WO2021015148A1 - 検体分析装置 - Google Patents

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陸 田村
橋本　雄一郎
佑香 菅原
安田　博幸
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株式会社日立ハイテク
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Definitions

  • the present invention relates to a sample analyzer that measures the amount of a sample contained in a sample.
  • the sample analyzer is a device that measures the amount of sample contained in the sample.
  • dirt on the sample that adheres to the side surface of the needle that sucks the sample dirt that adheres to the flow path, dirt that has entered the gap created between the connectors that connect the flow path, or dirt that has stuck to the flow path, etc. It may be detected when analyzing the sample. This phenomenon is called carryover. As a result, it is known that the measured value exceeds the original value and the measurement accuracy deteriorates.
  • Patent Document 1 describes a method of measuring the presence or absence of carryover by cleaning the needle and the flow path after measuring the sample and then performing blank measurement in order to avoid carryover.
  • Patent Document 2 discloses a method of detecting carryover by detecting a high value abnormality of a measured value of a measurement item.
  • Patent Document 2 Since the method described in Patent Document 2 detects carryover using the measured values of the measurement items, erroneous detection of carryover may occur depending on the concentration of the measurement items in the sample, and a washing step that is not originally necessary may be performed. It may be necessary to remeasure the carryover as it is added. This has the problem of reducing the sample processing capacity.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and an object of the present invention is to provide a sample analyzer capable of measuring carryover without reducing the sample processing capacity.
  • the sample analyzer measures a first sample containing a first sample and a first internal standard substance, then measures a second sample containing a second sample and a second internal standard substance, and the first sample is described.
  • the second contained in the second sample using the amount of the first internal standard substance measured when the sample was measured and the amount of the second internal standard substance measured when the second sample was measured. Calculate the amount of sample.
  • FIG. It is a block diagram which shows the whole structure of the sample analyzer 100 which concerns on Embodiment 1.
  • FIG. It is a functional block diagram of the control unit 140. This is an example of a chromatogram output by the control unit 140. It is a flowchart explaining one sample measurement sequence using the sample analyzer 100. It is a table which shows the measurement process of carryover using a conventional blank sample. It is a table which shows the carryover measurement process in Embodiment 1. It is a table explaining the procedure of obtaining the correlation coefficient. It is a table explaining the process of measuring the carryover when measuring a plurality of measurement items. It is a conceptual diagram which shows the correspondence example of the measurement item and the internal standard substance at the time of measuring the carryover for a large number of measurement items.
  • FIG. 1 is a block diagram showing the overall configuration of the sample analyzer 100 according to the first embodiment of the present invention.
  • the sample analyzer 100 includes a sample transport unit 110, a measurement unit 120, a hub 130, and a control unit 140.
  • the sample transport unit 110 transports the sample to the measurement unit 120.
  • the measuring unit 120 is a functional unit that measures the amount of the sample.
  • the control unit 140 controls the operation of the sample analyzer 100. Carryover is measured by the procedure described later.
  • the measuring unit 120 includes an injection unit 121, a separation unit 122, and an ion detection unit 123.
  • the injection unit 121 quantitatively sucks the sample transported by the sample transport unit 110.
  • the separation unit 122 separates each substance according to the polarity of the substance.
  • the ion detection unit 123 ionizes the separated substance and performs mass spectrometry.
  • the ion detection unit 123 includes a photodetector 123a, an analog signal processing circuit 123b, an A / D converter 123c, and a digital signal processing circuit 123d.
  • the photodetector 123a outputs an electric signal corresponding to the density of the particles to the analog signal processing circuit 123b.
  • the analog signal processing circuit 123b amplifies the signal from the photodetector 123a and performs filtering and the like.
  • the A / D converter 123c converts the output from the analog signal processing circuit 123b into a digital signal.
  • the digital signal processing circuit 123d performs predetermined waveform processing on the digital signal.
  • the output of the digital signal processing circuit 123d is input to the control unit 140 via the hub 130.
  • FIG. 2 is a functional block diagram of the control unit 140.
  • Measurement conditions are input to the measurement unit 120 as a control signal.
  • the measurement conditions include a list of measurement items and device control values corresponding to various measurement items.
  • the control value includes the voltage value of each electrode, the measurement time, and the like. Since the mass spectrometer separates substances by the ratio of mass number to charge m / z, m / z is also input as a control value. m / z has a one-to-one correspondence with the measurement item.
  • the mass spectrometer can switch the measurement item in milliseconds by switching the voltage at high speed and changing the m / z to be measured. By repeatedly performing this switching during one measurement, a plurality of different measurement items can be measured at the same time. These measurement conditions can be arbitrarily changed by the user from the input device 146 via the input interface 145.
  • the detection signal of the photodetector 123a processed by the digital signal processing circuit 123d is input to the control unit 140, and the CPU 141 (Central Processing Unit) processes the detection signal.
  • the control unit 140 records the signal amounts of various measurement items on the hard disk 142 together with the measurement time.
  • the processing result is output on the output device 144 via the output interface 143.
  • FIG. 3 is an example of a chromatogram output by the control unit 140.
  • the control unit 140 creates a chromatogram with the measurement time on the X-axis and the signal amount on the Y-axis, and displays it on the output device 144 via the output interface 143.
  • the control unit 140 can further calculate the total signal amount by integrating the peak area of this chromatogram, and obtain the elution time of the peak and the like. For example, when performing a quantitative analysis of measurement item A, a highly accurate quantitative analysis can be performed by comparing the peak area of measurement item 301 with the peak area of the internal standard substance 302 having a known concentration. The detailed procedure will be described later.
  • FIG. 4 is a flowchart illustrating one sample measurement sequence using the sample analyzer 100.
  • the sample carried by the sample transport unit 110 is sucked by the injection unit 121 (S401), and the sucked sample is quantified (S402). If measurement of the internal standard is specified, the internal standard is similarly aspirated and quantified and added to the sample (S403). The use of the internal standard substance will be described later.
  • the sample to which the internal standard substance is added is injected into the separation unit 122 and fed. After completion of the injection, the injection unit 121 is washed until the next sample measurement sequence begins (S404w).
  • the sample sent to the separation unit 122 is separated according to the polarity of the component and is sent to the ion detection unit 123 (S404).
  • the ion detection unit 123 measures the sample that has been sent (S405).
  • the ion detection unit 123 and the control unit 140 analyze the measurement result and display the result on the output device 144 (S406).
  • the flow path through which the sample flows is washed between the end of the measurement and the start of the next measurement (S406w).
  • FIG. 5 is a table showing a carryover measurement process using a conventional blank sample.
  • the internal standard substance to be added is referred to as IS.
  • the "measurement order" indicates a time series, and measurements are performed from a small number to a large number. In each side-hand order, the sample measurement sequence shown in FIG. 4 is carried out, and the total signal amount of the specified measurement item (integral value of the signal amount peak illustrated in FIG. 3) can be obtained as measurement data.
  • the total signal amount for the measurement item A in the sequence i be Int (i, A).
  • the effect of the carryover appears as an increase in the total signal amount in the subsequent measurement sequence.
  • the increased signal amount be the carryover signal amount ⁇ (1, A).
  • the ratio of the signal amount of the measurement order of the carryover destination to the signal amount of the measurement order of the carryover source is defined as the carryover ratio CO (1, A).
  • the carryover signal amount and the carryover ratio of the measurement item A with respect to the order 1 to the order 2 are shown by the following formula 1 because the sample in the order 2 is blank. Will be done.
  • the carryover ratio CO (i, A) for the measurement item A in the sequence i is the total signal amount Int (i, i,) of the measurement item A at the time of sample measurement in the sequence i. It is given as a ratio between A) and the total signal amount of measurement item A at the time of blank sample measurement in order i + 1. That is, the carryover value is calculated by the following equation 2. i indicates the order at the time of sample measurement.
  • FIG. 6 is a table showing the carryover measurement process in the first embodiment. Similarly to FIG. 5, a case where one measurement item A is continuously measured is shown.
  • the two types of internal standard substances to be added are referred to as IS1 and IS2.
  • the carryover amount for the measurement item A is measured by using the total signal amount of the internal standard substance. Assuming that the carryover ratio of the measurement item A with respect to the order 1 to the order 2 measured in the first embodiment is CO_NEW (1, A), CO_NEW (1, A) is represented by the following formula 3.
  • the carryover signal amount ⁇ (1, A) can be calculated by the following equation 4.
  • JA and IS1 represent the correlation coefficient between the carryover value of the measurement item A and the carryover ratio of the internal standard substance IS1.
  • the carry-over amount of the measurement item and the carry-over amount of the internal standard substance are considered to be correlated. Therefore, it is assumed that the carry-over ratio of the measurement item and the carry-over ratio of the internal standard substance have a similar correlation. In the first embodiment, this relationship is expressed as a correlation coefficient.
  • the correlation coefficient is expressed as the ratio of the carryover ratio of the measurement item to the carryover ratio of the internal standard substance.
  • JA and IS1 are represented by the following equation 5.
  • the carry-over amount of the measurement item A is calculated by measuring the carry-over amount of the internal standard substance through the above correlation coefficient.
  • the internal standard substance is substantially in the order 2. The same measurement as the blank measurement of IS1 is carried out.
  • FIG. 7 is a table illustrating a procedure for obtaining a correlation coefficient.
  • the correlation coefficients JA and X IS1, IS2
  • the correlation coefficients JA and X can be obtained by measuring the carryover amount of the measurement item A and the carryover amount of each internal standard substance through the conventional carryover measurement procedure as shown in FIG. .. Since the correlation coefficients JA and X are defined as the ratio of the two carryover ratios as shown in Equation 5, the dependence on the measurement order is removed. That is, the correlation coefficient is a constant that does not depend on the measurement order. Therefore, it is sufficient to measure the correlation coefficients JA and X once.
  • the correlation coefficient does not depend on the measurement order.
  • the carry-over amount of the internal standard substance IS1 with respect to the measurement order 1 to 3 is considered to be smaller than that for the measurement order 1 to 2. This is because the amount of carryover generally decreases over time.
  • the carry-over amount of the measurement item A with respect to the measurement order 1 to the measurement order 3 also decreases with time. Therefore, in the present invention, it is assumed that the carry-over ratio CO (i, IS1) of the internal standard substance IS and the carry-over ratio CO (i, A) of the measurement item A always change with time at the same ratio. Under this assumption, the ratio of the two is considered to always be the same regardless of the measurement order. Therefore, by using Equation 5, the same correlation coefficient can be used regardless of the measurement order. In other words, the dependence on the measurement order can be removed.
  • the correlation coefficient is significant because it does not depend on the measurement order, the correlation coefficient may be obtained by a calculation formula or function other than the formula 5 as long as it has the same function. On the contrary, if the correlation coefficient depends on the measurement order, the correlation coefficient may be obtained for each combination of measurement orders and the correlation coefficient corresponding to the measurement order may be used.
  • the numerical value of the correlation coefficient is supplemented.
  • the values of JA and X are small, there is no correlation between the internal standard substance and the measurement item, and the carryover amount can hardly be measured by the method according to the first embodiment. Therefore, it is necessary to select an appropriate substance with a large correlation coefficient as the internal standard substance.
  • two values of the signal increase amount ⁇ (i, A) and CO_NEW (i, A), which is the ratio from the previous measurement amount, are measured as the carryover measurement values. Can be sought. Regarding the presence or absence of carryover, the threshold value and the measured value are compared as in the conventional method, and if the measured value exceeds the threshold value, it can be considered that the carryover amount exceeds the allowable range. In that case, either ⁇ (i, A) or CO_NEW (i, A) may be compared with the threshold value. When the carryover amount is considered to exceed the permissible range by comparing these measured values with the threshold value, the control unit 140 can output an alert or the like to that effect.
  • the sample analyzer 100 measures the first sample containing the measurement item A and the internal standard substance IS1, and then measures the second sample containing the measurement item A and the internal standard substance IS2.
  • the carryover amount of the measurement item A is measured by using the signal amount of the internal standard substance IS1 in.
  • the sample analyzer 100 has a correlation coefficient representing the relationship between the carry-over ratio CO (1, A) of the measurement item A and the carry-over ratio CO (1, IS1) of the internal standard substance IS1.
  • the carryover amount of measurement item A is measured using JA and IS1 . Thereby, the carryover amount of the measurement item A can be measured by the correlation coefficient measured once without depending on the measurement order. If the carryover amount is known, the accurate amount of the measurement item A can be calculated by subtracting this from the measurement result.
  • Embodiment 2 The carryover measurement procedure described in the first embodiment can also be used to measure the carryover of each measurement item when measuring a plurality of measurement items. A specific example thereof will be described in Embodiment 2 of the present invention.
  • the configuration of the sample analyzer 100 is the same as that of the first embodiment.
  • FIG. 8 is a table illustrating the process of measuring carryover when measuring a plurality of measurement items.
  • the measurement items are A, B, and C, and the internal standard substances to be added are referred to as IS (A), IS (B), and IS (C), respectively.
  • the sample includes all the measurement items ABC, and one ABC is measured in each measurement sequence.
  • the method of measuring the carryover may be to multiply the ratio of the signal amounts of the internal standard substances by the correlation coefficient between the order i and the order i + 1. That is, the carryover ratio of the measurement item A between the order 1 and the order 2 is expressed by the following equation 6.
  • the control unit 140 calculates the carryover ratio of the measurement item B according to the equations 7 and 8, and compares this with the threshold value to determine whether or not the carryover of the measurement item B is within the allowable range. Can be determined. If the carryover of B is within the permissible range, the measurement result (signal amount) of B in the measurement sequence 2 may be adopted as it is. If the permissible range is exceeded, for example, an alert to that effect can be output from the control unit 140 to prompt cleaning or remeasurement.
  • the carryover ratio can be obtained for item C as well.
  • the carryover ratio for all measurement items can be obtained in any order.
  • the sample analyzer 100 has a carryover ratio CO (1, IS (A)) of the internal standard substance IS (A) to measurements 1 to 2 and a carryover of measurement item B to measurements 1 to 2.
  • the carryover ratio (Equation 7) of the measurement item B is calculated according to the correlation (Equation 8) with the ratio CO (1, B).
  • the method according to the second embodiment can be applied to the general public when there are two or more types of measurement items.
  • the internal standard substance is not limited to three types, and two or more types of internal standard substances that can be measured alternately as in the first embodiment may be used according to the number of measurement items.
  • FIG. 9 is a conceptual diagram showing an example of the correspondence between the measurement items and the internal standard substance when measuring the carryover for a large number of measurement items.
  • the same type of measurement items are classified as a measurement item group. Furthermore, two corresponding internal standard substances were assigned to each measurement item group.
  • the internal standard substance assigned to the measurement item group is added to the sample.
  • the two internal standard samples corresponding to the measurement item group are alternately added as in the first embodiment.
  • the internal standard substance IS A1 or A2
  • the internal standard substance IS B1 or B2
  • the measurement item group and the internal standard substance are classified so that the correlation coefficient for each measurement item group is sufficiently large and close to each other. To do. By classifying in this way, carryover can be measured efficiently, and the types of internal standard substances used can be reduced.
  • the carryover is measured using the internal standard substance, but the internal standard substance can also be used in combination with this for other purposes.
  • the signal amount of the measurement item 301 can be corrected by using the signal amount of the internal standard substance 302.
  • the signal amount of the measurement item 301 can be corrected by using the signal amount of the internal standard substance 302.
  • step S403 may be performed after the quantitative suction of step S402, or an internal standard substance may be mixed with the sample in advance as a pre-step of step S401. In this case, step S403 is not necessary.
  • the measurement item and the internal standard substance may be any as long as they can be measured by the ion detection unit 123.
  • hormones such as Testosterone, Estradiol, and Cortisol can be used.
  • Specimen transport unit 120 Measuring unit 121: Injection unit 122: Separation unit 123: Ion detection unit 123a: Photodetector 123b: Analog signal processing circuit 123c: A / D converter 123d: Digital signal processing circuit 130: Hub 140: Control unit 141: CPU 142: Hard disk 143: Output interface 144: Output device 145: Input interface 146: Input device

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Abstract

本発明は、検体処理能力を低下させることなくキャリーオーバーを測定することができる検体分析装置を提供することを目的とする。本発明に係る検体分析装置は、第１検体と第１内部標準物質を含む第１試料を測定し、続いて第２検体と第２内部標準物質を含む第２試料を測定し、前記第１試料を測定したとき測定した前記第１内部標準物質の量と、前記第２試料を測定したとき測定した前記第２内部標準物質の量とを用いて、前記第２試料に含まれる前記第２検体の量を算出する（図６参照）。

Description

検体分析装置
　本発明は、試料に含まれる検体の量を測定する検体分析装置に関する。
　検体分析装置は、試料に含まれる検体の量を測定する装置である。検体分析装置においては、サンプルを吸引するニードル側面に付着した検体の汚れ、流路に付着した汚れ、流路を接続するコネクタ間にできた隙間に入り込んだ、もしくはこびりついた汚れなどが、後の検体の分析時に検出されてしまう場合がある。この現象はキャリーオーバーと呼ばれる。この結果、測定値が本来の値を上回ってしまい、測定精度が悪化してしまうことが知られている。
　下記特許文献１は、キャリーオーバーを回避するために、検体測定後にニードルや流路を洗浄し、その後ブランク測定を実施することにより、キャリーオーバーの有無を測定するという手法を記載している。下記特許文献２は、測定項目の測定値の高値異常を検出することにより、キャリーオーバーを検出するという方法を開示している。
特開２０１３－２１０２４９号公報 特開２０１０－２７６５６８号公報
　特許文献１記載の方法によってキャリーオーバーの有無を測定するには、検体測定間にブランク測定を挿入し、検体測定と同様の測定シーケンスを別途実施する必要がある。検体測定間にブランク測定を入れると、検体測定間の待機時間を長引かせ、時間当たりの検体処理能力を低下させてしまうという課題がある。
　特許文献２記載の方法は、測定項目の測定値を用いてキャリーオーバーを検出しているので、検体中の測定項目の濃度によってはキャリーオーバーの誤検知が発生し、本来必要のない洗浄工程を追加するとともにキャリーオーバーを再測定する必要が生じる可能性がある。これにより、検体処理能力を低下させるという課題がある。
　本発明は、上記のような課題に鑑みてなされたものであり、検体処理能力を低下させることなくキャリーオーバーを測定することができる検体分析装置を提供することを目的とする。
　本発明に係る検体分析装置は、第１検体と第１内部標準物質を含む第１試料を測定し、続いて第２検体と第２内部標準物質を含む第２試料を測定し、前記第１試料を測定したとき測定した前記第１内部標準物質の量と、前記第２試料を測定したとき測定した前記第２内部標準物質の量とを用いて、前記第２試料に含まれる前記第２検体の量を算出する。
　本発明に係る検体分析装置によれば、ブランク測定などに起因して検体処理能力を低下させることなく、キャリーオーバーを測定することができる。前述した以外の課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
実施形態１に係る検体分析装置１００の全体構成を示すブロック図である。 制御部１４０の機能ブロック図である。 制御部１４０が出力するクロマトグラムの例である。 検体分析装置１００を用いた１回の検体測定シーケンスを説明するフローチャートである。 従来のブランク試料を用いたキャリーオーバーの測定過程を示す表である。 実施形態１におけるキャリーオーバー測定過程を示す表である。 相関係数を得る手順を説明する表である。 複数の測定項目を測定する場合においてキャリーオーバーを測定する過程を説明する表である。 多数の測定項目に対してキャリーオーバーを測定する際における測定項目と内部標準物質の対応関係例を示す概念図である。
＜実施の形態１＞
　図１は、本発明の実施形態１に係る検体分析装置１００の全体構成を示すブロック図である。検体分析装置１００は、検体搬送部１１０、測定部１２０、ハブ１３０、制御部１４０を備える。検体搬送部１１０は、検体を測定部１２０まで搬送する。測定部１２０は、検体の量を測定する機能部である。制御部１４０は、検体分析装置１００の動作を制御する。また後述する手順によりキャリーオーバーを測定する。
　測定部１２０は、注入部１２１、分離部１２２、イオン検出部１２３を備える。注入部１２１は、検体搬送部１１０により搬送された検体を定量吸引する。分離部１２２は、物質の極性により各物質を分離する。イオン検出部１２３は、分離された物質をイオン化して質量分析を実施する。
　イオン検出部１２３は、光検出器１２３ａ、アナログ信号処理回路１２３ｂ、Ａ／Ｄコンバータ１２３ｃ、デジタル信号処理回路１２３ｄを備える。光検出器１２３ａは、粒子の濃度に応じた電気信号をアナログ信号処理回路１２３ｂへ出力する。アナログ信号処理回路１２３ｂは、光検出器１２３ａからの信号を増幅し、フィルタ処理などを実施する。Ａ／Ｄコンバータ１２３ｃは、アナログ信号処理回路１２３ｂからの出力をデジタル信号に変換する。デジタル信号処理回路１２３ｄは、デジタル信号に対して所定の波形処理を実施する。デジタル信号処理回路１２３ｄの出力は、ハブ１３０を介して制御部１４０に入力される。
　図２は、制御部１４０の機能ブロック図である。測定部１２０には制御信号として測定条件が入力される。測定条件は、測定項目の一覧と、各種測定項目に対応した装置の制御値が含まれる。制御値としては、各電極の電圧値、測定時間などがある。質量分析器は質量数と電荷の比ｍ／ｚによって物質を分離するので、ｍ／ｚも制御値として入力される。ｍ／ｚは測定項目と１対１に対応する。質量分析器は、電圧を高速で切り替え、測定するｍ／ｚを変更することにより、ミリ秒単位で測定項目を切り替えることが可能である。この切替を１回の測定中に繰り返し実施することにより、複数の異なる測定項目を同時測定することができる。これらの測定条件は入力インターフェース１４５を介して入力デバイス１４６からユーザが任意に変更することができる。
　制御部１４０には、デジタル信号処理回路１２３ｄによって処理された光検出器１２３ａの検出信号が入力され、ＣＰＵ１４１（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）はその検出信号を処理する。制御部１４０は、各種測定項目の信号量を測定時刻とともにハードディスク１４２に記録する。処理結果は、出力インターフェース１４３を介して出力デバイス１４４上で出力される。
　図３は、制御部１４０が出力するクロマトグラムの例である。制御部１４０は、測定時刻をＸ軸、信号量をＹ軸としたクロマトグラムを作成し、出力インターフェース１４３を介して出力デバイス１４４上で表示する。制御部１４０はさらに、このクロマトグラムのピーク面積を積分することにより総信号量を計算し、ピークの溶出時間などを得ることもできる。例えば測定項目Ａの定量分析をする際に、測定項目３０１のピーク面積と既知濃度の内部標準物質３０２のピーク面積を比較することにより、高精度の定量分析を実施することができる。詳細手順は後述する。
　図４は、検体分析装置１００を用いた１回の検体測定シーケンスを説明するフローチャートである。検体搬送部１１０によって運ばれてきた検体は注入部１２１により吸引され（Ｓ４０１）、吸引された検体は定量される（Ｓ４０２）。内部標準物質の測定が指定されていた場合、内部標準物質が同様に吸引定量され、検体に添加される（Ｓ４０３）。内部標準物質の用途については後述する。内部標準物質が添加された検体は分離部１２２に注入され、送液される。注入終了後、注入部１２１は次の検体測定シーケンスが始まるまで洗浄される（Ｓ４０４ｗ）。分離部１２２に送液された検体は成分の極性によって分離され、イオン検出部１２３に送液される（Ｓ４０４）。イオン検出部１２３は、送液されてきた検体を測定する（Ｓ４０５）。イオン検出部１２３と制御部１４０は、測定結果を解析し、その結果を出力デバイス１４４上に表示する（Ｓ４０６）。検体が流れた流路は測定終了後から次の測定開始までの間に洗浄される（Ｓ４０６ｗ）。
　図５は、従来のブランク試料を用いたキャリーオーバーの測定過程を示す表である。ここでは１つの測定項目Ａを連続で測定する場合を示した。添加される内部標準物質をＩＳと表記する。「測定順序」は時間系列を示し、小さい番号から大きい番号へ向かって測定が実施される。各側手順序において、図４で示した検体測定シーケンスが実施され、指定した測定項目の総信号量（図３で例示した信号量ピークの積分値）を測定データとして得ることができる。
　順序ｉにおける測定項目Ａについての総信号量をＩｎｔ（ｉ，Ａ）とする。キャリーオーバーが発生した場合、キャリーオーバーの効果は、次以降の測定順序における総信号量の増加として現れる。その増加信号量をキャリーオーバー信号量Δ（１，Ａ）とする。キャリーオーバー元の測定順序の信号量に対するキャリーオーバー先の測定順序の信号量の比をキャリーオーバー比ＣＯ（１，Ａ）とする。図５の従来のキャリーオーバー測定方法を例にすると、順序１から順序２に対する測定項目Ａのキャリーオーバー信号量とキャリーオーバー比は、順序２における試料がブランクであるので、それぞれ下記式１によって表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　従来のブランク試料を用いたキャリーオーバー測定方法において、順序ｉにおける測定項目Ａについてのキャリーオーバー比ＣＯ（ｉ，Ａ）は、順序ｉにおける検体測定時の測定項目Ａの総信号量Ｉｎｔ（ｉ，Ａ）と、順序ｉ＋１におけるブランク試料測定時の測定項目Ａの総信号量との間の比で与えられる。すなわち、キャリーオーバー値は下記式２で計算される。ｉは検体測定時の順序を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　図６は、本実施形態１におけるキャリーオーバー測定過程を示す表である。図５同様に、１つの測定項目Ａを連続で測定する場合を示す。添加する２種類の内部標準物質をＩＳ１、ＩＳ２と表記する。
　本実施形態１においては、内部標準物質の総信号量を用いて、測定項目Ａについてのキャリーオーバー量を計測する。本実施形態１において測定される順序１から順序２に対する測定項目Ａのキャリーオーバー比をＣＯ＿ＮＥＷ（１，Ａ）とすると、ＣＯ＿ＮＥＷ（１，Ａ）は下記式３で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　キャリーオーバー信号量Δ（１，Ａ）は下記式４によって計算できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　ＪＡ，ＩＳ１は、測定項目Ａのキャリーオーバー値と内部標準物質ＩＳ１のキャリーオーバー比との間の相関係数を表している。測定項目のキャリーオーバー量と、内部標準物質のキャリーオーバー量は、相関関係にあると考えられる。したがって、測定項目のキャリーオーバー比と内部標準物質のキャリーオーバー比も、同様の相関関係を有していると想定される。本実施形態１においてはこの関係を相関係数として表すことにした。相関係数は、内部標準物質のキャリーオーバー比に対する測定項目のキャリーオーバー比の比率でとして表される。例えばＪＡ，ＩＳ１は下記式５で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　図５で説明した従来手順においては、検体測定の間にブランク試料を測定しなければならない。これに対して本実施形態１は、内部標準物質のキャリーオーバー量を測定することにより、上記相関係数を媒介として測定項目Ａのキャリーオーバー量を計算することを図る。本実施形態１においては、図６に示すように、１つ前の順序１において添加した内部標準物質ＩＳ１の測定項目を順序２に対して追加することにより、実質的に順序２において内部標準物質ＩＳ１のブランク測定と同様の測定を実施している。
　図７は、相関係数を得る手順を説明する表である。図６にしたがってキャリーオーバー量を測定するためには、相関係数ＪＡ，Ｘ（Ｘ＝ＩＳ１，ＩＳ２）が必要となる。相関係数ＪＡ，Ｘは、図７のような従来のキャリーオーバー測定手順を介して、測定項目Ａのキャリーオーバー量と各内部標準物質のキャリーオーバー量を測定することにより、求めることができる。相関係数ＪＡ，Ｘは、式５に示すように２つのキャリーオーバー比の比率として定義されているので、測定順序に対する依存性は除去されている。すなわち相関係数は、測定順序に依らない定数となる。したがって、相関係数ＪＡ，Ｘは１度測定するだけで足りる。
　以上の例においては、２つの内部標準物質を使用することを説明した。これは、２つの内部標準物質を交互に使用することにより、全ての隣り合う順序間でキャリーオーバーの測定を可能にするためである。内部標準物質の種類を多くすれば、隣り合う順序間だけでなく、離れた順序間でのキャリーオーバーを測定することもできる。例えば、順序１から順序Ｎへのキャリーオーバーを測定したい場合、順序２から順序Ｎまでの間において内部標準物質として順序１の内部標準物質（ＩＳ１）が使用されていないのであれば、順序Ｎにおいて再びＩＳ１を測定することにより、キャリーオーバーを測定できる。Ｎは２以上の整数である。本実施形態１ではＮ＝２の場合を示した。
　相関係数が測定順序に依拠しないことについて補足説明する。測定順序１から測定順序３に対する内部標準物質ＩＳ１のキャリーオーバー量は、測定順序１から測定順序２に対するものよりも小さいと考えられる。キャリーオーバー量は経時的に減少するのが一般的だからである。他方でこのとき、測定順序１から測定順序３に対する測定項目Ａのキャリーオーバー量も同様に経時減少すると考えられる。そこで本発明においては、内部標準物質ＩＳのキャリーオーバー比ＣＯ（ｉ，ＩＳ１）と測定項目Ａのキャリーオーバー比ＣＯ（ｉ，Ａ）は、常に同じ比率で経時変化すると仮定した。この仮定の下においては、両者の比は測定順序によらず常に同じ数値になると考えられる。したがって式５を用いることにより、測定順序によらず同じ相関係数を用いることができる。換言すると、測定順序に対する依存性を除去できる。
　相関係数は、測定順序に依拠しないことに意義があるので、同様の機能を有するのであれば式５以外の計算式や関数によって相関係数を求めてもよい。反対に相関係数が測定順序に依拠するのであれば、測定順序の組み合わせごとに相関係数を求めておき、測定順序に対応する相関係数を用いてもよい。
　相関係数の数値について補足する。相関係数ＪＡ，Ｘの数値が大きい程、キャリーオーバーを高精度で測定することができる。ＪＡ，Ｘの数値が小さい場合、その内部標準物質と測定項目との間においてはキャリーオーバー量に相関がなく、本実施形態１に係る方法ではほとんどキャリーオーバー量を測定できない。したがって内部標準物質としては、相関係数が大きい適切な物質を選ぶ必要がある。
　本実施形態１に係るキャリーオーバー測定方法によれば、キャリーオーバーの測定値として、信号増加量Δ（ｉ，Ａ）と、前回測定量からの比であるＣＯ＿ＮＥＷ（ｉ，Ａ）の２つの値を求めることができる。キャリーオーバーの有無については、従来方法のように閾値と測定値を比較し、測定値が閾値を超えて入ればキャリーオーバー量が許容範囲を超えているとみなすことができる。その場合、閾値と比較するのは、Δ（ｉ，Ａ）とＣＯ＿ＮＥＷ（ｉ，Ａ）どちらでもよい。これらの測定値と閾値を比較してキャリーオーバー量が許容範囲を超えているとみなされる場合、制御部１４０はその旨のアラートなどを出力することができる。
＜実施の形態１：まとめ＞
　本実施形態１に係る検体分析装置１００は、測定項目Ａと内部標準物質ＩＳ１を含む第１試料を測定した後、測定項目Ａと内部標準物質ＩＳ２を含む第２試料を測定し、各測定時における内部標準物質ＩＳ１の信号量を用いて、測定項目Ａのキャリーオーバー量を測定する。これにより、検体測定間において従来手法のようにブランク試料を測定する必要がなくなるので、検体の連続測定をより効率的に実施することができる。
　本実施形態１に係る検体分析装置１００は、測定項目Ａのキャリーオーバー比ＣＯ（１，Ａ）と内部標準物質ＩＳ１のキャリーオーバー比ＣＯ（１，ＩＳ１）との間の関係を表す相関係数ＪＡ，ＩＳ１を用いて、測定項目Ａのキャリーオーバー量を測定する。これにより、測定順序に依拠することなく、１度測定した相関係数によって、測定項目Ａのキャリーオーバー量を測定することができる。キャリーオーバー量が分かれば、これを測定結果から減算することにより、測定項目Ａの正確な量を算出することができる。
＜実施の形態２＞
　実施形態１で説明したキャリーオーバー測定手順は、複数の測定項目を測定する場合において各測定項目のキャリーオーバーを測定するために用いることもできる。本発明の実施形態２ではその具体例を説明する。検体分析装置１００の構成は実施形態１と同様である。
　図８は、複数の測定項目を測定する場合においてキャリーオーバーを測定する過程を説明する表である。測定項目はＡ、Ｂ、Ｃであり、添加する内部標準物質をそれぞれＩＳ（Ａ）、ＩＳ（Ｂ）、ＩＳ（Ｃ）と表記する。ここでは試料が全ての測定項目ＡＢＣを含んでおり、各測定順序においてはＡＢＣをそれぞれ１つずつ測定するものとする。キャリーオーバーを測定する方法は実施形態１と同様に、順序ｉと順序ｉ＋１との間において、内部標準物質の信号量の比に対して相関係数をかければよい。すなわち、順序１と順序２との間における測定項目Ａのキャリーオーバー比は下記式６で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
　測定項目Ｂについての順序１から順序２へのキャリーオーバーを考える。順序１において、項目Ｂは測定項目ではないので、Ｉｎｔ（１，Ｂ）が未知である。したがって式１と同様の計算式によってキャリーオーバー信号量Δ（１，Ｂ）を求めることはできない。しかし、キャリーオーバー比ＣＯ＿ＮＥＷ（１，Ｂ）については、ＩＳ（Ａ）と想定項目Ｂの相関係数ＪＢ，ＩＳ（Ａ）をあらかじめ取得しておくことにより、求めることができる。すなわち、順序１と順序２との間における測定項目Ｂのキャリーオーバー比は、下記式７と式８で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
　制御部１４０は、式７と式８にしたがって測定項目Ｂのキャリーオーバー比を算出した上で、これを閾値と比較することにより、測定項目Ｂのキャリーオーバーが許容範囲内であるか否かを判定することができる。Ｂのキャリーオーバーが許容範囲内であれば、測定順序２におけるＢの測定結果（信号量）をそのまま採用すればよい。許容範囲を超えていれば例えば制御部１４０からその旨のアラートを出力して洗浄や再測定などを促すことができる。
　同様にして、相関係数ＪＣ，ＩＳ（Ａ）を測定しておくことにより、項目Ｃについてもキャリーオーバー比を求めることができる。同様に、測定項目Ａ、Ｂ、Ｃと、内部標準物質ＩＳ（Ａ）、ＩＳ（Ｂ）、ＩＳ（Ｃ）の全ての組み合わせについて相関係数ＪＸ，Ｙ（Ｘ＝Ａ， Ｂ，Ｃ、Ｙ＝ＩＳ（Ａ），ＩＳ（Ｂ），ＩＳ（Ｃ））を求めておくことにより、任意の順序で全ての測定項目についてのキャリーオーバー比を求めることができる。
＜実施の形態２：まとめ＞
　本実施形態２に係る検体分析装置１００は、測定１から２に対する内部標準物質ＩＳ（Ａ）のキャリーオーバー比ＣＯ（１，ＩＳ（Ａ））と、測定１から２に対する測定項目Ｂのキャリーオーバー比ＣＯ（１，Ｂ）との間の相関関係（式８）にしたがって、測定項目Ｂのキャリーオーバー比（式７）を算出する。これにより、２以上の測定項目を測定する場合においても、実施形態１と同様にブランク試料を測定することなくキャリーオーバーを測定することができる。
　本実施形態２に係る手法は、測定項目が２種類以上の場合一般に対して適用できる。内部標準物質も同様に３種類に限るものではなく、測定項目の個数に応じて、実施形態１のように交互に測定できる２種類以上の内部標準物質を用いればよい。
＜実施の形態３＞
　実施形態１～２で説明した手法において、相関係数はそれぞれの測定項目Ａ～Ｃに対して十分大きく、かつ測定項目間の差が小さいものが望ましい。本発明の実施形態３では、この点を考慮した例を説明する。検体分析装置１００の構成は実施形態１～２と同様である。
　図９は、多数の測定項目に対してキャリーオーバーを測定する際における測定項目と内部標準物質の対応関係例を示す概念図である。本実施形態３においては、同種の測定項目を測定項目群として分類した。さらに各測定項目群に対して、対応した内部標準物質を２つずつ割り当てた。各測定項目群の項目を測定するとき、その測定項目群に対して割り当てた内部標準物質を試料に対して添加する。同一の測定項目群に属する測定項目を連続して測定する場合、実施形態１と同様にその測定項目群に対応する２つの内部標準試料を交互に添加することになる。測定項目群をまたがって測定する場合（例えば項目Ａ０の次に項目Ｂ０を測定する場合）は、実施形態２と同様に内部標準物質ＩＳ（Ａ１またはＡ２）と内部標準物質ＩＳ（Ｂ１またはＢ２）を順次添加する。
　各測定項目群とこれに対応する内部標準物質を分類する際には、測定項目群ごとの相関係数がそれぞれ十分に大きく、また近い値となるように、測定項目群と内部標準物質を分類する。このように分類することにより、効率的にキャリーオーバーを測定することができる上、使用する内部標準物質の種類も少なくすることができる。
＜本発明の変形例について＞
　以上の実施形態において、内部標準物質を用いてキャリーオーバーを測定することを説明したが、内部標準物質はこれと併用してその他の用途に用いることもできる。例えば図３のように測定項目３０１と内部標準物質３０２それぞれの測定信号量を得た後、内部標準物質３０２の信号量を用いて、測定項目３０１の信号量を補正することができる。例えば両信号量間の比が一定であるとみなすことができるのであれば、内部標準物質３０２の信号量を用いて測定項目３０１の信号量を補正できる。
　以上の実施形態において、ステップＳ４０３は、ステップＳ４０２の定量吸引後に実施してもよいし、ステップＳ４０１の前工程として、あらかじめ検体に対して内部標準物質を混ぜておいてもよい。この場合、ステップＳ４０３は必要ない。
　以上の実施形態において、測定項目や内部標準物質はイオン検出部１２３によって測定可能なものであれば任意のものでよい。例えばホルモンであるＴｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ、Ｃｏｒｔｉｓｏｌといったものを用いることができる。
１１０：検体搬送部
１２０：測定部
１２１：注入部
１２２：分離部
１２３：イオン検出部
１２３ａ：光検出器
１２３ｂ：アナログ信号処理回路
１２３ｃ：Ａ／Ｄコンバータ
１２３ｄ：デジタル信号処理回路
１３０：ハブ
１４０：制御部
１４１：CPU
１４２：ハードディスク
１４３：出力インターフェース
１４４：出力デバイス
１４５：入力インターフェース
１４６：入力デバイス

Claims (10)

  1. 　試料に含まれる検体の量を測定する検体分析装置であって、
    　前記試料を測定して前記検体の量を表す測定信号を出力する測定部、
    　前記測定信号を用いて前記検体の量を算出する制御部、
    　を備え、
    　前記測定部は、第１検体を測定する場合は、前記第１検体と第１内部標準物質を含む第１試料を測定し、
    　前記測定部は、第２検体を測定する場合は、前記第２検体と第２内部標準物質を含む第２試料を測定し、
    　前記制御部は、前記第１試料を測定したとき測定した前記第１内部標準物質の量と、前記第１試料に続いて前記第２試料を測定したとき測定した前記第２内部標準物質の量とを用いて、前記第２試料に含まれる前記第２検体の量を算出する
    　ことを特徴とする検体分析装置。
  2. 　前記制御部は、前記第１試料を測定したとき測定した前記第１内部標準物質の量と、前記第１試料に続いて前記第２試料を測定したとき測定した前記第２内部標準物質の量とを用いて、前記第１試料から前記第２試料へ持ち込まれる前記第１検体の第１キャリーオーバー量を算出し、
    　前記制御部は、前記第１キャリーオーバー量を用いて、前記第２試料に含まれる前記第２検体の量を算出する
    　ことを特徴とする請求項１記載の検体分析装置。
  3. 　前記制御部は、前記第１試料から前記第２試料へ持ち込まれる前記第１検体の割合と、前記第１試料から前記第２試料へ持ち込まれる前記第１内部標準物質の割合との間の第１相関関係にしたがって、前記第１キャリーオーバー量を算出することにより、前記第２試料に含まれる前記第２検体の量を算出する
    　ことを特徴とする請求項２記載の検体分析装置。
  4. 　前記制御部は、前記第１相関関係として、前記試料の測定順序に依拠しない関数を用いることにより、前記試料の測定順序によらず同一の前記第１相関関係にしたがって、前記第１キャリーオーバー量を算出する
    　ことを特徴とする請求項３記載の検体分析装置。
  5. 　前記制御部は、前記第１試料から前記第２試料へ持ちこまれる前記第１検体の割合を第１変数として用いるとともに、前記第１試料から前記第２試料へ持ちこまれる前記第１内部標準物質の割合を第２変数として用いる前記関数を、前記第１相関関係として用いる
    　ことを特徴とする請求項４記載の検体分析装置。
  6. 　前記測定部は、前記第１試料に含まれる前記第１検体の量を測定した結果を表す第１測定信号を出力するとともに、前記第２試料に含まれる前記第２検体の量を測定した結果を表す第２測定信号を出力し、
    　前記制御部は、前記第１試料から前記第２試料へ持ちこまれる前記第１検体の割合を、第１キャリーオーバー率として算出し、
    　前記制御部は、前記第１試料から前記第２試料へ持ちこまれる前記第１内部標準物質の割合を、第２キャリーオーバー率として算出し、
    　前記制御部は、前記第２キャリーオーバー率に対する前記第１キャリーオーバー率の比を、第１相関係数として算出し、
    　前記制御部は、前記第１相関係数、前記第１測定信号、および前記第２測定信号を用いて、前記第２試料に含まれる前記第２検体の量を算出する
    　ことを特徴とする請求項３記載の検体分析装置。
  7. 　前記測定部は、規定量の前記第１検体、前記第１内部標準物質、および前記第２内部標準物質を含む規定試料を測定し、
    　前記測定部は、前記第１検体、前記第１内部標準物質、および前記第２内部標準物質をいずれも含んでいないブランク試料を測定し、
    　前記制御部は、前記規定試料に対する測定結果と、前記ブランク試料に対する測定結果とを用いて、前記第１相関係数を算出する
    　ことを特徴とする請求項６記載の検体分析装置。
  8. 　前記第１検体と前記第２検体は、互いに異なる物質であり、
    　前記第１試料は、前記第１検体と前記第１内部標準物質に加えて、前記第２検体を含んでおり、
    　前記制御部は、前記第１試料から前記第２試料へ持ち込まれる前記第２検体の割合と、前記第１試料から前記第２試料へ持ち込まれる前記第１内部標準物質の割合との間の第２相関関係をあらかじめ取得しておき、
    　前記制御部は、前記第２相関関係にしたがって、前記第１試料から前記第２試料へ持ち込まれる前記第２検体の割合を算出することにより、前記第１試料から前記第２試料へ持ち込まれる前記第２検体の第２キャリーオーバー量が閾値を超えているか否かを判定する　ことを特徴とする請求項１記載の検体分析装置。
  9. 　前記測定部は、前記第１試料に含まれる前記第１検体の量を測定した結果を表す第３測定信号を出力するとともに、前記第２試料に含まれる前記第１検体の量を測定した結果を表す第４測定信号を出力し、
    　前記制御部は、前記第１試料から前記第２試料へ持ちこまれる前記第２検体の割合を、第３キャリーオーバー率として算出し、
    　前記制御部は、前記第１試料から前記第２試料へ持ちこまれる前記第１内部標準物質の割合を、第４キャリーオーバー率として算出し、
    　前記制御部は、前記第４キャリーオーバー率に対する前記第３キャリーオーバー率の比を、第２相関係数として算出し、
    　前記制御部は、前記第２相関係数、前記第３測定信号、および前記第４測定信号を用いて、前記第１試料から前記第２試料へ持ち込まれる前記第２検体の割合を算出する
    　ことを特徴とする請求項８記載の検体分析装置。
  10. 　前記検体分析装置は、前記第１検体と前記第２検体が属する第１検体群を測定するように構成されているとともに、第３検体と第４検体が属する第２検体群を測定するように構成されており、
    　前記測定部は、前記第３検体を測定する場合は、前記第３検体と第３内部標準物質を含む第３試料を測定し、
    　前記測定部は、前記第４検体を測定する場合は、前記第４検体と第４内部標準物質を含む第４試料を測定し、
    　前記制御部は、前記第３試料を測定したとき測定した前記第３内部標準物質の量と、前記第４試料を測定したとき測定した前記第４内部標準物質の量とを用いて、前記第４試料に含まれる前記第４検体の量を算出し、
    　前記測定部は、前記第１検体群に属する第１検体群試料を測定する場合は、測定を実施するごとに、前記第１内部標準物質または前記第２内部標準物質のうちいずれかを前記第１検体群試料に対して交互に含めて測定し、
    　前記測定部は、前記第２検体群に属する第２検体群試料を測定する場合は、測定を実施するごとに、前記第３内部標準物質または前記第４内部標準物質のうちいずれかを前記第２検体群試料に対して交互に含めて測定する
    　ことを特徴とする請求項１記載の検体分析装置。
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