CN117545500A - 针对呼吸道病毒的预防性施用方法，包括向潜在的呼吸道病毒感染对象施用干扰素β - Google Patents
针对呼吸道病毒的预防性施用方法，包括向潜在的呼吸道病毒感染对象施用干扰素β Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种针对呼吸道病毒的预防性施用方法，包括向潜在的呼吸道病毒感染对象施用干扰素β，更具体地，本发明涉及一种以直接施用至感染或可能感染呼吸道病毒的细胞的方式，通过呼吸将干扰素β作为活性成分施用至呼吸道细胞，在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒复制感染的方法。
Description
技术领域
本申请要求享有于2021年1月13日提交的韩国专利申请No.10-2021-0004780的优先权，其全部内容是本申请的参考。
本发明涉及一种针对呼吸道病毒的预防性施用方法，包括向潜在的呼吸道病毒感染对象施用干扰素β，以及更具体地，本发明涉及一种以直接施用至感染或可能感染呼吸道病毒的细胞的方式，通过呼吸将干扰素β作为活性成分施用至呼吸道细胞，在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒复制感染的方法。
背景技术
由呼吸道病毒感染引起的呼吸道疾病是最常见的疾病，约占所有传染病的一半。呼吸道病毒感染主要发生在儿童、老年人、免疫抑制患者中，以及最著名的呼吸道感染病毒包括腺病毒、副流感病毒(PIV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、鼻病毒、冠状病毒等。
在呼吸道病毒中，冠状病毒分为四个属，α属和β属感染人类和动物，γ属和δ属仅感染动物。已知有六种冠状病毒可以感染人类。其中，229E、OC43、NL63和HKU1四种类型已知是导致感冒的病毒，以及其余两种类型是可导致人类严重肺炎(pneumonia)的病毒：中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)。
特别是，2019年发生的新型冠状病毒被确定为与现有MERS-CoV和SARS-CoV病毒不同科，并被确定为感染人类的第七种冠状病毒。相应的病毒被命名为“SARS-CoV-2”，并导致了一种名为“2019冠状病毒病(Coronavirus Disease 2019，COVID-19)”的疾病。
由于呼吸道病毒感染无论病毒如何，其最初症状都显示出类似的症状和体征，因此仅根据临床症状很难区分病因，而且由于病毒具有高度传染性，因此病毒也可能在短时间内引发大流行。
[现有技术]
[专利文件]
(专利文件1)韩国专利注册No.10-2018201
(专利文件2)韩国专利注册No.10-1800366
(专利文件3)韩国专利公开No.10-2019-0063512
[非专利文件]
(非专利文件1)Zhu,Na,et al."A novel coronavirus from patients withpneumonia in China,2019."New England Journal of Medicine(2020)。
公开内容
技术问题
因此，本发明人研究了用于抑制呼吸道病毒感染的干扰素β，证实了干扰素β在适当地施用至经常发生呼吸道病毒感染的呼吸道区域时，可以在处于暴露于呼吸道病毒感染风险的对象(即，暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象)中抑制呼吸道病毒自复制感染，并然后完成了本发明。
本发明的目的是提供一种用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的药物组合物，其包含干扰素β作为活性成分。
此外，本发明的目的是提供一种用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的药物组合物，其由干扰素β组成。
此外，本发明的目的是提供一种用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的药物组合物，其基本由干扰素β组成。
本发明的另一个目的是提供一种用于保护对象在暴露于潜在呼吸道病毒感染后免受呼吸道病毒自复制感染的暴露后预防(PEP)方法，其中，向对象施用预防有效量的干扰素β。
本发明的又一个目的是提供一种用于保护对象免受呼吸道病毒自复制感染的方法，该方法包括向对象在暴露于潜在的呼吸道病毒感染后施用预防有效量的干扰素β。
本发明的再一个目的是提供干扰素β在制备用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的药剂中的用途。
本发明的还一个目的是提供一种用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的方法，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的包含干扰素β作为活性成分的组合物。
技术方案
为了实现本发明的目的，本发明提供了一种用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的药物组合物，其包含干扰素β作为活性成分。
此外，本发明提供了一种用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的药物组合物，其由干扰素β组成。
此外，本发明提供了一种用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的药物组合物，其基本由干扰素β组成。
为了实现本发明的另一个目的，本发明提供了一种用于保护对象在暴露于潜在呼吸道病毒感染后免受呼吸道病毒自复制感染的暴露后预防(PEP)方法，其中，向对象施用预防有效量的干扰素β。
为了实现本发明的又一个目的，本发明提供了一种用于保护对象免受呼吸道病毒自复制感染的方法，该方法包括向对象在暴露于潜在呼吸道病毒感染后施用预防有效量的干扰素β。
为了实现本发明的再一个目的，本发明提供了干扰素β用于制备在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的药剂的用途。
为了实现本发明的还一个目的，本发明提供了一种用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的方法，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的包含干扰素β作为活性成分的组合物。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域技术人员通常理解的相同的含义。以下参考文献为技术人员提供了在本说明书中使用的各个术语的通用定义：Singleton et al.,DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOTY(2th ed.1994)；THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY(Walkered.,1988)；以及Hale&Marham,THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY。
在下文中，将详细描述本发明。
本发明提供了一种用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的药物组合物，其包含干扰素β作为活性成分。
干扰素β是一种具有5个α螺旋的球状蛋白，大小为22kDa。此外，干扰素β具有多种免疫活性，例如抗病毒活性、细胞生长抑制或抗增殖活性、淋巴细胞细胞毒性增强活性、免疫调节活性、靶细胞分化诱导或抑制活性、巨噬细胞活化活性、细胞因子产生增强活性、细胞毒性T细胞效应增强活性、天然杀伤细胞增强活性等。因此，据报道，干扰素β可有效治疗癌症、自身免疫性疾病、病毒感染、HIV相关疾病、丙型肝炎(hepatitis C)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)等。
本发明的干扰素β可以是天然型(野生型)或突变型干扰素β，并且优选地，本发明的IFNβ(干扰素β多肽或干扰素β蛋白)可以是由SEQ ID NO:1表示的氨基酸序列组成的多肽，其中野生型干扰素β的精氨酸27(R27)位点突变为苏氨酸(R27T)。本发明的干扰素β应被理解为具有干扰素β活性的多肽，其中糖链与SEQ ID NO:1的第25和80位处的两个氨基酸位点结合。优选地，本发明的干扰素β是指人干扰素β。
在本发明中，干扰素β通过直接到达感染或潜在感染冠状病毒的细胞来施用。更具体地，干扰素β通过吸入施用而与感染或潜在感染呼吸道病毒的细胞接触，并具有通过到达感染或潜在感染呼吸道病毒的细胞而与该细胞的干扰素β受体结合的功能。
由于呼吸系统的结构，吸入施用是通过口腔或鼻腔进行的，并且例如，干扰素β或含有干扰素β的载体可以以液体、气雾剂或气体状态通过口腔或鼻腔喷射或注射以与呼吸道细胞接触。
在本发明中，呼吸系统是指作为一个整体进行呼吸的器官，并且是指从鼻子和嘴开始并通向气道和肺的每个器官。优选地，在本发明中，呼吸系统包括鼻粘膜、鼻咽、口咽、喉咽、喉、气管、支气管、细支气管和肺。
在本发明中，呼吸道病毒选自腺病毒、禽流感病毒、博卡病毒、冠状病毒、巨细胞病毒、汉坦病毒、单纯疱疹病毒、流感病毒、麻疹、偏肺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒和水痘-带状疱疹病毒。优选地，本发明的呼吸道病毒是冠状病毒。
在本发明中，对象可以是未感染冠状病毒或处于冠状病毒感染早期阶段的对象。对象可能是临床上或常规上有暴露于冠状病毒风险的对象(例如，与冠状病毒患者密切接触的对象或与密切接触者接触的对象、被建议或强制隔离的对象，以及从事冠状病毒治疗的医护人员)、感染冠状病毒的无症状携带者，以及首次感染冠状病毒的对象，并且本领域技术人员可以使用已知的冠状病毒诊断试剂盒容易地识别感染了冠状病毒的对象。优选地，本发明的对象可以是未感染冠状病毒或处于冠状病毒感染早期阶段的对象。因此，当感染冠状病毒的对象处于无症状状态时，本发明可以抑制或减少病毒向周围环境的传播。
这些暴露前预防(PrEP)和暴露后预防(PEP)可以通过类似于用于人类免疫缺陷病毒(HIV)预防的方法来应用。
在本发明中，处于冠状病毒感染早期阶段的对象可以是没有出现选自以下的冠状病毒感染症状的对象：发烧、干咳、疲劳、身体疼痛、喉咙痛、腹泻、结膜炎、头痛、味觉或嗅觉丧失、皮疹以及手指或脚趾变色。
在本发明中，冠状病毒可以是以下中的任一种：i)α属冠状病毒，例如感染人的229E和NL63，或非感染人的猪(porcine)流行性腹泻病毒(PEDV)、(猪)传播性胃肠炎病毒(TGEV)、犬(canine)冠状病毒(CCoV)、猫(feline)冠状病毒(FCoV)、长翼蝠(Miniopterusbat)冠状病毒1型、长翼蝠冠状病毒HKU8、菊头蝠(Rhinolophus bat)冠状病毒HKU2和小黄蝠(Scotophilus bat)冠状病毒512；ii)β属冠状病毒，例如感染人的OC43、HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2，或非感染人的猪血凝性脑脊髓炎病毒(PHEV)、牛(bovine)冠状病毒(BCoV)、马(equine)冠状病毒(EqCoV)、鼠(murine)冠状病毒(MuCoV)、扁颅蝠(Tylonycteris bat)冠状病毒HKU4、伏翼蝠(Pipistrellus bat)冠状病毒HKU5和果蝠(Rousettus bat)冠状病毒HKU9；iii)γ属冠状病毒，例如非感染人的禽(Avian)冠状病毒和白鲸(Beluga whale)冠状病毒SW1；以及iv)δ属冠状病毒，例如非感染人的白头翁(Bulbul)冠状病毒HKU11、画眉(Thrush)冠状病毒HKU12和文鸟(Munia)冠状病毒HKU13。
在本发明中，自复制感染表示，冠状病毒在对象的呼吸道细胞中复制并感染周围的细胞。冠状病毒的生命周期是众所周知的。
此外，本发明提供了一种用于保护对象在暴露于潜在呼吸道病毒感染后免受呼吸道病毒自复制感染的暴露后预防(PEP)方法，其中，向对象施用预防有效量的干扰素β。
另外，本发明提供了一种用于保护对象免受呼吸道病毒自复制感染的方法，该方法包括向对象在暴露于潜在呼吸道病毒感染后施用预防有效量的干扰素β。
此外，本发明提供了一种用于保护对象免受冠状病毒引起的自复制感染的方法，该方法还包括同时或依次施用临床上正在进行的或已知的冠状病毒治疗剂。
冠状病毒治疗剂的施用可以是口服、吸入、腹膜内或静脉内施用。
根据本发明的药物组合物可仅含有本发明的冠状病毒治疗剂，或者还可含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
药学上可接受的载体还可包括，例如，用于口服施用的载体或用于肠胃外施用的载体。用于口服施用的载体可包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。此外，用于肠胃外施用的载体可包括水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇等，并且还包括稳定剂和防腐剂。合适的稳定剂包括抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸。合适的防腐剂包括苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，以及氯丁醇。其他药学上可接受的载体可以是指本领域已知的那些载体。
本发明的组合物优选包含重量比为0.1至99.9:99.9至0.1的活性成分和药学上可接受的载体，但不限于此。
本发明的药物组合物甚至可以通过任何方法施用至包括人类在内的哺乳动物。例如，本发明的药物组合物可以口服施用或肠胃外施用，并且可以根据施用途径配制为用于口服施用或肠胃外施用的制备物。
在口服施用制剂的情况下，本发明的组合物可以通过使用本领域已知的方法配制为粉末、颗粒、片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮剂等。例如，口服制剂可以通过将活性成分与固体赋形剂混合，将混合物粉碎，加入合适的佐剂，然后将混合物加工成颗粒状混合物来获得片剂或糖衣片剂。合适赋形剂的实例可包括糖，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇和麦芽糖醇；淀粉，包括玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，包括纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素；填料，例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮等。此外，在一些情况下，可以添加交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸、海藻酸钠等作为崩解剂。此外，本发明的药物组合物还可包含抗凝血剂、润滑剂、润湿剂、调味剂、乳化剂、抗菌剂等。
用于肠胃外施用的制剂可通过本领域已知的方法配制为注射剂、乳膏、乳液、外用软膏、油、保湿剂、凝胶、气雾剂和鼻吸入剂的形式。这些制剂在所有药物化学中通常已知的配方中进行了描述。
根据分级治疗方案，本发明组合物的总有效剂量可以以单剂量施用于患者，或者可在长时间内以多剂量施用。在本发明的药物组合物中，活性成分的含量可根据疾病的严重程度而变化。优选地，本发明药物组合物的优选总剂量可以为每天每1kg患者体重约0.01至10000mg，最优选0.1至500mg。然而，在药物组合物的剂量中，由于对患者的有效剂量是通过考虑各种因素来确定的，这些因素包括患者的年龄、体重、健康状况和患者的性别、疾病的严重程度、饮食和排泄率以及配制方法、施用途径和治疗次数，因此本领域技术人员可以通过考虑这些因素来确定本发明组合物的合适的有效剂量。根据本发明的药物组合物并不特别局限于制剂、其施用途径和施用方法，只要显示出本发明的效果即可。
本发明提供了干扰素β在制备用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的药剂中的用途。
本发明提供了一种用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的方法，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的包含干扰素β作为活性成分的组合物。
本发明的“有效剂量”是指当施用于对象时表现出改善、治疗、预防、检测和诊断呼吸道病毒感染，或抑制或缓解疾病的量。“对象”可以是动物，优选哺乳动物，特别是包括人在内的动物，也可以是来源于动物的细胞、组织、器官等。对象可以是需要该效果的患者。
本文使用的术语“包含”与“包括”或“特征在于”具有相同的含义，并且不排除在根据本发明的组合物或方法中未具体提及的该方法的额外成分或步骤。此外，除非另有说明，否则术语“由......组成”是指排除额外的元素、步骤或成分等。术语“基本由...组成”是指除了在组合物或方法范围内所述的材料或步骤之外，还包括不会对其基本性质造成实质影响的材料或步骤。
[有益效果]
如上所述，根据本发明，通过呼吸系统(例如鼻粘膜、鼻咽、口咽、喉咽、喉、气管、支气管、细支气管、肺等)的呼吸施用干扰素β，可以有效在暴露于潜在冠状病毒感染的对象中抑制冠状病毒自复制感染。
附图说明
图1a和1b示出了通过在感染SARS-CoV-2之前(图1a)或之后(图1b)用干扰素β治疗细胞来证实干扰素抑制冠状病毒感染效果的结果。
图2a和2b示出了对图1a和1b的结果进行定量分析的结果。
图3示出了通过噬斑测定法(左)和实时定量RT-qPCR(右)证实瑞德西韦(Remdesivir)和干扰素β抑制冠状病毒感染效果的结果。
图4示出了在仓鼠感染模型中证实干扰素β抑制由冠状病毒感染引起的肺损伤的效果的结果。
图5示出了用于分析干扰素β对冠状病毒MN908947株或德尔塔变异株的暴露前预防效果的实验顺序示意图。
图6示出了通过噬斑测定法证实干扰素β对冠状病毒MN908947株或德尔塔变异株的暴露前预防效果的结果。
图7示出了用于分析干扰素β对冠状病毒MN908947株或德尔塔变异株的暴露后预防或治疗效果的实验顺序示意图。
图8示出了通过噬斑测定法证实干扰素β对冠状病毒MN908947株或德尔塔变异株的暴露后预防效果或治疗效果的结果。
图9示出了用于分析干扰素β对流感(H1N1)的预防效果的实验顺序示意图。
图10示出了通过噬斑测定法证实干扰素β对流感(H1N1)的预防效果的结果。
具体实施方式
在下文中，将提出优选实施方案以帮助理解本发明。然而，提供以下实施例只是为了更容易理解本发明，而本发明的内容不受实施例的限制。
实施例1：干扰素β对冠状病毒感染的抑制作用
对于干扰素β的冠状病毒感染抑制实验，在感染Vero E6细胞并用干扰素β处理后，通过提取RNA进行RT-qPCR。处理条件如下：
使Vero细胞在含有2％热灭活FBS和2mM L-谷氨酰胺的DMEM培养基中生长，并以5×105个细胞/孔接种在6孔中，并在37℃、5％ CO2培养箱中孵育，以保持约80％的覆盖。接种后第二天，在感染前实验中，先用约2×106个噬斑形成单位(PFU/mL)感染SARS-CoV-2菌种(stock)，然后用ABN101物质进行处理，在感染后实验中，先用ABN1101物质按浓度处理SARS-CoV-2菌种，然后感染并进行实验。
在感染前实验中，用SARS-CoV-2处理Vero E6细胞1小时30分钟并感染，然后在完全移除感染的病毒后加入3ml培养基，然后稀释并用干扰素β(ABN101，R27T干扰素β)处理至5000IU/mL、1000IU/mL、2000IU/mL和5000IU/mL。将细胞在37℃、5％CO2培养箱中孵育3天，然后回收每个培养上清液。过滤每个上清液以移除细胞，并分离总RNA。通过使用分离的RNA作为模板并使用能够特异性检测SARS-CoV-2的E基因的引物，通过定量实时RT-qPCR证实了用干扰素β进行处理是否使SARS-CoV-2减少。实验中使用的用于检测SARS-CoV-2的E基因的引物和探针的序列如下。
探针序列：5’-ATATTGCAGCAGTACGCACACA-3’(SEQ ID NO：2)
引物-1序列：5’-ACAGGTACGTTAATAGTTAATAGCGT-3’(SEQ ID NO：3)
引物-2序列：5’-ATATTGCAGCAGTACGCACACA-3’(SEQ ID NO：4)
在感染后实验中，将干扰素β(ABN101，R27T干扰素β)稀释至5000IU/mL、1000IU/mL、2000IU/mL和5000IU/mL，并处理24小时以移除培养基，并用SARS-CoV-2处理Vero E6细胞1小时30分钟以感染细胞，然后完全移除感染的病毒，之后加入3ml培养基。将细胞在37℃、5％ CO2培养箱中孵育，然后在第二天，收集培养上清液并进行过滤以移除细胞，分离总RNA。以与感染前实验相同的方式进行RT-qPCR实验。
结果如图1所示，在感染前和感染后，当仅用病毒处理(仅病毒)时，Ct值为14.896，而在500IU、1000IU、2000IU和5000IU(ABN101(治疗量))下用干扰素β处理的情况下，随着干扰素β治疗量的增加，Ct值增加，因此可以看出病毒量以浓度依赖的方式减少。
定量分析如图2所示，并证实了ABN101针对SARS-CoV-2的EC50分别为121.5pM(感染前)和72.3pM(感染后)。
实施例2：瑞德西韦抑制冠状病毒感染效果的比较
为了比较干扰素β与瑞德西韦抑制冠状病毒感染的效果，分别通过噬斑测定法和实时定量RT-qPCR对其效果进行了比较。
在噬斑测定中，在用琼脂糖覆盖细胞后，通过用结晶紫染色来分析病毒噬斑，以确定细胞感染病毒的程度。
使Vero细胞在含有2％热灭活FBS和2mM L-谷氨酰胺的DMEM培养基中生长，并以5×105个细胞/孔接种在6孔中，并在37℃、5％ CO2培养箱中孵育，以保持约80％的覆盖。接种后第二天，用约2x 106个噬斑形成单位(PFU/mL)处理SARS-CoV-2菌种。
用SARS-CoV-2处理Vero E6细胞1小时30分钟进行感染，然后完全移除感染的病毒，之后加入3mL培养基，然后用瑞德西韦按浓度进行处理，并将其在37℃、5％ CO2培养箱中孵育3天，然后回收培养上清液。
将瑞德西韦溶解在DMSO中制备，并通过将含有DMSO的物质作为测量标准设置为对照来制备Mock-1和Mock-2。
通过分别以0.01μM(10nM)、0.05μM(50nM)、0.1μM(100nM)、0.2μM(200nM)、0.5μM、1μM、2μM和3μM用瑞德西韦进行处理，进行实时定量RT-qPCR，并如实施例1所述进行实验。
用于Mock-1和Mock-2的处理物质如下。
Mock-1：仅病毒感染后的培养基
Mock-2：仅病毒感染后的培养基+DMSO
图3的左侧示出了噬斑测定的结果，并且可以看出，在分别用干扰素β进行的感染前和感染后处理的情况下(左下)，所鉴定出的感染的细胞没有太多，而在用瑞德西韦处理的情况下(左上)，病毒感染没有被显著抑制。瑞德西韦的EC50已知为74nM，但证实干扰素β的EC50在比其低约600倍的浓度下仍显示出良好的疗效。
图3的右侧是实时定量RT-qPCR的结果，并且以与图1中相同的方式进行实验。结果，当仅用病毒处理(仅病毒)时，瑞德西韦和病毒之间的Ct值几乎没有差异，而当用500IU干扰素β(ABN101(治疗量))处理时，干扰素β和病毒之间Ct值的差异仅增加，因此，证实干扰素β的疗效优于瑞德西韦的EC50。
实施例3：干扰素β在仓鼠感染模型中抑制冠状病毒感染引起的肺损伤的效果
由于众所周知，肺损伤是由感染SARS-CoV-2引起的，因此证实了干扰素β是否抑制了冠状病毒感染引起的肺损伤。
为了证实感染SARS-CoV-2引起的肺损伤程度，制备了6周大的雄性叙利亚仓鼠(Syrian Hamster)，并通过鼻腔施用以100PFU/头感染了病毒。感染后立即(注射后0天(d.p.i.))、2天后(2d.p.i.)和4天后(4d.p.i.)，分别以0.15MIU/头和1MIU/头总共施用三次干扰素β(ABN101)，然后评估肺组织损伤。
在对照组中，只施用病毒(对照组，仅病毒)，以及在实验组中，通过鼻腔施用，分别以0.15MIU(百万IU)和1MIU的量向呼吸系统施用干扰素β。肺损伤程度由具有兽医执照的第三方专家评估，以及在处死仓鼠后，取出整个肺，并对仅感染病毒组和施用干扰素β组的肺进行编号，并通过盲法测量所评估的损伤程度。采用0至10分的肺损伤评分量表进行评价，整个肺区域损伤测量为10分，正常水平测量为0分。
结果如图4和表1所示，证实了当仅施用病毒时，肺损伤评分为3.8±0.98，而当施用干扰素β时，肺损伤评分以剂量依赖的方式降低。
表1
实施例4：干扰素β对冠状病毒MN908947株(即GenBank登录号MN908947下的冠状病毒毒株)或德尔塔变异株的预防效果
为了对干扰素β的冠状病毒感染预防(暴露前预防)效果进行实验，用干扰素β处理Vero E6细胞，然后移除细胞，感染MN908947或德尔塔变异冠状病毒，并通过噬斑测定法进行分析。
在噬斑测定中，用琼脂糖覆盖细胞后，通过用结晶紫染色来分析病毒噬斑，以确定细胞感染病毒的程度。
将Vero E6细胞在完全DMEM培养基(10％ FBS)中生长，并将Vero E6细胞接种在12孔中，并在37℃、5％ CO2培养箱中孵育，以保持约80％的覆盖。用约100个噬斑形成单位(PFU/mL)处理SARS-CoV-2菌种(MN908947株或德尔塔变异株)以测量预防效果。
为了证实预防活性，ABN101按浓度以25IU/mL、50IU/mL、100IU/mL、250IU/mL、500IU/mL、1000IU/mL、2500IU/mL、5000IU/mL、10000IU/mL和25000IU/mL进行处理，24小时后移除ABN101。此后，用SARS-CoV-2的MN908947株或德尔塔变异株处理Vero E6细胞1小时以感染细胞，然后在完全移除感染的病毒后，将细胞在新的培养基中孵育72小时，并进行噬斑测定。
实验过程如图5所示。
结果，如表2和图6所示，这两种冠状病毒株在250IU/mL下表现出90％或更高的感染预防效果，在500IU/mL或更高下表现出95％或更高的感染预防效果，并且ABN101对MN908947株的EC50活性为28.125IU/mL，对德尔塔毒株的EC50活性为184.38IU/mL。
表2
实施例5：干扰素β对冠状病毒MN908947株或德尔塔变异株的暴露后预防或治疗效果
为了对干扰素β的冠状病毒感染治疗效果进行实验，用冠状病毒MN908947株或德尔塔变异株感染了Vero E6细胞，然后用干扰素β按浓度进行处理，并通过噬斑分析法进行了分析。
在噬斑测定中，在用琼脂糖覆盖细胞后，通过用结晶紫染色来分析病毒噬斑，以确定细胞感染病毒的程度。
使Vero E6细胞在完全DMEM培养基(10％ FBS)中生长，将Vero E6细胞接种在12孔中，并在37℃、5％ CO2培养箱中孵育，以保持约80％的覆盖。用约100个噬斑形成单位(PFU/mL)处理SARS-CoV-2菌种(MN908947株或德尔塔变异株)以测量治疗效果。
为了证实效力，用SARS-CoV-2的MN908947株或德尔塔变异株处理Vero E6细胞1小时以感染细胞，然后完全移除感染的病毒，ABN101按浓度以25IU/mL、50IU/mL、100IU/mL、250IU/mL、500IU/mL、1000IU/mL、2500IU/mL、5000IU/mL、10000IU/mL和25000IU/mL处理72小时，回收培养基，然后测量病毒滴定以证实抑制感染的效力。
实验的流程图示于图7中。
结果如表3和图8所示，这两种冠状病毒株在500IU/mL或更大下具有95％或更高的感染抑制效果。在ABN101的感染抑制效果中，对MN908947株的EC50活性为59.11IU/mL，对德尔塔株的EC50活性为25IU/mL。
表3
实施例6：干扰素β预防流感(H1N1)的效果
为了对干扰素β的流感感染预防效果进行实验，用干扰素β处理Vero E6细胞，然后移除细胞，并感染流感病毒(H11/A/PR8)，并通过噬斑测定进行分析。
在噬斑测定中，在用琼脂糖覆盖细胞后，通过用结晶紫染色来分析病毒噬斑，以确定细胞感染病毒的程度。
将MDCK细胞在完全DMEM培养基(10％ FBS)中生长，并将MDCK细胞接种在12孔中，并在37℃、5％ CO2培养箱中孵育，以保持约80％的覆盖。以约100个噬斑形成单位(PFU/mL)处理流感病毒菌种(H1N1/A/PR8)以测量预防效果。
为了证实预防活性，ABN101按浓度以25IU/mL、50IU/mL、100IU/mL、250IU/mL、500IU/mL、1000IU/mL、2500IU/mL、5000IU/mL、10000IU/mL和25000IU/mL进行处理，24小时后移除ABN101。此后，用流感病毒(H1N1/A/PR8)处理MDCK细胞1小时以感染细胞，然后在完全移除感染的病毒后，将细胞在新的培养基中孵育72小时，并进行噬斑测定。
实验的顺序如图9所示。
结果如图10所示，与未处理组相比，ABN101处理组显示出20％或更大的流感感染预防效果。
工业实用性
如上所述，根据本发明，通过呼吸系统(例如鼻粘膜、鼻咽、口咽、喉咽、喉、气管、支气管、细支气管、肺等)的呼吸施用干扰素β，可以有效在暴露于潜在冠状病毒感染的对象中抑制冠状病毒自复制感染。
Claims (14)
1.一种用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的药物组合物，其包含干扰素β作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述干扰素β具有SEQ ID No：1所示的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述干扰素β通过吸入施用。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述吸入施用是通过吸入与呼吸道细胞接触而进行的。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中呼吸系统包括鼻粘膜、鼻咽、口咽、喉咽、喉、气管、支气管、细支气管和肺。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述呼吸道病毒是冠状病毒，并且所述对象是未感染冠状病毒或处于冠状病毒感染早期阶段的对象。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，处于冠状病毒感染早期阶段的所述对象是没有选自以下的冠状病毒感染症状的对象：发烧、干咳、疲劳、身体疼痛、喉咙痛、腹泻、结膜炎、头痛、味觉或嗅觉丧失、皮疹以及手指或脚趾变色。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述呼吸道病毒选自腺病毒、禽流感病毒、博卡病毒、冠状病毒、巨细胞病毒、汉坦病毒、单纯疱疹病毒、流感病毒、麻疹、偏肺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒和水痘-带状疱疹病毒。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述冠状病毒是选自以下的任何一种：229E、NL63、OC43、HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、猪流行性腹泻病毒(PEDV)、(猪)传染性肠胃炎病毒(TGEV)、犬冠状病毒(CCoV)、猫冠状病毒(FCoV)、长翼蝠冠状病毒1型、长翼蝠冠状病毒HKU8、菊头蝠冠状病毒HKU2、小黄蝠冠状病毒512、猪血凝性脑脊髓炎病毒(PHEV)、牛冠状病毒(BCoV)、马冠状病毒(EqCoV)、鼠冠状病毒(MuCoV)、扁颅蝠冠状病毒HKU4、伏翼蝠冠状病毒HKU5、果蝠冠状病毒HKU9、禽冠状病毒、白鲸冠状病毒SW1、白头翁冠状病毒HKU11、画眉冠状病毒HKU12和文鸟冠状病毒HKU13。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述自复制感染表示，所述冠状病毒在所述对象的呼吸道细胞中复制并感染周围的细胞。
11.一种用于保护对象在暴露于潜在的呼吸道病毒感染后免受呼吸道病毒自复制感染的暴露后预防(PEP)方法，其中，向对象施用预防有效量的干扰素β。
12.一种用于保护对象免受呼吸道病毒自复制感染的方法，其包括向对象在暴露于潜在呼吸道病毒感染后施用预防有效量的干扰素β。
13.干扰素β在制备用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的药剂中的用途。
14.一种用于在暴露于潜在呼吸道病毒感染的对象中抑制呼吸道病毒自复制感染的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的包含干扰素β作为活性成分的组合物。
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