTY(2th ed. 1994); THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY(Walkered., 1988); 및 Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
인터페론-베타는 5개의 알파 헬릭스를 가지고 있는 구형 단백질로서 크기가 22kDa이며, 항바이러스 활성, 세포 성장 억제 또는 항증식 활성, 림프구 세포 독성 증대 활성, 면역 조절 활성, 표적 세포의 분화 유도 또는 억제 활성, 대식세포의 활성화 활성, 사이토카인 생성의 증가 활성, 세포독성 T 세포의 효과 증가 활성, 자연 살해 세포(natural killing cell)의 증가 활성 등 다양한 면역학적 활성으로 암, 자가 면역 장애, 바이러스 감염, HIV와 관련된 질병, C형 간염, 류마티스성 관절염 등에 치료에 효과가 있다는 보고가 있다.
본 발명의 인터페론-베타는 천연형(야생형) 또는 돌연변이형 인터페론-베타일 수 있으며, 바람직하게는 본 발명의 인터페론-베타 (인터페론-베타 폴리펩티드 또는 인터페론-베타 단백질)은 야생형의 인터페론-베타의 27번 아르기닌(R27)부위가 트레오닌으로 변이(R27T)된 것으로서, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드일 수 있다. 본 발명의 인터페론-베타는 서열번호 1의 25번째 아미노산 및 80번째 아미노산의 2곳에 당쇄가 결합될 수 있으며, 인터페론-베타 활성을 지니는 폴리펩티드로서 이해되어야 한다. 바람직하게는 본 발명의 인터페론-베타는 인간 인터페론-베타를 나타낸다.
본 발명에서 인터페론-베타는 코로나바이러스에 감염되었거나 잠재적으로 감염된 세포에 직접 도달되어 투여되는 방식으로 투여된다. 보다 구체적으로는 인터페론-베타는 흡입에 의한 투여에 의해서 호흡기 바이러스에 감염되었거나 잠재적으로 감염된 세포에 접촉하게 되고, 이는 호흡기 바이러스에 감염되었거나 잠재적으로 감염된 세포로 인터페론-베타가 도달되어 세포의 인터페론 베타 수용체와 결합하는 방식으로 그 기능을 하게 된다.
흡입에 의한 투여는 호흡기의 구조상 구강 또는 비강을 통하여 투여되며, 예를 들어 인터페론-베타 또는 인터페론-베타를 포함하는 담체가 액상, 에어로졸상 또는 기체상의 상태로 구강 또는 비강을 통하여 호흡기 세포에 접촉되도록 분사 또는 주입되는 것에 의해서 투여될 수 있다.
본 발명에서 호흡기는 호흡이 이루어지는 기관을 전체적으로 말하는 것으로 코와 입에서 시작해 기도와 폐로 이어지는 각 기관을 말한다. 바람직하게는 본 발명에서 호흡기는 비강 점막, 비강 인두 (nasopharynx), 구강 인두 (oropharynx), 후두 인두 (laryngopharynx), 후두, 기관 (trachea), 기관지(bronchi), 세기관지(bronchiole), 폐 (lung)를 포함한다.
본 발명에서 호흡기 바이러스는 아데노바이러스 (Adenovirus), 조류 독감 바이러스 (Avian Influenza Virus), 보카바이러스 (Bocavirus), 코로나바이러스 (Coronavirus), 사이토메갈로바이러스 (Cytomegalovirus), 한타바이러스 (Hantavirus), 헤르페스 심플렉스 바이러스 (Herpes Simplex Virus), 독감 바이러스 (Influenza Virus), 홍역 바이러스 (Measles), 메타뉴모바이러스 (Metapneumovirus), 파라인플루엔자 바이러스 (Parainfluenza Virus), 호흡기 세포융합 바이러스 (Respiratory Syncytial Virus), 리노바이러스 (Rhinovirus), 바리셀라-조스터 바이러스 (Varicella-zoster Virus)로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 호흡기 바이러스는 코로나바이러스이다.
본 발명에서 개체는 코로나바이러스에 감염되지 않았거나 코로나바이러스 감염 초기인 개체일 수 있다. 임상적 또는 규정상으로 코로나바이러스 노출의 우려가 있는 개체 (예를 들어, 코로나바이러스 감염자와의 밀접 접촉 개체이거나 밀접 접촉 개체와의 접촉 개체, 격리가 권고되거나 강제되는 개체, 코로나바이러스 치료에 종사하는 의료인), 코로나바이러스에 감염된 무증상 전파 개체, 코로나바이러스의 초기 감염 개체일 수 있으며, 코로나바이러스 감염 개체는 공지의 코로나바이러스 진단 키트를 이용하여 당업자가 용이하게 확인할 수 있다. 바람직하게는 본 발명에서 상기 개체는 코로나바이러스에 감염되지 않았거나 코로나바이러스 감염 초기인 사람일 수 있다. 따라서, 본 발명은 코로나바이러스에 감염된 개체가 무증상인 상태에서 주변으로 바이러스를 확산시키는 것을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
이러한 노출전 예방 (Pre-Exposure Prophylaxis, PrEP)와 노출후 예방 (PEP)은 HIV (human immunodeficiency virus) 예방에 있어서의 방법과 유사하게 적용될 수 있다.
본 발명에서 코로나바이러스 감염 초기인 개체는 발열, 마른기침, 피로감, 몸살, 인후통, 설사, 결막염, 두통, 미각 또는 후각 상실, 피부 발진, 손가락 또는 발가락 변색으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 코로나바이러스 감염 증상이 나타나지 않은 개체일 수 있다.
본 발명에서 코로나바이러스는 i) 사람에 감염되는 229E, NL63 또는 사람에 감염되지 않는 돼지 유행성 설사 바이러스(porcine epidemic diarrhea virus : PEDV), (돼지) 전염성 위장염 바이러스 (transmissible gastroenteritis virus : TGEV), 개코로나 바이러스(canine coronavirus : CCoV), 고양이 코로나 바이러스 (feline coronavirus : FCoV), Miniopterus bat(박쥐) coronavirus 1, Miniopterus bat(박쥐) coronavirus HKU8, Rhinolophus bat(박쥐) coronavirus HKU2, Scotophilus bat(박쥐) coronavirus 512인 알파-코로나 바이러스(alphacoronavirus); ii) 사람에 감염되는 OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 또는 사람에 감염되지 않는 돼지 혈구 응집성뇌척수염 바이러스(porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus : PHEV), 우코로나 바이러스(bovine coronavirus : BCoV), 말코로나 바이러스 (equine coronavirus : EqCoV), 쥐코로나 바이러스(murine coronavirus : MuCoV),Tylonycteris bat(박쥐) coronavirus HKU4, Pipistrellus bat(박쥐) coronavirus HKU5,Rousettus bat(박쥐) coronavirus HKU9인 베타-코로나 바이러스(betacoronavirus); iii) 사람에 감염되지 않는 새코로나 바이러스(Avian coronavirus),흰색 돌고래(Beluga whale)-코로나 바이러스 SW1인 감마-코로나 바이러스(gammacoronavirus); iv) 사람에 감염되지 않는 제주직박구리(Bulbul)-코로나 바이러스 HKU11, 개똥지빠귀(Thrush)-코로나 바이러스 HKU12, 킨바라(Munia)-코로나 바이러스 HKU13인 델타-코로나 바이러스(deltacoronavirus) 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명에서 상기 자가 복제 감염 (self replicating infection)은 코로나바이러스가 상기 개체의 호흡기 세포에서 복제되어 주변 세포로 감염되는 것을 나타낸다. 코로나바이러스의 생활사 (life cycle)에 대해서는 잘 알려져 있다.
한편, 본 발명은 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 노출 후 예방 (PEP) 방법으로서, 상기 방법은 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것임을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 방법을 제공한다.
또한, 임상진행 중 또는 공지의 코로나바이러스 치료제를 공동 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함하여 코로나바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 방법을 제공한다.
상기에서 코로나바이러스 치료제의 투여는 경구, 흡입, 복강내 또는 정맥내 투여일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 코로나바이러스 치료제를 단독으로 함유하거나 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 당업계에 공지되어 있는 것을 참고로 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 유효성분 : 약학적으로 허용가능한 담체를 0.1 - 99.9 : 99.9 - 0.1 중량비로 포함되는 것이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있으며, 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 당 약 0.01 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명은 잠재적인 호흡기바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기바이러스의 자가 복제 감염 억제용 제제를 제조하기 위한 인터페론-베타의 용도를 제공한다.
본 발명은 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 잠재적인 호흡기바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기바이러스의 자가 복제 감염 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 '유효량'이란 개체에게 투여하였을 때, 호흡기바이러스 감염의 개선, 치료, 예방, 검출, 진단 또는 상기 질환의 억제 또는 감소 효과를 나타내는 양을 말하며, 상기 '개체'란 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간을 포함하는 동물일 수 있으며, 동물에서 유래한 세포, 조직, 기관 등일 수도 있다. 상기 개체는 상기 효과가 필요한 환자(patient) 일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "을 포함하는(comprising)"이란 "함유하는(including)" 또는 "특징으로 하는(characterized by)"과 동일한 의미로 사용되며, 본 발명에 따른 조성물 또는 방법에 있어서, 구체적으로 언급되지 않은 추가적인 구성 성분 또는 방법의 단계 등을 배제하지 않는다. 또한 용어 "로 이루어지는(consisting of)"이란 별도로 기재되지 않은 추가적인 요소, 단계 또는 성분 등을 제외하는 것을 의미한다. 용어 "필수적으로 이루어지는(essentially consisting of)"이란 조성물 또는 방법의 범위에 있어서, 기재된 물질 또는 단계와 더불어 이의 기본적인 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계 등을 포함할 수 있는 것을 의미한다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에서는 인터페론-베타를 비강 점막, 비강 인두 (nasopharynx), 구강 인두 (oropharynx), 후두 인두 (laryngopharynx), 후두, 기관 (trachea), 기관지 (bronchi), 세기관지 (bronchiole), 폐 (lung) 등의 호흡기에 호흡에 의해 투여하여 잠재적인 코로나바이러스 감염에 노출된 개체에서의 코로나바이러스의 자가 복제 감염을 효과적으로 억제할 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 세포에 SARS-CoV-2를 감염시키기 전(도 1a) 또는 감염시킨 후(도 1b)에 인터페론 베타를 처리하여 인터페론의 코로나바이러스 감염 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 2a 및 도 2b는 상기 도 1a 및 도 1b의 결과를 정량적으로 분석한 결과이다.
도 3은 렘데시비르와 인터페론 베타의 코로나바이러스 감염 억제 효과를 플라크 분석법(좌) 및 실시간 정량적 RT-qPCR(우)로 확인한 결과이다.
도 4는 햄스터 감염 모델에서의 인터페론-베타의 코로나바이러스 감염에 의한 폐손상 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 5는 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이(delta) 노출 전 예방 효과 분석을 위한 개략적인 실험의 순서이다.
도 6은 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이(delta) 노출 전 예방 효과를 플라크 분석법으로 확인한 결과이다.
도 7은 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이(delta) 노출 후 예방 또는 치료 효과 분석을 위한 개략적인 실험의 순서이다.
도 8은 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이(delta) 노출 후 예방 또는 치료 효과를 플라크 분석법으로 확인한 결과이다.
도 9는 인터페론-베타의 인플루엔자(H1N1) 예방 효과 분석을 위한 개략적인 실험의 순서이다.
도 10은 인터페론-베타의 인플루엔자(H1N1) 예방 효과를 플라크 분석법으로 확인한 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 인터페론-베타의 코로나바이러스 감염 억제
인터페론-베타의 코로나바이러스 감염 억제 실험을 위하여, Vero E6 cell에 감염 후 인터페론-베타를 처리한 후 RNA를 추출하여 RT-qPCR을 수행하였다. 처리 조건은 다음과 같다.
Vero cell은 DMEM media에 2% heat-inactivated FBS와 2mM L-glutamine을 포함하는 배지로 키워 Vero Cell을 6-well에 5 x 105 cell/well로 seeding하여 약 80% confluency를 유지하게 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였다. Seed 후 다음 날 pre-infection 실험에서는 SARS-CoV-2 stock을 약 2 x 106 plaque-forming units (PFU/mL)로 먼저 감염시킨 후 ABN101 물질을 처리하였으며, post-infection의 경우 ABN101 물질을 농도별로 먼저 처리한 후 SARS-CoV-2 stock을 감염시켜 실험하였다.
Pre-infection 실험에서는 SARS-CoV-2를 1시간 30분 동안 Vero E6 세포에 처리하여 세포를 감염시킨 뒤, 감염시킨 바이러스를 완전히 제거한 후 culture media를 3 ml추가 한 후, 인터페론-베타 (ABN101, R27T 인터페론-베타)를 농도별로 5000IU/mL, 1,000IU/mL, 2,000IU/mL, 5,000IU/mL까지 희석하여 처리하였다. 이를 3일동안 배양(incubation) 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양한 다음, 배양 상등액 (supernatant)을 각각 회수하였다. 각 상등액을 필터 여과하여 세포를 제거하고, 전체 RNA를 분리하였다. 분리된 RNA를 주형으로 하고, SARS-CoV-2의 E 유전자를 특이적으로 검출할 수 있는 프라이머를 사용하여 정량적 실시간 RT-qPCR을 통해 SARS-CoV-2 바이러스가 인터페론-베타의 처리에 의해서 감소되었는지 여부를 확인하였다. 해당 실험에 사용한 SARS-CoV-2의 E 유전자를 검출하는 primer 서열과 probe는 다음과 같다.
Probe sequence: 5'-ATATTGCAGCAGTACGCACACA-3'(서열번호 2)
Primer-1 sequence : 5'-ACAGGTACGTTAATAGTTAATAGCGT-3'(서열번호 3)
Primer-2 sequence : 5'-ATATTGCAGCAGTACGCACACA-3'(서열번호 4)
Post-infection 실험에서는 인터페론-베타 (ABN101, R27T 인터페론-베타)를 농도별로 5000IU/mL, 1,000IU/mL, 2,000IU/mL, 5,000IU/mL까지 희석하여 24시간 처리한 후 배양액을 제거하고, SARS-CoV-2를 1시간 30분 동안 Vero E6 세포에 처리하여 세포를 감염시킨 뒤, 감염시킨 바이러스를 완전히 제거한 후 culture media를 3 ml추가 하였다. 이를 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양한 다음, 2일차에 배양 상등액 (supernatant)을 각각 회수하여 필터 여과하고 세포를 제거하고, 전체 RNA를 분리하였다. RT-qPCR 실험은 pre-infection 실험과 동일한 방법으로 수행하였다.
그 결과, 도 1a 및 도 1b에서 보듯이, pre-infection과 post-infection에서 모두 바이러스만 처리한 경우 (virus only) Ct값이 14.896으로 나타난 것에 비해서 인터페론-베타를 각각 500IU, 1000IU, 2000IU, 5000IU를 처리한 경우 (ABN101 (처리양)) 인터페론-베타의 처리양이 증가할수록 Ct값이 증가하는 것으로 보아 농도 의존적으로 바이러스의 양이 감소함을 알 수 있었다.
이를 정량적으로 분석한 것을 도 2a 및 도 2b에 나타내었고, ABN101의 SARS-CoV-2에 대한 EC50는 각각 121.5 pM(pre-infection), 72.3 pM (post-infection)이 되는 것을 확인하였다.
실시예 2 : 렘데시비르와의 코로나바이러스 감염 억제 효과 비교
인터페론-베타의 코로나바이러스 감염 억제 효과를 렘데시비르와 비교하기 위하여 플라크 분석법(plaque assay) 및 실시간 정량적 RT-qPCR을 통해서 각각 비교하였다.
플라크 분석법은 세포에 아가로스를 오버레이(agarose overlay)한 뒤, 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색하여 바이러스 플라크를 분석하여 세포가 얼마나 바이러스에 감염되었는지를 확인하였다.
Vero cell은 DMEM media에 2% heat-inactivated FBS와 2mM L-glutamine을 포함하는 배지로 키워 Vero Cell을 6-well에 5 x 105 cell/well로 seeding하여 약 80% confluency를 유지하게 37℃ 5% CO2 incubator에서 배양하였다. Seed 후 다음 날 SARS-CoV-2 stock을 약 2 x 106 plaque-forming units (PFU/mL)로 처리하였다.
SARS-CoV-2를 1시간 30분 동안 Vero E6 세포에 처리하여 세포를 감염시킨 뒤, 감염시킨 바이러스를 완전히 제거한 후 culture media를 3mL 추가한 후, 렘데시비르를 농도별로 처리하여 3일간 37℃ 5% CO2 incubator에서 배양한 다음, 배양 상등액(supernatant)을 각각 회수하였다.
Remdesivir는 DMSO에 녹여 준비하였으며, DMSO가 포함된 물질을 control하는 것을 측정 기준으로 하고 있어, Mock-1과 Mock-2를 준비하였다.
실시간 정량적 RT-qPCR은 렘데시비르를 각각 0.01μM (10nM), 0.05μM (50nM), 0.1μM (100nM), 0.2μM (200nM), 0.5μM, 1μM, 2μM, 3μM을 처리한 것으로 하여 상기 실시예 1에서와 같이 실험을 진행하였다.
Mock-1과 Mock-2에 대한 처리 물질은 다음과 같다.
Mock-1 : Virus infection 후 culture media only
Mock-2 : Virus infection 후 culture media + DMSO
도 3의 좌측은 플라크 분석법의 결과이며, 인터페론-베타를 각각 pre-infection, post-infection 처리한 경우(좌측 하단) 감염된 세포가 그다지 확인되지 않은 것에 비해서, 렘데시비르를 처리한 경우(좌측 상단) 바이러스 감염이 그다지 저해되지 않음을 알 수 있었다. Remdesivir의 EC50은 74nM로 알려져 있으나, 이에 비해 인터페론-베타의 EC50은 그 보다 약 600배 낮은 농도에서 좋은 효능을 보이는 것을 확인하였다.
도 3의 우측은 실시간 정량적 RT-qPCR의 결과이며, 도 1과 같은 실험방법으로 실험하였다. 그 결과, remdesivir와 virus 간의 바이러스만 처리한 경우(virus only) Ct값의 차이가 거의 없는 반면에, 인터페론-베타를 각각 500IU를 처리한 경우(ABN101 (처리량)) 인터페론-베타와 바이러스만 처리한 Ct값 차이가 증가하는 것으로 보아 Remdesivir의 EC50보다 인터페론-베타의 효능이 우수한 것을 확인하였다.
실시예 3 : 햄스터 감염 모델에서의 인터페론-베타의 코로나바이러스 감염에 의한 폐손상 억제 효과
SARS-CoV-2의 감염에 의해서 폐손상이 일어나는 것은 주지의 사실이므로 인터페론-베타가 코로나바이러스 감염에 의한 폐손상을 막아주는지를 확인하였다.
SARS-CoV-2의 감염 폐손상 정도를 확인하기 위하여 6주령의 male Syrian Hamster를 준비하여 비강(nasal)투여로 바이러스를 100 PFU/head로 감염시켰다. 감염 직후 (0 day post-injection (d.p.i.)), 2일 후 (2 d.p.i), 4일 후 (4 d.p.i) 총 3회 인터페론-베타 (ABN101)을 각각 0.15 MIU/head, 1 MIU/head로 처리한 후, 폐 조직 손상도를 평가하였다.
대조군은 바이러스만 투여하였고 (control, virus only), 실험군은 각각 인터페론-베타를 비강 투여를 통해서 0.15MIU (백만 IU), 1MIU의 양으로 호흡기에 투여하였다. 폐 손상 정도는 수의사 자격증을 가진 제 3자의 전문가에 의해 평가되었으며, 햄스터 희생 후 폐 전체를 채취하여 바이러스만 투여한 군 및 인터페론-베타 투여군의 폐 번호를 매겨 블라인드하여 평가 손상도를 측정하였다. 이는 0-10점 까지 폐 손상 점수 척도로, 폐 전체 면적 손상은 10점, 정상 수준은 0점까지 측정하여 평가하였다.
그 결과 도 4 및 표 1에서 보듯이, 바이러스만 투여한 경우 폐 손상 점수가 3.8±0.98로 나타난 것에 비해서 인터페론-베타를 투여한 경우 용량에 의존적으로 폐손상 점수가 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
| Group | 바이러스투여 (PFU/head) | 투여 시점 | 폐손상점수 |
| Virus only | 100 | - | 3.8±0.98 |
| ABN101 0.15 MIU Nasal 투여 |
100 | 0, 2, 4 DPI | 3.5±1.69 |
| ABN101 1 MIU Nasal 투여 |
100 | 0, 2, 4 DPI | 3.1±1.63 |
실시예 4 : 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이(delta) 예방 효과
인터페론-베타의 코로나바이러스 감염 예방 (노출 전 예방) 효과 실험을 위하여, Vero E6 cell에 인터페론-베타를 처리한 후 제거한 뒤, Wuhan 또는 델타변이 코로나바이러스를 감염 후 플라크 분석법으로 분석하였다.
플라크 분석법(plaque assay)는 세포에 아가로스를 오버레이(agarose overlay)한 뒤, 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색하여 바이러스 플라크를 분석하여 세포가 얼마나 바이러스에 감염되었는지를 확인하였다.
Vero E6 cell은 Complete DMEM media (10% FBS)로 키웠으며 Vero E6 Cell을 12-well에 seeding 하여 약 80% confluence를 유지하도록 37℃ 5% CO2 incubator에서 배양하였다. SARS-CoV-2 stock (Wuhan strain 또는 델타변이(delta variant))은 예방 효과(Prophylactic Effect) 측정을 위해 약 100 plaque-forming units (PFU/mL)로 처리하였다.
예방 활성 (prophylactic activity)을 확인하기 위해 ABN101을 농도별로 25 IU/mL, 50 IU/mL, 100 IU/mL, 250 IU/mL, 500 IU/mL, 1,000 IU/mL, 2,500 IU/mL, 5,000 IU/mL, 10,000 IU/mL 그리고 25,000 IU/mL 처리하고 24시간 후에 ABN101을 제거하였다. 이후, SARS-CoV-2의 Wuhan strain 또는 델타변이(delta variant)를 1시간 동안 Vero E6 세포에 처리하여 세포를 감염시킨 뒤, 감염시킨 바이러스를 완전히 제거한 후 새 culture media에서 72시간 동안 incubation 한 후, plaque assay를 수행하였다.
본 실험의 순서는 도 5와 같다.
그 결과, 표 2과 도 6에서 보이는 바와 같이 두 코로나바이러스 strain에 대하여 250 IU/mL에서는 90% 이상의 감염 예방 효과를, 500 IU/mL 이상에서는 95% 이상의 감염 예방 효과를 보였으며, ABN101의 Wuhan strain에 대한 EC50 activity는 28.125 IU/mL, Delta strain에 대한 EC50 activity는 184.38 IU/mL로 나타났다.
| SARS-CoV-2 (Wuhan) | SARS-CoV-2 (Delta) | ||
| Concentration (IU/mL) | Plaque No. | Concentration (IU/mL) | Plaque No. |
| 25000 | 0 | 25000 | 0 |
| 10000 | 0 | 10000 | 0 |
| 5000 | 0 | 5000 | 0 |
| 2500 | 0 | 2500 | 1 |
| 1000 | 1 | 1000 | 1 |
| 500 | 2 | 500 | 3 |
| 250 | 2 | 250 | 7 |
| 100 | 8 | 100 | 23 |
| 50 | 11 | 50 | 23 |
| 25 | 23 | 25 | 26 |
| 0 | 43 | 0 | 28 |
| Non-Infection | 0 | Non-Infection | 0 |
실시예 5 : 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이(delta) 노출 후 예방 또는 치료 효과
인터페론-베타의 코로나바이러스 감염 치료 효과 실험을 위하여, Vero E6 cell에 Wuhan 또는 델타변이 코로나바이러스를 감염 후 인터페론-베타를 농도별로 처리하여 플라크 분석법으로 분석하였다.
플라크 분석법(plaque assay)는 세포에 아가로스를 오버레이(agarose overlay)한 뒤, 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색하여 바이러스 플라크를 분석하여 세포가 얼마나 바이러스에 감염되었는지를 확인하였다.
Vero E6 cell은 Complete DMEM media (10% FBS)로 키웠으며 Vero E6 Cell을 12-well에 seeding 하여 약 80% confluence를 유지하도록 37℃ 5% CO2 incubator에서 배양하였다. SARS-CoV-2 stock (Wuhan strain 또는 델타변이(delta variant))은 치료 효과(Therapeutic Effect) 측정을 위해 약 100 plaque-forming units (PFU/mL)로 처리하였다.
효능 확인을 위해 SARS-CoV-2의 Wuhan strain 또는 델타변이(delta variant)를 1시간 동안 Vero E6 세포에 처리하여 세포를 감염시킨 뒤, 감염시킨 바이러스를 완전히 제거한 후, ABN101을 농도별로 25 IU/mL, 50 IU/mL, 100 IU/mL, 250 IU/mL, 500 IU/mL, 1,000 IU/mL, 2,500 IU/mL, 5,000 IU/mL, 10,000 IU/mL 그리고 25,000 IU/mL를 72시간 동안 처리하고 media를 회수하여 바이러스 titration을 측정하여 감염 억제 효능을 확인하였다.
본 실험의 순서도는 도 7과 같다.
그 결과, 표 3과 도 8에서 보이는 바와 같이 두 코로나바이러스 strain에 대하여 500 IU/mL 이상에서 95% 이상 감염 억제 효능을 확인하였다. ABN101의 감염 억제 효능은 Wuhan strain에 대한 EC50 activity는 59.11 IU/mL, Delta strain에 대한 EC50 activity는 25 IU/mL로 나타났다.
| SARS-CoV-2 (Wuhan) | SARS-CoV-2 (Delta) | ||
| Concentration (IU/mL) | Titration (PFU/mL) | Concentration (IU/mL) | Titration (PFU/mL) |
| 25000 | 0.00 | 25000 | 1.00 x 102 |
| 10000 | 0.00 | 10000 | 1.10 x 102 |
| 5000 | 0.00 | 5000 | 1.80 x 102 |
| 2500 | 3.70 x 102 | 2500 | 3.10 x 104 |
| 1000 | 1.80 x 104 | 1000 | 3.00 x 103 |
| 500 | 3.50 x 105 | 500 | 3.00 x 104 |
| 250 | 8.00 x 105 | 250 | 9.00 x 104 |
| 100 | 1.90 x 106 | 100 | 1.30 x 105 |
| 50 | 3.20 x 106 | 50 | 1.80 x 105 |
| 25 | 3.00 x 106 | 25 | 4.00 x 105 |
| 0 | 6.00 x 105 | 0 | 8.00 x 105 |
실시예 6 : 인터페론-베타의 인플루엔자(H1N1) 예방 효과
인터페론-베타의 인플루엔자 감염 예방 효과 실험을 위하여, Vero E6 cell에 인터페론-베타를 처리한 후 제거한 뒤, 인플루엔자 바이러스(H1N1/A/PR8)를 감염 후 플라크 분석법으로 분석하였다.
플라크 분석법(plaque assay)는 세포에 아가로스를 오버레이(agarose overlay)한 뒤, 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색하여 바이러스 플라크를 분석하여 세포가 얼마나 바이러스에 감염되었는지를 확인하였다.
MDCK cell은 Complete DMEM media (10% FBS)로 키웠으며 MDCK Cell을 12-well에 seeding 하여 약 80% confluence를 유지하도록 37℃ 5% CO2 incubator에서 배양하였다. 인플루엔자 바이러스 stock (H1N1/A/PR8)은 예방 효과(Prophylactic Effect) 측정을 위해 약 100 plaque-forming units (PFU/mL)로 처리하였다.
예방 활성 (prophylactic activity)을 확인하기 위해 ABN101을 농도별로 25 IU/mL, 50 IU/mL, 100 IU/mL, 250 IU/mL, 500 IU/mL, 1,000 IU/mL, 2,500 IU/mL, 5,000 IU/mL, 10,000 IU/mL 그리고 25,000 IU/mL 처리하고 24시간 후에 ABN101을 제거하였다. 이후, 인플루엔자 바이러스(H1N1/A/PR8)를 1시간 동안 MDCK 세포에 처리하여 세포를 감염시킨 뒤, 감염시킨 바이러스를 완전히 제거한 후 새 culture media에서 72시간 동안 incubation 한 후, plaque assay를 수행하였다.
본 실험의 순서는 도 9와 같다.
그 결과, 도 10에서 볼 수 있는 바와 같이, ABN101 처리 그룹에서 처리하지 않은 그룹에 비해 20% 이상의 인플루엔자 감염 예방 효과를 나타냈다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에서는 인터페론-베타를 비강 점막, 비강 인두 (nasopharynx), 구강 인두 (oropharynx), 후두 인두 (laryngopharynx), 후두, 기관 (trachea), 기관지(bronchi), 세기관지(bronchiole), 폐 (lung) 등의 호흡기에 호흡에 의해 투여하여 잠재적인 코로나바이러스 감염에 노출된 개체에서의 코로나바이러스의 자가 복제 감염을 효과적으로 억제할 수 있다.
Claims (14)
- 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하는 잠재적인 호흡기바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기바이러스의 자가 복제 감염 억제용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인터페론-베타는 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인터페론-베타는 흡입에 의한 투여에 의해서 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 흡입에 의한 투여는 흡입에 의해서, 호흡기 세포에 접촉하여 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 호흡기는 비강 점막, 비강 인두 (nasopharynx), 구강 인두 (oropharynx), 후두 인두 (laryngopharynx), 후두, 기관 (trachea), 기관지 (bronchi), 세기관지 (bronchiole), 폐 (lung)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 호흡기바이러스는 코로나바이러스이며, 상기 개체는 코로나바이러스에 감염되지 않았거나 코로나바이러스 감염 초기인 개체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염 초기인 개체는 발열, 마른기침, 피로감, 몸살, 인후통, 설사, 결막염, 두통, 미각 또는 후각 상실, 피부 발진, 손가락 또는 발가락 변색으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 코로나바이러스 감염 증상이 나타나지 않은 개체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 호흡기 바이러스는 아데노바이러스 (Adenovirus), 조류 독감 바이러스 (Avian Influenza Virus), 보카바이러스 (Bocavirus), 코로나바이러스 (Coronavirus), 사이토메갈로바이러스 (Cytomegalovirus), 한타바이러스 (Hantavirus), 헤르페스 심플렉스 바이러스 (Herpes Simplex Virus), 독감 바이러스 (Influenza Virus), 홍역 바이러스 (Measles), 메타뉴모바이러스 (Metapneumovirus), 파라인플루엔자 바이러스 (Parainfluenza Virus), 호흡기 세포융합 바이러스 (Respiratory Syncytial Virus), 리노바이러스 (Rhinovirus), 바리셀라-조스터 바이러스 (Varicella-zoster Virus)로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 229E, NL63, OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, 돼지 유행성 설사 바이러스(porcine epidemic diarrhea virus : PEDV), (돼지) 전염성 위장염 바이러스 (transmissible gastroenteritis virus : TGEV), 개코로나 바이러스(canine coronavirus : CCoV), 고양이 코로나 바이러스 (feline coronavirus : FCoV), Miniopterus bat(박쥐) coronavirus 1, Miniopterus bat(박쥐) coronavirus HKU8, Rhinolophus bat(박쥐) coronavirus HKU2, Scotophilus bat(박쥐) coronavirus 512, 돼지 혈구 응집성뇌척수염 바이러스(porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus : PHEV), 우코로나 바이러스(bovine coronavirus : BCoV), 말코로나 바이러스 (equine coronavirus : EqCoV), 쥐코로나 바이러스(murine coronavirus : MuCoV),Tylonycteris bat(박쥐) coronavirus HKU4, Pipistrellus bat(박쥐) coronavirus HKU5,Rousettus bat(박쥐) coronavirus HKU9, 새코로나 바이러스(Avian coronavirus),흰색 돌고래(Beluga whale)-코로나 바이러스 SW1, 제주직박구리(Bulbul)-코로나 바이러스 HKU11, 개똥지빠귀(Thrush)-코로나 바이러스 HKU12 및 킨바라(Munia)-코로나 바이러스 HKU13로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 자가 복제 감염은 코로나바이러스가 상기 개체의 호흡기 세포에서 복제되어 주변 세포로 감염되는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 노출 후 예방 (PEP) 방법으로서, 상기 방법은 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 방법.
- 잠재적인 호흡기바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기바이러스의 자가 복제 감염 억제용 제제를 제조하기 위한 인터페론-베타의 용도.
- 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 잠재적인 호흡기바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기바이러스의 자가 복제 감염 억제 방법.
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