CN115944656A - 认知功能改善剂、认知功能维持剂、海马体功能改善剂和海马体功能维持剂 - Google Patents

认知功能改善剂、认知功能维持剂、海马体功能改善剂和海马体功能维持剂 Download PDF

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Abstract

认知功能改善剂、认知功能维持剂、海马体功能改善剂和海马体功能维持剂。提供用于向痴呆症未发病的对象给予的认知功能改善剂，其以短双歧杆菌FERM BP‑11175和短双歧杆菌FERM BP‑11175的培养物的任意一者或两者作为有效成分。

Description

认知功能改善剂、认知功能维持剂、海马体功能改善剂和海马体功能维持剂
本申请是申请日为2021年4月21日、申请号为202180042471.7，发明名称为“认知功能改善剂、认知功能维持剂、海马体功能改善剂和海马体功能维持剂”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及认知功能改善剂、认知功能维持剂、海马体功能改善剂和海马体功能维持剂。
本申请基于2020年6月18日在日本申请的特愿2020-105650号主张优先权，在此援引其内容。
背景技术
人类随着年龄的增长，学习能力、记忆能力等脑功能会逐渐下降，容易引起健忘、焦虑性障碍、欲望下降、睡眠质量下降等。除了该自然法则之外，当患上痴呆症时，有时会导致威胁到人的尊严的严重事态发生。目前正大力地开展痴呆症的预防和治疗的研究。
痴呆症是指，以由各种原因导致的脑细胞死亡或机能变差所引起的各种障碍为原因，由于无法判断事物或发生记忆力迅速下降而导致持续性地生活出现障碍的状态。导致痴呆症发病的原因中，最常见的是神经退行性疾病，其次是脑血管性痴呆症。神经退行性疾病是在大脑神经细胞中出现异常并经过长期积累，最终导致细胞死亡的疾病，可列举出阿尔茨海默病、额颞叶型痴呆症、路易体型痴呆症等。另外，脑血管性痴呆症是由脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化等导致脑的神经细胞死亡或神经网络损坏所引起的。
专利文献1记载了用于痴呆症患者的脑功能改善剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2017/209156号
发明内容
发明要解决的问题
轻度认知障碍(MCI：Mild Cognitive Impairment)是一种虽为健康人但出现了认知功能下降的状态。MCI是可逆性状态，认知功能可以恢复到正常状态。因此，即使诊断为MCI，如果能够改善或维持认知功能，则可能可以延迟或预防向痴呆症的发展。
另一方面，阿尔茨海默型痴呆症在痴呆症中占近半数。普遍认为阿尔茨海默型痴呆症早在发病前二十年以上开始就观察到神经细胞的退化，神经细胞脱落并发生海马体萎缩，引起海马体功能下降。因此，如果能实现海马体功能的改善或维持，则可能可以推迟或预防阿尔茨海默型痴呆症的发病。
本发明要解决的技术问题是：提供一种用于向痴呆症未发病的对象给予的认知功能改善剂或认知功能维持剂、或海马体功能改善剂或海马体功能维持剂。
用于解决问题的方案
[1]一种用于向痴呆症未发病的对象给予的认知功能改善剂，其以短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者作为有效成分。
[2]根据[1]所述的认知功能改善剂，其中，所述痴呆症未发病的对象为虽然痴呆症未发病、但担心随着年龄增长而大脑认知功能下降的对象。
[3]根据[1]所述的认知功能改善剂，其中，所述痴呆症未发病的对象为虽然痴呆症未发病、但担心随着年龄增长而复合性认知功能下降的对象。
[4]根据[1]所述的认知功能改善剂，其中，所述痴呆症未发病的对象选自由健康人构成的群体、由轻度认知障碍者构成的群体以及由健康人和轻度认知障碍者构成的群体。
[5]根据[1]所述的认知功能改善剂，其中，所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的认知功能改善剂，其包含短双歧杆菌1×106～1×1012CFU/g。
[7]一种用于痴呆症未发病的对象的认知功能改善用饮食品，其包含短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者。
[8]一种短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者在制造用于向痴呆症未发病的对象给予的认知功能改善剂中的用途。
[9]一种用于向痴呆症未发病的对象给予的认知功能维持剂，其以短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者作为有效成分。
[10]根据[9]所述的认知功能维持剂，其中，所述痴呆症未发病的对象为虽然痴呆症未发病、但担心随着年龄增长而大脑认知功能下降的对象。
[11]根据[9]所述的认知功能维持剂，其中，所述痴呆症未发病的对象为虽然痴呆症未发病、但担心随着年龄增长而复合性认知功能下降的对象。
[12]根据[9]所述的认知功能维持剂，其中，所述痴呆症未发病的对象选自由健康人构成的群体、由轻度认知障碍者构成的群体以及由健康人和轻度认知障碍者构成的群体。
[13]根据[9]所述的认知功能维持剂，其中，所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
[14]根据[9]～[13]中任一项所述的认知功能维持剂，其包含短双歧杆菌1×106～1×1012CFU/g。
[15]一种用于痴呆症未发病的对象的认知功能维持用饮食品，其包含短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者。
[16]一种短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者在制造用于向痴呆症未发病的对象给予的认知功能维持剂中的用途。
[17]一种海马体功能改善剂，其以短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERMBP-11175的培养物的任意一者或两者作为有效成分。
[18]根据[17]所述的海马体功能改善剂，其用于向痴呆症未发病的对象给予。
[19]根据[18]所述的海马体功能改善剂，其中，所述痴呆症未发病的对象选自由健康人构成的群体、由轻度认知障碍者构成的群体以及由健康人和轻度认知障碍者构成的群体。
[20]根据[18]所述的海马体功能改善剂，其中，所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
[21]根据[17]～[20]中任一项所述的海马体功能改善剂，其包含短双歧杆菌1×106～1×1012CFU/g。
[22]一种海马体功能改善用饮食品，其包含短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者。
[23]一种短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者在制造海马体功能改善剂中的用途。
[24]一种海马体功能维持剂，其以短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERMBP-11175的培养物的任意一者或两者作为有效成分。
[25]根据[24]所述的海马体功能维持剂，其用于向痴呆症未发病的对象给予。
[26]根据[25]所述的海马体功能维持剂，其中，所述痴呆症未发病的对象选自由健康人和轻度认知障碍者构成的群体。
[27]根据[25]所述的海马体功能维持剂，其中，所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
[28]根据[24]～[27]中任一项所述的海马体功能维持剂，其包含短双歧杆菌1×106～1×1012CFU/g。
[29]一种海马体功能维持用饮食品，其包含短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者。
[30]一种短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者在制造海马体功能维持剂中的用途。
发明的效果
根据本发明，可提供用于向痴呆症未发病的对象给予的认知功能改善剂或认知功能维持剂、或海马体功能改善剂或海马体功能维持剂。
附图说明
图1为示出试验前后的RBANS评分的图表。
图2为示出试验前后的RBANS评分变动值的图表。
图3为示出试验前后的头脑健康检查(JMCIS)的评分和变动值的图表。
具体实施方式
以“～”表示的数值范围包括“～”两侧的数值。
MMSE评分是通过MMSE(Mini Mental State Examination；简易精神状态检查)计算出的评分。MMSE是一种在临床和研究中国际上广泛使用的认知功能障碍筛查方法，涉及与定向、语言记忆、一般注意力/计算、语言和图形复制相关的测试，满分为30分。MMSE评分越低表示认知功能下降越严重。
RBANS评分是通过RBANS(Repeatable Battery for the Assessment ofNeuropsychological Status；神经心理状态评定)计算出的评分。RBANS是1998年由Randolph开发的一项全美标准化神经心理学测试，评估五个认知领域：即刻记忆、延迟记忆、视觉空间/结构、语言和注意力。它由12个测试组成，每个认知领域的评估分数是基于每个测试的初步分数通过考虑年龄等的换算表计算出的(由Rejirio株式会社提供)。RBANS评分越低表示认知功能下降越严重。
头脑健康检查(JMCIS)(注册商标)是一项通过约10分钟左右的互动式检查，能够简易且高精度地定量表征健康人-边界领域-MCI领域的细微认知功能变化的测试。基于受试者的性别、年龄、学习年限、种族等信息，采用独特的算法和数据库计算得出认知功能指数(由Milenia株式会社提供)。通过头脑健康检查而评价、计算出的客观表示个体认知功能的指数MPI(Memory Performance Index：认知功能指数)评分(以下称为“MPI评分”或“头脑健康检查的评分”)越低，表示认知功能下降越严重。
FERM是表示NITE专利生物保藏中心(NITE-IPOD；NITE Internatinal PatentOrganism Depositary)的符号。需要说明的是，NITE是National Institute ofTechnology and Evaluation(国家高级工业科学技术学院，国际专利生物保藏中心(独立行政法人产品评价技术基础机构))的缩写。
[认知功能改善剂]
本发明的认知功能改善剂是以短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者作为有效成分的认知功能改善剂。
〈给予对象〉
本发明的认知功能改善剂的给予对象为痴呆症未发病的对象。
前述对象通常为人类，也可以给予于人类以外的哺乳动物，例如，可以给予于狗、猫等宠物；牛、羊、猪等家畜。以下对于对象为人类的情况进行说明。
前述痴呆症未发病的对象优选为以下(1)～(4)的任意一个对象：
(1)虽然痴呆症未发病、但担心随着年龄增长而大脑认知功能下降的对象；
(2)虽然痴呆症未发病、但担心随着年龄增长而复合性认知功能下降的对象；
(3)选自由健康人构成的群体、由轻度认知障碍者构成的群体以及由健康人和轻度认知障碍者构成的群体的对象；
(4)MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。前述RBANS总评分优选为41以下。前述头脑健康检查的评分优选为50.2以下。
〈给予途径〉
本发明的认知功能改善剂的给予途径可列举出例如经口给予、腹腔内给予、肌肉内给予、经粘膜给予、鼻内给予、直肠给予等，尤其优选经口给予。
〈认知功能的改善〉
在本发明中，认知功能的改善是指，在本发明的认知功能改善剂的给予前后，MMSE评分、RBANS总评分和头脑健康检查中有1个以上观察到评分增加。作为认知功能的改善，尤其是在RBANS中，优选为在即刻记忆、视觉空间/结构和延迟记忆的各领域以及综合评价分数中有1个以上观察到评分增加，更优选为在视觉空间/结构和延迟记忆的至少一者的领域中观察到评分增加。另外，理想的是在头脑健康检查中观察到MPI评分增加。
〈有效成分〉
本发明的认知功能改善剂的有效成分为短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者。
短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者用于本发明的认知功能改善剂的制造。
短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)是属于双歧杆菌属的一种细菌。短双歧杆菌主要在婴幼儿的大肠内大量定居，与长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longumsubsp.infantis)等均为属于双歧杆菌属的菌种中已知的婴幼儿型的双歧杆菌属细菌。
本技术的认知功能改善剂由于其有效成分为主要在婴幼儿大肠内大量定居的短双歧杆菌和含有短双歧杆菌的培养物的任意一者或两者，因此安全性优异，即使长期、连续地给予，也很少需要担心副作用，非常有用。此外，与其它药剂组合使用时安全性也高。
也可以使用等效菌株来代替短双歧杆菌FERM BP-11175。等效菌株是指来自同一分离株的菌株。例如，作为与短双歧杆菌FERM BP-11175等效的菌株，可列举出短双歧杆菌MCC1274。在此，MCC是指Morinaga Culture Collection(Morinaga Milk Industry Co.，Ltd.)。
短双歧杆菌FERM BP-11175可以通过培养短双歧杆菌FERM BP-11175的分售菌株而容易地获取。培养的方法并不特别限定，可以在与本细菌的性质相应的适当的条件下进行培养。
具体而言，例如，培养温度通常为25～50℃，优选为35～42℃。另外，培养优选在厌氧条件下进行，例如可以边通入二氧化碳气体等厌氧气体边进行培养。另外，还可以在液体静置培养等微需氧条件下培养。
作为培养短双歧杆菌FERM BP-11175的培养基，并不特别限定，可以使用在属于双歧杆菌属的细菌的培养中通常使用的培养基。
即，作为碳源，可以根据同化性使用例如葡萄糖、半乳糖、果糖、阿拉伯糖、甘露糖、蔗糖、淀粉、淀粉水解物、废糖蜜等糖类。作为氮源，可以使用例如氨、硫酸铵、氯化铵、硝酸铵等铵盐类、硝酸盐类。另外，作为无机盐类，可以使用例如氯化钠、氯化钾、磷酸钾、硫酸镁、氯化钙、硝酸钙、氯化锰、硫酸亚铁等。另外，可以使用蛋白胨、大豆粉、脱脂大豆渣、肉提取物、酵母提取物等有机成分。
短双歧杆菌FERM BP-11175可以在培养后直接使用得到的培养物，还可以进行稀释或浓缩来使用，还可以使用从培养物中回收的菌体。
另外，本发明的认知功能改善剂中，不仅是短双歧杆菌FERM BP-11175，含有短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物、培养上清液也可以作为有效成分使用。
需要说明的是，作为前述培养物，培养短双歧杆菌FERM BP-11175使其增殖后，优选尽量去除菌体以外的物质，更优选基本上仅由菌体构成。在此，“基本上仅由菌体构成”是指，以湿质量计，培养物总质量的95质量％以上为菌体。
培养上清液是指在培养短双歧杆菌FERM BP-11175时得到的培养液部分或其上清溶液，培养上清液优选通过过滤进行除菌处理。
本发明的认知功能改善剂可以仅由前述有效成分构成，也可以是由前述有效成分和前述有效成分以外的任意成分配混的组合物。
前述任意成分并不特别限定，可以配混以往在药品中配混的添加剂(例如，后述的制剂载体等)。
本发明的认知功能改善剂中的短双歧杆菌FERM BP-11175的含量没有特别限制，优选含有短双歧杆菌的程度为以获得有效的认知功能改善效果为目的的每日给予量可轻易摄入的程度，更优选为含有1×106～1×1012CFU/g。
另外，含有短双歧杆菌FERM BP-11175 1×106～1×1012CFU/g的本发明的认知功能改善剂优选每日给予1～3g。需要说明的是，CFU表示菌落形成单位(Colony FormingUnit)。
含有短双歧杆菌FERM BP-11175 1×106～1×1012CFU/g的本发明的认知功能改善剂可以每日给予1次，但优选每日分2次以上给予。
另外，含有短双歧杆菌FERM BP-111751×106～1×1012CFU/g的本发明的认知功能改善剂优选毎天持续地给予，更优选为例如持续12周以上每天给予。
〈制剂化〉
本发明的认知功能改善剂可以根据经口给予、非经口给予等给予方法而适当制成所期望的剂型。对于其剂型没有特别限定，在经口给予的情况下，可以制成例如散剂、颗粒剂、片剂、锭剂、胶囊剂等固体制剂；溶液剂、糖浆剂、悬浮剂、乳剂等液体制剂等剂型。在非经口给予的情况下，可以制成例如栓剂、喷雾剂、吸入剂、软膏剂、贴剂、注射剂等剂型。本技术中，优选制成经口给予的剂型。
需要说明的是，可以根据剂型，适当通过公知的方法实施制剂化。
在制剂化时，还可以适当配混制剂载体等进行制剂化。另外，除了本发明的认知功能改善剂之外，可以使用通常用于制剂化的赋形剂、pH调节剂、着色剂、矫味剂等成分。此外，还可以根据目的，适当组合使用具有预防、治疗和/或改善公知或未来发现的疾病或症状的效果的成分。
作为前述制剂载体，可以根据剂型使用各种有机或无机的载体。
作为固体制剂时的载体，可列举出例如：赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味矫臭剂等。
作为前述赋形剂，可列举出例如：乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、环糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；普鲁兰多糖；轻质无水硅酸、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；硫酸钙等硫酸盐衍生物等。
作为前述结合剂，例如，除了上述赋形剂之外，还可列举出：明胶；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇等。
作为前述崩解剂，例如，除了上述赋形剂之外，还可列举出：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等经化学修饰的淀粉或纤维素衍生物等。
作为前述润滑剂，可列举出例如：滑石；硬脂酸；硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；胶体二氧化硅；硅酸铝镁盐(Veegum)、鲸蜡等蜡类；硼酸；二元醇；富马酸、己二酸等羧酸类；苯甲酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸盐类；亮氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；淀粉衍生物等。
作为前述稳定剂，可列举出例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯基乙醇等醇类；苯扎氯铵；乙酸酐；山梨酸等。
作为前述矫味矫臭剂，可列举出例如：甜味剂、酸味剂、香料等。
需要说明的是，作为用于经口给予的液体制剂中所用的载体，可列举出水等溶剂、矫味矫臭剂等。
另外，本发明的认知功能改善剂还可以与公知或未来发现的具有认知功能改善作用的药物、具有抗痴呆症作用的药物、具有抗抑郁症作用的药物、具有抗精神分裂症作用的药物、具有抗谵妄作用的药物等组合使用。
[认知功能改善用饮食品]
本发明的认知功能改善用饮食品是用于痴呆症未发病的对象的认知功能改善用饮食品，其包含短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者。
对于痴呆症未发病的对象、作为有效成分的短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物，与上述本发明的认知功能改善剂相同。
作为饮食品，无论液体、糊剂状、固体、粉末等的形态，除了压片糖、流质食品、饲料(包括宠物用)等之外，还可列举出例如：小麦粉制品、速食品、农产加工品、水产加工品、畜产加工品、乳/乳制品、油脂类、基础调味料、复合调味料/食品类、冷冻食品、点心类、饮料、除此以外的市售食品等。
作为乳制品，可列举出例如：发酵乳、乳饮料、乳酸菌饮料、加糖炼乳、脱脂奶粉、加糖奶粉、配方奶粉、奶油、乳酪、黄油、冰淇淋类等。
作为小麦粉制品，可列举出例如：面包、通心粉、意大利细面条、面类、蛋糕混合料、油炸粉、面包粉等。
作为速食品类，可列举出例如：方便面、杯面、蒸煮/熟制食品、熟制罐头、微波用食品、速溶汤/日式炖菜、速食味噌汤/汤、罐装浓汤、冻/干食物、其它速食品等。
作为农产加工品，可列举出例如：农产品罐头、水果罐头、果酱/橘香酱类、腌菜、煮豆类、农产品干物类、谷物(谷物加工品)等。
作为水产加工品，可列举出例如：水产罐头、鱼肉火腿/香肠、水产糜类制品、水产鱼贝类、佃煮类等。
作为畜产加工品，可列举出例如：畜产罐头/糊类、畜肉火腿/香肠等。
作为油脂类，可列举出例如：黄油、人造奶油类、植物油等。
作为基础调味料，可列举出例如：酱油、味噌、沙司类、番茄加工调味料、味醂类、食醋类等；作为前述复合调味料/食品类，可列举出：烹调混合料、咖喱料类、调味汁类、沙拉酱类、面汤类、香辛料类、其它复合调味料等。
作为冷冻食品，可列举出例如：原材料冷冻食品，半熟制冷冻食品，熟制冷冻食品等。
作为点心类，可列举出例如：焦糖、糖果、口香糖、巧克力、曲奇，饼干、蛋糕、馅饼、小零嘴、薄脆饼、日式点心、米类点心、豆类点心、甜点、其它点心等。
作为饮料类，可列举出例如：碳酸饮料、天然果汁、果汁饮料、带有果汁的清凉饮料、果肉饮料、带有果粒的果实饮料、蔬菜系饮料、豆奶、豆奶饮料、咖啡饮料、茶饮料、粉末饮料、浓缩饮料、运动饮料、营养饮料、酒精饮料、其它嗜好饮料等。
作为上述以外的市售食品，可列举出例如：婴儿食品、米饭伴侣、茶泡饭紫菜等。
另外，作为本发明的认知功能改善用饮食品，其中尤其优选制成乳制品，特别优选制成发酵乳。由此，在认知功能改善效果的基础上，还可以享受乳制品所拥有的高营养价值。
本发明的认知功能改善用饮食品可以应用于标示有认知功能改善效果的功能性标示食品。
[认知功能维持剂]
本发明的认知功能维持剂为以短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者作为有效成分的认知功能维持剂。
本发明的认知功能维持剂的给予对象、给予途径、有效成分和制剂化与上述本发明的认知功能改善剂相同。
〈认知功能的维持〉
在本发明中，认知功能的维持是指：在本发明的认知功能维持剂的给予前后，MMSE评分、RBANS总评分和头脑健康检查中有1个以上未观察到明显的评分减少。作为认知功能的维持，尤其是在RBANS中，优选为在即刻记忆、视觉空间/结构和延迟记忆的各领域以及综合评价分数中有1个以上未观察到明显的评分减少，更优选为在视觉空间/结构和延迟记忆的至少一者的领域中未观察到明显的评分减少。另外，理想的是在头脑健康检查中未观察到MPI评分的明显减少。
[认知功能维持用饮食品]
与上述本发明的认知功能改善用饮食品相同。
本发明的认知功能维持用饮食品可以应用于标示有认知功能维持效果的功能性标示食品。
〔功能性标示饮食品〕
另外，本技术中定义的饮食品等也可以作为标示有特定用途(尤其是保健用途)、功能的饮食品来提供/销售。
“标示”行为包括旨在使需要者知晓前述用途的所有行为，只要是可使其想到、联想前述用途的表达方式，无论标示的目的、标示的内容、标示的对象物/媒介物等，都属于本技术的“标示”行为。
另外，优选以使需要者能够直接认知上述用途的表达方式来进行“标示”。具体而言，可列举出：对饮食品涉及的商品或商品的包装上记载有前述用途的产品进行转让、交付、以转让或交付为目的展示、进口的行为；在商品相关的广告、价格表或交易文件中记载上述用途进行展示或发布、或在包含这些的信息中记载上述用途并通过电磁(互联网等)方法进行提供的行为等。
另一方面，作为标示内容，优选为政府等认可的标示(例如，基于政府规定的各种制度获得认可，以基于该认可的方式进行标示等)。另外，优选将该标示内容附加到包装、容器、产品目录、宣传册、POP等销售现场的宣传材料、其它文件等中。
另外，“标示”还可以列举出：作为保健食品、功能性食品、病患食品、肠内营养食品、特殊用途食品、保健功能食品、特定保健用食品、功能性标示食品、营养功能食品、药物用准药物等的标示。其中，尤其可列举出日本消费者厅认可的标示，例如，基于特定保健用食品制度、功能性标示食品制度、与这些类似的制度获得认可的标示等。更具体而言，可以列举出：作为特定保健用食品的标示、作为附带条件的特定保健用食品的标示、作为功能性标示食品的标示、对身体结构或功能有影响的标示、疾病风险降低的标示等。其中，作为典型例子是健康增进法施行规则(平成15年4月30日日本国厚生劳动省令第86号)中规定的作为特定保健用食品的标示(尤其是保健用途的标示)、食品标示法(平成25年法律第70号)中规定的作为功能性标示食品的标示和与这些类似的标示。
需要说明的是，上述用于进行标示的表述不仅限于认知功能提高、改善、预防等表述，也包括除此以外的其它表述，只要是表达预防、治疗和/或改善与认知或学习相关的各种疾病或症状的效果的表述，都涵盖在本技术的范围内，这是不言自明的。作为这种表述，可以是使需要者认识到认知、学习功能的维持、促进、机制改善效果的基于各种用途的标示，例如：“适合担心记忆力下降的人”、“适合想要提高认知功能的人”、“适合担心认知功能的人”、“适合担心将来罹患阿尔茨海默型痴呆症而想要预防的人”、“适合想要提高认知精度的人”、“适合想要辅助数字、单词、图形、情况等信息的人”、“适合想要提高记忆精度、判断准确性等一部分认知功能的人”、“适合想要维持记忆力的人”、“适合想要辅助维持认知功能的健康中老年人”、“适合担心健忘或轻度认知障碍(MCI)的人”、“适合担心健忘的中老年人”、“适合担心轻度认知障碍(MCI)的中老年人”等。
[海马体功能改善剂]
本发明的海马体功能改善剂是以短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERMBP-11175的培养物的任意一者或两者作为有效成分的海马体功能改善剂。
海马体是海马结构的一部分，而海马结构属于大脑边缘系统的一部分，海马体与脑的记忆、空间学习能力有关。已知海马体是阿尔茨海默型痴呆症中的主要病变部位。尤其是在防止和推迟阿尔茨海默型痴呆症发病方面，改善海马体功能是有意义的。
本发明的海马体功能改善剂的给予对象并不特别限定，优选为痴呆症未发病的对象。
前述痴呆症未发病的对象与上述本发明的认知功能改善剂的给予对象相同。
另外，本发明的海马体功能改善剂的给予途径、有效成分和制剂化与上述本发明的认知功能改善剂相同。
〈海马体功能的改善〉
在本发明中，海马体功能的改善优选为在本发明的海马体功能改善剂的给予前后，在RBANS中，海马体参与的即刻记忆、视觉空间/结构和延迟记忆的各领域以及综合评价分数中有1个以上观察到评分增加，优选为在视觉空间/结构和延迟记忆的至少一者的领域中观察到评分增加。
[海马体功能改善用饮食品]
与上述本发明的认知功能改善用饮食品相同。
本发明的海马体功能改善用饮食品可以应用于标示有海马体功能改善效果的功能性标示食品。
[海马体功能维持剂]
本发明的海马体功能维持剂是以短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERMBP-11175的培养物的任意一者或两者作为有效成分的海马体功能改善剂。
本发明的海马体功能维持剂的给予对象、给予途径、有效成分和制剂化与上述本发明的海马体功能改善剂相同。
〈海马体功能的维持〉
在本发明中，海马体功能的维持优选为在本发明的海马体功能改善剂的给予前后，在RBANS中，海马体参与的即刻记忆、视觉空间/结构和延迟记忆的各领域以及综合评价分数中有1个以上未观察到明显的评分减少，更优选为在视觉空间/结构和延迟记忆的至少一者的领域中未观察到明显的评分减少。
[海马体功能维持用饮食品]
与上述本发明的认知功能改善用饮食品相同。
本发明的海马体功能维持用饮食品可以应用于标示有海马体功能维持效果的功能性标示食品。
实施例
以下，用实施例对本发明进行详述。需要说明的是，这些实施例仅为展示本发明的代表性示例，本发明的范围并不因此而缩小解释。
以疑似有轻度认知障碍的人为对象进行的基于益生菌摄入的高级脑功能改善效果的试验例-安慰剂对照随机双盲平行组比较试验
从志愿人群库中收集50岁以上且小于80岁的日本国籍男性和女性，在满足选择标准且不违背除外标准的人中，基于MMSE和RBANS的评分，选出80名。
受试者的选择标准为下述3个：
(1)50岁以上且小于80岁的日本国籍男性或女性；
(2)MMSE的评分为22分以上者；
(3)获得知情同意者；
受试者的除外标准为下述17个：
(1)被诊断为痴呆症的人；
(2)目前在医生的指导下正在进行运动或饮食疗法的人；
(3)可能因试验食品而发生变态反应的人；
(4)目前患有或曾经患有药物依赖、酒精依赖的人；
(5)因精神障碍(抑郁症等)或睡眠障碍等正在就医中、或过去有精神疾病史的人；
(6)夜间工作或轮班工作的人；
(7)饮食、睡眠等生活习惯极不规律的人；
(8)极端偏食的人；
(9)有糖尿病、肝病(肝炎)、肾病、心脏病等严重疾病、或有甲状腺疾病、肾上腺疾病、其它代谢性严重疾病、病史或并发症的人；
(10)正在使用对认知功能有影响的保健食品、补充剂和药品的人；
(11)做过胃肠手术的人(阑尾炎除外)；
(12)自取得同意之日起3个月内参加了其它临床试验(研究)的人、或试验期间拟参加其它临床试验(研究)的人；
(13)自取得同意之日起在1个月内进行了200mL或3个月内进行了超过400mL的采血、成分献血的人；
(14)目前正在怀孕或哺乳或在试验期间存在该可能性的人；
(15)难以按规则填写各种调查表的人；
(16)由筛选时的临床检测值和测量值判断为不适合作为受试者的人；
(17)其他由试验负责医生判断为不适合作为受试者的人。
通过将MMSE的评分设定为22分以上来排除疑似痴呆症者。对于MMSE的评分，一般将23分以下作为疑似痴呆症的临界值，通过将临界值设置为22分以下来提高特异性。
在此基础上，主要选出RBANS评分较低者，选出疑似轻度认知障碍(MCI)者80名。
对于选出的80名，在实施头脑健康检查后，通过将性别、年龄、RBANS评分作为分配因素的分层随机化，将他们平均分为两组，即，益生菌组(短双歧杆菌FERM BP-11175摄入组)和安慰剂组。作为试验食品，制作如表1所示的2种胶囊食品。益生菌组按2个/日持续16周摄入益生菌胶囊(每个胶囊包含100亿个以上短双歧杆菌FERM BP-11175)，安慰剂组按2个/日持续16周摄入安慰剂胶囊(胶囊中含有淀粉)。16周后，再次实施RBANS和头脑健康检查，比较摄入前后的分数。
[表1]
表1
Figure BDA0004058813470000191
※每个胶囊
通过短双歧杆菌FERM BP-11175摄入组和安慰剂组的RBANS的评分总数以及下位5个认知领域的实测值的前后比较，在评分总数、即刻记忆、视觉空间/结构、延迟记忆的领域中，观察到短双歧杆菌FERM BP-11175摄入组的改善(图1)。
对于RBANS的变动值，在评分总数、即刻记忆、视觉空间/结构、延迟记忆的领域中，短双歧杆菌FERM BP-11175摄入组有改善(图2)。
另外，头脑健康检查方面也同样地在前后比较以及变动值中观察到短双歧杆菌FERM BP-11175摄入组的改善(图3)。
从RBANS以及头脑健康检查的结果观察到短双歧杆菌FERM BP-11175具有维持/改善伴随年龄增长而下降的认知功能的效果。
需要说明的是，已知RBANS中观察到改善的即刻记忆、视觉空间/结构、延迟记忆的领域均由海马体发挥功能。因此这揭示短双歧杆菌FERM BP-11175改善了海马体的功能。
头脑健康检查(JMCIS)是一项通过10分钟左右的互动式检查，能够简易且高精度地定量表征健康人-边界领域-MCI领域的细微认知功能变化的测试。基于受试者的性别、年龄、学习年限、种族等信息，采用独特的算法和数据库计算得出认知功能指数(由Milenia株式会社提供)。

Claims (24)

1.一种用于向痴呆症未发病的对象给予的认知功能改善剂，其以短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者作为有效成分，
所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
2.根据权利要求1所述的认知功能改善剂，其中，所述痴呆症未发病的对象进一步为虽然痴呆症未发病、但担心随着年龄增长而大脑认知功能下降的对象。
3.根据权利要求1所述的认知功能改善剂，其中，所述痴呆症未发病的对象进一步为虽然痴呆症未发病、但担心随着年龄增长而复合性认知功能下降的对象。
4.根据权利要求1所述的认知功能改善剂，其中，所述痴呆症未发病的对象进一步选自由健康人构成的群体、由轻度认知障碍者构成的群体以及由健康人和轻度认知障碍者构成的群体。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的认知功能改善剂，其包含短双歧杆菌FERM BP-11175 1×106～1×1012CFU/g。
6.根据权利要求5所述的认知功能改善剂，其每1日给予1～3g。
7.一种用于痴呆症未发病的对象的认知功能改善用饮食品，其包含短双歧杆菌FERMBP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者，
所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
8.一种短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者在制造用于向痴呆症未发病的对象给予的认知功能改善剂中的用途，
所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
9.一种用于向痴呆症未发病的对象给予的认知功能维持剂，其以短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者作为有效成分，
所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
10.根据权利要求9所述的认知功能维持剂，其中，所述痴呆症未发病的对象进一步为虽然痴呆症未发病、但担心随着年龄增长而大脑认知功能下降的对象。
11.根据权利要求9所述的认知功能维持剂，其中，所述痴呆症未发病的对象进一步为虽然痴呆症未发病、但担心随着年龄增长而复合性认知功能下降的对象。
12.根据权利要求9所述的认知功能维持剂，其中，所述痴呆症未发病的对象进一步选自由健康人构成的群体、由轻度认知障碍者构成的群体以及由健康人和轻度认知障碍者构成的群体。
13.根据权利要求9～12中任一项所述的认知功能维持剂，其包含短双歧杆菌FERM BP-11175 1×106～1×1012CFU/g。
14.根据权利要求13所述的认知功能维持剂，其每1日给予1～3g。
15.一种用于痴呆症未发病的对象的认知功能维持用饮食品，其包含短双歧杆菌FERMBP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者，
所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
16.一种短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者在制造用于向痴呆症未发病的对象给予的认知功能维持剂中的用途，
所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
17.一种用于向痴呆症未发病的对象给予的海马体功能改善剂，其以短双歧杆菌FERMBP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者作为有效成分，
所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
18.根据权利要求17所述的海马体功能改善剂，其中，所述痴呆症未发病的对象进一步选自由健康人构成的群体、由轻度认知障碍者构成的群体以及由健康人和轻度认知障碍者构成的群体。
19.一种用于痴呆症未发病的对象的海马体功能改善用饮食品，其包含短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者，
所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
20.一种短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者在制造用于向痴呆症未发病的对象给予的海马体功能改善剂中的用途，
所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
21.一种用于向痴呆症未发病的对象给予的海马体功能维持剂，其以短双歧杆菌FERMBP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者作为有效成分，
所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
22.根据权利要求21所述的海马体功能维持剂，其中，所述痴呆症未发病的对象进一步选自由健康人构成的群体、由轻度认知障碍者构成的群体以及由健康人和轻度认知障碍者构成的群体。
23.一种用于痴呆症未发病的对象的海马体功能维持用饮食品，其包含短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者，
所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
24.一种短双歧杆菌FERM BP-11175和短双歧杆菌FERM BP-11175的培养物的任意一者或两者在制造海马体功能维持剂中的用途，
所述痴呆症未发病的对象为MMSE评分为22以上、且RBANS总评分为65以下或头脑健康检查评分为75以下的对象。
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