WO2021182403A1 - 認知機能の低下抑制および／または改善用組成物 - Google Patents

認知機能の低下抑制および／または改善用組成物 Download PDF

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cognitive
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唱乃 中村
知子 坂田
金　武祚
靖浩 横山
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株式会社ファーマフーズ
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Definitions

  • the present disclosure relates to a composition for suppressing and / or improving cognitive decline.
  • MCI mild cognitive impairment
  • dementia is a progressive disease, and although current medical treatment can slow the progression of symptoms, it cannot be completely cured. Therefore, as a measure against dementia, it is very important to detect and diagnose it at an early stage and stop its progression before it becomes dementia.
  • the present invention has been made in view of such a situation, and an object of the present invention is to provide a novel composition for suppressing or ameliorating a decrease in cognitive function of a subject.
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • a composition containing ⁇ -aminobutyric acid for suppressing and / or improving cognitive decline in a subject (2) The composition according to the above item, wherein the cognitive function includes a logical thinking ability. (3) The composition according to any one of the above items, wherein the cognitive function includes work memory. (4) The composition according to any one of the above items, wherein the cognitive function includes continuous attention. (5) The composition according to any one of the above items, wherein the logical thinking ability, the working memory ability, or the continuous attention ability is measured by Cognitrax. (6) The composition according to any one of the above items, wherein the cognitive function includes spatial cognitive ability.
  • the composition according to any one of the above items for improving the daily role function of the body. The composition according to any one of the above items for improving vitality.
  • the composition according to any one of the above items for improving mental health is measured by SF-36.
  • composition according to any one of the above items for suppressing and / or improving cognitive decline in a subject by increasing the concentration of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in blood.
  • IGF-1 insulin-like growth factor 1
  • the composition according to any one of the above items, wherein the intake of the ⁇ -aminobutyric acid is about 10 to about 1000 mg per day.
  • the composition according to any one of the above items, wherein the subject is a healthy person.
  • composition according to any one of the above items wherein the subject has a Mini-Mental State Examination (MMSE) score of 24 points or more.
  • MMSE Mini-Mental State Examination
  • one embodiment according to the present disclosure is a composition for suppressing and / or improving cognitive decline in a subject, which contains ⁇ -aminobutyric acid.
  • GABA 4-aminobutyric acid
  • GABA is an inhibitory neurotransmitter that is abundant in the central nervous system of mammals. It suppresses the excessive secretion of excitatory neurotransmitters, suppresses nerve excitement, and exerts relaxing and anti-stress effects.
  • GABA is known.
  • it is known to have a wide range of physiological activities such as a blood pressure lowering effect, a cholesterol lowering effect, a stress relieving effect, a fatigue reducing effect, a sleep quality improving effect, and an suppression of a decrease in immunity. Since this GABA is also contained in vegetables, grains, and the human body, it is easy to add to foods, and GABA-containing chocolate and many supplements are sold.
  • GABA is an amino acid widely distributed in nature such as vegetables and grains
  • the origin of GABA is not particularly limited as long as it can be used for food and drink in one embodiment of the present disclosure.
  • an extract or purified product of a plant containing GABA may be used, or a fermented product obtained by adding a microorganism having the enzyme such as glutamic acid decarboxylase or lactic acid bacteria to a raw material containing glutamic acid. It can also be prepared.
  • GABA-containing products and commercially available GABA can also be used as raw materials for the compositions of the present disclosure as long as the effects of the compositions of the present disclosure are not impaired.
  • cognitive function in a subject can be measured by a cognitive function test or a neuropsychological test.
  • the cognitive function test and the neuropsychological test may be either a question-type test or an observation-type test.
  • the Cognitrax test the Urbans neuropsychological test (RBANS), and the revised Hasegawa dementia scale (HDS-R) , Mini-Cog, MoCA, Dementia Assessment Sheet (DASC-21) in Community Comprehensive Care System, Mini-Mental State Examination (MMSE), ABC Dementia Scale (ABC-DS), Clock Drawing Examination (CDT), FAB (FrontalAssessmentBattery) ), ADAS (Alzheimer's Disease AssessmentScale), CDR (Clinical DementiaRating), Wechsler Adult Intelligence Scale, etc.
  • Cognitrax test the Urbans neuropsychological test (RBANS), and the revised Hasegawa dementia scale (HDS-R) , Mini-Cog, MoCA, Dementia Assessment Sheet (
  • Cognitax test and the Urban neuropsychological test.
  • cognitive decline is easily equated with memory decline, but actual human cognitive function is associated with various abilities such as memory, thinking, understanding, calculation, learning, language, and judgment. It holds. Therefore, when evaluating the effect of a test food on human cognitive function using a cognitive function test or a neuropsychological test, it is preferable to be able to evaluate a plurality of areas or items of cognitive function.
  • the Cognitive Tracks test is known as a test that can evaluate multiple areas or items of cognitive function, and the Cognitive Tracks test is conducted on the web based on the cognitive function test technology developed by CNS Vital Signs in the United States. It is a cognitive function test service.
  • the Cognitive Tracks test includes language memory test, visual memory test, finger tapping test, coding test (SDC test), stroop test, attention shift test, continuous processing test, facial expression cognitive test, logical thinking test, and 4-part continuous processing test. From a total of 10 types of tests, tests are performed according to the purpose of the test, and neurocognitive index, total memory, verbal memory, visual memory, cognitive function speed, reaction time, total attention, cognitive flexibility, and processing speed. , Execution function, social cognition, logical thinking, working memory, continuous attention, simple attention, and exercise speed are quantified for each of a total of 16 types of items.
  • the Urban Neuropsychological Test (RBANS: Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status) is one of the standardized neuropsychological tests in the United States, and is a neuropsychological test task that can be repeatedly evaluated in a short time (about 30 minutes). (Inspection battery).
  • the Urban Neuropsychological Test can evaluate five cognitive areas: immediate memory, visuospatial / composition, language, attention, and delayed regeneration.
  • cognitive functions whose decline is suppressed and / or improved by the compositions of the present disclosure include logical thinking, work memory, sustained attention, spatial cognition, and memory.
  • the cognitive function that can be measured by the above-mentioned cognitive function test or neuropsychological test is not particularly limited.
  • logical thinking ability is the ability to think logically based on so-called logic, and includes, for example, logical thinking evaluated by the Cognitolux test.
  • working memory is the ability to operate while temporarily holding information, and includes, for example, working memory evaluated by the Cognitax test.
  • “Sustainable attention” is the ability to sustain and maintain attention to things, including, for example, sustained attention as assessed by the Cognitax test.
  • “Spatial cognitive ability” is the ability to quickly and accurately grasp and recognize the states and relationships that an object occupies in a three-dimensional space, such as the position, direction, posture, size, shape, and spacing of an object. Includes visual space and constitutive ability evaluated by the neuropsychiatric test. "Memory” is the ability to memorize things, including, for example, the ability to regenerate delayed, as assessed by the Urban Neuropsychological Test.
  • compositions of the present disclosure may also ameliorate such disadvantages in daily life by improving cognitive function.
  • SF-36 is known as a QOL evaluation method related to health, and SF-36 (MOS 36-Item Short-Form Health Survey) is a self-reported health condition questionnaire, and eight health concepts (body). Function, daily role function (body), body pain, overall health, vitality, social life function, daily role function (mental), mental health) can be evaluated and scored. The high score of each health concept (subscale) in SF-36 is interpreted as follows.
  • ⁇ Physical function It is possible to perform all types of activities including intense activities.
  • ⁇ Daily role function (body) When I worked or did my usual activities in the past month, there was no problem for physical reasons. ⁇ Body ache ... I haven't had any body ache in the past month, and my usual work has never been hindered by my body ache. ⁇ Overall health ... The health condition is very good. ⁇ Vitality... I was always full of vitality for the past month ⁇ Social life function... For the past month, my usual relationships with family, friends, neighbors, and other colleagues were due to physical or psychological reasons. I was never disturbed.
  • ⁇ Daily role function (mental) For the past month, there was no problem for psychological reasons when I worked or did my usual activities. ⁇ Mental health ... I have been calm, happy and calm for the past month.
  • compositions of the present disclosure may be intended to suppress cognitive decline and / or improve cognitive function by increasing blood IGF-1 levels. can.
  • the content of GABA in the composition of the present disclosure is particularly limited as long as the concentration or weight is such that the effect of the composition of the present disclosure can be obtained, depending on the administration method thereof and the like. It's not a thing.
  • the content of GABA in the composition of the present disclosure is preferably about 10 to about 1000 mg, and the lower limit of the content is, for example, about 10 mg or more, about 30 mg or more, about 50 mg or more, about 70 mg or more, about 100 mg or more, about 150 mg or more.
  • About 200 mg or more, about 300 mg or more, about 400 mg or more, about 500 mg or more, about 700 mg or more, and the upper limit of the content is, for example, about 1000 mg or less, about 800 mg or less, about 700 mg or less, about 600 mg or less, about 500 mg.
  • it may be about 400 mg or less, about 300 mg or less, about 200 mg or less, about 100 mg or less, and the content may be in the numerical range between any of these lower and upper limits.
  • the composition of the present disclosure may contain any additive or any component that can be used in a composition that can be ingested in the body, in addition to GABA, depending on the form. ..
  • additives and ingredients include vitamins including vitamin E and vitamin C, minerals, nutritional ingredients, physiologically active ingredients such as fragrances, excipients and binders to be added at the time of formulation.
  • examples thereof include, but are limited to, emulsifiers, tensioning agents (isotonic agents), buffers, solubilizers, preservatives, stabilizers, antioxidants, colorants, coagulants, coating agents and the like. It's not a thing.
  • the composition of the present disclosure is not particularly limited as long as it contains GABA, for example, a pharmaceutical composition, a food or drink (food for specified health use, food with nutritional function, etc.). It can also be a functional food such as a food with a functional claim, a health supplement, a health food, a supplement, etc.), a food additive, a non-medicinal product, or a pharmaceutical product.
  • GABA GABA
  • a pharmaceutical composition for example, a pharmaceutical composition, a food or drink (food for specified health use, food with nutritional function, etc.). It can also be a functional food such as a food with a functional claim, a health supplement, a health food, a supplement, etc.), a food additive, a non-medicinal product, or a pharmaceutical product.
  • the compositions of the present disclosure can be taken orally, and when used as an oral preparation, the forms include, for example, tablets (including coated tablets), capsules, and powders. , Granules, powders, liquids, suspensions, emulsions, granules, powders, rounds, pastes, creams, capsules, gels, chewables, sticks, etc. be able to. Further, it can be used as a raw material for other pharmaceuticals after being adjusted to a form such as a powder form or a granule form that can be easily blended.
  • the compositions of the present disclosure can be used for non-therapeutic applications, and ingestion of the compositions of the present disclosure suppresses cognitive decline and / or improves cognitive function. It can also be a therapeutic method. Such methods do not include therapeutic or medical practice, and the subject is not particularly limited, preferably a healthy person, more preferably a subject with a Mini-Mental State Examination (MMSE) score of 24 points or higher. Have. By ingesting the composition of the present disclosure to such a healthy person, deterioration of cognitive function can be suppressed and / or cognitive function can be improved. In addition, when used as a drug or quasi-drug, it is possible to appeal for effects such as suppression of cognitive decline and / or improvement of cognitive function.
  • MMSE Mini-Mental State Examination
  • the MMSE is a test for evaluating the degree of progression of dementia with a total score of 30 points or less, and dementia is suspected with a score of 23 or less. Therefore, by targeting the ingestion target of the composition of the present disclosure to a person having an MMSE score of 24 points or more and being aware of a decrease in cognitive function, although dementia has not been achieved, in daily life There is a possibility that cognitive decline can be suppressed and / or improved in persons with severe forgetfulness and persons with mild cognitive impairment called the dementia reserve army.
  • the daily intake of GABA contained in the composition of the present disclosure is appropriately set according to the form of the composition, the method of intake, the purpose of use, the age, weight, symptoms, etc. of the subject to be ingested. can do.
  • the daily intake of GABA contained in the composition of the present disclosure is about 10 mg / day or more.
  • the upper limit of the daily intake of GABA contained in the composition of the present disclosure is particularly limited to an amount within a range in which the composition of the present disclosure can suppress and / or improve cognitive function. It is not limited.
  • the frequency of application of the method of the present disclosure, or the frequency of ingestion of the composition of the present disclosure may be ingested once or in multiple times a day within a desired intake range.
  • the ingestion period can be appropriately set within a range in which the composition of the present disclosure can suppress and / or improve the cognitive function.
  • test food containing GABA a clinical test for confirming the effects of cognitive function improvement and health-related QOL improvement in humans who ingested the test food, and IGF-1 in humans who ingested the test food A test was conducted for blood levels.
  • test food capsules containing 100 mg of GABA per capsule were used as the active food.
  • placebo food capsules containing no GABA were used.
  • capsules containing 100 mg of dextrin per capsule were used.
  • screening tests were conducted to select those who met all of the eligibility criteria (1) to (5) and did not meet all of the exclusion criteria (1) to (7). Screening tests were performed and 60 subjects were selected for each test (120 subjects in total).
  • the MMSE Mini-Mental State Examination
  • ⁇ Exclusion criteria> (1) Persons who are exercising or dieting under some medication, outpatient treatment or doctor's control (2) History of mental illness during or in the past due to mental disorder, sleep disorder, drug dependence, alcohol dependence, etc. Persons with (3) Night shift or shift work (4) Serious diseases such as diabetes, liver disease, kidney disease, heart disease, thyroid disease, adrenal disease, and other current or history of metabolic diseases Those who have (5) Those who use health foods, supplements, and medicines that affect cognitive function (6) Those who cannot comply with the management items during the clinical trial period (7) Other problems in conducting the trial Those who were judged to be
  • a total of 120 subjects were randomly divided into 30 in each of the test A active group, the test A placebo group, the test B active group, and the test B placebo group.
  • Each subject in the Test A active group had 2 active foods
  • each subject in the Test A placebo group had 2 placebo foods
  • each subject in the Test B active group had 1 active food
  • each subject in the Test B placebo group had 2 tablets.
  • Each one of the placebo foods was ingested.
  • Each subject took one or two assigned capsules with water for 12 weeks, starting 2 weeks after the first screening test, according to the schedule shown in the table below. Each subject ate freely during the ingestion period without any particular designation.
  • Study A all patients in both the GABA and placebo groups completed the study.
  • Study B 2 patients in the placebo group dropped out for personal reasons, and the final number of analysts was 30 in the GABA group and 28 in the placebo group.
  • the Cognitoracs test and the Urbans neuropsychological test were performed. As shown by ⁇ in the test schedule in Table 1, for Cognitolux, a total of 5 times, at the time of screening, before the start of ingestion of the test food, 4 weeks after ingestion, 8 weeks after ingestion, and 12 weeks after ingestion, about the Urban Neuropsychological Test. was tested twice, before the start of ingestion of the test food and 12 weeks after ingestion.
  • SF-36 was carried out as a health-related QOL evaluation. SF-36 was inspected four times in total, before the start of ingestion of the test food, 4 weeks after ingestion, 8 weeks after ingestion, and 12 weeks after ingestion.
  • Tables 2 and 3 show the test results for 16 regions that can be measured by the Cognitras test.
  • the results of Test A taking 200 mg of active food or placebo food
  • the results of Test B taking 100 mg of active food or placebo food
  • Tables 4 and 5 show the differences between the active foods and the placebo foods in Tests A and B, respectively.
  • Tables 6 and 7 show the test results for five regions that can be measured by the Urban Neuropsychological Test.
  • the results of Test A intake of 200 mg of active food or placebo food
  • the results of Test B intake of 100 mg of active food or placebo food
  • Tables 8 and 9 show the differences between the active foods and the placebo foods in Tests A and B, respectively.
  • Tables 10 and 11 show the test results for eight regions that can be measured with SF-36.
  • the results of Test A intake of 200 mg of active food or placebo food
  • the results of Test B intake of 100 mg of active food or placebo food
  • Tables 12 and 13 show the differences between the active foods and the placebo foods in Tests A and B, respectively.
  • Example 1 Of the 120 subjects in Example 1, a total of 60 subjects who participated in Study A were asked to undergo screening, before the start of ingestion of the test food, and 4 weeks after ingestion, as shown by ⁇ in the test schedule in Table 1. Blood tests were performed 8 weeks after ingestion, 12 weeks after ingestion, and 4 weeks after the end of ingestion, for a total of 6 times. The results are shown in Table 14.
  • the present disclosure is not limited to the above-described embodiment, and can be variously modified without changing the gist of the invention, needless to say.

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Abstract

対象の認知機能の低下を抑制し、または改善するための新規な組成物を提供すること。γ－アミノ酪酸を含有する、対象における認知機能の低下抑制および／または改善用組成物。

Description

認知機能の低下抑制および／または改善用組成物
　本開示は、認知機能の低下抑制および／または改善用組成物に関する。
　近年における急速な高齢化に伴い、高齢者の健康に対する認識や、健康への取り組み方も大きく変わりつつある。具体的に従来では、とりわけ健康寿命を延伸させることが注目され、高齢者の健康といえば身体の健康であったが、近年では身体の健康はもちろんのこと、快適な老後生活を過ごすために、脳の健康にも注目が集まっている。
　その中でも特に注目されているのは認知症をはじめとする認知機能への障害であり、認知症になってしまうと、徘徊や交通事故などといった二次的な問題、また介護疲れといった周囲への問題をも引き起こしてしまう。また、老化に伴う物忘れや、認知機能が低下しているものの生活に支障がない状態の軽度認知障害（ＭＣＩ）に該当する高齢者も増えており、高齢者のうち約４人に１人がこの認知症予備軍に該当するともいわれている。軽度認知障害は認知症の一歩手前の状態ともいわれており、これを放置しておくと、将来的に症状が悪化し、認知症になってしまう。
　認知症の多くは進行性の疾患であり、現在の医療では症状の進行を遅らせることはできても、完治させることはできていない。そのため認知症対策としては、早期に発見・診断し、認知症になってしまう前にその進行を食い止めることが非常に重要である。
　本発明は、このような状況を鑑みてなされたものであり、対象の認知機能の低下を抑制し、または改善するための新規な組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）にヒトの認知機能を改善させる効果があることを確認し、かかる知見に基づいてさらに研究を進めることにより、本発明を完成するに至った。
　したがって、本開示の主要な観点によれば、以下の発明が提供される。
（１）γ－アミノ酪酸を含有する、対象における認知機能の低下抑制および／または改善用組成物。
（２）前記認知機能が論理的思考力を含む、上記項目に記載の組成物。
（３）前記認知機能が作業記憶力を含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（４）前記認知機能が持続的注意力を含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（５）前記論理思的考力、前記作業記憶力、または前記持続的注意力がＣｏｇｎｉｔｒａｘによって測定される、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（６）前記認知機能が空間認知力を含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（７）前記認知機能が記憶力を含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（８）前記空間認知力、または前記記憶力がアーバンス神経心理テストによって測定される、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（９）身体の日常役割機能を向上させるための上記項目のいずれか一項に記載の組成物。（１０）活力を向上させるための上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（１１）心の健康を向上させるための上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（１２）前記身体の日常役割機能、前記活力、または前記心の健康がＳＦ－３６によって測定される、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（１３）血中のインスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）濃度を増加させることによって対象における認知機能の低下抑制および／または改善するための上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（１４）前記γ－アミノ酪酸の含有量が約１０～約１０００ｍｇである、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（１５）前記γ－アミノ酪酸の摂取量が、１日あたり約１０～約１０００ｍｇである、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（１６）少なくとも４週間にわたって毎日摂取される、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（１７）前記対象が健常人である、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（１８）前記対象が、２４点以上のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（１９）経口的に摂取される、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（２０）飲食品、食品添加物、医薬部外品、または医薬品である、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
　なお、上記した以外の本開示の特徴及び顕著な作用・効果は、次の発明の実施形態の項及び図面を参照することで、当業者にとって明確となる。
　以下に、本開示に係る一実施形態および実施例を、図面を参照して説明する。
　上記のとおり、本開示に係る一実施形態は、γ－アミノ酪酸を含有する、対象における認知機能の低下抑制および／または改善用組成物である。
　自然界に広く分布し、食品に添加してもその味を損ねることがないアミノ酸として、近年、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ、４－アミノ酪酸）が注目されている。ＧＡＢＡは哺乳類の中枢神経系に多く存在する抑制性の神経伝達物質であり、興奮性神経伝達物質の過剰な分泌を抑制して神経の興奮を鎮め、リラックス効果や抗ストレス作用を発揮することが知られている。また、血圧降下作用やコレステロール低下作用、ストレス緩和作用、疲労感軽減作用、睡眠の質改善作用、及び免疫力の低下抑制などの多岐にわたる生理活性を有することが知られている。このＧＡＢＡは野菜や穀物、ヒト体内にも含まれているため、食品に添加しやすく、ＧＡＢＡ含有チョコレートや、数多くのサプリメントが販売されている。
　ＧＡＢＡは野菜や穀物など、自然界に広く分布するアミノ酸であるため、本開示の一実施形態においては、ＧＡＢＡは飲食品に使用可能なものであれば特に由来等は制限されるものではない。例えば、ＧＡＢＡを含有する植物の抽出物または精製物等を用いてもよく、またはグルタミン酸を含有する原料にグルタミン酸脱炭酸酵素または乳酸菌等の当該酵素を有する微生物等を添加して得られる発酵物から調製することもできる。ＧＡＢＡ含有製品や市販品のＧＡＢＡについても、本開示の組成物による効果を損なわない範囲において本開示の組成物の原料とすることができる。
　本開示の一実施形態において、対象における認知機能は、認知機能検査や神経心理テストによって測定することができる。認知機能検査や神経心理テストとしては、質問式検査および観察式検査のいずれでもよく、例えば、コグニトラックス検査（Ｃｏｇｎｉｔｒａｘ）、アーバンス神経心理テスト（ＲＢＡＮＳ）、改訂長谷川式認知症スケール（ＨＤＳ－Ｒ）、Ｍｉｎｉ－Ｃｏｇ、ＭｏＣＡ、地域包括ケアシステムにおける認知症アセスメントシート（ＤＡＳＣ－２１）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ＡＢＣ認知症スケール（ＡＢＣ－ＤＳ）、時計描画検査（ＣＤＴ）、ＦＡＢ（FrontalAssessmentBattery）、ＡＤＡＳ（Alzheimer's Disease AssessmentScale）、ＣＤＲ（Clinical DementiaRating）、ウェクスラ―成人知能検査などを挙げることができ、対象の知的機能や認知
機能を把握することができるものであれば、特にこれらに限られるものではないが、好ましくはコグニトラックス検査、およびアーバンス神経心理テストである。一般に、認知機能の低下とは記憶力の低下と同視されやすいが、実際のヒトの認知機能は、記憶、思考、理解、計算、学習、言語、判断などの多様な能力が複合的に関連して成り立っている。そのため、認知機能検査や神経心理テストを用いて被験食品がヒトの認知機能に与える影響を評価する場合には、認知機能の複数の領域または項目を評価できることが好ましい。
　このような認知機能の複数の領域または項目を評価できる検査としてコグニトラックス検査が知られており、コグニトラックス検査とは、米国のCNSVitalSigns社が開発した
認知機能検査技術をベースとしたウェブ上で実施する認知機能検査サービスである。コグニトラックス検査では、言語記憶テスト、視覚記憶テスト、指たたきテスト、符号化テスト（ＳＤＣテスト）、ストループテスト、注意シフトテスト、持続処理テスト、表情認知テスト、論理思考テスト、及び４パート持続処理テストの計１０種類の検査の中から、検査の目的に応じてテストを行い、神経認知インデックス、総合記憶力、言語記憶力、視覚記憶力、認知機能速度、反応時間、総合注意力、認知柔軟性、処理速度、実行機能、社会的認知、論理思考、ワーキングメモリー、持続的注意力、単純注意力、及び運動速度の最大で計１６種類の項目の各々について検査結果が数値化される。
　またアーバンス神経心理テスト（RBANS: Repeatable Battery for the Assessment of NeuropsychologicalStatus）は、米国で標準化された神経心理学検査のひとつであり、短時間（３０分程度）で繰り返し評価することのできる神経心理テスト課題（検査バッテリー）である。アーバンス神経心理テストでは、即時記憶、視空間・構成、言語、注意、及び遅延再生の５つの認知領域を評価することができる。
　本開示の一実施形態において、本開示の組成物によってその低下が抑制され、および／または改善される認知機能には、論理的思考力、作業記憶力、持続的注意力、空間認知力、および記憶力が含まれるが、上記のような認知機能検査や神経心理テストによって測定することができる認知機能であれば特に限られるものではない。ここで、「論理的思考力」とはいわゆる論理に基づいて論理的に考える能力であり、例えばコグニトラックス検査で評価される論理思考が含まれる。また「作業記憶力」とは情報を一時的に保ちながら操作するための能力であり、例えばコグニトラックス検査で評価されるワーキングメモリーが含まれる。「持続的注意力」とは物事に対する注意力を持続して保ち続ける能力であり、例えばコグニトラックス検査で評価される持続的注意力が含まれる。「空間認知力」とは、物体の位置・方向・姿勢・大きさ・形状・間隔など、物体が三次元空間に占めている状態や関係をすばやく正確に把握、認識する能力であり、例えばアーバンス神経心理テストで評価される視空間・構成能力が含まれる。「記憶力」とは物事を記憶する能力であり、例えばアーバンス神経心理テストで評価される遅延再生能力が含まれる。
　このような認知機能検査や神経心理テストで評価される認知機能については、それが低下することにより、生活の質（ＱＯＬ）の低下につながることが知られている。例えば、処理速度や実行機能の低下は順序だてて行動したり対処することが難しくなることにつながり、また持続的注意力や単純注意力の低下は一つのことに集中できなくなったり複数のことを同時に処理することが困難になることにつながってしまう。本開示の一実施形態において、本開示の組成物は、認知機能を改善することを通じて、このような日常生活における不利益を改善することもできる。
　健康に関連するＱＯＬ評価手法としてＳＦ－３６が知られており、ＳＦ－３６（MOS 36-Item Short-Form Health Survey）は、自己報告式の健康状態調査票であり、８つの健康概念（身体機能、日常役割機能（身体）、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、心の健康）を評価してスコア化することができる。ＳＦ－３６における各健康概念（下位尺度）の高得点は以下のように解釈される。
・身体機能…激しい活動を含むあらゆるタイプの活動を行うことが可能である。
・日常役割機能（身体）…過去１ヵ月間に仕事や普段の活動をしたときに、身体的な理由で問題がなかった。
・体の痛み…過去１ヵ月間に体の痛みはぜんぜんなく、体の痛みのためにいつもの仕事が妨げられることはぜんぜんなかった。
・全体的健康感…健康状態は非常に良い。
・活力…過去１ヵ月間、いつでも活力にあふれていた
・社会生活機能…過去１ヵ月間に家族、友人、近所の人、その他の仲間との普段のつきあいが、身体的あるいは心理的は理由で妨げられることはぜんぜんなかった。
・日常役割機能（精神）…過去１ヵ月間、仕事や普段の活動をしたときに心理的な理由で問題がなかった。
・心の健康…過去１ヵ月間、落ち着いていて、楽しく、おだやかな気分であった。
　認知機能の低下に関する生化学的なメカニズムについては未だ不明な点が多いが、加齢によって血中ＩＧＦ－１（インスリン様成長因子－１）レベルが低下することが知られている。そのため、この血中ＩＧＦ－１が低下すると、神経変性を引き起こしたり、認知機能の低下を引き起こしたりする可能性があることが指摘されている。本開示の一実施形態において、本開示の組成物は、血中ＩＧＦ－１濃度を上昇させることを通じて、認知機能の低下を抑制し、および／または認知機能を改善するためのものとすることができる。
　本開示の一実施形態において、本開示の組成物におけるＧＡＢＡの含有量は、その投与方法などに応じて、本開示の組成物の効果が得られるような濃度または重量であれば特に限定されるものではない。本開示の組成物におけるＧＡＢＡの含有量は約１０～約１０００ｍｇが好ましく、含有量の下限としては、例えば約１０ｍｇ以上、約３０ｍｇ以上、約５０ｍｇ以上、約７０ｍｇ以上、約１００ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、約２００ｍｇ以上、約３００ｍｇ以上、約４００ｍｇ以上、約５００ｍｇ以上、約７００ｍｇ以上であり得、含有量の上限としては、例えば約１０００ｍｇ以下、約８００ｍｇ以下、約７００ｍｇ以下、約６００ｍｇ以下、約５００ｍｇ以下、約４００ｍｇ以下、約３００ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下、約１００ｍｇ以下であり得、含有量は任意のこれらの下限と上限との間の数値の範囲であり得る。
　本開示の一実施形態において、本開示の組成物は、その形態に応じて、ＧＡＢＡ以外に、任意の添加剤や体内に摂取可能な組成物に使用可能な任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び成分の例としては、ビタミンＥやビタミンＣ等を含むビタミン類、ミネラル類、栄養成分、香料などの生理活性成分、製剤化の際に配合される賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、またはコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　本開示の一実施形態において、本開示の組成物は、ＧＡＢＡを含むものであればその形態は特に限られるものではなく、例えば、医薬組成物、飲食品（特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等の機能性食品、健康補助食品、健康食品、サプリメント等を含む。）、食品添加物、医薬部外品、または医薬品とすることもできる。
　本開示の一実施形態において、本開示の組成物は経口的に摂取することができ、経口剤として用いる場合、その形態としては、例えば、錠剤（被覆錠剤を含む。）、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、粒状剤、粉末剤、丸状剤、ペースト状剤、クリーム状剤、カプレット状剤、ゲル状剤、チュアブル状剤、スティック状剤等とすることができる。また、粉末形態や顆粒形態などの配合が容易な形態として調整してから、他の医薬品の原材料としても用いることができる。
　本開示の一実施形態において、本開示の組成物は非治療用途で用いることができ、本開示の組成物を摂取させることにより認知機能の低下を抑制させ、および／または認知機能を改善させる非治療的な方法とすることもできる。このような方法には治療行為や医療行為は含まれず、またその対象は特に制限されず、好ましくは健常人であり、より好ましくはその対象は２４点以上のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する。このような健常者に対して本開示の組成物を摂取させることにより、認知機能の低下を抑制させ、および／または認知機能を改善させることができる。また、医薬品や医薬部外品として使用する場合には、認知機能の低下抑制、および／または認知機能の改善などの効能を訴求することもできる。ＭＭＳＥとは、３０点満点に対して合計点で認知症の進行度合い等を評価する検査であり、２３点以下で認知症が疑われる。そのため、本開示の組成物の摂取対象を、２４点以上のＭＭＳＥスコアを有し、かつ認知機能の低下を自覚している者とすることで、認知症には至っていないものの、普段の生活において物忘れが酷くなってきた者や、認知症予備軍といわれる軽度認知障害者における認知機能の低下抑制、および／または改善が得られる可能性がある。
　本開示の一実施形態において、本開示の組成物に含まれるＧＡＢＡの１日あたりの摂取量は、組成物の形態、摂取方法、使用目的、および摂取対象の年齢、体重、症状などによって適宜設定することができる。例えば、本開示の組成物に含まれるＧＡＢＡの効果をより顕著に発揮させる観点から、本開示の組成物に含まれるＧＡＢＡの１日当たりの摂取量が、約１０ｍｇ／日以上となるように摂取することが好ましく、より好ましくは約２５ｍｇ／日以上、約５０ｍｇ／日以上、約６０ｍｇ／日以上、約８０ｍｇ／日以上、約１００ｍｇ／日以上、約１２０ｍｇ／日以上、約１５０ｍｇ／日以上、約１８０ｍｇ／日以上、約２００ｍｇ／日以上、約３００ｍｇ／日以上、約４００ｍｇ／日以上、約５００ｍｇ／日以上、約８００ｍｇ／日以上、約１０００ｍｇ／日以上となるように摂取することができる。本開示の組成物に含まれるＧＡＢＡの１日当たりの摂取量の上限は、本開示の組成物による認知機能の低下抑制、および／または改善効果を発揮することができる範囲の量であれば、特に制限されるものではない。
　本開示の一実施形態において、本開示の方法の適用頻度、または本開示の組成物の摂取頻度は、所望の摂取量範囲内において、１日に１回または複数回に分けて摂取してもよく、また摂取期間も本開示の組成物による認知機能の低下抑制、および／または改善効果を発揮することができる範囲で適宜設定することができる。
　本明細書において、「約」とは、後に続く数値の±１０％を意味する。
　（実施例）
　以下に、実施例を用いて、本開示をより詳細に説明するが、本開示はこれらの実施例に限定されるものではない。
　以下に、本開示において用いる実験手法および材料について説明する。なお、本実施形態において、以下の実験手法を用いているが、これら以外の実験手法を用いても、同様の結果を得ることができる。
　以下の実施例では、ＧＡＢＡを含有する試験食品について、その試験食品を摂取したヒトにおける認知機能改善および健康関連ＱＯＬ改善の効果を確認する臨床試験と、その試験食品を摂取したヒトのＩＧＦ－１血中濃度に関する試験を行った。
　臨床試験としてプラセボ対照ランダム化二重盲検二群並行群間比較試験を２種類行った。試験食品については、アクティブ食品としてＧＡＢＡを１粒あたり１００ｍｇ含有するカプセルを用いた。また、プラセボ食品（比較食品）としては、ＧＡＢＡを含有しないカプセルを用いた。具体的には、プラセボ食品は、デキストリンを１粒あたり１００ｍｇ含有するカプセルを用いた。
　被験者の選定にあたっては、スクリーニング検査により、適格基準（１）～（５）のすべてに該当し、かつ除外基準（１）～（７）のすべてに該当しない人を選定した。スクリーニング検査を行い、各試験６０名ずつの被験者を選定した（計１２０名）。なお、ＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）とは、３０点満点としてその得点で認知症の進行度合い等を評価する検査であり、２３点以下で認知症が疑われるとされている。
＜適格基準＞
（１）４０歳以上の日本人男性及び女性
（２）認知機能の低下を自覚している者
（３）試験食品を１２週間毎日継続的に摂取できる者
（４）ＭＭＳＥのスコアが２４点以上の者
（５）臨床試験の目的・内容の十分な説明を受け、同意能力があり、よく理解した上で自発的に臨床試験への参加を志願し、書面で臨床試験への参加に同意した者
＜除外基準＞
（１）何らかの投薬治療、通院治療または医師の管理下において運動または食事療法を行っている者
（２）精神障害、睡眠障害、薬物依存、アルコール依存等で通院中、または過去に精神疾患の既往がある者
（３）夜間勤務または交代制勤務の者
（４）糖尿病、肝疾患、腎疾患、心疾患などの重篤な疾患、甲状腺疾患、副腎疾患、その他代謝性疾患の現病または既往を有する者
（５）認知機能に影響を及ぼす健康食品、サプリメント、及び医薬品を使用している者
（６）臨床試験期間中の管理事項を遵守できない者
（７）その他、試験の遂行に問題があると判断された者
　計１２０名の被験者は、試験Ａアクティブ群、試験Ａプラセボ群、試験Ｂアクティブ群、および試験Ｂプラセボ群のそれぞれに３０名となるように無作為に分けた。試験Ａアクティブ群の各被験者はアクティブ食品を２粒、試験Ａプラセボ群の各被験者はプラセボ食品を２粒、試験Ｂアクティブ群の各被験者はアクティブ食品を１粒、試験Ｂプラセボ群の各被験者はプラセボ食品を１粒、それぞれ摂取した。
　各被験者は、以下の表に示すスケジュールに従い、最初のスクリーニング検査の２週間後から、割り当てられたカプセル１粒または２粒をそれぞれ水とともに１２週間にわたって摂取した。各被験者とも、摂取期間中は特に指定はなく自由に食事を摂った。試験ＡではＧＡＢＡ群およびプラセボ群ともに全員が試験を完了した。一方、試験Ｂでは、プラセボ群の２名が個人的理由で脱落し、最終解析者数はＧＡＢＡ群３０名、プラセボ群２８名であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　認知機能改善の効果を確認する検査としては、コグニトラックス検査およびアーバンス神経心理テストを実施した。表１の試験スケジュールに●で示すとおり、コグニトラックスについては、スクリーニング時、試験食品摂取開始前、摂取４週間後、摂取８週間後、および摂取１２週間後の計５回、アーバンス神経心理テストについては、試験食品摂取開始前、および摂取１２週間後の計２回、それぞれ検査を行った。
　また健康関連ＱＯＬ評価としてＳＦ－３６を実施した。ＳＦ－３６については、試験食品摂取開始前、摂取４週間後、摂取８週間後、および摂取１２週間後の計４回、検査を行った。
（コグニトラックス検査）
　表２及び３には、コグニトラックス検査で測定することのできる１６個の領域についての検査結果を示した。試験Ａ（アクティブ食品またはプラセボ食品を２００ｍｇ摂取）の結果を表２に、試験Ｂ（アクティブ食品またはプラセボ食品を１００ｍｇ摂取）の結果を表３に、それぞれ示した。また試験Ａおよび試験Ｂにおけるアクティブ食品とプラセボ食品との群間差を表４及び５にそれぞれ示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 　
　表２の結果によれば、試験Ａでは、摂取８週間後には、プラセボ群と比較して、ＧＡＢＡ群ではワーキングメモリー、及び持続的注意力について有意なスコアの向上を確認することができ、また摂取１２週間後には、プラセボ群と比較して、ＧＡＢＡ群では論理思考について有意なスコアの向上を確認することができた。また表３の結果によれば、試験Ｂでは、少なくとも摂取８週間後には、プラセボ群と比較して、ＧＡＢＡ群では運動速度について有意なスコアの向上を確認することができた。これにより、ＧＡＢＡは健常者の論理思考、ワーキングメモリー、持続的注意力、及び運動速度の改善に有効であることがわかる。
　中でも論理思考が改善したという結果は驚くべきものであり、本技術分野においては、論理思考と他の脳機能とは必ずしも関連したものではなく、論理思考以外の他の脳機能が改善したからといって必ずしも論理思考も改善するとは考えられていなかった。例えば、血清中または中枢神経系のルテインまたはゼアキサンチンの高濃度と高齢者の認知機能の改善とは関連していると考えられていたところ、ルテインまたはゼアキサンチンを１年間継続して摂取したとしても、コグニトラックスの基となっているCNSVitalSigns検査法
で測定した論理思考は改善しないことが報告されている（Nutrients. 2017 Nov14;9(11)
）。また脳震盪のリハビリテーションの一環として有酸素運動が用いられているものの、有酸素運動はCNS Vital Signs検査法での論理思考を改善しないことが報告されている（JAthlTrain.2018 Dec;53(12):1156-1165）。したがって、ＧＡＢＡの継続的な摂取によ
りワーキングメモリーや持続的注意力などの他の脳機能とともに論理思考が改善したことは従来の認識を覆すものである。
（アーバンス神経心理テスト）
　表６及び７には、アーバンス神経心理テストで測定することのできる５個の領域についての検査結果を示した。試験Ａ（アクティブ食品またはプラセボ食品を２００ｍｇ摂取）の結果を表６に、試験Ｂ（アクティブ食品またはプラセボ食品を１００ｍｇ摂取）の結果を表７に、それぞれ示した。また試験Ａおよび試験Ｂにおけるアクティブ食品とプラセボ食品との群間差を表８及び９にそれぞれ示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表６及び７の結果によれば、試験Ａ及びＢのいずれにおいても、摂取１２週間後には、プラセボ群と比較して、ＧＡＢＡ群では視空間、及び遅延再生について有意なスコアの向上を確認することができた。これにより、ＧＡＢＡは健常者の視空間、及び遅延再生の改善に有効であることがわかる。
（ＳＦ－３６）
　表１０及び１１には、ＳＦ－３６で測定することのできる８個の領域についての検査結果を示した。試験Ａ（アクティブ食品またはプラセボ食品を２００ｍｇ摂取）の結果を表１０に、試験Ｂ（アクティブ食品またはプラセボ食品を１００ｍｇ摂取）の結果を表１１に、それぞれ示した。また試験Ａおよび試験Ｂにおけるアクティブ食品とプラセボ食品との群間差を表１２及び１３にそれぞれ示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
 　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
 　
　表１１の結果によれば、試験Ａでは、少なくとも摂取４週間後には、プラセボ群と比較して、ＧＡＢＡ群では活力について有意なスコアの向上を確認することができ、また摂取４週間後には心の健康について、摂取８週間後には日常役割機能（身体）について、プラセボ群と比較して、ＧＡＢＡ群では有意なスコアの向上を確認することができた。また表１２の結果によれば、試験Ｂでは、摂取８週間後には、プラセボ群と比較して、ＧＡＢＡ群では身体機能について有意なスコアの向上を確認することができた。これにより、ＧＡＢＡは健常者の日常役割機能（身体）、活力、心の健康、及び身体機能の改善に有効であることがわかる。
　実施例１の１２０名の被験者のうち、試験Ａに参加した計６０名の被験者に対して、表１の試験スケジュールに●で示すとおり、スクリーニング時、試験食品摂取開始前、摂取４週間後、摂取８週間後、摂取１２週間後、および摂取終了４週間後の計６回にわたって、血液検査を行った。その結果を表１４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　表１４に示されるとおり、ＧＡＢＡを摂取した群では、ＩＧＦ－１の増加傾向を確認することができた。これにより、ＧＡＢＡは健常者のＩＧＦ－１を増加させ、認知機能の改善に供することがわかる。
　その他、本開示は、様々に変形可能であることは言うまでもなく、上述した一実施形態に限定されず、発明の要旨を変更しない範囲で種々変形可能である。

Claims (20)

  1. 　γ－アミノ酪酸を含有する、対象における認知機能の低下抑制および／または改善用組成物。
  2. 　前記認知機能が論理的思考力を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 　前記認知機能が作業記憶力を含む、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 　前記認知機能が持続的注意力を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 　前記論理思的考力、前記作業記憶力、または前記持続的注意力がＣｏｇｎｉｔｒａｘによって測定される、請求項２～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 　前記認知機能が空間認知力を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 　前記認知機能が記憶力を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 　前記空間認知力、または前記記憶力がアーバンス神経心理テストによって測定される、請求項６または７に記載の組成物。
  9. 　身体の日常役割機能を向上させるための請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 　活力を向上させるための請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 　心の健康を向上させるための請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 　前記身体の日常役割機能、前記活力、または前記心の健康がＳＦ－３６によって測定される、請求項９～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 　血中のインスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）濃度を増加させることによって対象における認知機能の低下抑制および／または改善するための請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 　前記γ－アミノ酪酸の含有量が約１０～約１０００ｍｇである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 　前記γ－アミノ酪酸の摂取量が、１日あたり約１０～約１０００ｍｇである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 　少なくとも４週間にわたって毎日摂取される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 　前記対象が健常人である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 　前記対象が、２４点以上のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 　経口的に摂取される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組成物。
  20. 　飲食品、食品添加物、医薬部外品、または医薬品である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
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