WO2021070955A1 - 原料液濃縮システムおよび濃縮装置 - Google Patents

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橋本　知孝
友規 須賀
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旭化成株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a raw material liquid concentrating system and a concentrating device. Specifically, by separating a part of the solvent from the raw material solution containing the drug substance and the intermediate by the membrane distillation method and concentrating the raw material solution, deterioration and reduction of the components in the raw material solution can be suppressed and efficiently.
  • the present invention relates to a raw material liquid concentrating system and a concentrating device capable of concentrating a raw material liquid.
  • Ultrafiltration membranes are generally used as one method for stably and efficiently extracting and purifying proteins.
  • the ultrafiltration membrane is a technique for separating components by sieving, and is a separation method that does not involve temperature changes, so that the energy load can be reduced. For example, proteins having a molecular weight of several thousand to several million can often be fractionally purified by an ultrafiltration membrane.
  • the ultrafiltration membrane When an ultrafiltration membrane is used, components having a size equal to or larger than the fractional molecular weight of the membrane are retained in the raw material liquid, but water as a solvent passes through the membrane. Therefore, the ultrafiltration membrane is effective for concentrating a solution containing a protein (for example, Patent Document 1). Further, a reverse osmosis (RO) method using a membrane that allows a solvent to permeate at the molecular level is known. In the RO method, the raw material liquid is pressurized to a predetermined pressure higher than the osmotic pressure of the raw material liquid and then supplied to the RO membrane module, and the solvent (typically water) in the raw material liquid permeates the RO membrane. This is a method of concentrating the raw material liquid by removing the raw material (for example, Patent Document 2).
  • RO reverse osmosis
  • a membrane distillation (MD: Membrane distillation) method for separating the solvent in the raw material liquid by utilizing the vapor pressure difference of the liquid is known.
  • MD Membrane distillation
  • the raw material liquid and cooling water having a temperature lower than that of the raw material liquid are brought into contact with each other through a membrane, and steam containing no active substance in the raw material liquid moves from the raw material liquid to the cooling water.
  • the DCMD method Direct contact MD
  • Patent Document 3 for example, Patent Document 3
  • the ultrafiltration membrane described in Patent Document 1 requires pressurization of the raw material liquid, so that the solute contained in the raw material liquid adheres to the membrane surface, and there is a problem that the recovery rate is lowered. Further, in the case of medium-molecular-weight drugs that are being developed these days, some of them have a molecular weight smaller than the fractional molecular weight of the ultrafiltration membrane, and partially permeate the ultrafiltration membrane, so that the recovery rate is lowered. Since the RO method of Patent Document 2 requires pressurization of the raw material liquid, there is a problem that the solute contained in the raw material liquid adheres to the surface of the RO film and the recovery rate is lowered.
  • the osmotic pressure of the solvent of the concentrated raw material solution does not exceed the pressure of the high-pressure pump used for pressurization. Therefore, the concentration rate of the raw material solution by the RO method depends on the pump capacity. There is a limit.
  • the membrane distillation method of Patent Document 3 when the membrane for membrane distillation is wetted, the raw material liquid flows into the cooling water side, so that concentration cannot be performed. Further, since a porous membrane having a small pore diameter is selected as the membrane for membrane distillation, there is a problem that the amount of vapor permeation is small. Further, in order to increase the permeation amount of vapor, it is necessary to raise the temperature of the raw material liquid. In this case, the raw material liquid is generally heated to 60 ° C. or higher, and a membrane distillation method is applied to concentrate the raw material liquid containing solutes that may be denatured by heat such as enzymes and peptides. There are few reports.
  • the present invention provides a concentration system and a concentrator for a raw material solution in a pharmaceutical manufacturing process, which suppresses the wetting of a membrane for membrane distillation, which is a problem of a membrane distillation method, and has an industrially feasible processing speed even at room temperature.
  • the purpose is to provide.
  • the present invention has been made to achieve the above object. That is, when the raw material liquid is concentrated by the membrane distillation method, the present inventors use a porous membrane having high water permeability and high hydrophobicity as the membrane for membrane distillation, whereby the raw material liquid for the membrane distillation membrane is used. As a result, it was found that efficient concentration can be performed while preventing denaturation of the active ingredient in the raw material liquid, and the present invention has been completed. It was. That is, the present invention is as follows.
  • a raw material liquid containing a solvent and a solute and cooling water are brought into contact with each other via a membrane distillation membrane, and the solvent in the raw material liquid is passed through the membrane distillation membrane in a vapor state.
  • the membrane for membrane distillation is porous with a surface water contact angle of 90 ° or more, an average pore diameter in the range of 0.02 ⁇ m or more and 0.5 ⁇ m or less, and a porosity of 60% or more and 90% or less.
  • ⁇ Aspect 2 The raw material liquid concentration system according to Aspect 1, wherein the hydrophobic polymer is attached to at least a part of the membrane for membrane distillation.
  • ⁇ Aspect 3 The adhered amount of the hydrophobic polymer has a distribution in the thickness direction of the membrane distillation membrane, and the adhered amount on the surface layer of at least one surface of the membrane distillation membrane is larger than the adhered amount inside.
  • ⁇ Aspect 4 >> The raw material liquid concentration system according to Aspect 3, wherein the amount of the hydrophobic polymer adhered decreases from the surface layer on one side of the membrane for membrane distillation toward the surface layer on the opposite side.
  • ⁇ Aspect 5 The opposite surface having a small amount of the hydrophobic polymer adhered is hydrophilized, and the surface on the hydrophilized side is brought into contact with cooling water and The side of the one side where the amount of the hydrophobic polymer adhered is large is not hydrophilized, and the one side is brought into contact with the raw material liquid.
  • ⁇ Aspect 6 The hydrophobic polymer is a polymer having a fluorine atom-containing group in a side chain, and is at least one selected from a (per) fluoroalkyl group, a (par) fluoropolyether group, an alkylsilyl group, and a fluorosilyl group.
  • the material of the membrane for membrane distillation comprises polysulfone, polyethersulfone, polyethylene, polypropylene, polyvinylidene fluoride, polytetrafluoroethylene, ethylene / tetrafluoroethylene copolymer, and polychlorotrifluoroethylene.
  • ⁇ Aspect 8 >> The raw material liquid concentration system according to any one of aspects 1 to 7, wherein the solvent comprises at least one selected from the group consisting of water, acetonitrile, methanol, ethanol, and isopropanol.
  • ⁇ Aspect 10 The raw material liquid concentration system according to any one of aspects 1 to 9, wherein the solute has a number average molecular weight of 100 to 50,000.
  • a concentrating device provided with a membrane for membrane distillation and for concentrating a raw material liquid by a membrane distillation method.
  • a membrane for membrane distillation a membrane having a water contact angle of 90 ° or more on the surface of the membrane, an average pore diameter in the range of 0.02 ⁇ m or more and 0.5 ⁇ m or less, and a porosity of 60 to 90% is used.
  • Concentrator. ⁇ Aspect 13 >> The concentrator according to Aspect 13 in which a hydrophobic polymer is attached to at least a part of the membrane for membrane distillation.
  • the adhered amount of the hydrophobic polymer has a distribution in the thickness direction of the membrane distillation membrane, and the adhered amount on the surface layer of at least one surface of the membrane distillation membrane is larger than the adhered amount inside.
  • the concentration system of the present invention for example, when a raw material solution containing a solute having an amino acid sequence is concentrated by a membrane distillation process near room temperature, wetting does not occur and the solute composition of the raw material solution is substantially maintained. , Can be concentrated. If the concentration system of the present invention is applied to the concentration of a raw material solution containing a useful component used for pharmaceutical purposes in the manufacturing process of a pharmaceutical product or the like, the useful component sensitive to heat and pressure can be recovered without denaturation and with a high recovery rate. Can be concentrated with.
  • FIG. 1 shows an example of a membrane module for membrane distillation, which is preferably used when a raw material liquid is concentrated by membrane distillation in the concentration system of the present invention.
  • a membrane distillation membrane module (100) of FIG. 1 a plurality of hollow filamentous membrane distillation membranes (20) are housed in a housing (10), and both ends thereof are adhesively fixed by an adhesive resin (30). ing.
  • both ends of the membrane distillation membrane (20) are open without being blocked.
  • the cooling water (CW) can be circulated in the external space of the membrane distillation membrane (20).
  • Both ends of the housing (10) in the axial direction (left-right direction in FIG. 1) have a left opening for allowing the raw material liquid (a) to flow in and a right opening for discharging the raw material liquid (a). Then, the raw material liquid (a) can be circulated in the hollow portion of the membrane distillation membrane (20).
  • the space on the hollow side of the membrane distillation membrane (20) and the space on the outer space side of the membrane distillation membrane (20) are provided by the membrane distillation membrane (20). It is divided into. These two spaces are fluidly shielded, except that a predetermined solvent can pass through the outer wall of the membrane distillation membrane (20) and travel back and forth.
  • the membrane for membrane distillation (20) is, for example, hollow filament-like, and its outer wall has a strong hydrophobic property, and although it is porous, liquid does not enter the inside and only gas can pass through the outer wall. It is necessary. Further, since high vapor permeability is required even at room temperature, it is necessary to have a high porosity and an appropriate average porosity.
  • a membrane for membrane distillation a porous membrane having a water contact angle of 90 ° or more on the surface of the membrane, an average pore diameter in the range of 0.02 ⁇ m or more and 0.5 ⁇ m or less, and a porosity of 60% or more and 90% or less. Is used.
  • the raw material liquid (a) is poured on one side of the membrane distillation membrane (20) (the space on the hollow side of the hollow fiber-shaped membrane distillation membrane in FIG. 1), while the raw material liquid (a) is poured.
  • Cooling water (CW) having a temperature lower than that of the raw material liquid (a) is flowed to the other side (the outer space side of the film-distilled hollow fiber membrane in FIG. 1). Then, the pores communicating with both spaces inside the membrane wall come into contact with the raw material liquid (a) and the cooling water (CW) via the membrane wall.
  • the steam generated from the raw material liquid (a) having a high vapor pressure moves through the membrane wall to the cooling water (CW) having a low vapor pressure, is cooled and liquefied, thereby causing the raw material liquid (a). ) Is concentrated.
  • FIG. 2 shows an example of the enrichment system of the present invention.
  • means for circulating the raw material liquid (a) are provided at both ends in the axial direction of the membrane module (100) for membrane distillation shown in FIG.
  • the piping system that circulates the raw material liquid (a)
  • the raw material liquid storage tank (200) the pump (P) for circulating the raw material liquid (a)
  • the flow meter (FM) indicating the circulating flow rate
  • the circulating flow rate are adjusted.
  • a flow rate adjusting device (not shown), a temperature controller (TC) that keeps the temperature of the raw material liquid (a) at a set temperature, and a liquid for supplying the raw material liquid (a) to the membrane module (100) for membrane distillation.
  • a pressure gauge (PG) that displays the pressure is installed.
  • the raw material liquid storage tank (200) is provided with a liquid level gauge (LG), and the concentration rate can be estimated from the degree of decrease in the liquid level.
  • LG liquid level gauge
  • the housing side pipe of the membrane module (100) for membrane distillation is provided with a means (piping system) for circulating cooling water (CW).
  • a cooling water storage tank (300) In this piping system, a cooling water storage tank (300), a pump (P) for circulating cooling water (CW), a flow meter (FM) indicating a circulating flow rate, and a flow rate adjusting device for adjusting the circulating flow rate (shown).
  • a temperature controller (TC) that keeps the temperature of the cooling water (CW) at the set temperature is installed.
  • the solvent moves from the raw material liquid (a) to the cooling water (CW) by membrane distillation, and the volume of the cooling water (CW) increases with time. Therefore, the storage amount of the cooling water storage tank (300) is increased by continuing the membrane distillation.
  • an overflow port can be provided in the cooling water storage tank (300) to maintain the storage amount of the cooling water (CW) at a constant volume.
  • the raw material liquid (a) In the raw material liquid concentration system for manufacturing pharmaceuticals and the like, in order to handle the raw material liquid (a) containing peptides, proteins and other substances that can be decomposed by heating, the raw material liquid (a) is kept at a low temperature (for example, 50 ° C. or lower). It is necessary to keep. Further, as the solvent (b) of the raw material liquid (a), a liquid having a small surface tension such as acetonitrile, methanol, ethanol, or isopropanol is used. Based on these facts, the membrane for membrane distillation has strong hydrophobicity that does not get wet with liquids with low surface tension, and steam is used to efficiently extract the vapor of the solvent (b) from the raw material liquid (a) at room temperature.
  • the membrane for membrane distillation used in the present invention needs to be strongly hydrophobic, and the water contact angle is required to be 90 ° or more. Further, it is necessary to ensure high vapor permeability, and the porous membrane has an average pore diameter in the range of 0.02 ⁇ m or more and 0.5 ⁇ m or less and a porosity of 60% or more and 90% or less. Desired. These requirements will be described later.
  • the raw material liquid (a) is a fluid containing a solute and a solvent (b), and is scheduled to be concentrated by the system of the present invention.
  • the raw material liquid (a) may be an emulsion as long as it is a fluid.
  • the raw material liquid (a) applied to the present invention includes, for example, a solution containing a drug, a drug raw material, a drug substance, a drug intermediate, or the like (hereinafter, these are collectively referred to as “pharmaceutical substance or the like”). Dispersions; foods; seawater; accompanying water discharged from gas fields, oil fields, etc. can be mentioned.
  • the concentrated liquid (c) from which the solvent has been removed can be obtained while maintaining the composition of the raw material liquid a substantially as it is. Therefore, when the raw material liquid concentration system of the present invention is applied to the concentration of a solution or dispersion containing a drug substance or the like as a solute, it is possible to concentrate while maintaining the pharmaceutical efficacy.
  • Solid of raw material liquid a As the drug substance and the like, for example, a useful substance selected from the group consisting of amino acids, peptides, proteins, sugars, vaccines, nucleic acids, antibiotics, antibody drug conjugates (ADCs), and vitamins is used as a solute, and this solute is used. It is preferably dissolved or dispersed in a suitable solvent.
  • amino acid is a compound having one amino acid skeleton consisting of a carboxyl group, an amino group, and a portion connecting them.
  • Amino acids herein are concepts that include essential amino acids, non-essential amino acids, and unnatural amino acids.
  • essential amino acids include tryptophan, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, valine, leucine, isoleucine and the like.
  • non-essential amino acids include arginine, glycine, alanine, serine, tyrosine, cysteine, aspartic acid, glutamine, proline, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Unnatural amino acids refer to any non-naturally occurring artificial compound that has an amino acid skeleton in its molecule.
  • examples of the unnatural amino acid as a drug substance or the like include those obtained by binding a desired labeling compound to an amino acid skeleton.
  • the labeling compound include dyes, fluorescent substances, luminescent substances, enzyme substrates, coenzymes, antigenic substances, protein-binding substances and the like.
  • Examples of unnatural amino acids that are preferable as pharmaceutical substances include labeled amino acids, functionalized amino acids, and the like.
  • the labeled amino acid is an unnatural amino acid in which an amino acid skeleton and a labeled compound are bound, and specific examples thereof include an amino acid in which a labeled compound is bound to an amino acid skeleton containing an aromatic ring in a side chain.
  • functionalized amino acids include photoresponsive amino acids, optical switch amino acids, fluorescent probe amino acids, fluorescently labeled amino acids and the like.
  • the peptide refers to a compound in which amino acid residues of 2 residues or more and less than 70 residues are bound, and may be chain-like or cyclic. Examples of the peptide include L-alanyl-L-glutamine, ⁇ -alanyl-L-histidine cyclosporine, glutathione and the like.
  • a protein generally refers to a compound having a longer chain than a peptide among compounds to which amino acid residues are bound. As the protein in the present specification, for example, a protein applied as a protein preparation is preferable.
  • protein preparations include interferon ⁇ , interferon ⁇ , interleukins 1-12, growth hormone, erythropoietin, insulin, granular colony stimulator (G-CSF), tissue plasminogen activator (TPA), and sodium diuresis.
  • Peptides, blood coagulation factor VIII, somatomedin, glucagon, growth hormone releasing factor, serum insulin, calcitonin and the like can be mentioned.
  • sugars include monosaccharides, disaccharides, sugar chains (excluding disaccharides), sugar chain derivatives and the like.
  • monosaccharides include glucose, fructose, galactose, mannose, ribose, deoxyribose and the like.
  • disaccharide include maltose, sucrose, lactose and the like.
  • the sugar chain in the present specification is a concept excluding disaccharides, and examples thereof include glucose, galactose, mannose, fucose, xylose, glucuronic acid, and iduronic acid.
  • sugar chain derivative include sugar derivatives such as N-acetylglucosamine, N-acetylgalactosamine, and N-acetylneuraminic acid.
  • Examples of the vaccine include hepatitis A vaccine, hepatitis B vaccine, hepatitis C vaccine and the like; Nucleic acids include, for example, oligonucleotides, RNA, aptamers, decoys, etc .; Examples of antibiotics include streptomycin, vancomycin, etc .; Each is listed.
  • vitamins examples include vitamin A, vitamin B, vitamin C, etc., and the concept includes derivatives, salts, etc. of these.
  • the B vitamins include, for example, vitamin B6, vitamin B12 and the like.
  • the number average molecular weight of the solute contained in the raw material liquid may be about 100 to 75,000, preferably about 100 to 50,000, more preferably about 100 to 10,000, and 100 to 6,000. It is particularly preferably a low molecular weight compound. If the molecular weight of the solute is excessively small, it may permeate through the membrane for membrane distillation, and if the molecular weight is excessively large, the solute may adhere to the membrane surface, which is not preferable.
  • the solvent (b) in the raw material liquid (a) can be any inorganic solvent or organic solvent as long as it is a liquid and can dissolve or disperse the solute in the raw material liquid (a).
  • the solvent is preferably water, acetonitrile, methanol, ethanol, or isopropanol, and one or more selected from these may be appropriately selected and used.
  • the solvent may be, for example, a mixture containing two or more selected from water, acetonitrile, methanol, and isopropanol.
  • the concentrated liquid (c) obtained by concentrating the raw material liquid (a) is obtained by maintaining the solute in the raw material liquid (a) substantially as it is and preferentially separating the solvent (b).
  • the amount of the solvent (b) separated from the raw material liquid (a) can be arbitrarily controlled.
  • the porous membrane has pores (communication holes) that communicate in the thickness direction from one surface of the membrane to the other surface.
  • the pores may be voids in a network of membrane materials (eg, polymers) and may be branched or direct pores.
  • the pores may be vapor permeable but liquid impermeable.
  • the membrane for membrane distillation used in the present invention has a water contact angle of at least one side surface of 90 ° or more, preferably larger than 90 °, more preferably 110 ° or more, from the viewpoint of avoiding wetting of the membrane. It is more preferably 120 ° or more.
  • the water contact angle of the film has no upper limit in relation to the effect of the present invention, but in reality, it may be 150 ° or less.
  • the water contact angle in the present specification is a value measured by the sessile drop method according to JIS R 3257. Specifically, 2 ⁇ L of pure water is dropped on the surface of the object to be measured, and the angle formed between the object to be measured and the droplet is quantified by analyzing the projected image.
  • the water contact angle in the above range is exhibited on substantially all the region surfaces of one side surface.
  • the shape of the membrane distillation membrane used in the present invention will be described later, but in the case of a hollow fiber, it is preferable that the outer surface of the hollow fiber exhibits a water contact angle in the above range.
  • the average pore size of the membrane for membrane distillation is in the range of 0.02 ⁇ m or more and 0.5 ⁇ m or less, preferably 0.03 ⁇ m or more and 0.3 ⁇ m or less.
  • the average pore size is 0.02 ⁇ m or more, the permeation resistance of the vapor does not become too large, and the concentration rate of the raw material liquid a becomes high.
  • the average pore size is 0.5 ⁇ m or less, the effect of suppressing the wetting of the film is good.
  • the average pore size is a value measured by the half-dry method in accordance with ASTM: F316-86. From the viewpoint of achieving both vapor permeability and wetting suppression, it is preferable that the pore size distribution of the membrane is narrow.
  • the pore size distribution which is the ratio of the maximum pore diameter to the average pore diameter, is preferably in the range of 1.2 to 2.5, more preferably in the range of 1.2 to 2.0.
  • the maximum pore diameter is a value measured by using the bubble point method.
  • the porosity of the membrane for membrane distillation is in the range of 60% or more and 90% or less from the viewpoint of achieving both high vapor permeability and long-term durability.
  • the porosity of the membrane for membrane distillation is 60% or more, preferably 70% or more.
  • the porosity of the membrane for membrane distillation is 90% or less, preferably 85% or less.
  • the surface aperture ratio of the membrane for membrane distillation is preferably 15% or more, more preferably 18% or more, still more preferably 20% or more for each surface from the viewpoint of obtaining an efficient concentration rate, and the strength of the membrane itself.
  • the surface opening ratio is a value obtained by detecting pores with image analysis software in an observation image of the film surface with a scanning electron microscope (SEM).
  • the materials constituting the membrane for membrane distillation consist of a group consisting of polysulfone, polyethersulfone, polyethylene, polypropylene, polyvinylidene fluoride, polytetrafluoroethylene, ethylene / tetrafluoroethylene copolymer, and polychlorotrifluoroethylene. Materials containing at least one resin of choice may be mentioned. From the viewpoint that a film having excellent hydrophobicity, mechanical durability, and thermal durability can be produced with high film-forming property, polyvinylidene fluoride, ethylene / ethylene tetrafluoride copolymer, or polychlorotrifluoro Ethylene is preferred.
  • a hydrophobic polymer may be attached to at least a part of the membrane for membrane distillation in order to improve the hydrophobicity.
  • the hydrophobic polymer can form a hydrophobic film on the surface of at least one side of the film for membrane distillation or inside the film to impart water repellency to the film or improve the water repellency of the film.
  • the hydrophobic polymer is applied to a membrane for membrane distillation in a solution state dissolved in a suitable solvent such as water or a fluorine-based solvent, and then the solvent is evaporated to the surface or inside of the membrane, or these. It can be attached to both.
  • hydrophobic polymer means a polymer having a low affinity for water, and may be, for example, a polymer having a hydrophobic structure.
  • hydrophobic structure include a non-polar group or a low-polar group, a non-polar skeleton, a low-polar skeleton, and the like.
  • non-polar group or low-polar group include a hydrocarbon group and a fluorine-containing group
  • examples of the non-polar skeleton or low-polar skeleton include a hydrocarbon main chain and a siloxane main chain.
  • hydrophobic polymer examples include a polymer having a siloxane bond, a fluorine atom-containing polymer, and the like, and more specifically, for example, the following can be mentioned:
  • a polymer having a siloxane bond for example, a dimethyl silicone gel, a methylphenyl silicone gel, a reactive modified silicone gel having an organic functional group (amino group, fluoroalkyl group, etc.), and a silane coupling agent are reacted and crosslinked.
  • Silicone-based polymers that form structures, and polymer gels that are crosslinked products thereof
  • the hydrophobic polymer is a polymer of a (meth) acrylate-based monomer and / or a vinyl-based monomer having a (per) fluoroalkyl group and / or a (per) fluoropolyether group having 1 to 12 carbon atoms. Is preferable.
  • the hydrophobic polymer may be attached to the entire pores of the membrane distillation membrane, but from the viewpoint of preventing the ingress of liquid into the pores and ensuring the permeability of steam, the amount of the hydrophobic polymer adhered.
  • Has a distribution in the thickness direction of the membrane for membrane distillation many polymers adhere to the surface layer of the membrane in contact with the liquid, and the amount of adhesion is small inside the membrane in the thickness direction to maintain the pore structure. preferable.
  • the adhesion amount of the hydrophobic polymer it is preferable that the adhesion amount on the surface layer of at least one surface of the membrane distillation membrane is larger than the adhesion amount inside, and the adhesion amount from the surface layer to the opposite surface of one surface of the membrane distillation membrane is preferable. It is more preferable that the amount decreases toward the surface layer.
  • surface layer of the membrane as used herein means a portion of the membrane in contact with the liquid and its vicinity. Quantitatively, it means a range of about 10 ⁇ m from the outermost layer portion of the film toward the inside in the film thickness direction.
  • the "inside of the membrane” means a portion of the membrane that does not come into contact with the liquid and only vapor passes through, and refers to a portion other than the surface layer of the membrane.
  • the ratio of the amount of the hydrophobic polymer attached to the surface layer (inner side surface and / or outer surface) of the membrane distillation membrane and the amount of the hydrophobic polymer attached to the inside (central part) is 1.2 times or more. Is more preferable, 2.0 times or more is more preferable, and 3.0 times or more is particularly preferable.
  • FIG. 3 shows an example of the distribution of the hydrophobic polymer when the membrane for membrane distillation is hollow filamentous.
  • FIG. 3A shows the distribution of the hydrophobic polymer in the cross section perpendicular to the longitudinal direction of the hollow fiber
  • FIG. 3B shows the distribution of the hydrophobic polymer in the cross section of the hollow fiber in the longitudinal direction.
  • the darker the gray the higher the concentration of hydrophobic poly.
  • FIGS. 3 (a) and 3 (b) in the case of this hollow fiber membrane for distillation, a large amount of hydrophobic polymer is adhered to the vicinity of the inner surface of the hollow fiber membrane, and the hydrophobic polymer near the outer surface is adhered. The amount is small.
  • the raw material liquid (a) it is preferable to pass the raw material liquid (a) through the hollow portion in contact with the inner side surface where the amount of the hydrophobic polymer adhered is large, from the viewpoint of preventing wetting of the film.
  • the distribution of the hydrophobic polymer may be large in the vicinity of the outer surface of the hollow fiber and may be small in the vicinity of the inner surface. In this case, it is preferable to pass the raw material liquid (a) through the outer space of the hollow fiber in contact with the outer surface where the amount of the hydrophobic polymer adhered is large.
  • the amount of the hydrophobic polymer attached to the membrane for membrane distillation is determined by removing the solvent from the extract obtained by extracting the membrane for membrane distillation to which the hydrophobic polymer is attached with a good solvent of the hydrophobic polymer. It can be obtained as a direct mass.
  • Examples of the surface analysis device in this case include an IR (infrared spectrum absorption) device, an XPS (X-ray photoelectron spectroscopy) device, a TOF-SIMS (time-of-flight secondary ion analysis) device, and the like.
  • IR infrared spectrum absorption
  • XPS X-ray photoelectron spectroscopy
  • TOF-SIMS time-of-flight secondary ion analysis
  • a coating solution in which the hydrophobic polymer is dissolved in an appropriate solvent is applied to the membrane and dried.
  • the coating site, the volatility (boiling point) of the solvent in the coating liquid, the concentration of the hydrophobic polymer in the coating liquid, and the drying conditions after coating are appropriately adjusted.
  • the volatility of the solvent in the coating liquid (higher boiling point) and the milder the drying conditions after coating the more hydrophobic polymer is used during the drying process.
  • the contained coating liquid can move toward the film surface, and therefore distribution can be generated in the film thickness direction.
  • the surface on the side where the amount of the hydrophobic polymer adheres is small is hydrophilic. It may be processed.
  • the surface on the side with a small amount of hydrophobic polymer attached has low hydrophobicity and high affinity with a highly hydrophilic solvent, whereas the surface on the side with a large amount of hydrophobic polymer attached is hydrophobic. Is high and has low affinity with highly hydrophilic solvents. Utilizing this fact, only the surface on the side where the amount of the hydrophobic polymer adhered is small can be made wet with a highly hydrophilic solvent to make it hydrophilic.
  • FIG. 4 when a membrane having a distribution in which the amount of the hydrophobic polymer adhered decreases from the surface layer on one side of the membrane for membrane distillation toward the surface layer on the opposite side is immersed in, for example, ethanol, FIG. 4 is shown. As described above, only the portion where the amount of the hydrophobic polymer adhered is small becomes wet with ethanol (21). When the membrane for membrane distillation in this state is used for concentration by the membrane distillation method, the distance in the thickness direction of the membrane through which the vapor passes is substantially shortened, so that the amount of vapor passing per hour can be increased. ..
  • the surface on the hydrophilized side is brought into contact with the cooling water, and the side on the opposite side where the amount of the hydrophobic polymer adhered is large. It is preferable to bring it into contact with the raw material liquid (a).
  • the shape of the membrane for membrane distillation may be any shape such as a flat membrane, a hollow fiber membrane, and a tube type.
  • the shape of the membrane module can be selected from spiral type, pleated type, laminated type and the like.
  • the membrane is sealed in a bag shape and a spacer or the like is inserted as appropriate so that the raw material liquid and the cooling liquid are not mixed and the flow path is secured.
  • the thickness of the membrane for membrane distillation of the present invention is preferably 10 ⁇ m or more and 1,000 ⁇ m or less, and more preferably 20 ⁇ m or more and 500 ⁇ m or less, from the viewpoint of achieving both vapor permeability and mechanical strength of the membrane. ..
  • the film thickness is 1,000 ⁇ m or less, high vapor permeability can be obtained, while when the film thickness is 10 ⁇ m or more, the film can be used without deformation.
  • the membrane for membrane distillation is a hollow fiber membrane
  • the outer diameter is 300 ⁇ m or more and 5,000 ⁇ m or less, preferably 350 ⁇ m or more and 4,000 ⁇ m or less
  • the inner diameter of the hollow fiber membrane is, for example, 200 ⁇ m or more and 4,000 ⁇ m or less, preferably. Is 250 ⁇ m or more and 3,000 ⁇ m or less.
  • a membrane bundle in which a plurality of hollow filamentous membrane distillation membranes are bundled is used in the form of a membrane distillation membrane module packed in an appropriate module. May be good.
  • the shape of the module may be a cylindrical type, a polygonal prism type, another polyhedral type, or the like, and there is no limitation on the shape.
  • the hollow fiber membrane bundle is housed in a cylindrical or polygonal column housing so that the longitudinal direction of the hollow fiber coincides with the axial direction of the housing, and both ends of the hollow fiber bundle are made of a suitable adhesive resin.
  • the structure may be fixed in the housing. In this case, it is preferable to fix the hollow fiber bundle with the adhesive resin in a liquid-tight manner so that the inner and outer flow paths of the hollow fiber membrane are not mixed.
  • the adhesive resin has high mechanical strength and heat resistance at 100 ° C.
  • the adhesive resin include a thermosetting epoxy resin and a thermosetting urethane resin.
  • Epoxy resin is preferable from the viewpoint of heat resistance.
  • Urethane resin is preferable from the viewpoint of handleability.
  • the method of bonding and fixing may follow a known bonding method for producing a membrane module for membrane distillation.
  • the housing is mainly composed of chemical resistance in which various performances are not deteriorated by the solute and solvent contained in the raw material liquid (a) and the cooling water (CW), and from the viewpoints of pressure resistance, heat resistance, impact resistance, weather resistance, etc. It is selected from.
  • resin, metal and the like can be used.
  • synthetic resins such as polypropylene, polysulfone, polyethersulfone, polyvinylidene fluoride, ABS resin, fiber reinforced plastics and vinyl chloride resin, and metals such as stainless steel, brass and titanium.
  • the raw material liquid concentration system of the present invention As described above, it is possible to efficiently obtain a high-concentration concentrate in which the composition of the solute contained in the raw material liquid is substantially maintained. Therefore, the raw material liquid concentration system of the present invention is suitable for use in, for example, a medical manufacturing process.
  • the analysis of the solute in the obtained concentrate may be appropriately selected depending on the type of the raw material liquid and the components contained in the concentrate.
  • ICP-MS inductively coupled high frequency plasma mass spectrometry
  • NMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
  • GC / MS gas chromatography mass spectrometry
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the concentrator of the present invention includes the membrane for membrane distillation of the present invention as described above. Therefore, the concentrator of the present invention It is a concentrator equipped with a membrane for membrane distillation and for concentrating the raw material liquid by the membrane distillation method.
  • a membrane for membrane distillation a membrane having a water contact angle of 90 ° or more on the surface of the membrane, an average pore diameter in the range of 0.02 ⁇ m or more and 0.5 ⁇ m or less, and a porosity of 60% or more and 90% or less.
  • a hydrophobic polymer may be attached to at least a part of the above-mentioned membrane for membrane distillation, or the amount of the hydrophobic polymer attached is distributed in the thickness direction of the membrane for membrane distillation, and at least the membrane for membrane distillation is adhered.
  • the amount of adhesion on the surface layer on one side may be larger than the amount of adhesion on the inside.
  • the water contact angle of the hollow filamentous membrane distillation membrane was measured by the sessile drop method conforming to JIS R 3257. Under the conditions of a temperature of 23 ° C. and a relative humidity of 50%, a droplet of 2 ⁇ L of pure water is dropped on the outer surface of the hollow fiber membrane sample, and the angle formed between the droplet and the outer surface of the hollow fiber membrane is determined. The contact angle was calculated by image analysis. The measurement was performed 5 times, and the number average value was adopted as the water contact angle.
  • outer diameter, inner diameter, and film thickness of hollow fiber membrane The outer diameter and inner diameter of the hollow filamentous membrane distillation membrane were determined by microscopic observation. Specifically, the hollow fiber membrane was sliced thinly with a razor or the like in a direction perpendicular to the longitudinal direction to obtain a microscopic image of a cross section, and the outer diameter and inner diameter of the cross section were measured and obtained, respectively.
  • the film thickness of the hollow fiber membrane was calculated by the following mathematical formula (1):
  • the average pore size of the hollow filamentous membrane distillation membrane was measured by the method for measuring the average pore size (also known as the half-dry method) described in ASTM: F316-86.
  • a hollow fiber membrane having a length of about 10 cm was subjected to standard measurement conditions at 25 ° C. and a step-up speed of 0.01 atm / sec using ethanol as a liquid.
  • the maximum pore size of the hollow filamentous membrane distillation membrane was measured by using ethanol as the immersion liquid and using the bubble point method.
  • One end of a hollow fiber membrane having a length of 8 cm was closed, and a nitrogen gas supply line was connected to the other end via a pressure gauge. In this state, nitrogen gas was supplied to replace the inside of the line with nitrogen, and then the hollow fiber membrane was immersed in ethanol. At this time, the hollow fiber membrane was immersed in a state of being slightly pressurized with nitrogen so that ethanol would not flow back into the line.
  • the void ratio of the hollow fiber membrane distillation membrane was calculated from the mass of the hollow fiber membrane and the density (true density) of the materials constituting the hollow fiber membrane. That is, the hollow fiber membrane is cut to a certain length, the mass thereof is measured, and the following formula (5): ⁇ In the above formula, d is the true density of the raw material polymer of the hollow fiber membrane, and ⁇ is the pi. ⁇ To determine the porosity of the hollow fiber.
  • the hollow fiber membrane sample was cut out from the module.
  • a sample obtained by cutting the hollow fiber membrane at intervals of 1 cm in a cross section perpendicular to the longitudinal direction was used, and for the sample for analyzing the inner surface, the hollow fiber membrane was used.
  • the constituent material of the hollow fiber membrane was polyvinylidene fluoride resin (PVDF), and an acrylate polymer having a perfluoroalkyl group in the side chain was used as the hydrophobic polymer.
  • the abundance of the hydrophobic polymer in each part was determined by mapping the hollow fiber membrane constituent material and the hydrophobic polymer with m / z, which has a characteristically strong strength, and comparing the obtained strength ratios. It was. In TOF-SIMS under the above conditions, an integrated time of 30 minutes is sufficient, but in this example, the integrated time was set to 120 minutes for analysis.
  • the constituent material of the hollow fiber membrane was polyvinylidene fluoride resin (PVDF), and an acrylate polymer having a perfluoroalkyl group in the side chain was used as the hydrophobic polymer.
  • Example 1 (1) Preparation of Membrane Module for Membrane Distillation and Measurement of Physical Properties of Membrane Distillation
  • a hollow filament-like porous membrane is used as the membrane distillation membrane (20), and the raw material is not adhered with a hydrophobic polymer.
  • the liquid (a) was concentrated by membrane distillation.
  • This membrane distillation membrane (20) was used by filling the membrane distillation membrane module (100) having the configuration shown in FIG.
  • the membrane for membrane distillation (20) PVDF having an inner diameter of 0.7 mm, an outer diameter of 1.3 mm, an average pore diameter of 0.21 ⁇ m, a maximum pore diameter of 0.29 ⁇ m, and a porosity of 72% determined in accordance with ASTM-F316-86.
  • a porous hollow fiber membrane made of the above product was cut out to a length of 15 cm and used.
  • the water contact angle of this porous hollow fiber membrane was measured by the above method and found to be 92 °.
  • a plurality of the above membranes for membrane distillation (20) are bundled to form a membrane bundle, which is housed in a housing (10), and a thermosetting epoxy resin is used as an adhesive resin (30), and the membrane is subjected to centrifugal adhesion.
  • the membrane bundle of the distillation membrane (20) was adhesively fixed in the housing (10).
  • hollow filamentous membrane distillation having an effective length (the length of the portion not buried in the adhesive resin (30)) of 10 cm and a total membrane area of 200 cm 2 on the inner surface of the membrane distillation membrane (20) is 200 cm 2.
  • Two membrane modules (100) for membrane distillation containing the membrane bundles were prepared. One of the obtained membrane modules for membrane distillation was disassembled and used for measuring the physical properties of the hollow fiber membrane. The measurement results are shown in Table 1. The remaining one of the membrane modules for membrane distillation was used for concentrating the raw material liquid (a).
  • the raw material liquid a was filled in the raw material liquid storage tank (200).
  • the raw material liquid a was circulated using a pump at a flow rate of 600 ml / min so as to pass through the inside of the hollow fiber membrane of the membrane distillation membrane module (100).
  • the temperature of the drug raw material liquid a was adjusted by using a temperature controller (TC) so as to be maintained at 30 ° C. on the inlet side of the membrane module (100) for membrane distillation.
  • TC temperature controller
  • a cooling water storage tank (300) holding about 2 L of cooling water (CW) was provided, and a pump was used to flow the cooling water (CW) to the outside of the hollow fiber membrane of the membrane distillation membrane module (100) at a flow rate of 600 ml / min.
  • the temperature of the cooling water (CW) was adjusted by using a temperature controller (TC) so as to be maintained at 10 ° C.
  • the conductivity of the cooling water (CW) discharged from the membrane module (100) for membrane distillation was constantly measured. When the conductivity of the cooling water (CW) rises to 500 ⁇ S / cm or more, it is considered that the NaCl added to the raw material liquid (a) is mixed in the cooling water (CW). Therefore, in this case, it was determined that the membrane for membrane distillation was wet.
  • the concentration ratio had reached 5 times, and the concentration was completed.
  • the raw material solution (a) having a mixing ratio of water and acetonitrile of 95: 5 (volume ratio) could be concentrated 5 times in 39 hours.
  • the conductivity of the cooling water (CW) was always 5 ⁇ S / cm or less, and wetting of the membrane for membrane distillation did not occur.
  • Example 2 (1) Preparation of Membrane Module for Membrane Distillation and Measurement of Physical Properties of Membrane Distillation
  • the raw material liquid in the state where the hydrophobic polymer was attached to the hollow filament-like porous membrane used in Example 1).
  • the concentration of a was carried out by membrane distillation.
  • a fluororesin-based water repellent "DP02H” manufactured by AGC Seimi Chemical Co., Ltd. was used as the hydrophobic polymer.
  • This "DP02H” is a solution containing an acrylate polymer having a perfluoroalkyl group in the side chain.
  • Two membrane modules were produced by the same manufacturing method as in Example 1.
  • a membrane distillation apparatus having the configuration shown in FIG. 2 was prepared in the same manner as in Example 1 except that the membrane module (100) for membrane distillation prepared above was used, and membrane distillation was performed. It was.
  • the membrane module of Example 2 the raw material solution (a) having a mixing ratio of water and acetonitrile of 95: 5 (volume ratio) could be concentrated 5 times in 39 hours.
  • the conductivity of the cooling water (CW) was always 5 ⁇ S / cm or less, and wetting of the membrane for membrane distillation did not occur. Further, even in the raw material solution (a) in which the mixing ratio of water and acetonitrile was 90:10 (volume ratio), it was possible to concentrate 5 times in 32 hours.
  • Example 3 (1) Preparation of Membrane Module for Membrane Distillation and Measurement of Physical Properties of Membrane Distillation Membrane
  • a hollow filament-like porous membrane to which a hydrophobic polymer was attached was used as the membrane distillation membrane (20).
  • the hollow fiber-like porous membrane is made of PVDF having an inner diameter of 0.7 mm, an outer diameter of 1.3 mm, an average pore diameter of 0.05 ⁇ m, a maximum pore diameter of 0.12 ⁇ m, and a porosity of 70% determined in accordance with ASTM-F316-86. A porous hollow fiber membrane cut out to a length of 15 cm was used.
  • hydrophobic polymer a fluororesin-based water repellent "DP02H” manufactured by AGC Seimi Chemical Co., Ltd. was used.
  • two membrane modules were produced by the same manufacturing method as in Example 1. Using these modules, dipping, pulling, and drying in "DP02H” manufactured by AGC Seimi Chemical Co., Ltd. by the same method as in Example 2 to attach a hydrophobic polymer to the hollow fiber membrane, for membrane distillation. A membrane module (100) was obtained. Of the two membrane modules (100) for membrane distillation obtained, one was disassembled and used for measuring the physical characteristics of the hollow fiber membrane (IR, ATR method, and TOF-SIMS analysis).
  • a membrane distillation apparatus having the configuration shown in FIG. 2 was prepared in the same manner as in Example 1 except that the membrane module (100) for membrane distillation prepared above was used, and membrane distillation was performed. It was.
  • the membrane module of Example 3 the raw material solution (a) having a mixing ratio of water and acetonitrile of 95: 5 (volume ratio) could be concentrated 5 times in 48 hours. Even in the raw material solution (a) having a mixing ratio of water and acetonitrile of 90:10 (volume ratio), it could be concentrated 5 times in 41 hours.
  • the mixing ratio of water and acetonitrile was 50:50 (volume ratio) it was possible to concentrate 5 times in 36 hours.
  • the conductivity of the cooling water (CW) was always 5 ⁇ S / cm or less in any concentration, and wetting of the membrane for membrane distillation did not occur.
  • Example 4 (1) Preparation of Membrane Module for Membrane Distillation and Measurement of Physical Properties of Membrane Distillation
  • a hollow filament-like porous membrane to which a hydrophobic polymer was attached was used as the membrane distillation membrane (20).
  • the hollow fiber-like porous membrane is made of PVDF having an inner diameter of 0.7 mm, an outer diameter of 1.3 mm, an average pore diameter of 0.45 ⁇ m, a maximum pore diameter of 0.80 ⁇ m, and a porosity of 71% determined in accordance with ASTM-F316-86. A porous hollow fiber membrane cut out to a length of 15 cm was used.
  • hydrophobic polymer a fluororesin-based water repellent "DP02H” manufactured by AGC Seimi Chemical Co., Ltd. was used.
  • two membrane modules were produced by the same manufacturing method as in Example 1. Using these modules, dipping, pulling, and drying in "DP02H” manufactured by AGC Seimi Chemical Co., Ltd. by the same method as in Example 2 to attach a hydrophobic polymer to the hollow fiber membrane, for membrane distillation. A membrane module (100) was obtained. Of the two membrane modules (100) for membrane distillation obtained, one was disassembled and used for measuring the physical characteristics of the hollow fiber membrane (IR, ATR method, and TOF-SIMS analysis).
  • a membrane distillation apparatus having the configuration shown in FIG. 2 was prepared in the same manner as in Example 1 except that the membrane module (100) for membrane distillation prepared above was used, and membrane distillation was performed. It was.
  • the membrane module of Example 2 the raw material solution (a) having a mixing ratio of water and acetonitrile of 95: 5 (volume ratio) could be concentrated 5 times in 24 hours. Further, even in the raw material solution (a) in which the mixing ratio of water and acetonitrile was 90:10 (volume ratio), it was possible to concentrate 5 times in 18 hours. In these cases, the conductivity of the cooling water (CW) was always 5 ⁇ S / cm or less, and wetting of the membrane for membrane distillation did not occur.
  • Example 5 (1) Preparation of Membrane Module for Membrane Distillation and Measurement of Physical Properties of Membrane Distillation
  • a hydrophobic polymer was attached to the hollow filamentous porous membrane used in Example 1 by a method different from that in Example 2.
  • the raw material liquid (a) was concentrated by membrane distillation.
  • a fluororesin-based water repellent "FS-392B" polymer concentration 0.15% by mass
  • the concentrated concentrate was subjected to an adhesion operation of the hydrophobic polymer.
  • Two membrane modules were produced by the same manufacturing method as in Example 1.
  • a membrane distillation apparatus having the configuration shown in FIG. 2 was prepared in the same manner as in Example 1 except that the membrane module (100) for membrane distillation prepared above was used, and membrane distillation was performed. It was.
  • the membrane module of Example 3 the raw material solution (a) having a mixing ratio of water and acetonitrile of 95: 5 (volume ratio) could be concentrated 5 times in 41 hours. Further, the conductivity of the cooling water (CW) was always 5 ⁇ S / cm or less, and wetting of the membrane for membrane distillation did not occur. Even the raw material solution (a) having a mixing ratio of water and acetonitrile of 90:10 (volume ratio) could be concentrated 5 times in 33 hours.
  • Example 6 The membrane module prepared in the same manner as in Example 5 was immersed in ethanol for 5 minutes. Then, the outside of the hollow fiber membrane in the membrane module was washed with running water for 10 minutes. By this operation, the inside of the hollow fiber membrane was not wet with ethanol, but only the outside was wet and became hydrophilic.
  • a membrane distillation apparatus having the configuration shown in FIG. 2 was prepared in the same manner as in Example 1 except that the membrane module in this state was used, and a mixed solvent containing water and isopropanol in a volume ratio of 50:50 was used. The raw material liquid (a) was concentrated. As a result, the time required to concentrate the raw material liquid (a) 5 times was shortened to 14 hours.
  • the conductivity of the cooling water (CW) was always 5 ⁇ S / cm or less.
  • Comparative Example 1 As the membrane distillation membrane (20), a hollow fiber membrane made of polyacrylonitrile having an inner diameter of 0.7 mm, an outer diameter of 1.2 mm, an average pore diameter of 0.01 ⁇ m, a maximum pore diameter of 0.03 ⁇ m, and a porosity of 68%. was cut out to a length of 15 cm and used. The water contact angle of this porous hollow fiber membrane was measured by the above method and found to be 84 °. Two membrane modules (100) for membrane distillation were produced in the same manner as in Example 1 except that the above-mentioned porous hollow fiber membrane was used. One of the obtained membrane modules for membrane distillation was disassembled and used for measuring the physical properties of the hollow fiber membrane.
  • the measurement results are shown in Table 1.
  • the remaining one of the membrane modules for membrane distillation was used for concentrating the raw material liquid (a).
  • a membrane distillation apparatus having the configuration shown in FIG. 2 was prepared in the same manner as in Example 1 except that the obtained membrane module (100) for membrane distillation was used, and water and acetonitrile were mixed in a volume ratio of 95: 5.
  • Membrane distillation of the raw material liquid (a) using the mixed solvent containing the mixture was carried out. However, even after 50 hours of operation time, the concentration was not 5-fold.
  • ⁇ Comparative Example 2 As the membrane for membrane distillation (20), a hollow fiber membrane made of PVDF having an inner diameter of 0.7 mm, an outer diameter of 1.3 mm, an average pore diameter of 0.12 ⁇ m, a maximum pore diameter of 0.60 ⁇ m, and a porosity of 69% has a length of 15 cm. The cut out one was used. The water contact angle of this porous hollow fiber membrane was measured by the above method and found to be 92 °. Two membrane modules (100) for membrane distillation were produced in the same manner as in Example 1 except that the above-mentioned porous hollow fiber membrane was used. One of the obtained membrane modules for membrane distillation was disassembled and used for measuring the physical properties of the hollow fiber membrane. The measurement results are shown in Table 1.
  • the remaining one of the membrane modules for membrane distillation was used for concentrating the raw material liquid (a).
  • a membrane distillation apparatus having the configuration shown in FIG. 2 was prepared in the same manner as in Example 1 except that the above membrane module (100) for membrane distillation was used, and water and acetonitrile were contained in a volume ratio of 95: 5.
  • Membrane distillation of the raw material liquid (a) using the mixed solvent was performed. However, after 13 hours of operation time, the conductivity of the cooling water (CW) exceeded 500 ⁇ S / cm, causing wetting of the film, and further concentration could not be performed.

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Abstract

溶媒および溶質を含有する原料液と、冷却水とを、膜蒸留用膜を介して接触させ、前記原料液中の前記溶媒を、蒸気の状態で前記膜蒸留用膜を通過させ、前記冷却水側に移動させる膜蒸留法を用いる、原料液濃縮システムにおいて、前記膜蒸留用膜として、表面の水接触角が９０°以上であり、平均孔径が０．０２μｍ以上０．５μｍ以下の範囲であり、かつ、空隙率が６０％以上９０％以下である多孔質膜を用いる、医薬製造プロセス用の原料液濃縮システム。

Description

原料液濃縮システムおよび濃縮装置
　本発明は、原料液濃縮システムおよび濃縮装置に関する。詳しくは、膜蒸留法により医薬品原体および中間体を含有する原料液から溶媒の一部を分離して原料液を濃縮することにより、原料液中の成分の変質、減少等を抑え、効率よく原料液を濃縮することが可能な、原料液濃縮システムおよび濃縮装置に関する。
　濃縮を必要とする原料液が、溶媒として水および有機溶媒の双方を含む場合は、工業上、数多く存在する。
　ペプチド、タンパク質等の、アミノ酸配列を有する物質は、診断・検査薬、医薬品として広く利用されている。これらは非常に高価であるため、製造工程において、変性をさせず、収率高く回収することが重要である。
　安定的に効率よくタンパク質を取り出して精製するための一つの方法として、限外濾過膜が一般的に使用されている。限外濾過膜は、成分を篩分けにより分離する技術であり、温度変化を伴わない分離方法であるため、エネルギー負荷を下げることが可能である。例えば分子量数千から数百万の分子量をもつタンパク質は、限外濾過膜で分画精製できることが多い。限外濾過膜を用いると、膜の分画分子量以上の大きさの成分は原料液中に保持されるが、溶媒である水は膜を通り抜ける。そのため、限外濾過膜は、タンパク質を含む溶液の濃縮等には有効である （例えば特許文献１） 。
　また、溶媒を分子レベルで透過させる膜を用いた逆浸透（ＲＯ：Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｏｓｍｏｓｉｓ）法が知られている。ＲＯ法は、原料液を、当該原料液の浸透圧より高い所定の圧力に昇圧したうえでＲＯ膜モジュールに供給し、原料液中の溶媒（典型的には水）が、ＲＯ膜を透過して除去されることにより、原料液を濃縮する方法である（例えば、特許文献２）。
　これらとは別の原料液の濃縮方法として、液体の持つ蒸気圧差を利用して原料液中の溶媒を分離する膜蒸留（ＭＤ：Ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）法が知られている。膜蒸留法の１つの方法として、原料液と、当該原料液よりも温度の低い冷却水とを膜を介して接触させ、原料液から冷却水へ原料液中の有効物質を含まない蒸気が移動することにより、原料液が濃縮されるＤＣＭＤ法（Ｄｉｒｅｃｔ　ｃｏｎｔａｃｔ　ＭＤ）がよく知られている（例えば、特許文献３）。
国際公開第２０１３／１７０９７７号 特開平１１－７５７５９号公報 国際公開第２０１６／００６６７０号
　しかし、特許文献１に記載の限外濾過膜では、原料液の加圧を要するため、原料液に含まれる溶質の膜表面への固着が起こり、回収率が低下する課題があった。また、昨今開発が進められている中分子医薬の場合、分子量が限外濾過膜の分画分子量よりも小さいものがあり、限外濾過膜を一部透過するため、回収率が低下する。
　特許文献２のＲＯ法では、原料液の加圧が必要なため、原料液に含まれる溶質のＲＯ膜表面への固着が起こり、回収率が低下する課題があった。また、ＲＯ法は、濃縮された原料液の、溶媒の浸透圧が、加圧に用いる高圧ポンプの圧力を超えることはないため、ＲＯ法による原料液の濃縮率には、ポンプの能力に応じた限界がある。
　一方、特許文献３の膜蒸留法によると、膜蒸留用膜がウェッティングされると、原料液が冷却水側に流入するため、濃縮を行うことができなくなっていた。また、膜蒸留用膜としては、孔径の小さい多孔質膜が選ばれているため、蒸気の透過量が小さいことが課題であった。さらに、蒸気の透過量を上げるには、原料液の温度を高くすることが必要となる。この場合、原料液は、一般的には６０℃以上に加熱されることが多く、酵素、ペプチド等の熱による変性が懸念される溶質を含む原料液の濃縮には、膜蒸留法を適用した報告例は少ない。
　本発明は、膜蒸留法の課題である、膜蒸留用膜のウェッティングを抑制し、常温においても工業的に実現可能な処理速度を持つ、医薬製造プロセスにおける原料液の濃縮システムおよび濃縮装置を提供することを目的とする。
　本発明は、上記目的を達成するべくなされたものである。
　すなわち、本発明者らは、原料液を膜蒸留法で濃縮する際、膜蒸留用膜として、透水性が高く、かつ疎水性が高い多孔質膜を用いることにより、膜蒸留用膜の原料液によるウェッティングが抑制され、常温においても効率よく蒸気を取り出すことができ、その結果、原料液中の有効成分の変性を防ぎつつ、効率のよい濃縮を行えることを見出し、本発明をなすに至った。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
　《態様１》溶媒および溶質を含有する原料液と、冷却水とを、膜蒸留用膜を介して接触させ、前記原料液中の前記溶媒を、蒸気の状態で前記膜蒸留用膜を通過させ、前記冷却水側に移動させる膜蒸留法を用いる、原料液濃縮システムにおいて、
　前記膜蒸留用膜として、表面の水接触角が９０°以上であり、平均孔径が０．０２μｍ以上０．５μｍ以下の範囲であり、かつ、空隙率が６０％以上９０％以下である多孔質膜を用いる、
医薬製造プロセス用の原料液濃縮システム。
　《態様２》前記膜蒸留用膜の少なくとも一部に疎水性ポリマーが付着している、態様１に記載の原料液濃縮システム。
　《態様３》前記疎水性ポリマーの付着量が、前記膜蒸留用膜の厚さ方向に分布を有し、前記膜蒸留用膜の少なくとも片面の表層における付着量が、内部の付着量よりも多い、態様２に記載の原料液濃縮システム。
　《態様４》前記疎水性ポリマーの付着量が、前記膜蒸留用膜の片面の表層から、反対面の表層に向かって減少して行く、態様３に記載の原料液濃縮システム。
　《態様５》前記疎水性ポリマーの付着量が少ない前記反対面が親水化処理されており、当該親水化処理された側の面を冷却水と接触させ、かつ、
　疎水性ポリマーの付着量が多い前記片面の側が、親水化処理されておらず、当該片面を前記原料液に接触させる、
態様４に記載の原料液濃縮システム。
　《態様６》前記疎水性ポリマーが、側鎖にフッ素原子含有基を持つポリマーであり、（パー）フルオロアルキル基、（パー）フルオロポリエーテル基、アルキルシリル基、フルオロシリル基から選ばれる少なくとも１つの側鎖をもつ、態様２～５のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
　《態様７》前記膜蒸留用膜の材料が、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・四フッ化エチレン共重合体、およびポリクロロトリフルオロエチレンから成る群から選ばれる少なくとも１つの樹脂を含む、態様１～６のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
　《態様８》前記溶媒が、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから成る群から選ばれる少なくとも１種を含む、態様１～７のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
　《態様９》前記溶質が、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、ワクチン、核酸、抗生物質、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、およびビタミン類から成る群から選ばれる少なくとも１種である、態様１～８のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
　《態様１０》前記溶質の数平均分子量が、１００～５０，０００である、態様１～９のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
　《態様１１》前記原料液の温度が、５℃以上５０℃以下の範囲に調整されている、態様１～１０のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
　《態様１２》膜蒸留用膜を具備し、膜蒸留法によって原料液の濃縮を行うための濃縮装置であって、
　前記膜蒸留用膜として、膜表面の水接触角が９０°以上であり、平均孔径が０．０２μｍ以上０．５μｍ以下の範囲であり、かつ、空隙率が６０～９０％である膜を用いる、
濃縮装置。
　《態様１３》前記膜蒸留用膜の少なくとも一部に疎水性ポリマーが付着している、態様１３に記載の濃縮装置。
　《態様１４》前記疎水性ポリマーの付着量が、前記膜蒸留用膜の厚さ方向に分布を有し、前記膜蒸留用膜の少なくとも片面の表層における付着量が、内部の付着量よりも多い、態様１３に記載の濃縮装置。
　本発明の濃縮システムは、例えばアミノ酸配列を有する溶質を含有する原料液を、常温付近の膜蒸留プロセスによって濃縮する際、ウェッティングを起こさず、かつ原料液の溶質組成を実質的に維持したまま、濃縮できる。
　本発明の濃縮システムを、医薬品等の製造プロセスにおいて、医薬用途で用いられる有用成分を含む原料液の濃縮に適用すれば、熱および圧力に弱い有用成分を、変性することなく、かつ高回収率で濃縮することができる。
本発明の原料液濃縮システムに適用する膜モジュールの実施態様の一例を説明するための概念図である。 本発明の原料液濃縮システムの実施態様の一例を説明するための概念図である。 本発明の原料液濃縮システムに適用される膜と疎水性ポリマーの付着に関する実施態様の一例を説明するための概念図である。 本発明の原料液濃縮システムに適用される膜と親水化に関する実施態様の一例を説明するための概念図である。
　以下、本発明の好ましい実施形態を、非限定的な例として具体的に説明する。
　《原料液濃縮システム》
　本発明の原料液濃縮システムついて、図を参照にしつつ、説明する。
　図１は、本発明の濃縮システムにおいて、原料液を膜蒸留によって濃縮するときに好ましく使用される、膜蒸留用膜モジュールの一例を示す。
　図１の膜蒸留用膜モジュール（１００）は、ハウジング（１０）内に複数の中空糸状の膜蒸留用膜（２０）が収納され、これらの両端部は、接着樹脂（３０）によって接着固定されている。ここで、膜蒸留用膜（２０）の両端は、閉塞されずに開口している。
　ハウジング（１０）の側面には、冷却水（ＣＷ）を流入させるための第１のハウジング側管（１１）と、冷却水（ＣＷ）を排出させるための第２のハウジング側管（１２）とを有し、これらにより、膜蒸留用膜（２０）の外部空間に冷却水（ＣＷ）を流通させることができる。
　ハウジング（１０）の軸方向（図１の左右方向）の両端には、原料液（ａ）を流入させるための左側開口部と、原料液（ａ）を排出させるための右側開口部とを有し、これらにより、膜蒸留用膜（２０）の中空部に原料液（ａ）を流通させることができる。
　膜蒸留用膜モジュール（１００）の内部は、膜蒸留用膜（２０）によって、膜蒸留用膜（２０）の中空部側の空間と、膜蒸留用膜（２０）の外部空間側の空間とに分割されている。これら２つの空間は、所定の溶媒が膜蒸留用膜（２０）の外壁を通過して行き来することができる他は、流体的に遮断されている。
　膜蒸留用膜（２０）は例えば中空糸状であり、その外壁は、強い疎水性を有し、多孔質でありながら液体が内部に進入せず、かつ、外壁を気体のみが通過できる性状であることが必要である。また常温においても高い蒸気透過性が求められるため、高い空孔率と適切な平均孔径とを有する必要がある。
　本発明では、
膜蒸留用膜として、膜表面の水接触角が９０°以上であり、平均孔径が０．０２μｍ以上０．５μｍ以下の範囲であり、かつ、空隙率が６０％以上９０％以下の多孔質膜を用いる。
　膜蒸留法にて原料液を濃縮するには、膜蒸留用膜（２０）の片側（図１では中空糸状の膜蒸留用膜の中空部側空間）に原料液（ａ）を流し、一方、原料液（ａ）よりも温度の低い冷却水（ＣＷ）をもう一方の側（図１では状の膜蒸留中空糸膜の外部空間側）に流す。すると、膜壁内部で両空間に連通する細孔は、膜壁を介して原料液（ａ）および冷却水（ＣＷ）に接する。その結果、蒸気圧の高い原料液（ａ）から発生した蒸気が、膜壁を通過して蒸気圧の低い冷却水（ＣＷ）まで移動して、冷却されて液化することにより、原料液（ａ）が濃縮される。
　図２は、本発明の濃縮システムの一例を示す。
　図２の濃縮システムでは、図１で示した膜蒸留用膜モジュール（１００）の軸方向両端に、原料液（ａ）を循環させる手段（配管系統）が備えられている。原料液（ａ）を循環させる配管系統には、原料液貯留タンク（２００）、原料液（ａ）を循環するためのポンプ（Ｐ）、循環流量を示す流量計（ＦＭ）、循環流量を調整する流量調整装置（図示せず）、原料液（ａ）の温度を設定温度に保つ温調器（ＴＣ）、および膜蒸留用膜モジュール（１００）に原料液（ａ）を供給するときの液圧を表示する圧力計（ＰＧ）が設置されている。原料液貯留タンク（２００）には液面計（ＬＧ）が備えられ、液位の低下の程度により、濃縮率を推定することができる。
　一方、膜蒸留用膜モジュール（１００）のハウジング側管には、冷却水（ＣＷ）を循環させる手段（配管系統）が備えられている。この配管系統には、冷却水貯留タンク（３００）、冷却水（ＣＷ）を循環するためのポンプ（Ｐ）、循環流量を示す流量計（ＦＭ）、循環流量を調整する流量調整装置（図示せず）、および冷却水（ＣＷ）の温度を設定温度に保つ温調器（ＴＣ）が設置されている。膜蒸留によって原料液（ａ）から冷却水（ＣＷ）に溶媒が移動して冷却水（ＣＷ）の容量は経時的に増加する。そのため、冷却水貯留タンク（３００）の貯留量は、膜蒸留の継続によって増加する。このとき、冷却水（ＣＷ）が廃棄可能である場合には、冷却水貯留タンク（３００）にオーバーフロー口を設置して、冷却水（ＣＷ）の貯留量を一定容積に維持することができる。
　医薬品等の製造用の原料液濃縮システムにおいては、ペプチド、たんぱく質等の、加熱によって分解し得るものを含む原料液（ａ）を取り扱うため、原料液（ａ）を低温（例えば５０℃以下）に保つことが必要である。また、原料液（ａ）の溶媒（ｂ）として、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の表面張力の小さい液体が使用される。
　これらのことから、膜蒸留用の膜には、低表面張力の液体にも濡れない強い疎水性と、常温の原料液（ａ）から溶媒（ｂ）の蒸気を効率的に取り出すために、蒸気通過性の高いことが求められる。
　したがって、本発明で用いられる膜蒸留用膜は、強い疎水性であることが必要であり、水接触角が９０°以上であることが求められる。また、高い蒸気通過性を確保することが必要であり、平均孔径が０．０２μｍ以上０．５μｍ以下の範囲であり、かつ、空隙率が６０％以上９０％以下の多孔質膜であることが求められる。これらの要件については後述する。
《原料液濃縮システムの各要素》
　以上、本発明の原料液濃縮システムよる原料液の濃縮の概要を説明した。引き続き、本発明の原料液濃縮システムを構成する各要素について、以下に詳説する。
　〈原料液（ａ）〉
　原料液（ａ）とは、溶質および溶媒（ｂ）を含有する流体であり、本発明のシステムによって濃縮されることが予定されている。この原料液（ａ）は、流体である限りにおいて、乳化物であってもよい。
　本発明に適用される原料液（ａ）としては、例えば、医薬品、医薬品原料、医薬品原体、医薬品中間体等（以下、これらを総称して「医薬品原体等」という。）を含む溶液または分散液；食品；海水；ガス田・油田等から排出される随伴水等を挙げることができる。
　本発明の原料液濃縮システムでは、原料液ａの組成がほぼそのまま維持されつつ、溶媒が除去された濃縮液（ｃ）が得られる。そのため、本発明の原料液濃縮システムを、溶質として医薬品原体等を含む溶液または分散液の濃縮に適用すると、医薬効能を維持した状態で濃縮することが可能となる。
　［原料液ａの溶質］
　医薬品原体等としては、例えば、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、ワクチン、核酸、抗生物質、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、およびビタミン類から成る群から選ばれる有用物質を溶質とし、この溶質が適当な溶媒中に溶解または分散されたものであることが好ましい。
　アミノ酸は、カルボキシル基およびアミノ基、ならびにこれらを連結している部分から成るアミノ酸骨格を１個有する化合物である。本明細書におけるアミノ酸は、必須アミノ酸、非必須アミノ酸、および非天然アミノ酸を包含する概念である。
　必須アミノ酸としては、例えば、トリプトファン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン等が挙げられる。非必須アミノ酸としては、例えば、アルギニン、グリシン、アラニン、セリン、チロシン、システイン、アスパラギン、グルタミン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
　非天然アミノ酸とは、分子内にアミノ酸骨格を有する、天然に存在しない人工のあらゆる化合物を指す。しかしながら、医薬品原体等としての非天然アミノ酸としては、アミノ酸骨格に所望の標識化合物を結合させて得られるものが挙げられ。標識化合物としては、例えば、色素、蛍光物質、発光物質、酵素基質、補酵素、抗原性物質、タンパク質結合性物質等が挙げられる。
　医薬品原体等として好ましい非天然アミノ酸の例として、例えば、標識アミノ酸、機能化アミノ酸等が挙げられる。
　標識アミノ酸は、アミノ酸骨格と標識化合物とが結合した非天然アミノ酸であい、その具体例としては、例えば、側鎖に芳香環を含むアミノ酸骨格に、標識化合物が結合したアミノ酸等が挙げられる。
　機能化アミノ酸の例としては、例えば、光応答性アミノ酸、光スイッチアミノ酸、蛍光プローブアミノ酸、蛍光標識アミノ酸等が挙げられる。
　ペプチドは、２残基以上７０残基未満のアミノ酸残基が結合した化合物を指し、鎖状であっても、環状であってもよい。ペプチドとしては、例えば、Ｌ－アラニル－Ｌ－グルタミン、β－アラニル－Ｌ－ヒスチジンシクロスポリン、グルタチオン等が挙げられる。
　タンパク質は、一般的には、アミノ酸残基が結合した化合物のうちのペプチドよりも長鎖のものを指す。本明細書におけるタンパク質としては、例えば、タンパク製剤として適用されるものが好ましい。
　タンパク製剤としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターロイキン１～１２、成長ホルモン、エリスロポエチン、インスリン、顆粒状コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ナトリウム利尿ペプチド、血液凝固第ＶＩＩＩ因子、ソマトメジン、グルカゴン、成長ホルモン放出因子、血清アルブミン、カルシトニン等が挙げられる。
　糖としては、例えば、単糖類、二糖類、糖鎖（二糖類を除く）、糖鎖誘導体等が挙げられる。
　単糖類としては、例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、デオキシリボース等が挙げられる。二糖類としては、例えば、マルトース、スクロース、ラクトース等が挙げられる。
　本明細書における糖鎖とは、二糖類を除く概念であり、例えば、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、キシロース、グルクロン酸、イズロン酸等が挙げられる。糖鎖誘導体としては、例えば、Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン、Ｎ－アセチルノイラミン酸等の、糖類誘導体等が挙げられる。
　ワクチンとしては、例えば、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン等が；
　核酸としては、例えば、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、アプタマー、デコイ等が；
　抗生物質としては、例えば、ストレプトマイシン、バンコマイシン等が；
それぞれ挙げられる。
　ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類等が挙げられ、これらの誘導体、塩等も含む概念である。ビタミンＢ類には、例えば、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２等が包含される。
　原料液に含まれる溶質の数平均分子量は、１００～７５，０００程度であってよく、好ましくは１００～５０，０００程度、より好ましくは１００～１０，０００程度であり、１００～６，０００の低分子化合物であることが特に好ましい。
　溶質の分子量が過度に小さいと、膜蒸留用膜を透過する場合があり、分子量が過度に大きいと、膜表面への溶質の付着が起こる場合があり、好ましくない。
　［原料液（ａ）における溶媒（ｂ）］
　原料液（ａ）における溶媒（ｂ）は、液体であり、原料液（ａ）中の溶質を溶解または分散できるものである限り、あらゆる無機溶媒または有機溶媒であることができる。
　溶媒として、好ましくは、水、または、アセトニトリル、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノールであり、これらのうちから選択される１種以上を適宜選択して使用してよい。溶媒は、例えば、水、アセトニトリル、メタノール、およびイソプロパノールから選択される２種以上を含む混合物であってもよい。
　〈濃縮液（ｃ）〉
　原料液（ａ）が濃縮されて得られる濃縮液（ｃ）は、原料液（ａ）中の溶質をほぼそのまま維持し、かつ、溶媒（ｂ）が優先的に分離されることにより得られる。本発明の原料液濃縮システムでは、原料液（ａ）から分離される溶媒（ｂ）の量を任意に制御することができる。
　〈膜蒸留用膜〉
　本発明で用いられる膜蒸留用膜としては、多孔質膜を用いることが好ましい。
　多孔質膜は、膜の一方の表面から他方の表面まで厚み方向に連通している細孔（連通孔）を有している。細孔は、膜材料（例えばポリマー）のネットワークの空隙であってよく、枝分かれしていても直通孔でもよい。細孔は、蒸気を通すが液体を通さないものであってよい。
　本発明で用いられる膜蒸留用膜は、少なくとも片側表面の水接触角が、膜のウェッティングを回避する観点から、９０°以上であり、好ましくは９０°よりも大きく、より好ましくは１１０°以上であり、さらに好ましくは１２０°以上である。膜の水接触角には、本発明の奏する効果との関係では上限はないが、現実的には１５０°以下であってよい。
　本明細書における水接触角は、ＪＩＳ　Ｒ　３２５７準拠の液滴法により測定される値である。具体的には、２μＬの純水を測定対象物表面に滴下し、測定対象物と液滴とが形成する角度を、投影画像から解析することで数値化する。
　本発明で用いられる膜蒸留用膜では、片側表面のうちの実質的にすべての領域面で、上記範囲の水接触角を示すことが好ましい。
　なお、本発明で用いられる膜蒸留用膜の形状については後述するが、中空糸状である場合、当該中空糸の外側表面が、上記範囲の水接触角を示すことが好ましい。
　膜蒸留用膜の平均孔径は、０．０２μｍ以上０．５μｍ以下の範囲内であり、好ましくは０．０３μｍ以上０．３μｍ以下の範囲内である。平均孔径が０．０２μｍ以上である場合、蒸気の透過抵抗が大きくなり過ぎず、原料液ａの濃縮速度が速くなる。平均孔径が０．５μｍ以下である場合、膜のウェッティングの抑制効果が良好である。平均孔径は、ＡＳＴＭ：Ｆ３１６－８６に準拠して、ハーフドライ法で測定される値である。
　蒸気透過性とウェッティング抑制との両立の観点から、膜の孔径分布は狭い方が好ましい。具体的には、平均孔径に対する最大孔径の比である孔径分布が、好ましくは１．２～２．５の範囲内、より好ましくは１．２～２．０の範囲内である。上記最大孔径は、バブルポイント法を用いて測定される値である。
　膜蒸留用膜の空隙率は、高い蒸気透過性と、長期耐久性とを両立させる観点から、６０％以上９０％以下の範囲である。高い蒸気透過性を得るために、膜蒸留用膜の空隙率は、６０％以上であり、好ましくは７０％以上である。膜自体の強度が良好に維持され、長期使用の際に破断等の問題を発生させにくくする観点から、膜蒸留用膜の空隙率は、９０％以下であり、好ましくは８５％以下である。
　膜蒸留用膜の表面開口率は、効率的な濃縮速度を得る観点から、各表面について、好ましくは１５％以上、より好ましくは１８％以上、さらに好ましくは２０％以上であり、膜自体の強度が良好に維持され、長期使用の際に破断等の問題を発生させにくくする観点から、好ましくは６０％以下、より好ましくは５５％以下、さらに好ましくは５０％以下である。上記表面開口率は、膜表面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による観察画像において、画像解析ソフトで孔部を検出することにより求められる値である。
　膜蒸留用膜を構成する材料としては、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・四フッ化エチレン共重合体、およびポリクロロトリフルオロエチレンから成る群から選ばれる少なくとも１つの樹脂を含む材料が挙げられる。疎水性、機械的耐久性、および熱的耐久性に優れる膜を、高い成膜性で製造できるとの観点からは、ポリフッ化ビニリデン、エチレン・四フッ化エチレン共重合体、またはポリクロロトリフルオロエチレンが好ましい。
　本発明の一様態として、疎水性向上のために、膜蒸留用膜の少なくとも一部に、疎水性ポリマーが付着していてよい。疎水性ポリマーは、膜蒸留用膜の少なくとも片側の表面または膜内部に疎水性の被膜を形成して、膜に撥水性を付与し、または膜の撥水性を向上させることができる。
　疎水性ポリマーは、例えば、水、フッ素系溶媒等の適当な溶媒中に溶解した溶液状態で、膜蒸留用膜に塗布した後、溶媒を蒸発させることにより、膜の表面もしくは内部、又はこれらの双方に、付着させることができる。疎水性ポリマー溶液の塗布は、例えば、スプレー等の噴霧、浸漬等の適宜の方法によって、行われてよい。
　本明細書において、「疎水性ポリマー」とは、水との親和性が低いポリマーを意味し、例えば、疎水性構造を有するポリマーであってよい。疎水性構造としては、非極性基または低極性基、非極性骨格または低極性骨格等が挙げられる。非極性基または低極性基としては、例えば、炭化水素基、含フッ素基等が挙げられ、非極性骨格または低極性骨格としては、例えば、炭化水素主鎖、シロキサン主鎖等が挙げられる。
　疎水性ポリマーとしては、例えば、シロキサン結合を有するポリマー、フッ素原子含有ポリマー等が挙げられ、より具体的には、例えば、以下のものが挙げられる：
（ア）シロキサン結合を有するポリマーとして、例えば、ジメチルシリコーンゲル、メチルフェニルシリコーンゲル、有機官能基（アミノ基、フルオロアルキル基等）を有する反応性変性シリコーンゲル、シランカップリング剤と反応して架橋構造を形成するシリコーン系ポリマー等、およびこれらの架橋体であるポリマーゲル
（イ）フッ素原子含有ポリマーとして、側鎖にフッ素原子含有基を持つポリマー、ここで、フッ素原子含有基は、（パー）フルオロアルキル基、（パー）フルオロポリエーテル基、アルキルシリル基、フルオロシリル基等である。
　特に、疎水性ポリマーが、炭素数１～１２の（パー）フルオロアルキル基および／または（パー）フルオロポリエーテル基を有する、（メタ）アクリレート系モノマーおよび／またはビニル系モノマーの重合体であることが好ましい。
　疎水性ポリマーは、膜蒸留用膜の細孔内全体に付着していてもよいが、細孔内への液体の進入を防ぎ、蒸気の透過性を確保する観点から、疎水性ポリマーの付着量が膜蒸留用膜の厚さ方向に分布を有し、液体と接する膜の表層に多くのポリマーが付着し、膜の厚み方向の内部は付着量が少なく細孔構造が維持されていることが好ましい。
　この観点から、疎水性ポリマーの付着量については、膜蒸留用膜の少なくとも片面の表層における付着量が、内部の付着量よりも多いことが好ましく、膜蒸留用膜の片面の表層から反対面の表層に向かって減少して行くことがより好ましい。
　ここでいう「膜の表層」とは、液体と接する膜の部位、およびその近傍を意味する。定量的には、膜の最外層部分から、膜厚方向の内部に向かう１０μｍ程度の範囲をいう。一方、「膜の内部」とは、膜のうち、液体と接することがなく、蒸気のみが通過する部位を意味し、膜の表層以外の部位を指す。
　本発明においては、膜蒸留用膜の表層（内側面および／または外側面）における疎水性ポリマーの付着量と、内部（中央部）における疎水性ポリマー付着量との比率が、１．２倍以上であることが好ましく、２．０倍以上であることがより好ましく、３．０倍以上であることが特に好ましい。
　後述の適宜の表面解析装置による分析によって、膜蒸留用膜の表層及び内部の疎水性ポリマーの付着量を比較するときは、それぞれ、膜蒸留用膜の以下の領域の測定値を採用して比較する。
　　膜蒸留用膜の表層：膜蒸留用膜の表面から、１０μｍの深さまでの領域
　　膜蒸留用膜の内部：膜蒸留用膜の表面から膜厚の１／２の深さを中心として、膜厚の±５％の領域
　図３に、膜蒸留用膜が中空糸状である場合の、疎水性ポリマーの分布の一例を示す。図３（ａ）は、中空糸の長手方向に垂直な断面における疎水性ポリマーの分布を示し、図３（ｂ）は、中空糸の長手方向の断面における疎水性ポリマーの分布を示す。図３（ａ）および（ｂ）では、グレーが濃いほど、疎水性ポリ―が高濃度で存在していることを示している。
　図３（ａ）および（ｂ）を参照すると、この中空糸状の膜蒸留用膜の場合、中空糸膜の内側表面近傍に、疎水性ポリマーが多く付着しており、外側表面近傍の疎水性ポリマー量は少ない。この場合、疎水性ポリマーの付着量が多い内側面に接する中空部分に、原料液（ａ）を通すことが、膜のウェッティング防止の観点から好ましい。
　疎水性ポリマーの分布は、中空糸の外側表面近傍で多く、内側表面近傍で少なくても構わない。この場合には、疎水性ポリマーの付着量が多い外側面に接する中空糸の外部空間に、原料液（ａ）を通すことが好ましい。
　膜蒸留用膜への疎水性ポリマー付着量は、疎水性ポリマーが付着した膜蒸留用膜を、当該疎水性ポリマーの良溶媒で抽出して得られた抽出液から、溶媒を除去することにより、直接質量として、求めることができる。
　また、適当な表面解析装置を用いて疎水性ポリマーが付着した膜蒸留用膜の分析を行い、膜蒸留用膜の構成材料と、疎水性ポリマーとのシグナル強度比から、付着量を求めることができる。表面解析装置によれば、膜蒸留用膜の任意の部分についての分析が可能であることから、膜の部分ごとのシグナル強度比を比較することによって、疎水性ポリマーの付着分布を知ることができる。この場合の表面解析機器としては、例えば、ＩＲ（赤外線スペクトル吸収）装置、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光）装置、ＴＯＦ－ＳＩＭＳ（飛行時間型二次イオン分析）装置等を例示できる。
　膜蒸留用膜に疎水性ポリマーを付着させるには、疎水性ポリマーを適当な溶媒に溶解した塗工液を膜に塗布し、乾燥する方法によることができる。所望の疎水性ポリマー分布を得るには、塗屋部位、塗工液の溶媒の揮発性（沸点）、塗工液中の疎水性ポリマーの濃度、塗工後の乾燥条件を、適宜に調整する、糖の方法によることができる。例えば、塗工を浸漬法によって行う場合には、塗工液中の溶媒の揮発性が低く（沸点が高く）、塗工後の乾燥条件が緩やかなほど、乾燥工程の間に疎水性ポリマーを含んだ塗工液が膜表面方向に移動することができ、したがって、膜の厚さ方向に分布を発生させることができる。
　疎水性ポリマーが、膜蒸留用膜の片面の表層から、反対面の表層に向かって減少して行く分布で付着している場合には、疎水性ポリマーの付着量が少ない側の面が、親水化処理されていてもよい。
　疎水性ポリマーの付着量が少ない側の面は、疎水性が低く、親水性の高い溶媒との親和性が高いのに対して、疎水性ポリマーが多く付着している側の面は、疎水性が高く、親水性の高い溶媒との親和性が低い。このことを利用して、疎水性ポリマーの付着量が少ない側の面のみを、親水性の高い溶媒で濡れた状態とし、親水化することができる。
　例えば、疎水性ポリマーの付着量が、膜蒸留用膜の片面の表層から、反対面の表層に向かって減少して行く分布の膜を、例えば、エタノール等に浸漬させると、図４に示したように、疎水性ポリマーの付着量が少ない部分のみ、エタノールに濡れた状態（２１）になる。この状態の膜蒸留用膜を用いて膜蒸留法による濃縮を行うと、蒸気が通過する膜の厚さ方向の距離が、実質的に短くなるため、時間当たりの蒸気通過量を増やすことができる。
　このような親水化処理がされた膜蒸留用膜を使用する場合には、親水化処理された側の面を冷却水と接触させ、かつ、疎水性ポリマーの付着量が多い反対面の側を原料液（ａ）に接触させることが好ましい。
　［膜蒸留用膜の形状およびサイズ］
　膜蒸留用膜の形状は、例えば、平膜、中空糸膜、チューブ型等、いかなる形状の膜でも構わない。膜モジュールの形状は平膜を用いた場合、スパイラル型、プリーツ型、積層型等を選ぶことができる。原料液と冷却液が混合されず、流路が確保されるよう、膜は袋状にシールされ、適宜スペーサー等を挿入する。
　本発明の膜蒸留用膜の厚さは、蒸気透過性と膜の機械的強度との両立の観点から、１０μｍ以上１，０００μｍ以下であることが好ましく、２０μｍ以上５００μｍ以下であることがより好ましい。膜厚が１，０００μｍ以下であれば、高い蒸気透過性を得ることができ、他方、膜厚が１０μｍ以上であれば、膜が変形することなく使用することができる。
　膜蒸留用膜が中空糸膜の場合、外径は、３００μｍ以上５，０００μｍ以下、好ましくは３５０μｍ以上４，０００μｍ以下であり、中空糸膜の内径は、例えば、２００μｍ以上４，０００μｍ以下、好ましくは２５０μｍ以上３，０００μｍ以下である。
　〈膜蒸留モジュール〉
　本発明では、膜蒸留用膜が中空糸状である場合には、中空糸状の膜蒸留用膜を複数束ねた膜束を、適当なモジュール内に充填した膜蒸留用膜モジュールの形態で使用してもよい。
　モジュールの形状は、円筒型、多角柱型、その他の多面体型型等であってよく、形状の制限はない。
　好ましくは、円筒型または多角柱型のハウジングに、中空糸の長手方向がハウジングの軸方向と一致するように、中空糸膜束を収納し、該中空糸束の両端が、適当な接着樹脂にてハウジング内に固定された構造であってよい。この場合、接着樹脂による中空糸束の固定を液密に行い、中空糸膜の内外の流路が混合されないようにすることが好ましい。
　接着樹脂には、機械的強度が強く、かつ１００℃での耐熱性を有することが望まれる。接着樹脂としては、例えば、熱硬化性のエポキシ樹脂、熱硬化性のウレタン樹脂等が挙げられる。耐熱性の観点ではエポキシ樹脂が好ましい。ハンドリング性の観点ではウレタン樹脂が好ましい。
　接着固定の方法は、膜蒸留用膜モジュール作製に関する公知の接着方法にしたがえばよい。
　ハウジングの構成は、原料液（ａ）および冷却水（ＣＷ）に含まれる溶質および溶媒により、諸性能が劣化しない耐薬品性を主として、耐圧性、耐熱性、耐衝撃性、耐候性等の観点から選定される。例えば、樹脂、金属等が使用できる。上記の観点からは、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ＡＢＳ樹脂、繊維強化プラスチック、塩化ビニル樹脂等の合成樹脂、およびステンレス、真鍮、チタン等の金属から選択されることが好ましい。
　〈本発明の原料液濃縮システムの成分維持性〉
　上記のような本発明の原料液濃縮システムによると、原料液に含有される溶質の組成が実質的に維持された高濃度の濃縮物を効率的に得ることができる。
　したがって、本発明の原料液濃縮システムは、例えば、医療製造プロセスにおいて使用するのに好適である。
　得られた濃縮物中の溶質の分析は、原料液およびその濃縮物に含まれる成分の種類に応じて適宜に選択されてよい。例えば、ＩＣＰ－ＭＳ（誘導結合高周波プラズマ質量分析）、核磁気共鳴分光（ＮＭＲ）法、ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ／ＭＳ）法、比色法、蛍光法、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等の各種の公知の分析方法によって分析することができる。
　<本発明の濃縮装置>
　本発明の濃縮装置は、上記のような本発明の膜蒸留用膜を含む。
　したがって、本発明の濃縮装置は、
　膜蒸留用膜を具備し、膜蒸留法によって原料液の濃縮を行うための濃縮装置であって、
　膜蒸留用膜として、膜表面の水接触角が９０°以上であり、平均孔径が０．０２μｍ以上０．５μｍ以下の範囲であり、かつ、空隙率が６０％以上９０％以下である膜を用いる。
　上記の膜蒸留用膜の少なくとも一部に疎水性ポリマーを付着していてもよいし、疎水性ポリマーの付着量につき、膜蒸留用膜の厚さ方向に分布があり、膜蒸留用膜の少なくとも片面の表層における付着量が、内部の付着量よりも多くてもよい。
　本発明の濃縮装置におけるその他の態様は、本発明の濃縮システムについての説明を参照してよい。
　以下、本発明の構成と効果を具体的に示す実施例等についてさらに説明するが、本発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。
　《中空糸状の膜蒸留用膜の諸物性》
　本実施例では、以下に記載する各種の測定方法で、中空糸状膜蒸留用膜の諸物性を求めた。
　［中空糸膜外側表面の水接触角］
　中空糸状膜蒸留用膜の水接触角を、ＪＩＳ　Ｒ　３２５７準拠の液滴法によって測定した。
　２３℃の温度および５０％の相対湿度の条件下で、中空糸膜試料の外側表面に、２μＬの純水の液滴を滴下し、液滴と中空糸膜の外側表面とが形成する角度を画像解析により算出して接触角を求めた。測定は５回行い、数平均値を水接触角として採用した。
　［中空糸膜の外径、内径、および膜厚］
　中空糸状膜蒸留用膜の外径および内径は、顕微鏡観察により求めた。具体的には、中空糸膜を、長手方向に垂直な方向にカミソリ等で薄く切って、断面の顕微鏡像を得て、該断面の外径および内径をそれぞれ測定して求めた。中空糸膜の膜厚は、下記数式（１）により算出した：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　［中空糸膜の平均孔径］
　中空糸状膜蒸留用膜の平均孔径は、ＡＳＴＭ：Ｆ３１６－８６に記載されている平均孔径の測定方法（別称：ハーフドライ法）により測定した。
　約１０ｃｍ長の中空糸膜に対し、液体としてエタノールを用いて、２５℃、昇圧速度０．０１ａｔｍ／秒での標準測定条件で行った。
　平均孔径は、下記数式（２）により求めた：
　　平均孔径［μｍ］＝２，８６０×（ｓ［ｄｙｎｅ／ｃｍ］）／（ｐ［Ｐａ］）　・・・（２）
｛上記数式中、ｓは使用液体の表面張力であり、ｐはハーフドライ空気圧力である。｝
　ここで、使用液体エタノールの２５℃における表面張力ｓの値は２１．９７ｄｙｎｅ／ｃｍであるので、２，８６０×ｓ＝６２，８３４として数式（２）を変形して下記数式（３）とし、この数式（３）に、ハーフドライ空気圧力ｐの値を代入して、中空糸膜の平均孔径を求めた。
　　平均孔径［μｍ］＝６２，８３４／（ｐ［Ｐａ］）　・・・（３）
　［中空糸膜の最大孔径］
　中空糸状膜蒸留用膜の最大孔径は、浸漬液としてエタノールを用い、バブルポイント法を用いて測定した。
　長さ８ｃｍの中空糸膜の一方の末端を閉塞し、他方の末端に圧力計を介して窒素ガス供給ラインを接続した。この状態で窒素ガスを供給してライン内部を窒素に置換した後、中空糸膜をエタノール中に浸漬した。このとき、エタノールがライン内に逆流しないように、極僅かに窒素で加圧した状態で、中空糸膜を浸漬した。空糸膜をエタノール中に浸漬した状態で、窒素ガスの圧力をゆっくりと増加させ、中空糸膜から窒素ガスの泡が安定して出始めた圧力Ｐ（ｋｇ／ｃｍ２）を記録した。このＰを、下記式（４）：
　　ｄ＝Ｃ１γ／Ｐ　・・・（４）
｛数式（４）中、ｄは中空糸の最大孔径、Ｃ１は定数、γは浸漬液の表面張力、そしてＰは圧力である。｝に代入して、中空糸膜の最大孔径ｄを算出した。このとき、エタノールを浸漬液としたときのＣ１γの値を０．６３２（ｋｇ／ｃｍ）として、最大孔径ｄ（μｍ）を求めた。
　［中空糸膜の空隙率］
　中空糸状膜蒸留用膜の空隙率は、中空糸膜の質量と中空糸膜を構成する材料の密度（真密度）とから算出した。
　すなわち、中空糸膜を一定長さに切り、その質量を測定し、下記数式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
 ｛上記数式中、ｄは中空糸膜の原料ポリマーの真密度であり、πは円周率である。｝により、中空糸の空隙率を求めた。
　［疎水性ポリマーの付着量］
　（１）ＩＲ、ＡＴＲ法
　中空糸状膜蒸留用膜における疎水性ポリマーの付着量の比較を、ＩＲスペクトル解析、ＡＴＲ法（全反射法，内部反射法）により、プリズムとしてＺｎＳｅ結晶を用いて行った。
　測定装置は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｏｎｅを用い、結晶の押し付け圧については、圧力コンターの値を約３０として行った。そして、得られたＩＲスペクトルから、疎水性ポリマー由来のピーク強度と中空糸膜の構成材料由来のピーク強度との比を求めることで、膜表面に付着した疎水性ポリマー量を算出した。
　中空糸膜試料は、モジュールから切り出した。中空糸膜の外側表面を分析するための試料には、中空糸膜を長手方向に垂直な断面で１ｃｍ間隔にて切断した試料を用い、内側表面を分析するための試料には、中空糸膜を長手方向に切断した試料を用いた。
　実施例においては、中空糸膜の構成材料はポリフッ化ビニリデン樹脂（ＰＶＤＦ）であり、疎水性ポリマーとして、側鎖にパーフルオロアルキル基を有するアクリレートポリマーを用いた。そのため、１，７３４ｃｍ－１のν（Ｃ＝Ｏ）および１，１８０ｃｍ－１付近の（ν（Ｃ－Ｆ）＋ν（Ｃ－Ｏ））のピーク強度比、ν（Ｃ＝Ｏ）／（ν（Ｃ－Ｆ）＋ν（Ｃ－Ｏ））の値を算出し、疎水性ポリマー付着量の指標とした。
　このピーク強度比を、中空糸膜の部位ごとに測定し、最小値を１．０倍としたときに、１．２倍以上の値を示した部位は、疎水性ポリマーの付着量が多いと判断できる。
　（２）ＴＯＦ－ＳＩＭＳ分析
　中空糸状膜蒸留用膜における疎水性ポリマーの付着量の比較は、上記のＩＲ、ＡＴＲ法の他、ＴＯＦ－ＳＩＭＳによる中空糸膜断面の観察によっても行った。
　観察試料としては、中空糸膜を薄片状にスライスしたサンプルを用いた。
　使用機器は、アルバック・ファイ社製、ｎａｎｏ－ＴＯＦであり、一次イオンにＢｉ３ ＋＋、加速電圧３０ｋＶ、電流０．１ ｎＡ（ＤＣとして）、分析面積３５０ μｍ×３５０ μｍ、積算時間１２０分、検出イオン負イオンとし、中和は電子銃で行った。中空糸膜構成材料および疎水性ポリマーそれぞれの素材につき、特徴的に強度が強いｍ／ｚによるマッピングを行い、得られた強度比を比較することにより、各部部分における疎水性ポリマーの存在率を求めた。
　なお、上記の条件におけるＴＯＦ－ＳＩＭＳでは、積算時間は３０分で十分であるが、本実施例においては、積算時間を１２０分として分析を行った。
　実施例においては、中空糸膜の構成材料はポリフッ化ビニリデン樹脂（ＰＶＤＦ）であり、疎水性ポリマーとして、側鎖にパーフルオロアルキル基を有するアクリレートポリマーを用いた。そのため、ＰＶＤＦの強度が特に強いｍ／ｚ＝６７と、パーフルオロ化アクリレートポリマーの」強度が特に強いｍ／ｚ＝２９３とを採用し、これらの強度比を求めた。
　ここでは、強度比が２．０倍以上であった場合に、疎水性ポリマーの存在率に有意差があると判断できる。
　《実施例１》
　（１）膜蒸留用膜モジュールの作製および膜蒸留用膜の物性測定
　実施例１では、膜蒸留用膜（２０）として中空糸状の多孔質膜を用い、疎水性ポリマーを付着させない状態で、原料液（ａ）の膜蒸留による濃縮を行った。この膜蒸留用膜（２０）は、図１に示した構成の膜蒸留用膜モジュール（１００）に充填して使用した。
　膜蒸留用膜（２０）としては、内径０．７ｍｍ、外径１．３ｍｍ、ＡＳＴＭ－Ｆ３１６－８６に準拠して求めた平均孔径０．２１μｍ、最大孔径０．２９μｍ、空隙率７２％のＰＶＤＦ製の多孔質中空糸膜を、長さ１５ｃｍに切出したものを使用した。
　この多孔質中空糸膜の水接触角を、上述の方法によって測定したところ、９２°であった。
　上記の膜蒸留用膜（２０）を複数本束ねて膜束とし、これをハウジング（１０）内に収納し、接着樹脂（３０）として熱硬化性のエポキシ樹脂を使用して、遠心接着により膜蒸留用膜（２０）の膜束を、ハウジング（１０）内に接着固定した。
　以上の操作により、実効長さ（接着樹脂（３０）中に埋没していない部分の長さ）１０ｃｍ、膜蒸留用膜（２０）の内表面の合計膜面積２００ｃｍ２の、中空糸状の膜蒸留用膜束が収納された膜蒸留用膜モジュール（１００）を、２本作製した。
　得られた膜蒸留用膜モジュールのうちの１本は、解体して中空糸膜の物性の測定に供した。
　測定結果を表１に示す。
　膜蒸留用膜モジュールの残りの１本は、原料液（ａ）の濃縮に用いた。
　（２）膜蒸留の実施
　上記で作製した膜蒸留用膜モジュール（１００）を用いて、図２に示す構成の膜蒸留装置を作製して、膜蒸留を行った。
　医薬品原体等を含む原料液（ａ）の模擬液として、以下の構成の溶液を用いた。
　　溶媒（ｂ）：水およびアセトニトリルを混合した混合溶媒水およびアセトニトリルの混合割合は変量とし、それぞれの割合にて濃縮操作を実施した。
　　溶質：ジペプチド　１，０００ｐｐｍ、およびＮａＣｌ　１，０００ｐｐｍ
　　液量：０．５Ｌ
　ＮａＣｌは、膜蒸留用膜がウェッティングした場合の確認手段として、原料液ａに添加された。
　上記の原料液ａを、原料液貯留タンク（２００）に充填した。
　原料液ａは、ポンプを用いて６００ｍｌ／分の流量で、膜蒸留用膜モジュール（１００）の中空糸膜内側を通るように循環させた。このとき、薬原料液ａの温度は、膜蒸留用膜モジュール（１００）の入側において、３０℃に維持されるように、温度調節器（ＴＣ）を用いて調整した。
　一方、冷却水（ＣＷ）約２Ｌを保持する冷却水貯留タンク（３００）を設け、ポンプを用いて６００ｍｌ／分の流量で膜蒸留用膜モジュール（１００）の中空糸膜の外側に流した。このとき、冷却水（ＣＷ）の温度が、１０℃に維持されるように、温度調節器（ＴＣ）を用いて調整した。また、膜蒸留用膜モジュール（１００）を出た冷却水（ＣＷ）の導電率を常時測定した。冷却水（ＣＷ）の導電率が５００μＳ／ｃｍ以上に上昇した場合には、原料液（ａ）に添加したＮａＣｌが冷却水（ＣＷ）に混入したことによると考えられる。したがって、この場合には、膜蒸留用膜がウェッティングしたものと判断した。
　原料液貯留タンク（２００）に設置した液面計（ＬＧ）から求めた原料液（ａ）の容量が１００ｍｌになったとき、濃縮倍率５倍に至ったと判断して、濃縮を終了した。
　実施例１では、水およびアセトニトリルの混合割合が９５：５（容積比）の原料液（ａ）では、３９時間で５倍に濃縮できた。また冷却水（ＣＷ）の導電率は、常時５μＳ/ｃｍ以下であり、膜蒸留用膜のウェッティングは起こらなかった。
　ところが、水およびアセトニトリルの混合割合が９０：１０（容積比）の場合には、運転開始から８時間で冷却水（ＣＷ）の導電率が５００μＳ/ｃｍを超え、膜蒸留用膜が湿潤した状態になり、膜のウェッティングが生じた。
　《実施例２》
　（１）膜蒸留用膜モジュールの作製および膜蒸留用膜の物性測定
　実施例２では、実施例１で使用した中空糸状の多孔質膜に、疎水性ポリマーを付着させた状態で、原料液（ａ）の膜蒸留による濃縮を行った。疎水性ポリマーとしては、ＡＧＣセイミケミカル社製のフッ素樹脂系撥水剤「ＤＰ０２Ｈ」を用いた。この「ＤＰ０２Ｈ」は、側鎖にパーフルオロアルキル基を有するアクリレートポリマーを含む溶液である。
　実施例１と同様の製法により、膜モジュール２本作製した。これらのモジュールを、ＡＧＣセイミケミカル社製「ＤＰ０２Ｈ」中に、一度完全に浸漬して、引き上げた後、中空糸膜の内側および外側に、２０Ｌ／分の流量にて乾燥空気を流して乾燥することにより、中空糸膜に疎水性ポリマーを付着させて、膜蒸留用膜モジュール（１００）を得た。
　得られた膜蒸留用膜モジュール（１００）２本のうち、１本は、解体して、中空糸膜の物性の測定（ＩＲ、ＡＴＲ法、およびＴＯＦ－ＳＩＭＳ分析）に供した。各物性は、中空糸膜の長手方向の中央部を用いて測定した。
　この疎水性ポリマー付着後の多孔質中空糸膜の水接触角を、上述の方法によって測定したところ、１２０°であった。
　測定結果を表１に示す。
　膜蒸留用膜モジュールの残りの１本は、原料液（ａ）の濃縮に用いた。
　（２）膜蒸留の実施
　上記で作製した膜蒸留用膜モジュール（１００）を用いた他は、実施例１と同様にして、図２に示す構成の膜蒸留装置を作製し、膜蒸留を行った。
　実施例２の膜モジュールを用いた場合は、水およびアセトニトリルの混合割合が９５：５（容積比）の原料液（ａ）では、３９時間で５倍に濃縮できた。また冷却水（ＣＷ）の導電率は、常時５μＳ/ｃｍ以下であり、膜蒸留用膜のウェッティングは起こらなかった。さらに、水およびアセトニトリルの混合割合が、９０：１０（容積比）の原料液（ａ）でも、３２時間で５倍に濃縮できた。
　しかしながら、水およびアセトニトリルの混合割合が５０：５０（容積比）の場合には、運転開始から３時間で冷却水（ＣＷ）の導電率が５００μＳ/ｃｍを超え、膜蒸留用膜が湿潤した状態になり、膜のウェッティングが生じた。
　《実施例３》
　（１）膜蒸留用膜モジュールの作製および膜蒸留用膜の物性測定
　実施例３では、膜蒸留用膜（２０）として、中空糸状の多孔質膜に疎水性ポリマーを付着させたものを用いた。
　中空糸状多孔質膜としては、内径０．７ｍｍ、外径１．３ｍｍ、ＡＳＴＭ－Ｆ３１６－８６に準拠して求めた平均孔径０．０５μｍ、最大孔径０．１２μｍ、空隙率７０％のＰＶＤＦ製の多孔質中空糸膜を、長さ１５ｃｍに切出したものを使用した。
　疎水性ポリマーとしては、ＡＧＣセイミケミカル社製のフッ素樹脂系撥水剤「ＤＰ０２Ｈ」を用いた。
　上記の中空糸多孔質膜を用いて、実施例１と同様の製法により、膜モジュール２本作製した。これらのモジュールを用い、実施例２と同様の手法によって、ＡＧＣセイミケミカル社製「ＤＰ０２Ｈ」中への浸漬および引上げ、ならびに乾燥を行い、中空糸膜に疎水性ポリマーを付着させて、膜蒸留用膜モジュール（１００）を得た。
　得られた膜蒸留用膜モジュール（１００）２本のうち、１本は、解体して、中空糸膜の物性の測定（ＩＲ、ＡＴＲ法、およびＴＯＦ－ＳＩＭＳ分析）に供した。各物性は、中空糸膜の長手方向の中央部を用いて測定した。
　この疎水性ポリマー付着後の多孔質中空糸膜の水接触角を、上述の方法によって測定したところ、１２０°であった。
　測定結果を表１に示す。
　膜蒸留用膜モジュールの残りの１本は、原料液（ａ）の濃縮に用いた。
　（２）膜蒸留の実施
　上記で作製した膜蒸留用膜モジュール（１００）を用いた他は、実施例１と同様にして、図２に示す構成の膜蒸留装置を作製し、膜蒸留を行った。
　実施例３の膜モジュールを用いた場合は、水およびアセトニトリルの混合割合が９５：５（容積比）の原料液（ａ）では、４８時間で５倍に濃縮できた。水およびアセトニトリルの混合割合が、９０：１０（容積比）の原料液（ａ）でも、４１時間で５倍に濃縮できた。さらに、水およびアセトニトリルの混合割合が５０：５０（容積比）の場合には、３６時間で５倍に濃縮できた。また冷却水（ＣＷ）の導電率はいずれの濃縮でも常時５μＳ/ｃｍ以下であり、膜蒸留用膜のウェッティングは起こらなかった。
　《実施例４》
　（１）膜蒸留用膜モジュールの作製および膜蒸留用膜の物性測定
　実施例４では、膜蒸留用膜（２０）として、中空糸状の多孔質膜に疎水性ポリマーを付着させたものを用いた。
　中空糸状多孔質膜としては、内径０．７ｍｍ、外径１．３ｍｍ、ＡＳＴＭ－Ｆ３１６－８６に準拠して求めた平均孔径０．４５μｍ、最大孔径０．８０μｍ、空隙率７１％のＰＶＤＦ製の多孔質中空糸膜を、長さ１５ｃｍに切出したものを使用した。
　疎水性ポリマーとしては、ＡＧＣセイミケミカル社製のフッ素樹脂系撥水剤「ＤＰ０２Ｈ」を用いた。
　上記の中空糸多孔質膜を用いて、実施例１と同様の製法により、膜モジュール２本作製した。これらのモジュールを用い、実施例２と同様の手法によって、ＡＧＣセイミケミカル社製「ＤＰ０２Ｈ」中への浸漬および引上げ、ならびに乾燥を行い、中空糸膜に疎水性ポリマーを付着させて、膜蒸留用膜モジュール（１００）を得た。
　得られた膜蒸留用膜モジュール（１００）２本のうち、１本は、解体して、中空糸膜の物性の測定（ＩＲ、ＡＴＲ法、およびＴＯＦ－ＳＩＭＳ分析）に供した。各物性は、中空糸膜の長手方向の中央部を用いて測定した。
　この疎水性ポリマー付着後の多孔質中空糸膜の水接触角を、上述の方法によって測定したところ、１２０°であった。
　測定結果を表１に示す。
　膜蒸留用膜モジュールの残りの１本は、原料液（ａ）の濃縮に用いた。
　（２）膜蒸留の実施
　上記で作製した膜蒸留用膜モジュール（１００）を用いた他は、実施例１と同様にして、図２に示す構成の膜蒸留装置を作製し、膜蒸留を行った。
　実施例２の膜モジュールを用いた場合は、水およびアセトニトリルの混合割合が９５：５（容積比）の原料液（ａ）では、２４時間で５倍に濃縮できた。また、水およびアセトニトリルの混合割合が、９０：１０（容積比）の原料液（ａ）でも、１８時間で５倍に濃縮できた。これらの場合には、冷却水（ＣＷ）の導電率は、常時５μＳ/ｃｍ以下であり、膜蒸留用膜のウェッティングは起こらなかった。
　しかしながら、水およびアセトニトリルの混合割合が５０：５０（容積比）の場合には、運転開始から２時間で冷却水（ＣＷ）の導電率が５００μＳ/ｃｍを超え、膜蒸留用膜が湿潤した状態になり、膜のウェッティングが生じた。
　《実施例５》
　（１）膜蒸留用膜モジュールの作製および膜蒸留用膜の物性測定
　実施例３では、実施例１で使用した中空糸状の多孔質膜に、実施例２とは異なる手法によって疎水性ポリマーを付着させた状態で、原料液（ａ）の膜蒸留による濃縮を行った。疎水性ポリマーとしては、フロロテクノロジー社製のフッ素樹脂系撥水剤「ＦＳ－３９２Ｂ」（ポリマー濃度０．１５質量％）を用い、低沸点溶媒を除去してポリマー濃度を０．５質量％に濃度を上げた濃縮物を、疎水性ポリマーの付着操作に供した。
　実施例１と同様の製法により、膜モジュールを２本作製した。これらの膜モジュールを、フロロテクノロジー社製「ＦＳ－３９２Ｂ」濃縮物中に、一度完全に浸漬して、引き上げた後、中空糸膜の内側のみに、２００ｍｌ／分の流量にて乾燥空気流して乾燥した。この浸漬および完走操作を繰り返して、合計２回行うことにより、中空糸膜に疎水性ポリマーを付着させて、膜蒸留用膜モジュール（１００）を得た。
　得られた膜蒸留用膜モジュール２本のうち、１本は、解体して中空糸膜の物性の測定に供した。
　この疎水性ポリマー付着後の多孔質中空糸膜の水接触角を、上述の方法によって測定したところ、１３０°であった。
　測定結果を表１に示す。
　膜蒸留用膜モジュールの残りの１本は、原料液（ａ）の濃縮に用いた。
　（２）膜蒸留の実施
　上記で作製した膜蒸留用膜モジュール（１００）を用いた他は、実施例１と同様にして、図２に示す構成の膜蒸留装置を作製し、膜蒸留を行った。
　実施例３の膜モジュールを用いた場合は、水およびアセトニトリルの混合割合が９５：５（容積比）の原料液（ａ）では、４１時間で５倍に濃縮できた。また、冷却水（ＣＷ）の導電率は、常時５μＳ／ｃｍ以下であり、膜蒸留用膜のウェッティングは起こらなかった。
　水およびアセトニトリルの混合割合が９０：１０（容積比）の原料液（ａ）でも、３３時間で５倍に濃縮できた。水およびアセトニトリルの混合割合が５０：５０（容積比）の場合においても、２４時間で５倍に濃縮でき、生成水の導電率は常時５μＳ／ｃｍ以下であった。
　さらに、溶媒（ｂ）として、水およびイソプロパノールを容積比５０：５０の割合で含む混合溶媒を用いた原料液（ａ）の濃縮を行った場合でも、２０時間で５倍に濃縮でき、冷却水（ＣＷ）の導電率は、常時５μＳ／ｃｍ以下であった。
　《実施例６》
　実施例５と同様にして作製した膜モジュールを、エタノール中に５分間浸漬した。その後、膜モジュール中の中空糸膜の外側を、流水により１０分間水洗した。この操作により、中空糸膜の内側はエタノールで濡れなかったが、外側のみが濡れて、親水化された状態となった。
　この状態の膜モジュールを用いた他は、実施例１と同様にして、図２に示す構成の膜蒸留装置を作製し、水およびイソプロパノールを容積比５０：５０の割合で含む混合溶媒を用いた原料液（ａ）の濃縮を行った。
　その結果、原料液（ａ）を５倍濃縮するまでの時間が、１４時間に短縮された。また、冷却水（ＣＷ）の導電率は、常時５μＳ／ｃｍ以下であった。
　中空糸膜の一部を親水化することにより、膜蒸留用膜の一部が水を含んで膜の実効厚みが減じられ、膜蒸留時に蒸気となった溶媒（ｂ）が、膜の厚み方向を通過する距離が短くなったことによると考えられる。
　《比較例１》
　比較例１では、膜蒸留用膜（２０）として、内径０．７ｍｍ、外径１．２ｍｍ、平均孔径０．０１μｍ、最大孔径０．０３μｍ、空隙率６８％の、ポリアクリロニトリル製の中空糸膜を、長さ１５ｃｍに切出したものを使用した。この多孔質中空糸膜の水接触角を、上述の方法によって測定したところ、８４°であった。
　上記の多孔質中空糸膜を用いた他は実施例１と同様にして、膜蒸留用膜モジュール（１００）を、２本作製した。
　得られた膜蒸留用膜モジュールのうちの１本は、解体して中空糸膜の物性の測定に供した。測定結果を表１に示す。
　膜蒸留用膜モジュールの残りの１本は、原料液（ａ）の濃縮に用いた。
　得られた膜蒸留用膜モジュール（１００）を用いた他は、実施例１と同様にして、図２に示す構成の膜蒸留装置を作製し、水およびアセトニトリルを容積比９５：５の割合で含む混合溶媒を用いた原料液（ａ）の膜蒸留を行った。
　しかしながら、運転時間が５０時間を経過しても、５倍濃縮に至らなかった。
　《比較例２》
　膜蒸留用膜（２０）として、内径０．７ｍｍ、外径１．３ｍｍ、平均孔径０．１２μｍ、最大孔径０．６０μｍ、空隙率６９％の、ＰＶＤＦ製の中空糸膜を、長さ１５ｃｍに切出したものを使用した。この多孔質中空糸膜の水接触角を、上述の方法によって測定したところ、９２°であった。
　上記の多孔質中空糸膜を用いた他は実施例１と同様にして、膜蒸留用膜モジュール（１００）を、２本作製した。
　得られた膜蒸留用膜モジュールのうちの１本は、解体して中空糸膜の物性の測定に供した。測定結果を表１に示す。
　膜蒸留用膜モジュールの残りの１本は、原料液（ａ）の濃縮に用いた。
　上記の膜蒸留用膜モジュール（１００）を用いた他は、実施例１と同様にして、図２に示す構成の膜蒸留装置を作製し、水およびアセトニトリルを容積比９５：５の割合で含む混合溶媒を用いた原料液（ａ）の膜蒸留を行った。
　しかしながら、運転時間が１３時間を経過したところで、冷却水（ＣＷ）の導電率が５００μＳ／ｃｍを超え、膜のウェッティングを起こして、これ以上の濃縮を行うことができなくなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表１における略語は、それぞれ、以下の意味である。
　〈中空糸膜構成材料〉
　　ＰＶＤＦ：ポリフッ化ビニリデン
　　ＰＡＮ：ポリアクリロニトリル
　〈疎水性ポリマー〉
　　ＤＰ０２Ｈ：ＡＧＣセイミケミカル社製、フッ素樹脂系撥水剤「ＤＰ０２Ｈ」
　　ＦＳ－３９２Ｂ：フロロテクノロジー社製、フッ素樹脂系撥水剤「ＦＳ－３９２Ｂ」
　〈溶媒（ｂ）〉
　　ＡｃＣＮ：アクリロニトリル
　　ＩＰＡ：イソプロパノール
　１０　　ハウジング
　１１　　第１のハウジング側管
　１２　　第２のハウジング側管
　２０　　膜蒸留用膜
　３０　　接着樹脂
　１００　　膜蒸留用膜モジュール
　２００　　原料液貯留タンク
　３００　　冷却水貯留タンク
　ａ　　原料液
　ｂ　　溶媒
　ｃ　　濃縮液
　ＣＷ　　冷却水
　ＦＭ　　流量計
　ＬＧ　　液面計
　Ｐ　　ポンプ
　ＰＧ　　圧力計
　ＴＣ　　温調器

Claims (14)

  1. 　溶媒および溶質を含有する原料液と、冷却水とを、膜蒸留用膜を介して接触させ、前記原料液中の前記溶媒を、蒸気の状態で前記膜蒸留用膜を通過させ、前記冷却水側に移動させる膜蒸留法を用いる、原料液濃縮システムにおいて、
    　前記膜蒸留用膜として、表面の水接触角が９０°以上であり、平均孔径が０．０２μｍ以上０．５μｍ以下の範囲であり、かつ、空隙率が６０％以上９０％以下である多孔質膜を用いる、
    医薬製造プロセス用の原料液濃縮システム。
  2. 　前記膜蒸留用膜の少なくとも一部に疎水性ポリマーが付着している、請求項１に記載の原料液濃縮システム。
  3. 　前記疎水性ポリマーの付着量が、前記膜蒸留用膜の厚さ方向に分布を有し、前記膜蒸留用膜の少なくとも片面の表層における付着量が、内部の付着量よりも多い、請求項２に記載の原料液濃縮システム。
  4. 　前記疎水性ポリマーの付着量が、前記膜蒸留用膜の片面の表層から、反対面の表層に向かって減少して行く、請求項３に記載の原料液濃縮システム。
  5. 　前記疎水性ポリマーの付着量が少ない前記反対面が親水化処理されており、当該親水化処理された側の面を冷却水と接触させ、かつ、
    　疎水性ポリマーの付着量が多い前記片面の側が、親水化処理されておらず、当該片面を前記原料液に接触させる、
    請求項４に記載の原料液濃縮システム。
  6. 　前記疎水性ポリマーが、側鎖にフッ素原子含有基を持つポリマーであり、（パー）フルオロアルキル基、（パー）フルオロポリエーテル基、アルキルシリル基、フルオロシリル基から選ばれる少なくとも１つの側鎖をもつ、請求項２～５のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
  7. 　前記膜蒸留用膜の材料が、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・四フッ化エチレン共重合体、およびポリクロロトリフルオロエチレンから成る群から選ばれる少なくとも１つの樹脂を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
  8. 　前記溶媒が、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから成る群から選ばれる少なくとも１種を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
  9. 　前記溶質が、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、ワクチン、核酸、抗生物質、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、およびビタミン類から成る群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１～８のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
  10. 　前記溶質の数平均分子量が、１００～５０，０００である、請求項１～９のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
  11. 　前記原料液の温度が、５℃以上５０℃以下の範囲に調整されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
  12. 　膜蒸留用膜を具備し、膜蒸留法によって原料液の濃縮を行うための濃縮装置であって、
    　前記膜蒸留用膜として、膜表面の水接触角が９０°以上であり、平均孔径が０．０２μｍ以上０．５μｍ以下の範囲であり、かつ、空隙率が６０～９０％である膜を用いる、
    濃縮装置。
  13. 　前記膜蒸留用膜の少なくとも一部に疎水性ポリマーが付着している、請求項１２に記載の濃縮装置。
  14. 　前記疎水性ポリマーの付着量が、前記膜蒸留用膜の厚さ方向に分布を有し、前記膜蒸留用膜の少なくとも片面の表層における付着量が、内部の付着量よりも多い、請求項１３に記載の濃縮装置。
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