WO2022065971A2 - 지구자 추출물을 포함하는 코로나바이러스 감염 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

지구자 추출물을 포함하는 코로나바이러스 감염 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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마진열
조원경
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한국한의학연구원
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/72—Rhamnaceae (Buckthorn family), e.g. buckthorn, chewstick or umbrella-tree

Definitions

  • the present invention relates to an antiviral use against a coronavirus comprising an extract of Earth worm or a fraction thereof.
  • Coronavirus was first discovered in chickens in 1937, followed by animals such as dogs, pigs, and birds, and then in humans in 1965.
  • animals such as dogs, pigs, and birds, and then in humans in 1965.
  • corona phenomenon which is a phenomenon that glows white around the moon.
  • Coronaviruses are known to mainly cause pneumonia and enteritis in humans and animals, and are also known to occasionally cause nervous system infections and hepatitis.
  • Coronavirus belongs to the coronaviridae and is a positive sense RNA virus with a spherical outer membrane and a size of about 100-120 nm (Master, 2006).
  • Coronavirus consists of a total of five structural proteins, including the outermost spike protein (S), hemagglutinin-esterase (HE) protein, transmembrane (M) protein, small membrane (E) protein, and nucleocapsid (N) protein (Lai). and Homes, 2001. Fields Virology).
  • the spike protein acts as a ligand that binds to the cell receptor and induces fusion between the host cell and the virus, and is known as the most mutable protein.
  • coronavirus has been recognized as a pathogen that rarely infects humans and mainly infects animals such as dogs, pigs, and cattle. It is one of several viruses that cause respiratory symptoms even when infecting humans, and only causes a simple cold or intestinal disease such as diarrhea, which is not very dangerous for children.
  • MERS Middle East Respiratory Syndrome
  • COVID-19 is an infectious disease caused by SARS-coronavirus-2, a disease that was first identified in Wuhan, the capital of Hubei province, China at the end of 2019, and has spread worldwide, resulting in a progressive pandemic. As of May 7, 2020, more than 3.75 million cases were reported in 187 countries, with 263,000 deaths and 1.24 million recoveries. Common symptoms are fever, cough, fatigue, shortness of breath and loss of smell and taste. In most cases, symptoms are mild, but some progress to viral pneumonia, multi-organ failure, and a cytokine storm. The time from onset of symptoms to onset is usually about 5 days, but can be between 2 and 14 days.
  • the virus is spread from person to person mainly during close contact, and sometimes through droplets that occur when coughing, sneezing and talking. It is most contagious during the first 3 days after onset of symptoms and can be spread before symptoms appear or even late in the disease.
  • a standard method for diagnosing it is using real-time reverse transcription polymerase chain reaction (rRT-PCR) from a nasopharyngeal swab.
  • MERS was first discovered in Saudi Arabia in 2012, and it presents severe respiratory symptoms such as high fever, cough and shortness of breath. In severe cases, it is accompanied by complications and even death. Although the clear source and route of infection have not been confirmed, it has been reported that infection is highly likely to be transmitted through contact with camels in the Middle East and transmission is possible through close person-to-person contact. The cases were mainly concentrated in the Middle East, but since May 2015, more than 100 cases have been reported across Korea.
  • MERS-coronavirus As mentioned earlier, both MERS and SARS are known to be caused by variant coronaviruses (MERS-coronavirus, SARS-coronavirus, and SARS-coronavirus-2) belonging to the genus Beta coronavirus. Therefore, MERS-coronavirus, SARS-coronavirus and SARS-coronavirus-2 share similar characteristics in clinical symptoms, etiology and infection.
  • SARS-coronavirus and SARS-coronavirus-2 belong to lineage B, which includes bat SARS-like coronaviruses and other bat-derived coronaviruses, and MERS-coronaviruses are bat-derived coronaviruses. It belongs to strain C, which includes the virus (Trends Microbiol 24:490-502).
  • MERS-coronavirus, SARS-coronavirus, and SARS-coronavirus-2 are all believed to originate from bats, the primary carrier hosts for various coronaviruses (Antiviral Res 101:45-56), and their exact route of infection is believed to be has not yet been fully elucidated.
  • interspecies transmission of the virus to palm civet and dromedary camel increased the likelihood of zoonotic infections in humans (Nat Rev Microbiol 14:523-534), and nosocomial infections in humans It is believed to be the main cause of MERS-coronavirus and SARS-coronavirus infections between and humans (BMC Med13:1-12).
  • the present inventors have continued their efforts to develop novel coronavirus therapeutics, and as a result, the ginseng extract with guaranteed stability is the proliferation of SARS-coronavirus-2, SARS-coronavirus and MERS-coronavirus. By confirming that there is an excellent effect of suppressing, the present invention was completed.
  • the present inventors are the first to identify the antiviral effect on the coronavirus containing the extract or fractions thereof, and the pharmaceutical composition for the antiviral against the coronavirus containing the extract or fractions thereof, the prevention or prevention of coronavirus infection diseases or A pharmaceutical composition for treatment, a method for preventing or treating a coronavirus infection disease using the pharmaceutical composition, a health functional food composition for preventing or improving a coronavirus infection disease comprising an extract or a fraction thereof, and an extract or its
  • the present application was completed by developing a feed composition for the prevention or improvement of coronavirus-infected diseases, including fractions.
  • One object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for antiviral antiviral against coronavirus comprising an extract or a fraction thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a coronavirus infection disease comprising an extract or a fraction thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating a coronavirus infection disease using the pharmaceutical composition.
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for the prevention or improvement of coronavirus infection disease, comprising the extract or a fraction thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a feed composition for the prevention or improvement of a coronavirus infection disease comprising an extract or a fraction thereof.
  • Another object of the present invention provides the use of a composition comprising an extract or a fraction thereof for preparing an antiviral pharmaceutical composition for coronavirus.
  • Another object of the present invention is to provide a use of a composition comprising an extract or a fraction thereof for preparing a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of coronavirus infectious disease.
  • Another object of the present invention is to provide a use of a composition comprising a ginseng extract or a fraction thereof for preparing a health functional food composition for the prevention or improvement of coronavirus infectious disease.
  • Another object of the present invention is to provide a use of a composition comprising an extract or a fraction thereof for preparing a feed composition for the prevention or improvement of coronavirus infection disease.
  • the extract of Earthworm of the present invention exhibits an effect of inhibiting infection of coronaviruses such as SARS-coronavirus-2, SARS-coronavirus and MERS-coronavirus, antiviral agent development for preventing or treating the viral disease can be used for
  • 1 is a graph showing the SARS-coronavirus-2 inhibitory efficacy according to the concentration of the extract of the present invention and the control remdesivir.
  • One embodiment of the present invention for achieving the above object provides a pharmaceutical composition for antiviral anti-coronavirus comprising an extract or a fraction thereof.
  • Another embodiment of the present invention for achieving the above object provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of coronavirus infection disease comprising the extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits an effect of inhibiting coronavirus
  • the present invention can be usefully utilized for the prevention or treatment of infectious diseases caused by coronavirus.
  • the term "jigja” refers to a fruit or seed having a peduncle of the buckthorn family. In China, in the garden of the East, it is also called Hyeonpo-ri, which means pear tree, and is also called Baekseok-mok because it is white and hard like a stone.
  • Korean Patent No. 0588759 discloses a food composition for improving cognition, including chives, and a health functional food using the same
  • Korean Patent No. 1314749 discloses a method of manufacturing a composition for tea bags containing sagebrush and earth worm.
  • Korean Patent No. 1306878 discloses a composition for preventing and treating bone diseases containing an extract of ginseng extract as an active ingredient.
  • extract of the present invention has the meaning commonly used as a crude extract in the art, but in a broad sense it is also meant to include a fraction obtained by additionally fractionating the crude extract. That is, the extract of the present invention includes not only the one obtained by using the above-mentioned extraction solvent, but also the fraction obtained by additionally applying a purification process thereto.
  • Fractions obtained through various additional purification methods, such as secondary or tertiary additional extraction fractions by are also included in the extract of the present invention.
  • the method of extracting the earth worm is not particularly limited, and may be extracted according to a method commonly used in the art.
  • Non-limiting examples of the extraction method include hot water extraction, ultrasonic extraction, filtration, and reflux extraction, and these may be performed alone or in combination of two or more methods.
  • the type of solvent used for the extraction is not particularly limited, and any solvent known in the art may be used.
  • Non-limiting examples of the extraction solvent include water, alcohol, or a mixed solvent thereof, and these may be used alone or in combination of one or more, specifically water, methanol, ethanol, or butanol may be used. there is.
  • alcohol is used as the solvent, alcohol having 1 to 4 carbon atoms may be specifically used.
  • the extract can be prepared by: 1) adding distilled water 5 to 30 times the weight of the earthworm; 2) extracting hot water at a temperature of 100 to 130° C. for 2 to 5 hours; and 3) filtering the hot water extract; may be extracted by the hot water extraction method, but is not limited thereto.
  • coronavirus infectious disease refers to a disease caused by an infection in which the coronavirus enters the body of a host organism, and specifically, the coronavirus is SARS-coronavirus-2 (Covid -19), SARS-coronavirus and MERS-coronavirus may be at least one selected from the group consisting of, and more specifically, SARS-coronavirus-2.
  • SARS-CoV-2 is a virus strain that causes coronavirus disease 2019 (COVID-19), a respiratory disease. As known by the National Institutes of Health (NIH), it is the successor of SARS-CoV. SARS-CoV-2 is a positive-sense single-stranded RNA virus. Contagious in humans, the World Health Organization (WHO) has declared the ongoing pandemic of COVID-19 as a Public Health Emergency of International Concern (PHEIC). .
  • WHO World Health Organization
  • SARS-CoV-2 is a taxonomic strain of SARS-CoV, has zoonotic origins, and is considered to have close genetic similarity to bat coronavirus.
  • the SARS-CoV-2 is transmitted mainly through close contact between people and/or through droplets generated during coughing or sneezing, and mainly binds to receptor angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) to bind to human cells.
  • ACE2 receptor angiotensin converting enzyme 2
  • SARS-CoV is an ssRNA virus belonging to the genus Beta-coronavirus with an envelope.
  • the entire genome consists of 29,727 nucleotides, and it is a virus with the largest genome among RNA viruses known to date.
  • the SARS-coronavirus genome has 11 open reading frames (ORFs) and is known to encode 23 types of proteins. It has been found that the major structural proteins of SARS-coronavirus are nucleocapsid (N), spike (S), membrane (M), and small envelope (E) proteins.
  • SARS-coronavirus has a very low sequence homology of about 40-50% compared to other coronaviruses. According to the phylogenetic classification according to the antigenicity of the coronavirus, the SARS coronavirus was found to be highly related to group II among groups I, II and III.
  • MERS-coronavirus is an ssRNA virus belonging to the genus beta-coronavirus newly discovered on September 24, 2012, and 5'-replicate-structural protein (spikeenvelope-membrane- It has the structure of nucleocapsid)-poly(A)-3'[5'-ORF1a/bSEMN-poly(A)].
  • the MERS-coronavirus genome is phylogenetically classified into clade A and clade B. Early MERS cases were clade A (EMC/2012 and Jordan-N3/2012), and newly reported cases are genetically distinct. Individual clade B (Emerging Infectious Diseases, Vol. 20, No. 6, June 2014).
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating a coronavirus infectious disease comprising the extract or a fraction thereof is a coronavirus infectious disease, such as SARS-coronavirus-2, SARS-coronavirus and MERS-coronavirus. It is characterized in that it inhibits one or more viruses selected from the group consisting of. Specifically, in one embodiment of the present invention, it was confirmed that the ginseng extract or a fraction thereof has the ability to inhibit SARS-coronavirus-2 infection, and it was compared with the positive control remdesivir (FIG. 1).
  • infectious disease refers to a disease caused by infection.
  • infection refers to a state in which pathogenic microorganisms invade the body of a host organism and develop and multiply.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the onset of an infectious disease caused by a coronavirus by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • treatment refers to any action in which the symptoms of a suspected and infected individual of a coronavirus infection are improved or beneficially changed by administration of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent, wherein the carrier may include a non-naturally occurring carrier.
  • carriers, excipients and diluents that may be included in the pharmaceutical composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, Calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, polycaprolactone, polylactic acid ( Poly Lactic Acid), poly-L-lactic acid (poly-L-lactic acid), mineral oil, and the like.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc., external preparations, suppositories, and sterile injection solutions, respectively, according to conventional methods.
  • the form may include various amorphous carriers, microspheres, nanofibers, and the like.
  • a diluent or excipient such as a filler, extender, binder, wetting agent, disintegrant, surfactant, etc. commonly used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations include at least one excipient in the extract and its fractions, for example, starch, calcium carbonate, It may be prepared by mixing sucrose or lactose, gelatin, or the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • Liquid formulations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, syrups, etc.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. there is.
  • Formulations for parenteral administration may include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, suppositories, and the like.
  • Non-aqueous solvents and suspending agents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • the content of the ginseng extract included in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may include a pharmaceutically effective amount of ginseng extract.
  • the term "pharmaceutically effective amount” means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and is generally in an amount of 0.001 to 1000 mg/kg, preferably 0.05 to 200 mg/kg, more preferably 0.1 to 100 mg/kg, may be administered once a day or divided into several times a day.
  • a specific therapeutically effective amount for a particular patient depends on the type and extent of the response to be achieved, the specific composition, including whether other agents are used, if necessary, the specific composition, the patient's age, weight, general health, It is preferable to apply differently depending on various factors including sex and diet, administration time, administration route and secretion rate of the composition, treatment period, drugs used together or concurrently with a specific composition, and similar factors well known in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or may be administered in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. and may be administered single or multiple. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with a minimum amount without causing side effects, and can be easily determined by those skilled in the art.
  • the term "administration” means introducing the pharmaceutical composition of the present invention to a patient by any suitable method, and the administration route of the composition of the present invention is oral or parenteral as long as it can reach the target tissue. It can be administered through various routes.
  • the method of administration of the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited, and may follow a method commonly used in the art.
  • the composition may be administered by oral administration or parenteral administration.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be prepared in various dosage forms depending on the desired administration method.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be, for example, 1 to 20 mg/kg, more preferably 1 to 10 mg/kg of the pharmaceutical composition of the present invention to mammals including humans for one day.
  • the frequency of administration of the composition of the present invention is not particularly limited thereto, but may be administered once a day or administered several times by dividing the dose.
  • Another embodiment of the present invention for achieving the above object is the prevention or treatment of a coronavirus infectious disease, comprising administering the pharmaceutical composition to an individual other than a human exhibiting or likely to appear symptoms of a coronavirus infection disease provide a way
  • the term "individual” may refer to all animals, including humans, that exhibit or are likely to show symptoms of coronavirus infection disease.
  • the animal may be a mammal, such as a cow, a horse, a sheep, a pig, a goat, a camel, an antelope, a dog, or a cat, in need of treatment for symptoms similar to those of a human as well as humans, but is not limited thereto.
  • the prevention or treatment method of the present invention may include the step of administering the composition in a pharmaceutically effective amount to an individual exhibiting or likely to appear symptoms of a coronavirus infection disease.
  • the term "administration” means introducing the pharmaceutical composition of the present invention to an individual who has or is likely to show symptoms of a coronavirus infection disease by any suitable method, and the route of administration of the composition of the present invention can be administered through various routes, either oral or parenteral, as long as it can reach the target tissue.
  • Another embodiment of the present invention for achieving the above object provides a health functional food composition for the prevention or improvement of a coronavirus infection disease comprising an extract or a fraction thereof.
  • the extract according to the present invention exhibits an excellent coronavirus-inhibiting effect, it can be included in a food composition for the purpose of preventing or improving infectious diseases caused by coronavirus, and the food composition can be consumed on a daily basis. A high effect can be expected for the prevention or improvement of infection caused by viruses.
  • the term “improvement” refers to any action of at least reducing a parameter related to a condition to be treated, for example, the severity of a symptom by administering the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • health functional food refers to food manufactured and processed using raw materials or ingredients useful for the human body in accordance with Act No. 6727 of the Health Functional Food Act, and 'functionality' refers to the structure of the human body. And it means to obtain a useful effect for health use, such as regulating nutrients for function or physiological action.
  • health food means food that has an active health maintenance or promotion effect compared to general food
  • health supplement means food for the purpose of health supplementation.
  • the terms health functional food, health food and health supplement food can be mixed.
  • the ginseng extract of the present invention may be added as it is or used together with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the food of the present invention can be prepared by a method commonly used in the art, and at the time of manufacture, it can be prepared by adding raw materials and components commonly added in the art.
  • the food composition may further include a physiologically acceptable carrier, the type of carrier is not particularly limited and any carrier commonly used in the art may be used.
  • the food composition contains food additives such as preservatives, disinfectants, antioxidants, colorants, coloring agents, bleaching agents, seasonings, sweeteners, flavoring agents, expanding agents, strengthening agents, emulsifying agents, thickeners, filming agents, gum base agents, foam inhibitors, solvents, and improving agents. may include The additive may be selected according to the type of food and used in an appropriate amount.
  • the formulation of the food may be prepared without limitation as long as it is a formulation recognized as a food.
  • the composition for food of the present invention can be prepared in various forms, and unlike general drugs, it has the advantage of not having side effects that may occur during long-term administration of drugs using food as a raw material, and is excellent in portability, so the present invention Foods of can be consumed as a supplement to enhance the effect of prevention or improvement of infectious diseases caused by coronavirus.
  • the extract of the present invention may be included in various weight % in the food composition if it can exhibit the effect of preventing or improving infectious diseases caused by coronavirus. Specifically, it may be included in an amount of 0.00001 to 100% by weight or 0.01 to 80% by weight relative to the total weight of the food composition, but is not limited thereto. In the case of long-term ingestion for health and hygiene purposes, it may contain an amount below the above range, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in an amount above the above range.
  • Another embodiment of the present invention for achieving the above object provides a feed composition for the prevention or improvement of a coronavirus infection disease comprising the extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • the extract according to the present invention exhibits an excellent coronavirus inhibitory effect, it can be included in a feed composition for the purpose of preventing or improving infectious diseases caused by coronavirus, and the feed composition can be consumed by animals on a daily basis. Therefore, a high effect can be expected for the prevention or improvement of infectious diseases caused by coronavirus.
  • feed means any natural or artificial diet, meal, etc., or a component of said meal, intended for or suitable for being eaten, consumed, and digested by an animal.
  • the type of feed is not particularly limited, and feed commonly used in the art may be used.
  • Non-limiting examples of the feed include plant feeds such as grains, root fruits, food processing by-products, algae, fibers, pharmaceutical by-products, oils and fats, starches, gourds or grain by-products; and animal feeds such as proteins, inorganic materials, oils and fats, minerals, oils and fats, single cell proteins, zooplankton, or food. These may be used alone or in mixture of two or more.
  • Another object of the present invention provides the use of a composition comprising an extract or a fraction thereof for preparing an antiviral pharmaceutical composition for coronavirus.
  • Another object of the present invention is to provide a use of a composition comprising an extract or a fraction thereof for preparing a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of coronavirus infectious disease.
  • Another object of the present invention is to provide a use of a composition comprising a ginseng extract or a fraction thereof for preparing a health functional food composition for the prevention or improvement of coronavirus infectious disease.
  • Another object of the present invention is to provide a use of a composition comprising an extract or a fraction thereof for preparing a feed composition for the prevention or improvement of coronavirus infection disease.
  • Example 2-1 Cell line and virus preparation
  • Vero cells were used to check whether there is an inhibitory effect on novel SARS-coronavirus-2, and the Vero cells used in the present invention are American Type Culture Collection (ATCC, CCL-81; Manassas, VA) 10 Incubated in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM; Welgene, Gyeongsan, Korea) containing % heat-inactivated fetal bovine serum and 1x Antibiotic-Antimycotic (Gibco/Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) at 37°C under 5% carbon dioxide. .
  • ATCC American Type Culture Collection
  • CCL-81 Manassas, VA
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • % heat-inactivated fetal bovine serum containing % heat-inactivated fetal bovine serum and 1x Antibiotic-Antimycotic (Gibco/Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) at 37°C under 5% carbon dioxide.
  • novel SARS-coronavirus-2 was provided and used by the Korea Centers for Disease Control and Prevention.
  • Virus titer was measured using plaque assay.
  • Example 2-2 Confirmation of the SARS-coronavirus-2 infection inhibition of the ginseng extract
  • Vero cell line (ATCC, CCL-81) was placed in a 96-well plate at 2 x 10 4 cells/well and cultured for one day. Infected with SARS-coronavirus-2 at an MOI of 0.05. 48 hours after infection, cells were fixed with 1:3 acetone:methanol (v/v) for 10 min at room temperature and then reacted with a mouse primary antibody against the S (GeneTex, Irvine, CA) protein of coronavirus. Virus-infected cells were stained with Alex Fluor 488-conjugated goat anti-mouse IgG (Invitrogen, Carlsbd, CA) as a secondary antibody.
  • Alex Fluor 488 used as a secondary antibody fluoresces green, virus-infected cells can be observed in green.
  • Cell nuclei were stained blue through DAPI staining.
  • As a control drug (standard drug) the effect of inhibiting SARS-coronavirus-2 infection was confirmed by using the drug Remdesivir.
  • Cells were imaged using an Operetta (PerkinElmer, Operetta) instrument, and the infection rate was calculated using Harmony software. The case of infection with only the virus was regarded as 100%, and the case of no infection was regarded as 0%, and the infection rate when the drug was treated was calculated.
  • the effective drug concentration (EC50) for inhibiting virus infection by 50% was calculated through Prism software (GraphPad, Prism).
  • cytotoxicity For cytotoxicity, only the drug was treated at the same concentration and for the same time without virus infection, and the cell viability was measured by the MTS method. At this time, the concentration that reduces the viability of the cells by 50% (CC50) was calculated as the cytotoxic concentration. Selectivity Index (SI) was calculated by dividing the EC50 value by the CC50 value as an index indicating how superior the compound was to toxicity.
  • SI Selectivity Index
  • FIG. 1 Specific results are shown in FIG. 1 .
  • the right vertical axis represents the cytotoxicity (%) of the sample, and the left vertical axis (Antiviral activity, red) is the relative amount of Corona-19 (SARS-coronavirus-2) S protein inhibited by the sample ( %) is shown.
  • specific experimental concentrations are 100, 33, 11, 3.7, 1.2 ( ⁇ g/ml).
  • the cytotoxicity (CC50) of the extract of the present invention was not measured up to the highest experimental concentration of 100 ⁇ g/ml, and the effective concentration (EC50) was 25.0 ⁇ g/ml, SI (selectivity index, CC50/EC50) was measured to be >4.
  • the CC50 of remdesivir, a positive control was measured to be >100 ⁇ M
  • the EC50 value was 6.6 ⁇ M
  • the SI was measured to be >15.
  • the ginseng extract of the present invention has the effect of effectively inhibiting the infection of SARS-coronavirus-2.

Abstract

본 발명은 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스 용도에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 약학 조성물을 사용하여 코로나바이러스 감염질환을 예방 또는 치료하는 방법, 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 및 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 지구자 추출물은 메르스-코로나바이러스, 사스-코로나바이러스 및 사스-코로나바이러스-2와 같은 코로나바이러스의 감염을 억제하는 효과를 나타내므로, 상기 바이러스 질환을 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다.

Description

지구자 추출물을 포함하는 코로나바이러스 감염 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스 용도에 관한 것이다.
코로나 바이러스(coronavirus)는 1937년 닭에서 처음 발견된 뒤 개, 돼지, 조류 등의 동물을 거쳐 1965년에는 사람에게서도 발견되었다. 개기일식 때 태양의 광구가 달에 가려졌을 때 그 둘레에서 하얗게 빛나는 현상인 코로나 현상과 생김새가 비슷하여 이러한 이름이 붙여졌다.
코로나바이러스는 사람과 동물에서 주로 폐렴과 장염을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 간혹 신경계 감염과 간염을 유발하는 것으로도 알려져 있다. 코로나바이러스는 코로나바이러스과(Coronaviridae)에 속하며 구형의 외막을 가지는, 약 100-120 nm 크기의 positive sense RNA 바이러스이다(Master, 2006). 코로나바이러스는 가장 외각에 있는 spike 단백질 (S), hemagglutinin-esterase (HE) 단백질, transmembrane (M) 단백질, small membrane (E) 단백질 및 nucleocapsid (N) 단백질 등 총 5개의 구조 단백질로 이루어져 있다(Lai and Homes, 2001. Fields Virology). 이 중 spike 단백질은 세포 수용체와 결합하는 리간드 역할을 하며, 숙주세포와 바이러스간의 융합을 유도하는 단백질로 가장 변이가 심한 단백질로 알려져 있다.
지금까지 코로나바이러스는 사람에게는 거의 감염되지 않고 주로 개, 돼지, 소 등의 동물에 감염되는 병원균으로 인식되어 왔다. 사람에게 감염될 때에도 호흡기 증상을 유발하는 여러 바이러스 가운데 하나로서 단순한 감기를 유발하거나 어린이에게 위험성이 그리 높지 않은 설사 등의 장 질환을 일으키는 경우가 있을 뿐이었다. 그러나 세계적으로 수백명이 넘는 사망자와 수천여 명의 환자를 발생시킨 중동 호흡기 증후군(메르스;MERS)의 원인균이 신종(변종) 코로나바이러스인 것으로 알려지면서 점차적으로 주목받았다.
COVID-19는 2019년 말 중국 후베이 지방의 수도인 우한에서 처음 확인되어 전세계로 확산되어 진행성 팬데믹을 초래한 질환으로, 사스-코로나바이러스-2에 의해 유발되는 감염성 질환이다. 2020년 5월 7일을 기준으로 3.75백만 케이스 이상이 187개국에서 보고되었고, 사망자는 263천명에 이르며, 1.24백만명이 회복되었다. 보편적인 증상은 발열(fever), 기침(cough), 피로(fatigue), 호흡곤란(shortness of breath) 및 후각 및 미각의 상실이다. 대부분의 경우 증상이 경미하나 몇몇은 바이러스성 폐렴(viral pneumonia), 다중기관부전(multi-organ failure) 및 사이토카인 폭풍(cyrokine storm)으로 진행한다. 증상의 발현으로부터 발병까지의 시간은 일반적으로 약 5일이지만 2 내지 14일 사이일 수 있다. 바이러스는 주로 밀접접촉 하는 동안, 때로는 기침, 재채기 및 대화시 발생하는 비말을 통해 사람 간에 전파된다. 증상 발현 후 처음 3일 동안 가장 전염성이 높으며, 증상이 나타나기 전이나 질환의 말기에라도 전파될 수 있다. 이를 진단하는 표준 방법은 비인두 면봉검사(nasopharyngeal swab)로부터의 실시간 역전사 PCR(real-time reverse transcription polymerase chain reaction; rRT-PCR)을 이용한다.
메르스는 2012년 사우디아라비아에서 처음 발견되었고, 고열, 기침 및 호흡곤란 등 심한 호흡기 증상을 나타내며, 심한 경우 합병증이 동반되면서 사망에 이르기도 하는 질환이다. 명확한 감염원과 감염경로는 확인되지 않았으나, 중동 지역의 낙타와의 접촉을 통해 감염될 가능성이 크고 사람 간 밀접접촉에 의한 전파가 가능하다고 보고되었다. 주로 중동 지역에서 환자가 집중적으로 발생하였다가 2015년 5월부터 우리나라 전역에서 100명이 넘는 감염자가 발생한 바 있다.
앞서 언급한대로, 메르스 및 사스는 모두 베타 코로나바이러스(Beta coronavirus) 속에 속하는 변종 코로나바이러스(메르스-코로나바이러스, 사스-코로나바이러스 및 사스-코로나바이러스-2)가 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 따라서 메르스-코로나바이러스, 사스-코로나바이러스 및 사스-코로나바이러스-2는 임상 증상, 병인 및 감염 등에 있어서 유사한 특성을 공유한다. 계통수(phylogenetic tree)에서, 사스-코로나바이러스 및 사스-코로나바이러스-2는 박쥐 사스-유사 코로나바이러스와 다른 박쥐 유래의 코로나바이러스를 포함하는 계통 B에 속하며, 메르스-코로나바이러스는 박쥐 유래의 코로나바이러스를 포함하는 계통 C에 속한다(Trends Microbiol 24:490-502).
메르스-코로나바이러스, 사스-코로나바이러스 및 사스-코로나바이러스-2는 모두 다양한 코로나바이러스의 1차적인 보유 숙주인 박쥐로부터 유래한 것으로 여겨지며(Antiviral Res 101:45-56), 그 정확한 감염 경로에 대해서는 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 한편, 사향 고양이(palm civet) 및 단봉낙타(dromedary camel)에 대한 상기 바이러스의 종간 전염은 인간에 대해 인수 공통 감염의 가능성을 증가시켰고(Nat Rev Microbiol 14:523-534), 병원 내 감염은 인간과 인간 사이의 메르스-코로나바이러스 및 사스-코로나바이러스 감염의 주된 원인으로 여겨진다(BMC Med13:1-12).
한편, 현재 사스 코로나바이러스-2에 대한 여러 치료제가 개발되고 있기는 하나, 주로 화합물이나 기존 약재를 중심으로 개발이 되고 있으며, 천연물 치료제는 아직 개발된 바가 없다.
특히, 현재까지 개발된 항바이러스들은 심한 부작용을 나타내고 있으므로, 그 응용에 있어서 많은 주의가 필요하다. 이러한 치료제는 효과적이지 못하며 부작용 또한 나타나고 있는 실정이다. 그러므로 코로나바이러스의 발생을 예방하고 치료하기 위한 감염 억제 효과가 뛰어나고 독성이 적은 우수한 새로운 코로나 바이러스제의 개발의 필요성이 증가하고 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은, 신규한 코로나바이러스 치료제를 개발하기 위한 노력을 계속한 결과, 안정성이 보장된 지구자 추출물이 사스-코로나바이러스-2, 사스-코로나바이러스 및 메르스-코로나바이러스의 증식을 억제하는 우수한 효과가 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스 효과를 최초로 규명하고, 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 약학 조성물을 사용하여 코로나바이러스 감염질환을 예방 또는 치료하는 방법, 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 및 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 개발하여 본 출원을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학 조성물을 사용하여 코로나바이러스 감염질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물을 제조하기 위한, 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한, 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제조하기 위한, 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제조하기 위한, 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 지구자 추출물은 사스-코로나바이러스-2, 사스-코로나바이러스 및 메르스-코로나바이러스와 같은 코로나바이러스의 감염을 억제하는 효과를 나타내므로, 상기 바이러스 질환을 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 지구자 추출물 및 대조군 렘데시비르의 농도에 따른 사스-코로나바이러스-2 억제 효능을 나타내는 그래프이다.
이하에서는, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
한편, 본원에서 개시되는 각각의 설명 및 실시 형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다.
또한, 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 출원에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 실시 양태는 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 실시 양태는 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 약학 조성물은 코로나바이러스를 억제하는 효과를 나타내므로, 본 발명은 코로나바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 용어, "지구자"는 갈매나무과의 헛개나무의 과병을 가진 열매 또는 씨를 말하는 것으로, 맛이 달다고 해서 나무에서 나는 꿀이라는 뜻으로 목밀이라고도 한다. 중국에서는 신선의 정원에서는 나는 배나무라는 뜻으로 현포리라고 하기도 하고, 돌과 같이 희고 단단해서 백석목이라고도 한다.
열병으로 인한 번열, 구갈, 딸국질, 구토 등에 쓰이며, 이뇨를 돕고, 알코올 중독으로 손상된 간장을 치료하는 효과가 알려져 있고, 혈액순환을 돕고 근육을 풀어주는 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 한국등록특허 제0588759호에 지구자를 포함하는 인지개선용 식품 조성물 및 이를 이용한 건강기능성 식품에 관해 개시되어 있으며, 한국등록특허 제1314749호에 헛개나무 및 지구자가 함유된 티백용 조성물의 제조방법에 관해 개시되어 있고, 한국등록특허 제1306878호에 지구자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물에 관해 개시되어 있다. 하지만 아직까지는 지구자 추출물을 이용한 코로나바이러스에 대한 항바이러스 활성에 관해 보고된 바 없다.
본 발명의 용어, "추출물" 은 상술한 바와 같이 당업계에서 조추출물(crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 상기 조추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함하는 의미이다. 즉, 본 발명의 지구자 추출물은 상술한 추출 용매를 이용하여 얻은 것 뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 분획물도 포함한다. 예컨대, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리, 상기 설명된 추출 용매에 의한 2차 또는 3차의 추가적인 추출 분획 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 추출물에 포함되는 것이다.
본 발명의 지구자 추출물에 있어서, 상기 지구자를 추출하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 추출에 사용되는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있으며, 구체적으로 물, 메탄올, 에탄올, 또는 부탄올이 사용될 수 있다. 알코올을 용매로 사용하는 경우에는 구체적으로 탄소수 1 내지 4의 알코올을 사용할 수 있다.
예를 들어, 상기 지구자 추출물은 1) 지구자 중량을 기준으로, 5 내지 30배의 증류수를 첨가하는 단계; 2) 100~130℃의 온도에서 2~5시간 동안 열수 추출하는 단계; 및 3) 상기 열수 추출물을 여과하는 단계;의 열수 추출 방법으로 추출될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어, "코로나바이러스 감염질환"은 코로나바이러스가 숙주가 되는 생물체의 체내에 침입하는 감염에 의해 발병되는 질환을 의미하는 것으로서, 구체적으로는 상기 코로나바이러스는 사스-코로나바이러스-2(Covid-19), 사스-코로나바이러스 및 메르스-코로나바이러스로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로는 사스- 코로나바이러스-2일 수 있다.
본 발명의 용어, "사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)"는 호흡기 질환인 코로나바이러스 질환-19(coronavirus disease 2019; COVID-19)를 야기하는 바이러스 균주이다. 국립보건원(National Institutes of Health; NIH)에 의해 공지된 바와 같이, 사스-코로나바이러스(SARS-CoV)의 계승자(successor)이다. SARS-CoV-2는 양성 단일가닥 RNA 바이러스(positive-sense single-stranded RNA virus)이다. 인간에서 전염성이 있으며(contagious), 세계보건기구(World Health Organization; WHO)는 국제적 공중보건 비상사태(Public Health Emergency of International Concern; PHEIC)로 COVID-19의 진행성 팬데믹(ongoing pandemic)을 선언하였다.
SARS-CoV-2는 분류학적으로 SARS-CoV의 계통(strain)으로, 동물원성 감염증의 기원(zoonotic origins)을 가지며, 박쥐 코로나바이러스와 근접한 유전적 유사성을 갖는 것으로 간주된다. 상기 SARS-CoV-2는 주로 사람들 간의 긴밀한 접촉을 통해 및/또는 기침이나 재채기시 발생하는 비말을 통해 전파되며, 주로 수용체 안지오텐신 전환 효소 2(receptor angiotensin converting enzyme 2; ACE2)에 결합하여 인간 세포에 진입한다.
본 발명의 용어, "사스-코로나바이러스(SARS-CoV)"는 외피를 지닌 베타 코로나바이러스 속에 속하는 ssRNA 바이러스이다. 전체 게놈이 29,727 뉴클레오타이드로 구성되며, 현재까지 알려진 RNA 바이러스 중에서 가장 큰 게놈을 갖는 바이러스이다. 사스-코로나바이러스의 게놈은 11개의 오픈 리딩 프레임 (open reading frame, ORF)을 갖고 있으며 23종에 달하는 단백질을 코딩하고 있는 것으로 알려졌다. 사스-코로나바이러스의 주요 구조 단백질은 뉴클레오캡시드 (nucleocapsid, N), 스파이크 (spike, S), 멤브레인 (membrane, M), 스몰 엔벨로프 (small envelope, E) 단백질임이 밝혀졌다.
이들 단백질에 대한 염기서열 분석결과, 사스-코로나바이러스가 다른 코로나바이러스와 비교하여 약 40 ~ 50% 정도의 매우 낮은 서열 상동성을 가짐이 밝혀졌다. 코로나바이러스의 항원성에 따른 계통발생학적 분류에 따르면, 사스 코로나바이러스는 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ그룹 중 Ⅱ그룹과 유연관계가 높은 것으로 나타났다.
본 발명의 용어, “메르스-코로나바이러스(MERS-CoV)”는 2012년 9월 24일에 새롭게 발견된 베타 코로나바이러스 속에 속하는 ssRNA 바이러스로, 5′-복제효소-구조 단백질(spikeenvelope-membrane-nucleocapsid)-poly(A)-3′[5′-ORF1a/b-S-E-M-N-poly(A)]의 구조를 갖는다. 메르스-코로나바이러스 게놈은 계통 발생적으로 계통군 A, 계통군 B로 분류되는데, 초기 메르스 사례들은 계통군 A였고(EMC/2012 and Jordan-N3/2012), 새로 보고된 사례들은 유전적으로 별개인 계통군 B이다(Emerging Infectious Diseases, Vol. 20, No. 6, June 2014).
본 발명에서, 상기 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스 감염질환에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물은 코로나바이러스 감염질환, 예컨대 사스-코로나바이러스-2, 사스-코로나바이러스 및 메르스-코로나바이러스로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 바이러스를 억제하는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서는 상기 지구자 추추물 또는 이의 분획물이 사스-코로나바이러스-2의 감염 억제능을 가지는 것을 확인하고, 이를 양성 대조군 렘데시비르와 비교하였다(도 1).
본 발명의 용어, "감염질환"은 감염에 의해 발병되는 질환을 의미한다.
상기 용어, "감염"은 병원성 미생물이 숙주가 되는 생물체의 체내에 침입하여, 발육증식한 상태를 의미한다.
본 발명의 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 코로나바이러스에 의한 감염질환의 발병을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "치료"는 상기 약학 조성물의 투여에 의해 코로나바이러스 감염질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있는데, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락틱액시드(Poly Lactic Acid), 폴리-L-락틱액시드(poly-L-lactic acid), 광물유 등을 들 수 있다.
상기 약적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 담체의 형태로는 각종 부정형의 담체, 마이크로 스피어, 나노파이버 등을 포함할 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함된 지구자 추출물의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 약제학적으로 유효한 양의 지구자 추출물을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용을 유발하지 않으면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방식에 따를 수 있다. 상기 투여 방식의 비제한적인 예로, 조성물을 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다.
본 발명의 약학조성물의 투여량은 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물을 사람을 포함하는 포유동물에 하루 동안 1 내지 20 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 1 내지 10㎎/㎏으로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시 양태는 상기 약학 조성물을 코로나바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 "약학 조성물", "코로나바이러스", "감염", "예방" 및 "치료"에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 코로나바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 코로나바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 개체에 상기 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 코로나바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시 양태는 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 "지구자 추출물", "이의 분획물", "코로나바이러스", "감염" 및 "예방"에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.
본 발명에 따른 지구자 추출물은 우수한 코로나바이러스 억제 효과를 나타내므로, 코로나바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 포함될 수 있으며, 상기 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 코로나바이러스에 의한 감염의 예방 또는 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 용어, "개선"은 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, '기능성'은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 한편, 건강식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품은 건강 보조 목적의 식품을 의미하는데, 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용될 수 있다.
본 발명의 지구자 추출물은 그대로 첨가되거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조 시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 또한, 상기 식품 조성물은 방부제, 살균제, 산화방지제, 착색제, 발색제, 표백제, 조미료, 감미료, 향료, 팽창제, 강화제, 유화제, 증점제, 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 코로나바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명의 지구자 추출물은 코로나바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다면 식품조성물에 다양한 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로 식품 조성물의 총 중량 대비 0.00001 내지 100 중량% 또는 0.01 내지 80 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시 양태는 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
이때, 상기 "지구자 추출물", "이의 분획물", "코로나바이러스", "감염질환", "예방" 및 "개선"에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.
본 발명에 따른 지구자 추출물은 우수한 코로나바이러스 억제 효과를 나타내므로, 코로나바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선을 목적으로 사료 조성물에 포함될 수 있으며, 상기 사료 조성물은 동물이 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 코로나바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물을 제조하기 위한, 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
이때, 상기 "지구자 추출물", "이의 분획물", "코로나바이러스"에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한, 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
이때, 상기 "지구자 추출물", "이의 분획물", "코로나바이러스", "감염질환", "예방" 및 "치료"에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제조하기 위한, 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
이때, 상기 "지구자 추출물", "이의 분획물", "코로나바이러스", "감염질환", "예방" 및 "개선"에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제조하기 위한, 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
이때, 상기 "지구자 추출물", "이의 분획물", "코로나바이러스", "감염질환", "예방" 및 "개선"에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 지구자 추출물의 제조
지구자 추출물을 제조하기 위해 50 g에 물 1 L를 가한 후 가열 플레이트를 이용하여 (medical heating plate; Gyeongseo Extractor Cosmos-600, Inchon, Korea)를 이용 하여 115℃에서 180분간 열수 추출하고, 표준시험체(standard testing sieves; 150 μm; Retsch, Haan, Germany)를 사용하여 여과하고 동결건조 후 본 발명의 실험에 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 실험에 사용하기 위하여 멸균된 증류수에 100 mg/㎖ 농도로 녹인 후 0.2 ㎛ syringe filter로 여과한 후 4℃에서 보관하고, 실험시 2% DMEM 배지를 이용하여 원하는 농도로 희석하여 사용하였다.
실시예 2: 사스-코로나바이러스-2 감염 억제 확인
실시예 2-1: 세포주 및 바이러스 준비
신종 사스-코로나바이러스-2에 대한 억제 효능이 있는지 확인하기 위하여 베로 세포(vero cell)를 이용하였으며, 본 발명에 사용한 베로 세포는 American Type Culture Collection (ATCC, CCL-81; Manassas, VA)는 10% 열 불활성화 소 태아 혈청 및 1x Antibiotic-Antimycotic (Gibco/Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)가 포함된 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM; Welgene, Gyeongsan, Korea)에 담아 37℃에서 5% 이산화탄소 하에서 배양하였다.
또한, 신종 사스-코로나바이러스-2는 질병관리본부로부터 제공받아 사용하였다. 바이러스 역가는 plaque assay를 이용하여 측정하였다.
실시예 2-2: 지구자 추출물의 사스-코로나바이러스-2 감염 억제 확인
Vero 세포주 (ATCC, CCL-81)을 96-well 플레이트에 2 x 104 cells/well로 넣고 하루 배양한 후, 지구자 추출물 100, 33, 11, 3.7, 1.2 (μg/ml)의 농도가 있는 상태로 사스-코로나바이러스-2를 0.05 MOI로 감염시켰다. 감염 48시간 후에 세포를 1 : 3 아세톤 : 메탄올 (v / v)로 10 분 동안 실온에서 고정시킨 후 코로나바이러스의 S (GeneTex, Irvine, CA) 단백질에 대한 마우스 1 차 항체로 반응하였다. 2차 항체로 Alex Fluor 488- 접합 염소 항-마우스 IgG(Invitrogen, Carlsbd, CA))를 이용하여 바이러스가 감염된 세포를 염색하였는데 이차항체로 사용된 Alex Fluor 488이 녹색 형광을 띄므로 바이러스가 감염된 세포는 녹색으로 관찰할 수 있다. 세포핵은 DAPI 염색을 통하여 파란색으로 염색하였다. 대조약물(표준약물)로서 렘데시비르 (Remdesivir) 약물을 이용하여 사스-코로나바이러스-2 감염을 억제하는 효과를 확인하였다. 오페레타 (PerkinElmer, Operetta) 장비로 세포의 이미지를 확보하고, Harmony 소프트웨어로 감염률을 계산하였다. 바이러스만 감염한 경우를 100%로, 감염하지 않은 경우는 0%로 간주하고 약물을 처리하였을 때의 감염률을 계산하였다. 프리즘 소프트웨어 (GraphPad, Prism)를 통하여 바이러스 감염을 50% 억제하는 유효약효농도 (EC50)를 계산하였다. 세포 독성은 바이러스 감염 없이 약물만을 동일 농도, 동일 시간 세포에 처리하고 세포 생존율을 MTS 법으로 측정하였다. 이때 50% 세포의 생존율을 줄이는 농도를 (CC50) 세포 독성 농도로 계산하였다. Selectivity Index(SI)는 독성에 비해서 화합물이 얼마나 우수한 지를 나타내는 지표로 EC50 값을 CC50값으로 나누어서 계산하였다.
구체적인 결과는 도 1에 나타내었다.
오른쪽 세로축(Cell viability, 검정)은 시료의 세포독성(%)을 나타내며, 왼쪽 세로축(Antiviral activity, 빨강)은 시료에 의해 억제된 코로나-19(사스-코로나바이러스-2) S 단백질의 상대적 양(%)을 나타낸다. 또한, 구체적인 실험농도는 100, 33, 11, 3.7, 1.2 (μg/ml)이다.
그 결과, 도 1에서 볼 수 있듯이, 본원발명의 지구자 추출물의 세포독성(CC50)은 최고 실험농도인 100μg/ml까지 나타나지 않는 것으로 측정되었고, 유효약효농도(EC50)는 25.0 μg/ml이었으며, S.I.(selectivity index, CC50/EC50)는 >4인 것으로 측정되었다. 또한, 양성대조군인 렘데시비르의 CC50은 >100μM인 것으로 측정되었고, EC50 값은 6.6 μM이었으며, SI는 >15인 것으로 측정되었다.
이를 통해, 본 발명의 지구자 추출물이 효과적으로 사스-코로나바이러스-2의 감염을 억제하는 효능이 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (8)

  1. 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 사스-코로나바이러스-2(Covid-19), 사스-코로나바이러스 및 메르스-코로나바이러스로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 지구자 추출물은 상기 지구자를 물, C1-4 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 수득한 것인, 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 추출은 열수 추출, 초음파 추출, 상온추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 증기 추출인 것인, 약학 조성물.
  5. 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 코로나바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료 방법.
  7. 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  8. 지구자 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
PCT/KR2021/013195 2020-09-28 2021-09-28 지구자 추출물을 포함하는 코로나바이러스 감염 예방 또는 치료용 조성물 WO2022065971A2 (ko)

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