WO2021054406A1 - 原料液濃縮方法および原料液濃縮システム - Google Patents

Abstract

溶質および溶媒を含有する原料液を濃縮して、原料液の濃縮物を得る、原料液の濃縮方法およびシステムであって、前記溶媒が水および有機溶媒を含有し、前記濃縮システムが、正浸透法によって前記原料液中の水を除く第１の濃縮手段と、前記原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除く第２の濃縮手段とを、組み合わせた方法およびシステムである、原料液濃縮方法およびシステム。

Description

原料液濃縮方法および原料液濃縮システム

　本発明は、溶媒として水および有機溶媒を含む、原料液の濃縮方法および濃縮システムに関する。

　濃縮を必要とする原料液において、溶媒として水および有機溶媒を含む原料液は、工業的には数多く存在する。ペプチド、酵素、タンパク質等の、アミノ酸配列を有する物質（以下「ペプチド等」という。）の合成プロセスにおいても、濃縮対象の原料液における溶媒は、水および有機溶媒の双方を含む場合がある。
　ペプチド等は、診断・検査薬、医薬品として広く利用されており、その原料は非常に高価である。そのため、ペプチド等を含む原料液を濃縮する際には、ペプチド等を変性させず、収率高く回収することが重要である。

　安定的にかつ効率よく、ペプチド等を含む原料液を濃縮するための一つの方法として、限外濾過膜を用いた膜ろ過法が用いられている。限外濾過膜を用いた膜ろ過法は、原料液を篩分けにより分離する技術であり、温度変化を伴わないため、エネルギー負荷を下げることが可能である。限外ろ過膜を用いた膜濾過法では、膜の分画分子量以上の大きさの成分は保持されるが、水は膜を通り抜けるため、ペプチド等の濃縮には有効である(特許文献１)。
　また、溶媒を分子レベルで透過させる膜を用いた逆浸透（ＲＯ：Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｏｓｍｏｓｉｓ）法が知られている。ＲＯ法は、原料液を、当該原料液の浸透圧より高い所定の圧力に昇圧したうえで、ＲＯ膜モジュールに供給し、原料液中の溶媒だけがＲＯ膜を透過するように構成して、原料液中の溶媒（典型的には水）を除去することにより、原料液を濃縮する方法である（特許文献２）。

　別の原料液の濃縮方法として、正浸透（ＦＯ：Ｆｏｒｗａｒｄ　Ｏｓｍｏｓｉｓ）法が知られている。ＦＯ法は、原料液と、この原料液よりも浸透圧の高い誘導溶液とを、正浸透（ＦＯ）膜を介して接触させることにより、原料液から誘導溶液へと溶媒を拡散させることにより、原料液を濃縮する方法である。ＦＯ法は、加圧を必要としないため、原料液に含まれる溶質が固着することなく、効率よく濃縮できると期待されている（特許文献３）。
　これらとは更に別の原料液の濃縮方法として、膜蒸留（ＭＤ：Ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）法が知られている。膜蒸留法の１つの方法として、原料液と、この原料液よりも温度の低い冷却水とを膜を介して接触させ、原料液から冷却水へ原料液中の溶媒蒸気が移動することにより、原料液が濃縮されるＤＣＭＤ法（Ｄｉｒｅｃｔ　ｃｏｎｔａｃｔ　ＭＤ）がよく知られている（特許文献４）。
　特許文献５には、正浸透法と膜蒸留とを組み合わせた方法が記載されている。特許文献５の技術では、膜蒸留法は正浸透法で用いる誘導溶液の再生に用いられている。

国際公開第２０１３／１７０９７７号 特開平１１－７５７５９号公報 米国特許出願公開第２０１６／００１６１１６号 国際公開第２０１６／００６６７０号 特開２０１７－１２７８４２号公報

　特許文献１に記載の限外濾過膜を用いた膜ろ過法では、原料液の加圧を要するため、原料液に含まれる溶質の膜表面への固着が起こり、回収率が低下する課題があった。また、昨今開発が進められている中分子医薬品の場合、分子量が限外濾過膜の分画分子量よりも小さいものがあり、限外濾過膜を一部透過するため回収率が低下する。
　特許文献２に記載のＲＯ法では、原料液の加圧が必要なため、原料液に含まれる溶質のＲＯ膜表面への固着が起こり、回収率が低下する課題があった。また、ＲＯ法は、濃縮された原料液中の溶媒（ろ過された溶媒）の浸透圧が、加圧に用いる高圧ポンプの圧力を超えることはないため、ＲＯ法による原料液の濃縮率には、ポンプの能力に応じた限界がある。

　特許文献３に記載の正浸透プロセスでは、濃縮する際、正浸透膜の活性層が選択的に水分子を通すため、溶媒として水および有機溶媒の双方を含む原料液を濃縮した場合、濃縮液に有機溶媒が多く残る課題があった。
　一方、特許文献４の膜蒸留法では、蒸気圧の低い成分が優先的に膜を通して系外に除去されるため、溶媒として水および有機溶媒の双方を含む原料液を濃縮した場合、濃縮液には水が多く残る課題があった。これに加えて、濃縮物に水が多く残ると、原料液中の有効成分が析出してしまう課題もあった。
　特許文献５の技術では、膜蒸留法は正浸透に用いられる誘導溶液の再生に使用されており、原料液の濃縮には適用されていない。

　本発明は、原料液を非加圧、非加熱の条件下で濃縮することができ、濃縮後の原料液中の水と有機溶媒との比率を任意の割合に制御できる、原料液濃縮方法、および原料液濃縮システムを提供することを目的とする。

　本発明は、上記目的を達成するべくなされたものである。
　本発明者らは、溶媒として水および有機溶媒を含む原料液を濃縮する際に、原料液中の主として水を除去する濃縮方法と、主として有機溶剤を除く濃縮方法とを組み合わせることで、溶媒中の水および有機溶媒の比率を任意の割合に調整できることを見出し、本発明をなすに至った。

　すなわち、本発明は以下のとおりである：
　《態様１》溶質および溶媒を含有する原料液を濃縮して、原料液の濃縮物を得る、原料液の濃縮方法であって、
　前記溶媒が水および有機溶媒を含有し、
　前記濃縮方法が、
　　正浸透法によって前記原料液中の水を除く第１の濃縮方法と、
　　前記原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除く第２の濃縮方法と
を、組み合わせた方法である、
原料液濃縮方法。
　《態様２》前記原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除く濃縮方法が、膜蒸留法である、態様１に記載の原料液濃縮方法。
　《態様３》前記第１の濃縮方法の後に、前記第２の濃縮方法を実施する、態様１または２に記載の原料液濃縮方法。
　《態様４》前記第２の濃縮方法の後に、前記第１の濃縮方法を実施する、態様１または２に記載の原料液濃縮方法。
　《態様５》前記原料液の濃縮物中の溶質濃度および溶媒組成のうちの少なくとも１つをオンラインで測定し、前記測定された値に応じて、前記第１の濃縮方法および前記第２の濃縮方法の実施、濃縮速度の変更、または停止を決定する、態様１～４のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
　《態様６》前記原料液の濃縮物中の溶質濃度および溶媒組成のうちの少なくとも１つの測定を、前記濃縮物の比重測定、ｐＨ測定、導電率測定、液位測定、旋光度測定、近赤外分光分析、および重量測定から成る群から選択される１種以上の測定手段によって行う、態様５に記載の原料液濃縮方法。
　《態様７》前記溶媒が、
　　水と、
　　アセトニトリル、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールからなる群から選ばれる１種以上と
を含む、混合物である、
態様１～６のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
　《態様８》前記溶質が、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、ワクチン、核酸、抗生物質、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、およびビタミン類からなる群から選ばれる1種以上である、態様１～７のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
　《態様９》前記溶質の数平均分子量が１００～５０,０００のである、態様１～８のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
　《態様１０》前記原料液の温度が１℃以上５０℃以下の範囲に調整されている、態様１～９のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
　《態様１１》前記正浸透法に用いる誘導溶液の溶質として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｔ－ブタノールから選ばれるアルコールを用いる態様１～１０のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
　《態様１２》第１の濃縮方法、および第２の濃縮方法のうちの少なくとも一方を実施しているときに、
　原料液をろ過する、固液分離工程を行う、
態様１～１１のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
　《態様１３》溶質および溶媒を含有する原料液を濃縮して、原料液の濃縮物を得る、原料液の濃縮システムであって、
　前記溶媒が水および有機溶媒を含有し、
　前記濃縮システムが、
　　正浸透法によって前記原料液中の水を除く第１の濃縮手段と、
　　前記原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除く第２の濃縮手段と
を、組み合わせたシステムである、
原料液濃縮システム。
　《態様１４》前記原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除く濃縮手段が、膜蒸留法である、態様１３に記載の原料液濃縮システム。
　《態様１５》前記第１の濃縮手段の後段に、前記第２の濃縮手段が配置されている、態様１３または１４に記載の原料液濃縮システム。
　《態様１６》前記第２の濃縮手段の後段に、前記第１の濃縮手段が配置されている、態様１３または１４に記載の原料液濃縮システム。
　《態様１７》前記原料液の濃縮物中の溶質濃度および溶媒組成のうちの少なくとも１つをオンラインで測定する測定手段を有し、前記測定手段で測定された値に応じて、前記第１の濃縮手段および前記第２の濃縮手段の運転、濃縮速度の変更、または停止を決定する、態様１３～１６のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
　《態様１８》前記原料液の濃縮物中の溶質濃度および溶媒組成のうちの少なくとも１つを測定する測定手段が、前記濃縮物の比重測定、ｐＨ測定、導電率測定、液位測定、旋光度測定、近赤外分光分析、および重量測定から成る群から選択される１種以上の測定手段である、態様１７に記載の原料液濃縮システム。
　《態様１９》前記溶媒が、
　　水と、
　　アセトニトリル、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールからなる群から選ばれる１種以上と
を含む、混合物である、
態様１３～１８のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
　《態様２０》前記溶質が、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、ワクチン、核酸、抗生物質、およびビタミン類からなる群から選ばれる1種以上である、態様１３～１９のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
　《態様２１》前記溶質の数平均分子量が１００～５０,０００のである、態様１３～２０のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
　《態様２２》前記原料液の温度が１℃以上５０℃以下の範囲に調整されている、態様１３～２１のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
　《態様２３》前記正浸透法に用いる誘導溶液の溶質として、メタノール、エタノール、イソプロパノールから選ばれるアルコールを用いる態様１３～２２のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
　《態様２４》溶質および溶媒を含有する原料液を濃縮して、原料液の濃縮物を得る、原料液の濃縮装置であって、
　原料液を貯留するための原料液タンクに、
　　正浸透法によって前記原料液の濃縮を行う、第１の濃縮ユニットと、
　　前記原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除くことによって前記原料液の濃縮を行う、第２の濃縮ユニットと
が連結された、装置。
　《態様２５》溶質および溶媒を含有する原料液を濃縮して、原料液の濃縮物を得る、原料液の濃縮装置であって、
　原料液を貯留するための原料液タンクに、
　　正浸透法によって原料液の濃縮を行う、第１の濃縮ユニットと、
　　膜蒸留法によって原料液の濃縮を行う、第２の濃縮ユニットと、
が連結された、装置。
　《態様２６》原料液タンク中の原料液の溶質濃度および溶媒の組成のうちの少なくとも１つをオンラインで測定し、前記測定された溶媒組成に応じて、前記第１の濃縮ユニットおよび前記第２の濃縮ユニットの運転、濃縮速度の変更、および停止を自動で決定および実行する、態様２４または２５に記載の装置。
　《態様２７》前記原料液タンクが、フィルターおよび原料液ろ過用配管を有し、
　前記フィルターは、前記原料液タンク内の原料液面よりも上部に設置されており、
　前記原料液ろ過用配管は、前記原料液の底部に入り口を有し、かつ、前記フィルターの上部に出口を有し、
　前記原料液ろ過用配管によって、前記原料液が、前記原料液タンクの底部から前記フィルターの上部に運搬されて、前記フィルターを通過して前記原料液タンク内の原料液に合流するように構成されている、
態様２４～２６のいずれか一項に記載の装置。
　《態様２８》前記原料液タンクの内部が、仕切り板によって第１室と第２室とに分割されており、
　前記装置は、
　　前記第１室の底部から原料液を抜き出して、前記第１の濃縮ユニットおよび前記第２の濃縮ユニットのうちの少なくとも一方に供給する手段と、
　　前記前記第１の濃縮ユニットおよび前記第２の濃縮ユニットのうちの少なくとも一方から得られた濃縮された原料液を、前記第２室に戻す手段と、
　　前記第１室および前記第２室を連結する、第１室第２室連結配管と
を有し、
　前記第１室第２室連結配管は、
　　前記第２室内の異なる高さに連結する複数の弁と、
　　前記第１室の底部に開口する出口と
を有し、
　前記第２室内の原料液が、前記複数の弁のうちの少なくとも１つから採取され、前記第１室第２室連結配管を通過して、前記出口から排出されて前記第１室に戻るように構成されている、
態様２４～２６のいずれか一項に記載の装置。

　本発明の原料液の濃縮方法によると、原料液を、非加熱下および非加圧下で濃縮することができしかも濃縮の際に、溶媒組成を調整することができる。そのため、濃縮工程後の溶媒置換が不要となり、クローズド系装置を構成することができるため、原料成分の損失も少なく、短時間で濃縮処理を行うことができる。
　本発明の濃縮装置を用いると、上記のような利点を有する原料液の濃縮システムを構成することができる。

本発明の原料溶液濃縮システムに使用される正浸透法の作用機構を説明するための概念図である。 本発明の原料溶液濃縮システムに使用される膜蒸留法の作用機構を説明するための概念図である。 本発明の原料溶液濃縮システムに使用される正浸透膜モジュールの構造の一例を説明するための概略断面図である。 本発明の原料溶液濃縮システムに使用される膜蒸留用膜モジュールの構造の一例を説明するための概略断面図である。 本発明の原料液濃縮システムの一例を説明するための概念図である。 本発明の原料溶液濃縮システムの別の一例を説明するための概念図である。 本発明の原料溶液濃縮システムの更に別の一例を説明するための概念図である。 本発明の原料溶液濃縮システム更に別の一例を説明するための概念図である。 本発明の原料溶液濃縮システムの更に別の一例を説明するための概念図である。 本発明の原料溶液濃縮システムの更に別の一例を説明するための概念図である。

　《原料液濃縮システム》
　本発明の原料液濃縮システムは、
　溶質および溶媒を含有する原料液を濃縮して、原料液の濃縮物を得る、原料液の濃縮システムであって、
　溶媒が水および有機溶媒を含有し、
　濃縮システムが、
　　正浸透法によって原料液中の主として水を除く第１の濃縮手段と、
　　原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除く第２の濃縮手段と
を組み合わせて行う、原料液濃縮システムである。

　上記第１の濃縮手段は正浸透法によって行われる。この第１の濃縮手段の正浸透法では、水および有機溶媒のうちの、分子径のより小さな水が優先的に除かれる傾向にある。
　一方、第２の蒸発手段は、溶媒を蒸発させて除く方法によって行われる。第２の濃縮手段では、水および有機溶媒のうちの、蒸気圧が大きい側が優先的に除かれるため、一般的には有機溶媒が除かれる割合の方が高い。
　したがって、これらを組み合わせて行う本発明の濃縮システムは、単に濃縮を行うだけでなく、濃縮される原料液中の溶媒における水および有機溶媒の比率を任意に制御しながら濃縮を行うことができる。

　以下、本発明の好ましい実施形態を、非限定的な例として具体的に詳細に説明する。

　〈第１の濃縮手段〉
　本発明の原料液濃縮システムにおける第１の濃縮手段は、正浸透膜を用いた正浸透法である。
　図１は、正浸透膜を用いた濃縮方法の作用機構を示す模式図である。
　図１において、正浸透膜（１２０）は、膜の片側では原料液（ａ）と接し、反対側では原料液（ａ）よりも浸透圧が高い誘導溶液（ｄ）と接している。図１の正浸透膜（１２０）は、基材層（１２１）と、この基材層（１２１）の片面に形成された活性層（１２２）とを有する。活性層（１２２）は、主として水が透過でき、溶質が透過できない、非常に緻密な構造を有しており、基材層（１２１）のうちの原料液（ａ）に接する側の面上に形成されている。

　基材層（１２１）の材質としては、一般に限外濾過膜が使われる。正浸透膜（１２０）のうちの限外濾過膜から構成される基材層（１２１）の部分には誘導溶液（ｄ）が浸透してあり、活性層（１２２）を介して、原料液（ａ）と誘導溶液（ｄ）とが接している。この場合、浸透圧がより高い誘導溶液（ｄ）の側に、原料液（ａ）中の溶媒、主として水が移動して、濃縮が行われる。
　正浸透膜の形態は、例えば、中空糸膜状、チューブラー状、および平膜状の、いずれの構造でも構わない。中空糸膜状の正浸透膜は、原料液および誘導溶液が通る流路を、スペーサー等を用いずに形成することができ、均一な濃縮を行えることから、適している。

　基材層を構成する限外濾過膜の材質は、世の中に普及している材料から選ぶことができる。しかし、原料液に含まれる溶媒中の有機溶剤に、溶解し、または膨潤して、膜の細孔形状が維持できないような素材は、使用することができない。
　限外濾過膜の材質としては、例えば、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンエーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリイミン、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンゾイミダゾール、スルフォン化テトラフルオロエチレン、およびポリアミドから成る群から選ばれる少なくとも１種を主成分とする薄膜層を有することが好ましい。

　活性層の素材としては、ポリアミドが主に用いられる。ポリアミドから成る活性層は、基材層上で、多官能性酸ハライドおよび多官能性芳香族アミンの界面重合を行うことにより、形成されることができる。
　多官能性芳香族酸ハライドとは、一分子中に２個以上の酸ハライド基を有する芳香族酸ハライド化合物である。具体的には、例えば、トリメシン酸ハライド、トリメリット酸ハライド、イソフタル酸ハライド、テレフタル酸ハライド、ピロメリット酸ハライド、ベンゾフェノンテトラカルボン酸ハライド、ビフェニルジカルボン酸ハライド、ナフタレンジカルボン酸ハライド、ピリジンジカルボン酸ハライド、ベンゼンジスルホン酸ハライド等を挙げることができ、これらを単独で、またはこれらの混合物を用いることができる。これらの芳香族酸ハライド化合物におけるハロゲン化物イオンとしては、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等を挙げることができる。本発明においては、特にトリメシン酸クロリド単独、またはトリメシン酸クロリドとイソフタル酸クロリドとの混合物、若しくはトリメシン酸クロリドとテレフタル酸クロリドとの混合物が好ましく用いられる。

　多官能性芳香族アミンとは、一分子中に２個以上のアミノ基を有する芳香族アミノ化合物である。具体的には、例えば、ｍ－フェニレンジアミン、ｐ－フェニレンジアミン、３，３’－ジアミノジフェニルメタン、４，４’－ジアミノジフェニルアミン、４，４’－ジアミノジフェニルエーテル、３，４’－ジアミノジフェニルエーテル、３，３’－ジアミノジフェニルアミン、３，５－ジアミノ安息香酸、４，４’－ジアミノジフェニルスルホン、３，３’－ジアミノジフェニルスルホン、３，４’－ジアミノジフェニルスルホン、１，３，５－トリアミノベンゼン、１，５－ジアミノナフタレン等を挙げることができ、これらを単独で、またはこれらの混合物を用いることができる。本発明においては、特に、ｍ－フェニレンジアミンおよびｐ－フェニレンジアミンから選ばれる１種以上が好適に用いられる。
　多官能性酸ハライドおよび多官能性芳香族アミンの界面重合は、定法に従って実施することができる。

　中空糸状の正浸透膜を用いる場合、中空糸膜の外径は、例えば、３００μｍ以上５，０００μｍ以下、好ましくは３５０μｍ以上４，０００μｍ以下であり、中空糸膜の内径は、例えば、２００μｍ以上４，０００μｍ以下、好ましくは２５０μｍ以上１，５００μｍ以下である。理由は定かではないが、この中空糸の内径が２００μｍ未満であると、循環運転時の中空糸における圧力が大きくなり、かつ原料成分の接触面積が大きくなる。そのため、原料液に含まれる溶質の膜表面への固着が起こり易くなる。中空糸の内径が４，０００μｍを超えると、原料成分の接触面積が過度に小さくなり、溶媒と溶質との分離効率が損なわれる場合がある。

　正浸透法に用いられる誘導溶液としては、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム等の無機塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム等のクエン酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸マグネシウム等の酢酸塩；グルコン酸、乳酸、グリコール酸、グリセリン酸等のヒドロキシカルボン酸等、これらの金属塩等の有機塩；有機溶媒；常温で固体の有機物等から成る群から選ばれる１種以上を溶質として含む溶液を用いることができる。

　溶質として用いられる有機溶媒は、典型的には、アルコールであり、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ－ブタノール等が好ましく、特にイソプロパノールが好ましい。イソプロパノールは、適度の蒸気圧を有し、かつ、水と共沸しないので、濃縮中に原料液に混入した場合でも、蒸発手段を含む第２の濃縮方法によって、原料液から容易に除去することができる。したがって、原料液が、例えば医薬品、医薬品原料等である場合に、高純度の濃縮物を得る観点から好ましい。

　誘導溶液の溶媒は、例えば、水、アルコール等を挙げることができ、これらのうちから選択される１種以上であってよい。アルコールとしては、例えば、一価アルコール、二価アルコール、三価アルコール、四価アルコール、五価アルコール、六価アルコール等の多価アルコールの他、例えば、グリセリン、ｔ－ブチルアルコール、イソプロパノール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ペルセイトール、ボレミトール、Ｄ－エリトロ－Ｄ－ガラクト－オクチトール等を挙げることができる。
　誘導溶液の溶媒は、典型的には水である。

　上述のとおり、アルコールは、誘導溶液の溶質としても、溶媒としても用いることができる。
　アルコールを誘導溶液の溶質として用いるとき、当該誘導溶液の溶媒は好ましくは水であり、この場合の特に好ましい誘導溶液は、イソプロパノールの水溶液である。
　アルコールを誘導溶液の溶媒として用いるとき、当該誘導溶液の溶質は、好ましくは、ヒドロキシカルボン酸、常温で固体の有機物等である。

　正浸透法では、原料液から誘導溶液へ溶媒が移動する駆動力は、原料液と誘導溶液との浸透圧差であるため、正浸透膜のうちの活性層と、原料液または誘導溶液界面との間の液更新が必要である。そのため、適切な流速で原料液と誘導溶液とを流す必要がある。
　なお、図１では、原料液（ａ）と、誘導溶液（ｄ）とは対向流であるが、並行流でもよい。

　図３は、本発明の原料液濃縮システムの第１の濃縮手段として好ましく適用される、正浸透膜モジュールの一例を示す模式図である。
　図３の正浸透膜モジュール（１００）では、ハウジング（１１０）内に、複数の中空糸状の正浸透膜（１２０）が収納され、正浸透膜（１２０）の両端は、接着樹脂（１３０）により、ハウジング（１１０）に接着固定されている。ハウジング（１１０）の側面には、２本のハウジング側管がある。これらハウジング側管のうちの片方は誘導溶液入口（１１１）であり、他方は誘導溶液出口（１１２）である。
　ハウジング（１１０）内は、正浸透膜（１２０）の外壁および接着樹脂（１３０）により、原料液（ａ）が流れる空間と、誘導溶液（ｄ）が流れる空間とに、２分割されており、両空間は、正浸透膜（１２０）の内壁を介して溶媒が行き来できる他は、流体的に遮断されている。

　正浸透膜モジュール（１００）の片端から原料液（ａ）を導入すると、該原料液（ａ）は、中空糸状の正浸透膜（１２０）の膜の内側を流れて行き、もう一方の端面から流出する。
　同様に、ハウジング（１１０）の側管のうちの誘導溶液入口（１１１）から誘導溶液（ｄ）を流すと、誘導溶液（ｄ）は、中空糸状の正浸透膜（１２０）の外側空間を流れて行き、誘導溶液出口（１１２）から流出する。
　これらにより、原料液（ａ）と誘導溶液（ｄ）とは、正浸透膜（１２０）を介して接することができる。このとき、原料液（ａ）から誘導溶液（ｄ）に、両液の浸透圧の違いによって溶媒（主として水）が移動する。正浸透膜法では、このような機構により、濃縮が行われる。
　原料液（ａ）の流量、および／または誘導溶液（ｄ）の流量が大きい場合、正浸透膜（１２０）の、特に活性層における浸透圧差がより大きくなるため、正浸透膜の膜面積当たりの液体の透過量は大きくなる。
　原料液（ａ）の流れる方向と誘導溶液（ｄ）の流れる方向とは、図３の正浸透膜モジュール（１００）では、対向流であるが、並行流でもよい。

　図３の正浸透膜モジュール（１００）におけるハウジング（１１０）の材質は、原料液（ａ）および誘導溶液（ｄ）に含まれる成分により諸性能が劣化しない耐薬品性、耐圧性、耐熱性、耐衝撃性、耐候性等の観点から、選定される。ハウジング（１１０）の材質としては、例えば、樹脂、金属等が使用できる。上記の観点からは、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ＡＢＳ樹脂、繊維強化プラスチック、塩化ビニル樹脂等の樹脂；およびステンレス、真鍮、チタン等の金属から選択されることが好ましい。
　図３における接着樹脂（１３０）としては、機械的強度が良好で、かつ１００℃における耐熱性を有することが望まれる。接着樹脂（１３０）として使用できる樹脂としては、例えば、熱硬化性のエポキシ樹脂、熱硬化性のウレタン樹脂等が挙げられる。耐熱性の観点ではエポキシ樹脂が好ましいが、ハンドリング性の観点ではウレタン樹脂が好ましい。
　ハウジング（１１０）に正浸透膜（１２０）を接着固定する方法は、中空糸膜モジュール作製に関する既知の接着方法に従えばよい。

　〈第２の濃縮手段〉
　本発明の原料液濃縮システムにおける第１の濃縮手段は、原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除く濃縮手段である。
　このような濃縮手段としては、例えば、エバポレーター、薄膜蒸留装置、原料液の入った容器内に気体を流して、容器外に溶媒を移動させる方法、膜蒸留法等が挙げられる。これらのうち、膜蒸留法は、原料液から除去される水および有機溶媒の比率を調整し易いため、特に有効な濃縮手段である。

　（膜蒸留法）
　図２は、膜蒸留法を用いた濃縮方法の作用機構を示す模式図である。
　図２において、膜蒸留用膜（２２０）は、膜の片側では原料液（ａ）と接し、反対側では原料液（ａ）よりも温度が低い冷却水（ＣＷ）と接触している。膜蒸留法では、原料液（ａ）の方が温度が高く、したがって溶媒（ｂ）の蒸気圧が高い状態にあるため、原料液（ａ）中の溶媒（ｂ）が蒸発して蒸気となって、膜蒸留用膜（２２０）を介して、冷却水（ＣＷ）側に移動して液化することにより、濃縮が起こる。
　膜蒸留法では、原料液（ａ）の溶媒（ｂ）のうちの、水および有機溶媒の双方が蒸発して除かれるが、これらのうちの、蒸気圧が大きい側が優先的に除かれる。水と有機溶媒とでは、一般的には有機溶媒の蒸気圧の方が高い場合が多く、したがって有機溶媒が除かれる割合の方が高い。
　膜蒸留法の別の形態として、原料液（ａ）と冷却水（ＣＷ）とを膜を介して接触させる代わりに、原料液（ａ）と膜を介した反対側を減圧状態とすることによって蒸気を取り出す、ＶＭＤ（Ｖａｃｕｕｍ　ＭＤ）法を適用することもできる。

　膜蒸留用膜は溶媒の蒸気のみを通し、原料液は通さないことが必要である。溶媒中の有機溶媒の比率が高い原料液の場合、原料液の表面張力が低いため、膜蒸留用膜の細孔内に原料液が入り込み、原料液のまま冷却水側に流れる、いわゆる「ウェッティング」が生じる場合がある。ウェッティングが生じると、膜蒸留用膜は濃縮の機能を失う。これを避けるため、膜蒸留用膜としては、疎水性の高い膜が使われる。
　疎水性を表す方法として、水接触角が用いられる。この方法では、膜の表面に置いた水滴と膜との接触角により、疎水性を評価する。本発明の第２の濃縮手段として用いる膜蒸留法用の膜としては、水接触角は９０°以上が好ましく、より好ましくは１１０°、更に好ましくは１２０°以上である。水接触角の上限はないが、現実的には上限が１５０°程度である。

　また、膜蒸留は、好ましくは室温付近で行われるため、高温蒸留の場合に比べて、低い蒸気圧で蒸留を行うことになる。そのため、本発明における膜蒸留用膜は、なるべく蒸気の透過抵抗の低い膜性状であることも必要である。この観点から、膜蒸留用膜の細孔は、ウェッティングしない範囲でなるべく大きい方が好ましく、平均孔径として、０．０２μｍ以上０．５μｍ以下の範囲が好ましく、より好ましくは０．０５μｍ以上０．３μｍ以下である。膜蒸留用なくの平均孔径が０．０２μｍ未満では、蒸気の透過抵抗が高くなり過ぎ、濃縮時間を長く要する。一方この値が０．５μｍよりも大きいと、ウェッティングの可能性が高くなり、安定した濃縮を行うことができなくなる。

　膜蒸留用膜の形状は中空糸膜状、チューブラー状、および平膜状のいずれも適用することができる。
　膜蒸留用膜の空隙率は、高い蒸気透過性を得る観点から、好ましくは６０％以上、より好ましくは７０％以上であり、膜自体の強度が良好に維持され、長期使用の際に破断等の問題が発生し難くする点で、好ましくは９０％以下、より好ましくは８５％以下である。
　中空糸膜状の膜蒸留用膜を用いる場合には、蒸気の透過性と膜の機械的強度との両立の観点から、膜厚が、１０μｍ以上１，０００μｍ以下であることが好ましく、２０μｍ以上５００μｍ以下であることがより好ましい。膜厚が１，０００μｍ以下であれば、高い蒸気透過性を得ることができ、他方、膜厚が１０μｍ以上であれば、膜が変形することなく使用することができる。
　中空糸膜状の膜蒸留用膜の外径は、３００μｍ以上５，０００μｍ以下が好ましく、より好ましくは３５０μｍ以上４，０００μｍ以下であり、内径は、２００μｍ以上４，０００μｍ以下が好ましく、より好ましくは２５０μｍ以上３，０００μｍ以下である。この範囲のサイズの中空糸膜とすると、膜強度と膜の有効面積とのバランスが良好となる。

　膜蒸留用膜の材質としては、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・四フッ化エチレン共重合体、およびポリクロロトリフルオロエチレンから成る群から選ばれる少なくとも１つの樹脂を含む中から選択できる。疎水性、製膜性、ならびに機械的および熱的耐久性の観点からは、ポリフッ化ビニリデン、エチレン・四フッ化エチレン共重合体、およびポリクロロトリフルオロエチレンから選択して使用することが好ましい。
　膜蒸留用膜の疎水性をより向上するために、膜蒸留用膜の少なくとも一部に、疎水性ポリマーが付着したものも使用することができる。疎水性ポリマーは、例えば、疎水性構造を有するポリマーであってよい。疎水性構造としては、非極性基または低極性基、非極性骨格または低極性骨格等が挙げられる。非極性基または低極性基としては、例えば、炭化水素基、含フッ素基等が挙げられ、非極性骨格または低極性骨格としては、例えば、炭化水素主鎖、シロキサン主鎖等が挙げられる。

　このような疎水性ポリマーとしては、例えば、シロキサン結合を有するポリマー、フッ素原子含有ポリマー等が挙げられ、より具体的には、例えば、以下のものが挙げられる：
（ア）シロキサン結合を有するポリマーとして、例えば、ジメチルシリコーンゲル、メチルフェニルシリコーンゲル、有機官能基（アミノ基、フルオロアルキル基等）を有する反応性変性シリコーンゲル、シランカップリング剤と反応して架橋構造を形成するシリコーン系ポリマー等、およびこれらの架橋体であるポリマーゲル
（イ）フッ素原子含有ポリマーとして、側鎖にフッ素原子含有基を持つポリマー、ここで、フッ素原子含有基は、（パー）フルオロアルキル基、（パー）フルオロポリエーテル基、アルキルシリル基、フルオロシリル基等である。
　特に、疎水性ポリマーが、炭素数１～１２の（パー）フルオロアルキル基および／または（パー）フルオロポリエーテル基を有する、（メタ）アクリレート系モノマーおよび／またはビニル系モノマーの重合体であることが好ましい。

　図４は、本発明の原料液濃縮システムの第２の濃縮手段として好ましく適用される、膜蒸留用膜モジュールの一例を示す模式図である。
　図４の膜蒸留用膜モジュール（５００）では、ハウジング（２１０）内に、複数の中空糸状の膜蒸留用膜（２２０）が収納され、膜蒸留用膜（２２０）の両端は、接着樹脂（２３０）により、ハウジング（２１０）に接着固定されている。ハウジング（２１０）の側面には、２本のハウジング側管がある。これらハウジング側管のうちの片方は冷却水入口（２１１）であり、他方は冷却水出口（２１２）である。
　ハウジング（２１０）内は、膜蒸留用膜（２２０）の外壁および接着樹脂（２３０）により、原料液（ａ）が流れる空間と、冷却水（ＣＷ）が流れる空間とに、２分割されており、両空間は、膜蒸留用膜（２２０）の外壁を介して溶媒の蒸気が行き来できる他は、流体的に遮断されている。

　膜蒸留用膜モジュール（５００）の片端から原料液（ａ）を導入すると、該原料液（ａ）は、中空糸状の膜蒸留用膜（２２０）の内側を流れて行き、もう一方の端面から流出する。
　同様に、ハウジング（２１０）の側管のうちの冷却水入口（２１１）から冷却水（ＣＷ）を流すと、冷却水（ＣＷ）は、中空糸状の膜蒸留用膜の外側空間を流れて行き、冷却水出口（２１２）から流出する。
　これらにより、原料液（ａ）と冷却水（ＣＷ）とは、膜蒸留用膜（２２０）を介して接することができる。このとき、原料液（ａ）から冷却水（ＣＷ）に、両液の溶媒の蒸気圧の違いによって溶媒の蒸気が移動して、冷却水（ＣＷ）中で液化することにより、原料液（ａ）の濃縮が行われる。
　膜蒸留法では、原料液（ａ）中の溶媒（ｂ）のうちの、水および有機溶媒の双方が蒸発して、蒸気として膜蒸留用膜（２２０）を通過して冷却水（ＣＷ）に移動する。このとき、移動する水と有機溶媒との比率が、両者の蒸気圧の大小によって定まり、通常は有機溶媒が優先的に移動することは上述した。

　原料液（ａ）の流量、および／または冷却水（ＣＷ）の流量が大きい場合、原料液（ａ）と冷却水（ＣＷ）との温度差を維持できるため、膜蒸留用膜の膜面積当たりの蒸気の透過量は大きくなる。
　原量液（ａ）の流れる方向と冷却水（ＣＷ）の流れる方向とは、図４の膜蒸留用膜モジュール（５００）では対向流であるが、並行流でもよい。
　原料液（ａ）の温度、および冷却水（ＣＷ）の温度の設定に、特に制限はないが、原料液（ａ）の溶質の組成が変化しない範囲で設定することが好ましい。

　図４の膜蒸留用膜モジュール（５００）におけるハウジング（２１０）の材質は、原料液（ａ）に含まれる成分および冷却水（ＣＷ）によって諸性能が劣化しない耐薬品性、耐圧性、耐熱性、耐衝撃性、耐候性等の観点から、選択される。ハウジング（２１０）の材質としては、例えば、樹脂、金属等が使用できるが、上記の観点からは、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ＡＢＳ樹脂、繊維強化プラスチック、塩化ビニル樹脂等の樹脂；およびステンレス、真鍮、チタン等の金属から選択されることが好ましい。
　図４における接着樹脂（２３０）としては、機械的強度が良好で、かつ１００℃における耐熱性を有することが望まれる。接着樹脂（２３０）として使用できる樹脂としては、例えば、熱硬化性のエポキシ樹脂、熱硬化性のウレタン樹脂等が挙げられる。耐熱性の観点ではエポキシ樹脂が好ましいが、ハンドリング性の観点ではウレタン樹脂が好ましい。
　ハウジング（２１０）に膜蒸留用膜（２２０）を接着固定する方法は、中空糸膜モジュール作製に関する既知の接着方法に従えばよい。

　《原料液濃縮システムの態様》
　図５～図１０に、本発明の濃縮システムの例を示した。
　図５の濃縮システムは、第２の濃縮手段として、原料液の入った容器内に気体を流して、容器外に溶媒を移動させる方法を適用した例である。
　図５のシステムは、正浸透膜モジュール（１００）と、原料液タンク（２００）と、誘導溶液タンク（３００）と、トラップ（４００）とを有し、原料液タンク（２００）には、送風機（ＢＬ）が設置されている。
　図５のシステムでは、原料液（ａ）を満たした原料液タンク（２００）の下部より、ポンプ（Ｐ）により、正浸透膜モジュール（１００）の一方の空間（例えば、中空糸状正浸透膜の側の空間）に、適切な流量で原料液（ａ）を送る。この際に、流量計等（図示せず）により原料液（ａ）の流量を、手動または自動で調整する。一方、誘導溶液（ｄ）を満たした誘導溶液タンク（３００）から、ポンプ（Ｐ）により、正浸透膜モジュール（１００）の他方の空間（例えば、中空糸状正浸透膜の外側空間）に、誘導溶液（ｄ）が供給される。そして、原料液（ａ）と誘導溶液（ｄ）との浸透圧の違いにより、原料液（ａ）から溶媒（ｂ）の一部（主として水）が誘導溶液（ｄ）側に移動して濃縮が起こり、濃縮された原料液（ａ）は、正浸透膜モジュール（１００）より出て行き、原料液タンク（２００）に戻って循環する。

　誘導溶液（ｄ）は、原料液（ａ）からの溶媒が混入することにより、濃度が低下するため、連続運転において誘導溶液（ｄ）の浸透圧を維持するためには、誘導溶液（ｄ）を逐次更新するか、誘導溶液（ｄ）から、移動した溶媒を除去する機能を持った装置で再生する必要がある。図５では、その再生装置は図示していない。
　正浸透膜モジュール（１００）による濃縮では、分子径の小さい水が主として誘導溶液（ｄ）側に移動するため、濃縮後の原料液（ａ）における溶媒（ｂ）の組成は、有機溶媒の比率が高くなるのが一般的である。

　図５のシステムでは、同時に、第２の濃縮手段として、原料液タンク（２００）内に、送風機（ＢＬ）を備え、該送風機（ＢＬ）で原料液タンク（２００）内に空気を送るとともに、導入された空気、およびこの空気によって蒸発した溶媒蒸気を、原料液タンク（２００）外に排出することにより、濃縮を行う。
　原料液タンク（２００）から排出された溶媒蒸気は、トラップ（４００）によって、再度液化して回収することが可能である。
　原料液タンク（２００）内への送風方法によると、原料液（ａ）の液面で濃縮が起こるため、必要に応じて原料液タンク（２００）に攪拌機能を設けることにより、組成が安定した濃縮を行うことができる。
　第２の濃縮手段による濃縮では、水および有機溶媒の双方が除去されるが、蒸気圧の大きい有機溶媒が優先的に除かれるため、濃縮後の原料液（ａ）における溶媒（ｂ）の組成は、水の比率が高くなるのが一般的である。

　図６の濃縮システムは、第２の濃縮手段として、膜蒸留法を適用した例である。
　図６のシステムは、正浸透膜モジュール（１００）と、原料液タンク（２００）と、誘導溶液タンク（３００）と、膜蒸留用膜モジュール（５００）と、冷却水タンク（７００）とを有する。
　図６の濃縮システムでは、原料液タンク（２００）に、正浸透膜モジュール（１００）と膜蒸留用膜モジュール（５００）とが、並列に接続されている。
　正浸透膜モジュール（１００）による濃縮は、図５の濃縮システムと同じ方法で行う。
　膜蒸留用膜モジュール（５００）による濃縮では、原料液タンク（２００）の底部から、膜蒸留用膜モジュール（５００）の一方の空間（例えば、中空糸状膜蒸留用膜の内側の空間）に、ポンプ（Ｐ）を用いて原料液（ａ）を適切な流量で供給する。原料液（ａ）は、中空糸膜の内を通過した後に、原料液タンク（２００）に戻され循環する。この戻り位置は、原料液タンク（２００）の底部であって、膜蒸留用膜モジュール（５００）に供給する位置から遠い位置にすることが、原料液（ａ）が過度の濃縮されることを抑制し、濃縮された原料液（ａ）中の溶質を、原料液タンク（２００）の壁面等で失うことを防ぐ点で好ましい。
　一方、膜蒸留用膜モジュール（５００）の他方の空間（例えば、中空糸状膜蒸留用膜の外側空間）には、原料液（ａ）よりも低温の冷却水（ＣＷ）を導入する。

　これにより、原料液（ａ）と、冷却水（ＣＷ）とが、中空糸状膜蒸留用膜を介して接触することとなる。すると、原料液（ａ）と冷却水（ＣＷ）との蒸気圧差により、原料液（ａ）中の溶媒が蒸発して、蒸気として膜蒸留用膜を通過して冷却水（ＣＷ）側の移動することにより、濃縮が起こる。このとき、原料液（ａ）と冷却水（ＣＷ）との間には温度差を付ける必要があるため、原料液タンク（２００）を出た原料液（ａ）、および冷却水タンク（７００）を出た冷却水（ＣＷ）の双方とも、恒温槽等で熱交換を行い、それぞれの設定温度にすることが必要である。図６では、これらの機構は図示していない。
　冷却水（ＣＷ）は、原料液（ａ）からの溶媒が混入することにより、容量が増えるため、冷却水タンク（７００）は、十分に大きくするか、一部をオーバーフロー等でタンク外に排出する等の対応が必要である。図６では、これらの機構は図示していない。
　膜蒸留用膜モジュール（５００）による濃縮では、蒸気圧の高い有機溶媒が除去され易く、したがって濃縮された原料液（ａ）における溶媒（ｂ）の組成は、水の比率が高くなるのが一般的である。

　図７の濃縮システムは、第２の濃縮手段として、膜蒸留法を適用した場合の別の実施態様であり、第１の濃縮手段の後段に第２の濃縮手段を配置したシステムである。
　図７の濃縮システムでは、原料液（ａ）を第１の濃縮手段としての正浸透膜モジュール（１００）で濃縮し、正浸透膜モジュール（１００）によって濃縮された原料液（ａ）は、製品タンク（６００）に移送される。そして、製品タンク（６００）から、タンクの底部よりポンプ（Ｐ）にて、第１の濃縮手段によって濃縮された後の原料液（ａ）が、膜蒸留用膜モジュール（５００）の一方の空間に適切な流量で供給され、膜蒸留法による濃縮が行われる。膜蒸留用膜モジュール（５００）によって濃縮された後の原料液（ａ）は、製品タンク（６００）に戻され循環する。
　正浸透膜モジュール（１００）から製品タンク（６００）に移送される濃縮後の原料液（ａ）は、溶媒（ｂ）中の有機溶媒比率が高くなった状態である。しかし、膜蒸留用膜モジュール（５００）を通過して膜蒸留法によって濃縮されると、溶媒（ｂ）中の水の比率が回復する。
　図７のシステムでは、製品タンク（６００）に比重計（ＨＭ）および液面計（ＬＧ）が設置されている。比重計（ＨＭ）により、所望の水／有機溶媒比率の比重と比較することができる。液面計（ＬＧ）により、目標濃縮倍率まで濃縮が行えたか否かが確認できる。

　図８の濃縮システムは、第２の濃縮手段として、膜蒸留法を適用した場合の更に別の実施態様であり、第２の濃縮手段の後段に、第１の濃縮手段を配置したシステムである。
　図８の濃縮システムでは、原料液（ａ）を、先ず膜蒸留用膜モジュール（５００）に送り、膜蒸留法によって濃縮する。濃縮後の原料液（ａ）は、製品タンク（６００）に移送される。そして、濃縮後の原料液（ａ）は、製品タンク（６００）から正浸透膜モジュール（１００）に送られ、正浸透法による濃縮後、製品タンク（６００）に戻され循環する。
　図８の濃縮システムにおける膜蒸留用膜モジュール（５００）および正浸透膜モジュール（１００）による濃縮は、それぞれ、図７の濃縮システムで示したものとほぼ同様であるが、原料液（ａ）は、膜蒸留用膜モジュール（５００）を１回通過するのみであり、正浸透膜モジュール（１００）には濃縮は循環して行われる点が、図７のシステムと異なる。
　膜蒸留法による濃縮では、膜蒸留用膜モジュール（５００）を１回通過しただけでは十分な濃縮が行えない場合には、膜蒸留用膜モジュール（５００）を出た原料液（ａ）の一部を製品タンク（６００））に送り、残りの一部を、原料液タンク（２００）に戻して、循環して濃縮を行う態様にしてもよい。

　図５～図８のいずれのシステムにおいても、原料液（ａ）は、タンクの底部より取り出し、タンク底部に戻すことが、原料液（ａ）中の溶質をタンク壁面に付着させて失うことを防ぐために有効である。また、タンク内部に攪拌機能を設けることも、安定した濃縮を行うために有効である。
　図５～図８のシステムにおいては、比重計（ＨＭ）にて原料液（ａ）の比重を追跡することができ、これにより、原料液（ａ）の溶媒中の水および有機溶媒の比率をモニターすることができる。そして、必要に応じて、各濃縮方法の操作を停止または減速させて、溶媒（ｂ）中の水および有機溶媒の比率を目標値に近づけながら、濃縮を行うことが可能である。
　最終的には、液面計（ＬＧ）で原料液（ａ）の容積を測定し、目標濃縮倍率になった時点で濃縮を完了することができる。
　原料液（ａ）の性状をモニターする項目としては、例示した比重の他に、ｐＨ、導電率等を用いることができ、これらと、液面計測定値、液の重量等を同時にモニターすることにより、原料液（ａ）の溶媒（ｂ）中の有機溶媒および水の比率を調整しながら濃縮を行うことができる。

　原料液を濃縮する過程で、原料液中の溶質成分が析出することが考えられる。この場合、析出物が、正浸透膜、膜蒸留用膜、配管系等を閉塞させて、濃縮を妨げるおそれがある。このような事態を回避するため、第１の濃縮方法、および第２の濃縮方法のうちの少なくとも一方を実施しているときに、原料液を、フィルターによってろ過する、固液分離工程を行い、液体のみを、正浸透モジュール、および膜蒸留用膜モジュールに供給することが好適である。
　このフィルターは、例えば、原料液タンク中、正浸透膜モジュールの出口、膜蒸留膜モジュールの出口、配管系中等の、任意の位置に配置することができる。
　フィルターの材質は、例えば、紙、樹脂、ガラス、無機物等、特に限定されるものではなく、原料液に対して化学的及び物理的に安定なものから適宜に選択して使用してよい。フィルターの目開きは、析出物の大きさに応じて、適宜設定されてよい。目詰まり防止の観点からは、例えば、目開きが１μｍ以上のフィルターが好ましい。

　図９は、原料液タンク（２００）中にフィルター（２０１）を設けた濃縮システムの一例である。
　図９では、システムの構成要素として、フィルター（２０１）の設置態様を示すため、フィルター（２０１）とともに、正浸透膜モジュール（１００）、原料液タンク（２００）、および誘導溶液タンク（３００）、ならびにこれらの近傍の配管系等が示されているのみであるが、これらに、例えば、送風機、膜蒸留用膜モジュール等の適宜の第２の濃縮システムを接続して、本発明の濃縮システムとすることができる。

　図９の濃縮システムでは、
　　原料液（ａ）を貯蔵して濃縮する原料液タンク（２００）が、フィルター（２０１）および原料液ろ過用配管を有し、
　　フィルター（２０１）は、原料液（ａ）の液面よりも上部に設定されており、
　　原料液ろ過用配管は、原料液タンク（２００）の底部に入り口を有し、かつ、フィルター（２０１）の上部に出口を有し、
　　原料液ろ過用配管によって、原料液（ａ）が、原料液タンク（２００）の底部からフィルター（２０１）の上部に運搬されて、フィルター（２０１）を通過して、原料液タンク（２００）内の原料液（ａ）に合流するように構成されている。
　このような構成により、原料液（ａ）から析出物（ａ’）が析出した場合でも、この析出物（ａ’）は、フィルター（２０１）によって原料液（ａ）から除かれるから、固液分離を行いながら、原料液（ａ）の液体部分のみを、第１または第２の濃縮ユニットに供給して濃縮を行うことができる。
　原料液（ａ）を移送する流量は、特に限定はされないが、第１の濃縮方法に用いる正浸透膜処理における原料液の供給流量と、同等か、それ以下とすることが好ましい。

　図１０は、原料液タンク（２００）中に、仕切り板（２０１）を設け、この仕切り版（２０１）によって、原料液タンク（２００）の内部を、第１室（２０２）および第２室（２０３）に分割した濃縮装置の一例である。
　図１０では、システムの構成要素として、仕切り板（２０１）、第１室（２０２）、および第２室（２０３）の設置態様を示すため、正浸透膜モジュール（１００）、原料液タンク（２００）、および誘導溶液タンク（３００）、ならびにこれらの近傍の配管系等が示されているのみであるが、これらに、例えば、送風機、膜蒸留用膜モジュール等の適宜の第２の濃縮システムを接続して、本発明の濃縮システムとすることができる。

　図１０の濃縮システムでは、
　原料液タンク（２００）の内部が、仕切り板（２０１）によって第１室（２０２）と第２室（２０３）とに分割されており、
　第１室（２０２）の底部から原料液（ａ）を抜き出して、第１の濃縮ユニットである正浸透膜モジュール（１００）に供給する手段と、
　　正浸透膜モジュール（１００）から得られた濃縮された原料液（ａ）を、第２室（２０３）に戻す手段と、
　　第１室（２０２）および第２室（２０３）を連結する、第１室第２室連結配管（２０４）と
を有し、
　第１室第２室連結配管（２０４）は、
　　第２室（２０３）内の異なる高さに連結する複数の弁（２０５ａ、２０５ｂ、２０５ｃ、２０５ｄ）と、
　　第１室の底部に開口する出口（２０６）と
を有し、
　第２室内の原料液（ａ）が、複数の入口（２０５ａ、２０５ｂ、２０５ｃ、２０５ｄ）のうちの少なくとも１つから採取され、第１室第２室連結配管（２０４）を通過して、出口（２０６）から排出されて第１室（２０２）に戻るように構成されている。

　図１０では、原料液タンク（２００）の第１室（２０２）の底部から抜き出された原料液（ａ）は、第１の濃縮ユニットである正浸透膜モジュール（１００）に供給されるように記載されているが、第１室（２０２）の底部から抜き出された原料液（ａ）は、第１の濃縮ユニットに代えて、又は第１の濃縮ユニットとともに、適宜の第２の濃縮ユニットに供給されてもよい。

　図１０の濃縮システムでは、濃縮された原料液（ａ）が析出物（ａ’）を含む場合でも、この析出物（ａ’）は、原料液（ａ）との比重差により、第２室（２０３）の底部に沈降し、第２室（２０３）中の原料液（ａ）の液面に近い部分は、上澄みとなる。そして、複数の弁（２０５ａ、２０５ｂ、２０５ｃ、２０５ｄ）のうち、液面よりも下であって、上澄み部分に開口する１つ以上の弁（図１０では、上から２番目の弁（２０４ｂ））から原料液（ａ）の上澄み部のみを採取して、第１室第２室連結配管（２０４）を通過させ、出口（２０６）から排出して、第１室（２０２）に戻す。そして、第１室（２０２）の底部から、析出分が除去された原料液（ａ）を抜き出して、第１の濃縮ユニットおよび／または第２の濃縮ユニットに供給して、濃縮を行うことができる。

　《原料液》
　本発明の濃縮方法で濃縮対象となる原料液は、溶質および溶媒を含有する溶液または分散液である限り、特に限定されるものではなく、いかなる溶質および溶液を用いてもよい。しかしながら、正浸透膜法および膜蒸留法によると、ともに例えば５０℃以上に加熱することを要さずに濃縮可能であることから、熱をかけずに濃縮することが望ましい原料溶液への適用が有効である。
　適用される原料液としては、例えば、食品；医薬品；海水；ガス田、油田等から排出される随伴水等を挙げることができる。しかしながら、加熱を要さずに濃縮可能であるとの本発明の利点を考慮すると、溶質として、加熱により分解が懸念される有価物、特に、医薬品原料、医薬品原体、および医薬品中間体（以下、これらを総称して「医薬品原料等」という。）を含む溶液または分散液への適用が有効である。

　医薬品原料等としては、例えば、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、ワクチン、核酸、抗生物質、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、およびビタミン類からなる群から選ばれる有用物質を溶質とし、この溶質が適当な溶媒中に溶解または分散されたものであることが好ましい。

　アミノ酸は、カルボキシル基およびアミノ基、ならびにこれらを連結している部分から成るアミノ酸骨格を１個有する化合物である。本明細書におけるアミノ酸は、必須アミノ酸、非必須アミノ酸、および非天然アミノ酸を包含する概念である。
　必須アミノ酸としては、例えば、トリプトファン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン等があげられる。非必須アミノ酸としては、例えば、アルギニン、グリシン、アラニン、セリン、チロシン、システイン、アスパラギン、グルタミン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。

　非天然アミノ酸とは、分子内にアミノ酸骨格を１個有する、天然に存在しない人工のあらゆる化合物を指す。しかしながら、医薬品原料等の溶質としての非天然アミノ酸としては、アミノ酸骨格に所望の標識化合物を結合させて得られるものが挙げられる。標識化合物としては、例えば、色素、蛍光物質、発光物質、酵素基質、補酵素、抗原性物質、タンパク質結合性物質等が挙げられる。
　医薬品原料等の溶質として好ましい非天然アミノ酸として、例えば、標識アミノ酸、機能化アミノ酸等が挙げられる。
　標識アミノ酸は、アミノ酸骨格と標識化合物とが結合した非天然アミノ酸であり、その具体例としては、例えば、側鎖に芳香環を含むアミノ酸骨格に、標識化合物が結合したアミノ酸等が挙げられる。
　機能化アミノ酸としては、例えば、光応答性アミノ酸、光スイッチアミノ酸、蛍光プローブアミノ酸、蛍光標識アミノ酸等が挙げられる。

　ペプチドは、２残基以上７０残基未満のアミノ酸残基が結合した化合物を指し、鎖状であっても、環状であってもよい。縮されるペプチドとしては、例えば、Ｌ－アラニル－Ｌ－グルタミン、β－アラニル－Ｌ－ヒスチジンシクロスポリン、グルタチオン等が挙げられる。
　タンパク質は、一般的には、アミノ酸残基が結合した化合物のうちのペプチドよりも長鎖のものを指す。本明細書におけるタンパク質としては、例えば、タンパク製剤として適用されるものが好ましい。
　タンパク製剤としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターロイキン１～１２、成長ホルモン、エリスロポエチン、インスリン、顆粒状コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ナトリウム利尿ペプチド、血液凝固第ＶＩＩＩ因子、ソマトメジン、グルカゴン、成長ホルモン放出因子、血清アルブミン、カルシトニン等が挙げられる。

　糖としては、例えば、単糖類、二糖類、糖鎖（二糖類を除く）、糖鎖誘導体等が挙げられる。
　単糖類としては、例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、デオキシリボース等が挙げられる。二糖類としては、例えば、マルトース、スクロース、ラクトース等が挙げられる。
　本明細書における糖鎖とは、二糖類を除く概念であり、例えば、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、キシロース、グルクロン酸、イズロン酸等が挙げられる。糖鎖誘導体としては、例えば、Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン、Ｎ－アセチルノイラミン酸等の、糖類誘導体等が挙げられる。

　ワクチンとしては、例えば、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン等が；
　核酸としては、例えば、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、アプタマー、デコイ等が；
　抗生物質としては、例えば、ストレプトマイシン、バンコマイシン等が；
それぞれ挙げられる。

　ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類が挙げられ、これらの誘導体、塩等も含む概念である。ビタミンＢ類には、例えば、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２等が包含される。

　原料液に含まれる溶質の数平均分子量は、１００～５０，０００程度であってよく、好ましくは１００～３０，０００程度、より好ましくは１００～１０，０００程度であり、１００～６，０００であることが特に好ましい。
　溶質の分子量が過度に小さいと、正浸透膜、および膜蒸留時の半透膜を透過する場合があり、分子量が過度に大きいと、膜表面への溶質の付着が起こる場合があり、好ましくない。
　溶質の数平均分子量は、分子量が比較的小さい場合（例えば分子量５００以下の場合）には、溶質の化学式からの計算により、求めることができる。一方、溶質の分子量が比較的大きい場合（例えば分子量５００超の場合）の数平均分子量は、ＧＰＣによって測定されたポリエチレングリコール換算の数平均分子量として、求めることができる。

　原料液の溶媒は、液体であり、原料液中の溶質を溶解または分散できるものである限り、あらゆる無機溶媒または有機溶媒であることができる。
　本発明では、溶媒として、水および有機溶媒の双方を含む原料液を、溶媒組成を維持したまま濃縮できる利点を有する。したがって、本発明の原料液の溶媒は、水および有機溶媒の双方を含有するものである。有機溶媒は、水と相溶するものであることが好ましく、例えば、アルコール、ケトン、非プロトン性極性溶媒等であってよい。
　本発明における原料液の溶媒として、好ましくは、水と、アセトニトリル、イソプロパノール、アセトン、メタノール、およびエタノールから選ばれる１種以上と、の混合物であることが好ましい。

　本発明のシステムでは、オンライン測定によって濃縮後の原料液の、比重測定、ｐＨ測定、導電率測定、液位測定、旋光度測定、近赤外分光分析、重量測定等を行い、その測定値を目安に、溶質濃度、および溶媒組成の推定および調整を行いつつ、濃縮を行うことができる。
　原料液に含まれる溶質が、旋光物質であれば、旋光度のオンライン測定によって、濃縮運転中に溶質濃度を知ることができる。
　近赤外分光分析をオンラインで行うと、濃縮運転中に、例えば、溶質濃度、溶媒組成等の情報を知ることができる。

　溶質濃度を知るために使用されるオンライン測定としては、例えば、比重測定、導電率測定、液位測定、旋光度測定、重量測定等が挙げられる。
　溶媒組成を知るために使用されるオンライン測定としては、例えば、比重測定、ｐＨ測定、導電率測定、液位測定、近赤外分光分析、重量測定等が挙げられる。
　これらのオンライン測定は、それぞれ、公知の測定手段を用いて行うことができる。

　本発明の濃縮システムでは、原料液の濃縮物中の、溶質濃度および溶媒組成のうちの少なくとも１つ、好ましくはこれらの双方をオンラインで測定する、測定手段を有し、この測定手段で測定された値に応じて、溶媒組成を調整することができる。
　オンライン測定の測定値に応じて溶媒組成を調整する方法としては、例えば、目標の溶質濃度および溶媒組成と、オンライン測定値とが、どの程度ずれているかを算出し、そのずれの程度に応じて、第１の濃縮手段および第２の濃縮手段それぞれについて、運転するか、濃縮速度を変更するか、または停止するかを決定して、目標の溶質濃度および溶媒組成に近づくように調整することが挙げられる。濃縮速度の変更方法としては、例えば、濃縮温度の変更、各モジュールへの原料液の供給速度の変更等が挙げられる。

　最終的な濃縮製品（ｅ）の成分分析は、原料液およびその濃縮物に含まれる溶質の種類に応じて、適宜に選択されてよい。
　例えば、ＩＣＰ－ＭＳ（誘導結合高周波プラズマ質量分析）、核磁気共鳴分光（ＮＭＲ）法、ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ／ＭＳ）法、比色法、蛍光法、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等の各種の公知の分析方法を用いることができる。

　《濃縮装置》
　本発明の別の観点によると、原料液の濃縮装置が提供される。
　本発明の濃縮装置は、以下のいずれかであってよい。
　溶質および溶媒を含有する原料液を濃縮して、原料液の濃縮物を得る、原料液の濃縮装置であって、
　原料液を貯留するための原料液タンクに、
　　正浸透法によって前記原料液の濃縮を行う、第１の濃縮ユニットと、
　　原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除くことによって前記原料液の濃縮を行う、第２の濃縮ユニットと
が連結された、装置；または
　溶質および溶媒を含有する原料液を濃縮して、原料液の濃縮物を得る、原料液の濃縮装置であって、
　原料液を貯留するための原料液タンクに、
　　正浸透法によって原料液の濃縮を行う、第１の濃縮ユニットと、
　　膜蒸留法によって原料液の濃縮を行う、第２の濃縮ユニットと、
が連結された、装置。

　上記いずれの場合であっても、原料液タンク中の原料液の溶媒の組成をオンラインで測定し、前記測定された溶媒組成に応じて、前記第１の濃縮ユニット、および前記第２の濃縮ユニットの運転および停止を自動で決定および実行することが好ましい。

　本発明の原料液の濃縮システムについて説明した事項のうち、濃縮装置に適用可能な事項は、本発明の濃縮装置に制限なく適用することができる。

　《濃縮方法》
　本発明の更に別の観点によると、原料液濃縮方法が提供される。
　本発明の原料液濃縮方法は、
　溶質および溶媒を含有する原料液を濃縮して、原料液の濃縮物を得る、原料液の濃縮方法であって、
　前記溶媒が水および有機溶媒を含有し、
　前記濃縮方法が、
　　正浸透法によって前記原料液中の水を除く第１の濃縮方法と、
　　前記原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除く第２の濃縮方法と
を、組み合わせた方法である。

　本発明の原料液の濃縮方法は、例えば、本発明の原料液濃縮システムまたは原料液濃縮装置を用いて行うことができる。
　本発明の原料液の濃縮システムについて説明した事項のうち、濃縮方法に適用可能な事項は、本発明の濃縮方法に制限なく適用することができる。

　以下、本発明の構成と効果を具体的に示す実施例等について更に説明するが、本発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。

＜正浸透膜モジュール＞
　内径０．７ｍｍ、外径１．０ｍｍのポリエーテルスルホン製の中空糸膜限外濾過膜を基材膜として、その１３０本を、２ｃｍ径、１０ｃｍ長の円筒状プラスチックハウジングに充填し、両端部を接着剤で固定することにより、有効膜内表面積約０．０２ｍ^２の中空糸支持層モジュールを作製した。
　０．５Ｌ容器に、ｍ－フェニレンジアミン１０ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇを入れ、更に純水４８９．２を加えて溶解し、界面重合に用いる第１溶液を０．５ｋｇ調製した。
　別の０．５Ｌ容器に、トリメシン酸クロリド０．８ｇを入れ、ｎ－ヘキサン３９９．２ｇを加えて溶解し、界面重合に用いる第２溶液０．４ｋｇを調製した。
　これらの溶液を、中空糸膜内側を通過するように、上記の中空糸支持層モジュールに通液して、中空糸の内側面上で界面重合を行い、中空糸支持層上に活性層を形成した。その後、中空糸内側を純水で洗浄を行うことにより、正浸透膜モジュールを作成した。

＜膜蒸留用膜モジュール＞
　内径０．７ｍｍ、外径１．３ｍｍ、ＡＳＴＭ－Ｆ３１６－８６に準拠して求めた平均孔径０．２１μｍ、最大孔径０．２９μｍ、空隙率７２％のＰＶＤＦ製の多孔質中空糸膜を長さ１５ｃｍに切出した。
　モジュール製作は、接着樹脂として熱硬化性のエポキシ樹脂を使用し、遠心接着により中空糸膜をハウジング内に接着固定した。これにより、中空糸膜を、非接着固定部位の長さが約１０ｃｍとなり、中空糸膜の内表面の合計膜面積が約０．０２ｍ^２となるように調整した。この仕様の膜モジュールを３本作製した。
　この膜モジュールにフロロテクノロジー社製のＦＳ－３９２Ｂを３倍に濃縮した状態で通液し、中空糸膜の外側に塗布してから乾燥させることにより、膜蒸留用膜モジュールを得た。
　上記の方法で得られた膜蒸留用膜モジュールのうち、１モジュールを解体して多孔質中空糸膜の性状を測定した。多孔質中空糸膜の水接触角は２３℃の温度および５０％の相対湿度の条件下で、２μＬの純水を滴下し、液滴と中空糸膜外側表面とが形成する角度を画像解析により算出して接触角を求めた。測定は５回行い、数平均値を算出した。中空糸膜外側表面の接触角は、１３２°であり、とても強い疎水性を示していた。

＜濃縮装置１＞
　実施例１では、図５に示した構成の濃縮装置１で濃縮を行った。
　ステンレス製の原料液タンク（２００）に原料液（ａ）１Ｌを入れた。原料液タンク（２００）の底部から、正浸透膜モジュール（１００）に、原料液（ａ）が供給でき、かつ、正浸透膜モジュール（１００）によって濃縮された原料液（ａ）を原料液タンク（２００）の底部に戻すように、配管が組んである。この正浸透膜モジュール（１００）では原料液（ａ）中の溶媒（ｂ）のうち、主として水が、誘導溶液（ｄ）に移動して、原料液（ａ）の濃縮が行われる。
　また原料液タンク（２００）には、送風機（ＢＬ）により空気がタンクの上部空間に導入される空気入口と、この空気によって気化された溶媒（ｂ）（水および有機溶媒）とが排出される出口が設けられている。これにより、原料液（ａ）中の溶媒（ｂ）のうちの水および有機溶媒の双方が除去され、原料液（ａ）の濃縮が行われる。
　原料液タンク（２００）から排出された空気および溶媒（ｂ）は、トラップ（４００）に送られて、水および有機溶媒が回収される。
　また、原料溶液タンクには液面計（ＬＧ）と比重計（ＨＭ）が接続されている。
　原料液タンク（２００）は、密閉状態であるが、原料液（ａ）が減少してもタンク内部の圧力が常圧に維持される構造となっている。

　原料液タンク（２００）から正浸透膜モジュール（１００）までの配管系には、ポンプ（Ｐ）、流量計（図示せず）、流量を調整するバルブ（図示せず）があり、流量を適宜コントロールできる。
　正浸透膜モジュール（１００）の側管には、誘導溶液（ｄ）を連続して供給できるように、入側配管と出側配管が連結されている。誘導溶液（ｄ）は、誘導溶液タンク（３００）内に貯留され、ポンプ（Ｐ）、流量計（図示せず）、および流量を調整するバルブ（図示せず）を介して正浸透膜モジュール（１００）に供給される。なお、誘導溶液（ｄ）としては、２５ｗｔ％の塩化マグネシウム水溶液を用いた。

＜濃縮装置２＞
　実施例２～５、ならびに比較例１および２では、図６に示した構成の濃縮装置２で濃縮を行った。
　ステンレス製の原料液タンク（２００）に原料液（ａ）１Ｌを入れた。原料液タンク（２００）の底部から、正浸透膜モジュール（１００）および膜蒸留用膜モジュール（５００）に、それぞれ、原料液（ａ）が供給でき、かつ、それぞれのモジュールによって濃縮された原料液（ａ）を原料液タンク（２００）の底部に戻すように、配管が組んである。原料液タンク（２００）は、密閉状態であるが、原料液（ａ）が減少しても、タンク内部の圧力が常圧に維持される構造となっている。また、原料液タンク（２００）には、液面計（ＬＧ）および比重計（ＨＭ）が接続されている。
　原料液タンク（２００）から正浸透膜モジュール（１００）までの配管には、ポンプ（Ｐ）、流量計（図示せず）、流量を調整するバルブ（図示せず）があり、流量を適宜コントロールできる。
　正浸透膜モジュール（１００）の側管には、誘導溶液（ｄ）が連続して供給できるように、入側配管と出側配管が連結されている。誘導溶液（ｄ）は、誘導溶液タンク（３００）内に貯留され、ポンプ（Ｐ）、流量計（図示せず）、および流量を調整するバルブ（図示せず）を介して正浸透膜モジュール（１００）に供給される。なお、誘導溶液（ｄ）としては、２５ｗｔ％の塩化マグネシウム水溶液を用いた。

　原料液タンク（２００）から膜蒸留用膜モジュール（５００）までの配管には、ポンプ（Ｐ）、流量計（図示せず）、および流量を調整するバルブ（図示せず）が配置されている。原料液（ａ）は、原料液（ａ）を一定温度に調整するための恒温装置（図示せず）および熱交換器（図示せず）を介して、膜蒸留用膜モジュール（５００）に供給され、膜蒸留用膜モジュール（５００）の出側より、原料液タンク（２００）に、濃縮された原料液（ａ）が戻る。
　膜蒸留用膜モジュール（５００）の側管には、冷却水（ＣＷ）が連続して供給できるように、入側配管と出側配管が連結されている。冷却水（ＣＷ）は、冷却水タンク（７００）内に貯留され、ポンプ（Ｐ）、流量計（図示せず）、および流量を調整するバルブ（図示せず）を介して、膜蒸留用膜モジュール（５００）に供給される。冷却水（ＣＷ）は、冷却水（ＣＷ）を一定温度に調整するための恒温装置（図示せず）および熱交換器（図示せず）を介して、膜蒸留用膜モジュール（５００）に供給される。
　冷却水（ＣＷ）には、膜蒸留用膜モジュール（５００）にて原料液（ａ）から溶媒（ｂ）（水および有機溶媒）が移動するので、濃縮運転の継続に伴って容積が増える。そのため、冷却水タンク（７００）には、オーバーフロー口が設けられ、増えた分の冷却水（ＣＷ）の一部を系外に排出する構造になっている。

　濃縮装置１および２とも、原料液タンク（２００）中の原料液（ａ）は、濃縮の進行に伴って溶媒（ｂ）（水および有機溶媒）が除去されて、容積が減少して行く。したがって、原料液タンク（２００）内の原料液（ａ）の容積減少に伴う液位の変化を測定することによって、濃縮の進行の程度を知ることができる。
　実施例では、原料液タンク（２００）内の原料液（ａ）の液位が所定の目標値に達するまで濃縮運転を行うように、実験を行った。
　濃縮装置１および２で濃縮を行う際には、下記のコントロール方法にしたがった。

（１）目標液位の＋２０％まで
　正浸透膜モジュール（１００）と、濃縮装置１の場合は送風機（ＢＬ）または濃縮装置２の場合は膜蒸留用膜モジュール（５００）と、の双方を運転する。
（２）目標液位の＋２０％～０％まで
　濃縮された原料液（ａ）の比重を測定し、以下の基準で運転する。
　ａ）比重が適正な場合：正浸透膜モジュール（１００）、および送風機（ＢＬ）（濃縮装置１）または膜蒸留用膜モジュール（５００）（濃縮装置２）の双方の運転を継続する。
　ｂ）比重が高い場合：この場合は、濃縮された原料液（ａ）の溶媒（ｂ）中の、水の割合が過剰であることを意味する。したがってこの場合には、送風機（ＢＬ）（濃縮装置１）または膜蒸留用膜モジュール（５００）（濃縮装置２）の運転は停止して、正浸透膜モジュール（１００）のみ運転を継続する。
　ｃ）比重が低い場合：この場合は、濃縮された原料液（ａ）の溶媒（ｂ）中の、有機溶媒の割合が過剰であることを意味する。したがってこの場合には、正浸透膜モジュール（１００）の運転を停止して、送風機（ＢＬ）（濃縮装置１）または膜蒸留用膜モジュール（５００）（濃縮装置２）の運転を継続する。
（３）目標液位を下回った場合：
　濃縮された原料液（ａ）の比重を測定し、以下の基準で運転する。
　ａ）比重が適正な場合：直ちに濃縮運転を終了する。
　ｂ）比重が高い場合：送風機（ＢＬ）（濃縮装置１）または膜蒸留用膜モジュール（５００）（濃縮装置２）の運転を停止し、正浸透膜モジュール（１００）のみ運転を継続して、適正比重になった時点で濃縮運転を終了する。
　ｃ）比重が低い場合：正浸透膜モジュール（１００）の運転を停止して、送風機（ＢＬ）（濃縮装置１）または膜蒸留用膜モジュール（５００）（濃縮装置２）の運転を継続して、適正比重になった時点で濃縮運転を終了する。

［実施例１］
　実施例１では、濃縮装置１を用いた。
　水９００ｍＬおよびアセトニトリル１００ｍＬの混合溶媒に、溶質としてトリプトファンを０．３ｗｔ％添加した溶液を、原料液（ａ）の模擬液として原料液タンク（２００）に充填した。
　正浸透膜モジュール（１００）に、この原料液（ａ）と、誘導溶液（ｄ）としての２５ｗｔ％濃度の塩化マグネシウム水溶液と、を流した。
　また、原料液タンク（２００）の上部空間に、送風機（ＢＬ）にて空気を１０Ｌ／分の流量で流し続けた。
　目標とする濃縮倍率は１０倍以上、溶媒（ｂ）中のアセトニトリルの比率は１０体積％を目標とした。
　８時間の濃縮運転の結果、濃縮倍率が１０倍以上であり、アセトニトリルの比率が１０体積％の濃縮液が得られた。この濃縮時間の間の原料液の温度は２７～３０℃であった。
　また、以下の分析結果：
　　濃縮に使った誘導溶液（塩化マグネシウム水溶液）をＵＶ可視分光光度計ＵＶ－２４００ＰＣ（ＳＨＩＮＡＤＺＵ）にて分析したところ、トリプトファンが検出されなかったこと、および
　　濃縮された原料液中のトリプトファンについての分析により、トリプトファンの変性が起きていないことが確認されたこと
から、原料液中の溶質を損なうことなく、原料液の非加熱濃縮が行われたことが検証された。

［実施例２］
　実施例２では、濃縮装置２を用いた。
　水９００ｍＬおよびアセトニトリル１００ｍＬの混合溶媒に、溶質としてトリプトファンを０．３ｗｔ％添加した溶液を、原料液（ａ）の模擬液として原料液タンク（２００）に充填した。
　正浸透膜モジュール（１００）に、この原料液（ａ）と、誘導溶液（ｄ）としての２５ｗｔ％濃度の塩化マグネシウム水溶液と、を流した。
　一方、膜蒸留用膜モジュール（５００）には、３０℃に温度調節された原料液（ａ）を。と、１０℃に温度調節された冷却水（ＣＷ）と、を流して、正浸透膜法および膜蒸留法の双方による濃縮を行った。
　目標とする濃縮倍率は１０倍以上、溶媒（ｂ）中のアセトニトリルの比率は１０体積％を目標とした。
　６時間の濃縮運転の結果、濃縮倍率が１０倍以上であり、溶媒（ｂ）中のアセトニトリルの比率が１０体積％の濃縮液が得られた。この濃縮時間の間の原料液の温度は２９～３３℃であった。
　また、以下の分析結果：
　　濃縮に使った誘導溶液（塩化マグネシウム水溶液）、および冷却水を前記ＵＶ可視分光光度計にて分析したところ、トリプトファンが検出されなかったこと、
　　濃縮された原料液中のトリプトファンについての分析により、トリプトファンの変性が起きていないことが確認されたこと、および
　　濃縮後の原料液（ａ）に含まれるマグネシウム濃度をＩＣＰ－ＭＳ法で分析したところ、誘導溶液から濃縮液へのマグネシウムの移動速度は、１時間当たり、膜面積１ｍ^２当たり、０．１４ｇ/ｍ^２/ｈｒに過ぎなかったこと
から、原料液中の溶質を損なうことなく、原料液の非加熱濃縮が行われ、かつ、濃縮物への誘導溶液の混入は、ごく微量であることが検証された。

［実施例３］
　実施例３では、濃縮装置２を用いた。
　水９００ｍＬおよびアセトニトリル１００ｍＬの混合溶媒に、溶質としてインスリン、ヒト、組み換え体（富士フィルム和光純薬製）を０．６ｗｔ％添加した溶液を、原料液（ａ）の模擬液として原料液タンク（２００）に充填した。
　正浸透膜モジュール（１００）に、この原料液（ａ）と、誘導溶液（ｄ）としての２５ｗｔ％濃度の塩化マグネシウム水溶液と、を流した。
　一方、膜蒸留用膜モジュール（５００）には、３０℃に温度調節された原料液（ａ）を。と、１０℃に温度調節された冷却水（ＣＷ）と、を流して、正浸透膜法および膜蒸留法の双方による濃縮を行った。
　目標とする濃縮倍率は１０倍以上、溶媒（ｂ）中のアセトニトリルの比率は１０体積％を目標とした。
　６時間の濃縮運転の結果、濃縮倍率が１０倍以上であり、溶媒（ｂ）中のアセトニトリルの比率が１０体積％の濃縮液が得られた。この濃縮時間の間の原料液の温度は２７～３２℃であった。濃縮に使った塩化マグネシウム溶液、および冷却水を前記ＵＶ可視分光光度計にて分析したところ、インスリン、ヒト、組み換え体は検出されなかったため、濃縮は行われたと判断した。

［実施例４］
　原料液（ａ）の模擬液の溶媒として、水５００ｍＬおよびアセトニトリル５００ｍＬを混合して用い、濃縮目標を以下のように変更した他は、実施例２と同様にして、濃縮運転を行った。
　目標とする濃縮倍率は１０倍以上、溶媒（ｂ）中のアセトニトリルの比率は５０体積％を目標とした。
　６時間の濃縮運転の結果、濃縮倍率が１０倍以上であり、溶媒（ｂ）中のアセトニトリルの比率が５０体積％の濃縮液を得ることができた。この濃縮時間の間の原料液の温度は３７～４２℃であった。

［実施例５］
　実施例５では、濃縮装置２を用いた。
　水９００ｍＬおよびアセトニトリル１００ｍＬの混合溶媒に、溶質としてトリプトファンを０．３ｗｔ％添加した溶液を、原料液（ａ）の模擬液として原料液タンク（２００）に充填した。
　正浸透膜モジュール（１００）に、この原料液（ａ）と、誘導溶液（ｄ）としてのイソプロパノール５０ｗｔ％濃度の水溶液と、を流した。
　一方、膜蒸留用膜モジュール（５００）には、３０℃に温度調節された原料液（ａ）と、１０℃に温度調節された冷却水（ＣＷ）と、を流して、正浸透膜法および膜蒸留法の双方による濃縮を行った。
　目標とする濃縮倍率は１０倍以上、溶媒（ｂ）中のアセトニトリルの比率は１０体積％、溶媒（ｂ）中のイソプロパノールの比率は５体積％未満を目標とした。
　４時間の濃縮運転の結果、濃縮倍率が１０倍以上であり、溶媒（ｂ）中のアセトニトリルの比率が１０体積％であり、溶媒（ｂ）中のイソプロパノールの比率が１体積％未満の濃縮液が得られた。この濃縮時間の間の原料液の温度は２９～３３℃であった。
　また、以下の分析結果：
　　濃縮に使った誘導溶液（イソプロパノール水溶液）、および冷却水を前記ＵＶ可視分光光度計にて分析したところ、トリプトファンが検出されなかったこと、および
　　濃縮された原料液中のトリプトファンについての分析により、トリプトファンの変性が起きていないことが確認されたこと
から、原料液中の溶質を損なうことなく、原料液の非加熱濃縮が行われたことが検証された。

［実施例６］
　原料液（ａ）の模擬液の溶媒として、水９００ｍＬおよびイソプロパノール１００ｍＬを混合して用い、濃縮目標を以下のように変更した他は、実施例２と同様にして、濃縮運転を行った。
　目標とする濃縮倍率は１０倍以上、溶媒（ｂ）中のイソプロパノールの比率は１０体積％を目標とした。
　６時間の濃縮運転の結果、濃縮倍率が１０倍以上であり、溶媒（ｂ）中のイソプロパノールの比率が１０体積％の濃縮液を得ることができた。この濃縮時間の間の原料液の温度は８～１２℃であった。

[実施例７］
　膜蒸留用膜モジュール（５００）を使用せず、正浸透膜モジュール（１００）のみを使用して濃縮運転を開始し、この状態で濃縮倍率８倍まで運転を行い、続いて正浸透膜モジュール（１００）を使用せず、膜蒸留用膜モジュール（５００）のみを使用して濃縮運転を継続し、濃縮倍率１０倍まで運転を行った以外は、実施例２と同様にして、濃縮運転を行った。
　原料液（ａ）を、正浸透膜モジュールにて８倍まで濃縮するのに要した時間は、９時間であり、その後、膜蒸留用膜モジュールにて１０倍まで濃縮するのに要した時間は、１時間であった（累計１０時間）。正浸透モジュールによる濃縮に時間がかかったのは、濃縮中に溶媒中のアセトニトリル濃度が高くなって、正浸透膜モジュールによる正浸透処理の速度が遅くなったためと考えられる。
　また、８倍濃縮時点の原料液（ａ）では、溶媒中のアセトニトリルの比率は２１体積％であり、出発組成から大きく変わっていた。しかしながら、１０倍濃縮後の原料液（ａ）では、溶媒（ｂ）中のアセトニトリルの比率が１５体積％であり、出発時と同じ溶媒組成に濃縮することができた。
　１０倍濃縮後の原料液（ａ）に含まれるマグネシウム濃度をＩＣＰ－ＭＳ法で測定したところ、誘導溶液から濃縮液に移動したマグネシウムの移動速度は、１時間当たり、膜面積１ｍ^２当たり、２．２ｇ/ｍ^２/ｈｒであった。

[実施例８］
　正浸透膜モジュール（１００）を使用せず、膜蒸留用膜モジュール（５００）のみを使用して濃縮運転を開始し、この状態で濃縮倍率８倍まで運転を行い、続いて膜蒸留用膜モジュール（５００）を使用せず、正浸透膜モジュール（１００）のみを使用して濃縮運転を継続し、濃縮倍率１０倍まで運転を行った以外は、実施例２と同様にして、濃縮運転を行った。
　原料液（ａ）が１．２倍に濃縮された時点で、原料液（ａ）の一部に、白濁が生じた。トリプトファンが析出したものと思われる。
　また、このときの原料液（ａ）は、溶媒（ｂ）中のアセトニトリルの比率が３．６体積％まで低下していた。
　原料液（ａ）を、１０倍濃縮するまでに要した累計時間は、７時間であった。
　１０倍濃縮後の原料液（ａ）では、溶媒中のアセトニトリル比率は、７．７体積％であり、出発時よりも溶媒中のアセトニトリルの比率が低下した。
　１０倍濃縮後の原料液（ａ）に含まれるマグネシウム濃度をＩＣＰ－ＭＳ法で測定したところ、誘導溶液から濃縮液に移動したマグネシウムの移動速度は、１時間当たり、膜面積１ｍ^２当たり、０．１６ｇ/ｍ^２/ｈｒであり、濃縮液への誘導溶液の混入は、ごく微量であることが検証された。

[比較例１］
　膜蒸留用膜モジュール（５００）を使用せず、正浸透膜モジュール（１００）のみを使用した他は、実施例と同様にして、濃縮運転を行った。
　正浸透膜モジュール（１００）のみによって１０倍に濃縮された原料液（ａ）は、溶媒（ｂ）中のアセトニトリルの比率が３５体積％に上昇しており、目標組成の濃縮液は得られなかった。この濃縮時間の間の原料液の温度は２５～２７℃であった。
　濃縮液に含まれるマグネシウム濃度をＩＣＰ－ＭＳ法で測定したところ、誘導溶液から濃縮液に移動したマグネシウムの移動速度は、１時間当たり、膜面積１ｍ^２当たり、３．５ｇ/ｈｒ/ｍ２であり、実施例２に比べると大きい値であった。その理由は、濃縮過程での原料液（ａ）の溶媒中のアセトニトリルの比率が高くなり、正浸透膜に、例えば膨潤等の構造変化があったためと考えられる。

[比較例２］
　正浸透膜モジュール（１００）を使用せず、膜蒸留用膜モジュール（５００）のみを使用した他は、実施例と同様にして、濃縮運転を行った。
　膜蒸留用膜モジュール（５００）のみによると、濃縮倍率１０倍未満の段階で、溶媒（ｂ）中のアセトニトリルの比率が１体積％未満となり、目標倍率までの濃縮ができなかった。この濃縮時間の間の原料液の温度は２６～３０℃であった。

　１００　　正浸透膜モジュール
　１１０、２１０　　ハウジング
　１１１　　誘導溶液入口
　１１２　　誘導溶液出口
　１２０　　正浸透膜
　１２１　　基材層
　１２２　　活性層
　１３０、２３０　　接着樹脂
　２００　　原料液タンク
　２０１　　仕切り版
　２０２　　第１室
　２０３　　第２室
　２０４　　第１室第２室連結配管
　２０５ａ、２０５ｂ、２０５ｃ、２０５ｄ　　弁
　２０６　　出口
　２１１　　冷却水入口
　２１２　　冷却水出口
　２２０　　膜蒸留用膜
　３００　　誘導溶液タンク
　４００　　トラップ
　５００　　膜蒸留用膜モジュール
　６００　　製品タンク
　７００　　冷却水タンク
　ａ　　原料液
　ａ’　　析出物
　ｂ　　溶媒
　ｃ　　濃縮液
　ｄ　　誘導溶液
　ｅ　　濃縮製品
　ＢＬ　　送風機
　ＣＷ　　冷却水
　ＨＭ　　比重計
　ＬＧ　　液面計
　Ｐ　　ポンプ

Claims (28)

1. 　溶質および溶媒を含有する原料液を濃縮して、原料液の濃縮物を得る、原料液の濃縮方法であって、
   　前記溶媒が水および有機溶媒を含有し、
   　前記濃縮方法が、
   　　正浸透法によって前記原料液中の水を除く第１の濃縮方法と、
   　　前記原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除く第２の濃縮方法と
   を、組み合わせた方法である、
   原料液濃縮方法。
2. 　前記原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除く濃縮方法が、膜蒸留法である、請求項１に記載の原料液濃縮方法。
3. 　前記第１の濃縮方法の後に、前記第２の濃縮方法を実施する、請求項１または２に記載の原料液濃縮方法。
4. 　前記第２の濃縮方法の後に、前記第１の濃縮方法を実施する、請求項１または２に記載の原料液濃縮方法。
5. 　前記原料液の濃縮物中の溶質濃度および溶媒組成のうちの少なくとも１つをオンラインで測定し、前記測定された値に応じて、前記第１の濃縮方法および前記第２の濃縮方法の実施、濃縮速度の変更、または停止を決定する、請求項１～４のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
6. 　前記原料液の濃縮物中の溶質濃度および溶媒組成のうちの少なくとも１つの測定を、前記濃縮物の比重測定、ｐＨ測定、導電率測定、液位測定、旋光度測定、近赤外分光分析、および重量測定から成る群から選択される１種以上の測定手段によって行う、請求項５に記載の原料液濃縮方法。
7. 　前記溶媒が、
   　　水と、
   　　アセトニトリル、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールからなる群から選ばれる１種以上と
   を含む、混合物である、
   請求項１～６のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
8. 　前記溶質が、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、ワクチン、核酸、抗生物質、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、およびビタミン類からなる群から選ばれる1種以上である、請求項１～７のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
9. 　前記溶質の数平均分子量が１００～５０,０００のである、請求項１～８のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
10. 　前記原料液の温度が１℃以上５０℃以下の範囲に調整されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
11. 　前記正浸透法に用いる誘導溶液の溶質として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｔ－ブタノールから選ばれるアルコールを用いる請求項１～１０のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
12. 　第１の濃縮方法、および第２の濃縮方法のうちの少なくとも一方を実施しているときに、
    　原料液をろ過する、固液分離工程を行う、
    請求項１～１１のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
13. 　溶質および溶媒を含有する原料液を濃縮して、原料液の濃縮物を得る、原料液の濃縮システムであって、
    　前記溶媒が水および有機溶媒を含有し、
    　前記濃縮システムが、
    　　正浸透法によって前記原料液中の水を除く第１の濃縮手段と、
    　　前記原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除く第２の濃縮手段と
    を、組み合わせたシステムである、
    原料液濃縮システム。
14. 　前記原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除く濃縮手段が、膜蒸留法である、請求項１３に記載の原料液濃縮システム。
15. 　前記第１の濃縮手段の後段に、前記第２の濃縮手段が配置されている、請求項１３または１４に記載の原料液濃縮システム。
16. 　前記第２の濃縮手段の後段に、前記第１の濃縮手段が配置されている、請求項１３または１４に記載の原料液濃縮システム。
17. 　前記原料液の濃縮物中の溶質濃度および溶媒組成のうちの少なくとも１つをオンラインで測定する測定手段を有し、前記測定手段で測定された値に応じて、前記第１の濃縮手段および前記第２の濃縮手段の運転、濃縮速度の変更、または停止を決定する、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
18. 　前記原料液の濃縮物中の溶質濃度および溶媒組成のうちの少なくとも１つを測定する測定手段が、前記濃縮物の比重測定、ｐＨ測定、導電率測定、液位測定、旋光度測定、近赤外分光分析、および重量測定から成る群から選択される１種以上の測定手段である、請求項１７に記載の原料液濃縮システム。
19. 　前記溶媒が、
    　　水と、
    　　アセトニトリル、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールからなる群から選ばれる１種以上と
    を含む、混合物である、
    請求項１３～１８のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
20. 　前記溶質が、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、ワクチン、核酸、抗生物質、およびビタミン類からなる群から選ばれる1種以上である、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
21. 　前記溶質の数平均分子量が１００～５０,０００のである、請求項１３～２０のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
22. 　前記原料液の温度が１℃以上５０℃以下の範囲に調整されている、請求項１３～２１のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
23. 　前記正浸透法に用いる誘導溶液の溶質として、メタノール、エタノール、イソプロパノールから選ばれるアルコールを用いる請求項１３～２２のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
24. 　溶質および溶媒を含有する原料液を濃縮して、原料液の濃縮物を得る、原料液の濃縮装置であって、
    　原料液を貯留するための原料液タンクに、
    　　正浸透法によって前記原料液の濃縮を行う、第１の濃縮ユニットと、
    　　前記原料液中の水および有機溶媒を蒸発させて除くことによって前記原料液の濃縮を行う、第２の濃縮ユニットと
    が連結された、装置。
25. 　溶質および溶媒を含有する原料液を濃縮して、原料液の濃縮物を得る、原料液の濃縮装置であって、
    　原料液を貯留するための原料液タンクに、
    　　正浸透法によって原料液の濃縮を行う、第１の濃縮ユニットと、
    　　膜蒸留法によって原料液の濃縮を行う、第２の濃縮ユニットと、
    が連結された、装置。
26. 　原料液タンク中の原料液の溶質濃度および溶媒の組成のうちの少なくとも１つをオンラインで測定し、前記測定された溶媒組成に応じて、前記第１の濃縮ユニットおよび前記第２の濃縮ユニットの運転、濃縮速度の変更、および停止を自動で決定および実行する、請求項２４または２５に記載の装置。
27. 　前記原料液タンクが、フィルターおよび原料液ろ過用配管を有し、
    　前記フィルターは、前記原料液タンク内の原料液面よりも上部に設置されており、
    　前記原料液ろ過用配管は、前記原料液の底部に入り口を有し、かつ、前記フィルターの上部に出口を有し、
    　前記原料液ろ過用配管によって、前記原料液が、前記原料液タンクの底部から前記フィルターの上部に運搬されて、前記フィルターを通過して前記原料液タンク内の原料液に合流するように構成されている、
    請求項２４～２６のいずれか一項に記載の装置。
28. 　前記原料液タンクの内部が、仕切り板によって第１室と第２室とに分割されており、
    　前記装置は、
    　　前記第１室の底部から原料液を抜き出して、前記第１の濃縮ユニットおよび前記第２の濃縮ユニットのうちの少なくとも一方に供給する手段と、
    　　前記第１の濃縮ユニットおよび前記第２の濃縮ユニットのうちの少なくとも一方から得られた濃縮された原料液を、前記第２室に戻す手段と、
    　　前記第１室および前記第２室を連結する、第１室第２室連結配管と
    を有し、
    　前記第１室第２室連結配管は、
    　　前記第２室内の異なる高さに連結する複数の弁と、
    　　前記第１室の底部に開口する出口と
    を有し、
    　前記第２室内の原料液が、前記複数の弁のうちの少なくとも１つから採取され、前記第１室第２室連結配管を通過して、前記出口から排出されて前記第１室に戻るように構成されている、
    請求項２４～２６のいずれか一項に記載の装置。

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