JP2013253888A - 質量分析を用いた定量分析方法と定量分析装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】検出器に質量分析器を用いて、送液部から供給される送液溶媒の流れの中に試料を導入する分析法により、前記送液溶媒中の前記試料の分析対象成分を分析し、前記分析対象成分のピークがテーリングしているかどうかを判別して、前記分析対象成分のピークがテーリングしていると判別したときは、前記送液溶媒の送液流量を増大させる、ことを特徴とする、定量分析方法と定量分析装置。
【選択図】図4
Description
本発明の実施形態の定量分析方法は、検出器に質量分析器を用いて、送液部から供給される送液溶媒の流れの中に試料を導入する分析法の一例として、フローインジェクション分析法により、送液溶媒中の試料の分析対象成分を分析する定量分析方法である。ここで、フローインジェクション分析法とは、試料溶液を送液溶媒を用いてイオン化し、検出器に導入して、分析する方法をいう。特に、多数の試料を連続して分析していくときに適した方法である。
本実施形態では、検出器に質量分析器を用いていることから、ピークの同定をしつつ、定量していくことが可能である。そのため、予め、試料の各成分の厳密な分離を伴わずとも、定量分析を行うことが可能である。
質量分析器は、選択性及び正確性に優れていることから、医学的な臨床検査の分野において有用である。質量分析器は、対象成分の質量に基づいて測定するため、例えば、代謝物などの類似構造分子との識別が可能な測定装置である。
本実施形態の送液溶媒としては、質量分析器において試料をイオン化することができる溶媒であれば、特に制限されない。メタノール、エタノール、アセトニトリルなどを用いることができる。これらの溶媒と酢酸、ギ酸、それらの塩などを溶かした水溶液である揮発性バッファとの混合液を用いることもできる。
一方、分析対象成分ピークの定量を、ピークの積算開始時点からピークトップの時点までの時間に検出された信号の積算によるピーク面積で定量する場合は、ピークトップ検出時点以降の信号の積算は不要となる。このようなときに、不要な送液を検出部106に通液して、検出器の汚染や劣化の原因となることがないように、検出部106の手前に設けたスプリットバルブ109によって、不要な送液を廃液タンク110へと排出することができる。
また、分析対象成分と内部標準物質とは分離されずに、合わせて測定される。これら2つの物質が有する質量に対応する信号は、信号のチャンネルが切り替えられながら、交互に測定される。最低限の定量精度を確保するためには、測定ポイントの数は、通常、1ピークあたり10ポイント以上、十分な精度を得るためには20ポイント以上あることが望ましい。従って、信号のチャンネルが交互に切り替えられながら測定される分析対象成分と内部標準物質の測定ポイントの数の合計は、1ピークあたり、最低でも20ポイント以上、十分な精度を得るには40ポイント以上となることが望ましい。
尚、本発明は、送液部から供給される送液溶媒の流れの中に試料を導入する分析法であれば、フローインジェクション分析法とは異なる定量分析方法・装置にも適用することができる。例えば、液体クロマトグラフのようなクロマトグラフィー装置に検出器として質量分析器を結合させた定量分析方法・装置においても、分析対象物質と同様の流出挙動を示す内部標準物質を適切に選択することにより、適用することができる。
以下に、分析対象成分のピークがテーリングしているかどうかを判別するときの基準、即ち、データ処理部107が、検出部106からの信号に基づいて、送液制御部104に対して送液流量を変化させるための信号を発するときのトリガについて説明する。以下、特に断らない限り、ピークとは、分析対象成分あるいはその内部標準物質のピークのことをいい、ピークトップとは、分析対象成分あるいはその内部標準物質のピークの信号強度が最大となった位置のことをいう。
Ic=kIp ・・・(1)
ここで、kは、任意の1以下の正数であり、予め装置に入力されている固定値である。tcは、数式(2)により計算される値である。
tc=j(tp−t0) ・・・(2)
ここで、jは、任意の1以上の正数であり、予め装置に入力されている固定値である。kおよびjは、分析対象成分の種類、ピークの挙動、分析の目的などにより、任意に設定することができる。ピーク形状が、左右対称の形状に近いときは、テーリングをピークトップに対して低い部分で精度よく判別できるため、kは、好ましくは0.2以下、さらに好ましくは0.1以下であり、jは、好ましくは2以上、さらに好ましくは2以上で2.5未満である。
1番目のトリガは、ピークトップが検出された時点tp以降で、信号強度がIcに到達したと検出された時点をt(Ic)とすると、t(Ic)>tcであると判定されたときである。
2番目のトリガは、ピークトップが検出された時点tp以降で、経過時間がtcに達した時の信号強度をI(tc)とすると、I(tc)>Icであると判定されたときである。
テーリングの判別に、いずれのトリガを適用するかは、分析対象成分の種類、ピークの挙動、分析の目的などに応じて、任意に選択することができる。
例えば、任意の正数であるk、jをそれぞれ、k=0.1、j=2とすることにする。このとき、Ic=0.1×Ip、tc=2(tp−t0)となる。つまり、ピークトップの信号強度の1/10となった時点、ピークの積算開始時点からピークトップに至るまでの時間の2倍の時間が経過した時点、の両者が判別の基準となる。
信号強度はピークトップを経過した後は、低下していく。そして、信号強度が、Ic、つまり、ピークトップの信号強度の1/10となった時点、で判定がなされる。このときの経過時間は、t(Ic)として認定される。このt(Ic)とtc、つまり、ピークの積算開始時点からピークトップに至るまでの時間の2倍の経過時間、とが比較される。
このとき既に、ピークの積算開始時点からピークトップに至るまでの時間の2倍の時間が経過していれば、t(Ic)>tcとなる。即ち、トリガが働くこととなり、この時点以降、送液流量が増大される。一方、ピークの積算開始時点からピークトップに至るまでの時間の2倍の時間が経過していなければ、t(Ic)≦tcとなり、トリガが働くことはなく、この時点以降、送液流量が増大されることはない。
信号強度はピークトップを経過した後は、低下していく。そして、経過時間が、tc、つまり、ピークの積算開始時点からピークトップに至るまでの時間の2倍の時間が経過した時点、で判定がなされる。このときの信号強度は、I(tc)として認定される。このI(tc)とIc、つまりピークトップの信号強度の1/10、とが比較される。
このとき、信号強度がまだ、ピークトップの信号強度の1/10より大きければ、I(tc)>Icとなる。即ち、トリガが働くこととなり、この時点以降、送液流量が増大される。一方、信号強度が既に、ピークトップの信号強度の1/10以下まで低下していれば、I(tc)≦Icとなり、トリガが働くことはなく、この時点以降、送液流量が増大されることはない。
ピークの積算開始時点の検知は、例えば、分析開始後の経過時間を設定することにより、または信号強度を設定することなどにより、任意に行うことができる。前者の設定による場合は、定量分析装置Eの試料導入部103から検出部106に至る配管の内径および長さによって決まるので、異なる分析対象成分でもおおむね一様の開始の時点を検知することができる。
因みに、例えば、ピーク信号の検出感度が不足していたり、データ処理の方法によっては、ピークの平滑化が不十分であったりすることが考えられる。そのため、設定した所定の信号強度付近を増減して、特定の時点を決定することが困難となることが考えられる。
そのような場合には、設定した任意の信号強度となり続けてからy秒経過後、または最大信号強度の1/x以下になり続けてからz秒経過後、をピークの積算終了時点とすることができる。ここで、xは1以上の任意の正数であり、yおよびzは任意の正数である。なお、ピークの検知方法は上記した方法に限るものではない。
ここで、初期流量とは、原則として、ピークの積算開始時点における送液溶媒の送液流量をいう。但し、例えば、ピークを検知するまでは高い送液流量を設定し、ピークを検知するとともに送液流量を低下させるような設定をしている場合には、初期流量とは、ピークを検知するまでの高い送液流量をいうのではなく、ピークを検知後、ピークのテーリングを検知するに至るまでの低下させた送液流量(増大させる前の流量)のことをいう。
Mtの上限である最大流量については、用いる配管の上限耐圧に達するときの送液流量、またはピークの信号強度がt0時の信号強度以下とならない送液流量によって決まってくる。送液流量が高過ぎると、ピークの信号強度がt0時の信号強度より低下して、精度の高い定量が困難となるからである。
分析を開始後、定量分析装置Eの検出部106が、分析対象成分のピークを検知し(S1)、定量を開始する。当該ピークのピークトップが検出された後、分析対象成分のピークがテーリングしているかどうかが、前記トリガに基づき、データ処理部107によって判別される(S2)。
一方、当該ピークがテーリングしていると判別されて、前記トリガが働くと(S2→検知)、データ処理部107は、送液制御部104に信号を送り、送液溶媒の送液流量を初期流量よりも増大させて送液させる(S3)。ここでは、送液流量は、信号強度がt0時の信号強度に近づくまで徐々に増大されていく。信号強度が、t0時の信号強度となった時点で、直ちにその時の送液流量に固定され、一定流量で、所定の時間、送液が継続される(S4)。ここで、増大された送液量による継続時間は、任意に設定することができる。
送液流量を初期流量に戻したときに、信号強度が、t0時の信号強度に比べて無視できないほど大きな信号強度となった場合は、キャリーオーバとして検知されて(S6→Yes)、再び送液流量を増大させて(S7)、所定の時間送液され(S8)、その後初期の流量に戻される(S9)。一方、送液流量を初期流量に戻したときに、信号強度が、t0時の信号強度に比べて無視できるほど小さな信号強度の場合は、キャリーオーバは検知されず(S6→No)、次の測定に進むことができる(S11)。ここで、t0時の信号強度に比べて無視できないほど大きな信号強度、増大させるときの送液量、増大させた送液量による継続時間、については、いずれも任意に設定することができる。
上記の送液流量の増大と初期流量への減少という操作は、初期流量に戻したときの信号強度がt0時の信号強度に比べて無視できる大きさになるまで、繰り返し行われる(S7〜S10)。そして、送液流量を初期流量に戻したときに、信号強度が、t0時の信号強度に比べて無視できるほど小さな信号強度となった場合は、キャリーオーバは検知されず(S10→No)、次の測定に進むことができる(S11)。
キャリーオーバは、配管内に付着している残渣、コンタミなどに基づくものであり、次の分析に持ち越されて、分析精度に影響を与える。また、送液流量を減少させたときにも、イオン化効率が改善されて、キャリーオーバと見なされる信号が検知されることもある。
図5(a)は、横軸に時間、縦軸に信号強度を取り、図5(b)は、横軸に時間、縦軸に送液流量を取り、[a]〜[h]の工程に区切って、送液流量の変化の流れを示している。
まず、分析の開始後、分析対象成分のピークが検出されるまでは、第一の実施形態の初期流量よりも高い流量にて送液される[a]。
ピークのピークトップが検出された後、分析対象成分のピークがテーリングしているかどうかが、第一の実施形態と同様に、判別され、テーリングしていると判別されたときには、前記トリガが働き、t0時の信号強度に近づくまで、徐々に送液流量が増大される[c]。尚、ここで、t0時は、分析開始以降、ピークの積算開始が検知された時点を示す。
その後、[b]における低下した所定の送液流量まで低下させて、所定の任意の時間送液される[e]。この時、[b]における信号強度に比べて無視できないほど大きな信号強度となった場合、キャリーオーバとして検知され、キャリーオーバがなくなるまで送液の増大・減少が繰り返される。このときの送液の増大・減少の状況については図示されていない[e]。
[f]は、[a]と同じ工程であり、以後、同様の送液流量の増減が繰り返されながら、自動で分析が行われることとなる。
一方、検出ピークの形状が未知の分析対象成分の分析を行う場合は、前記2種類のトリガのいずれかに基づき、データ処理部107によって、ピークがテーリングしていると判別されると、送液制御部104に信号が送られ、送液流量の変化を自動化させることが可能である。
また、キャリーオーバが検知されなくなるまで自動的に洗浄を繰り返し行うことをプリプログラムして実行させることができる。
図6に、本発明の比較例として、特定の生体試料を検体として、一定の送液流量(0.1mL/min)という条件で分析して、検出されたピークを示した。ここで、横軸は時間(min)、縦軸は信号強度(cps)である。
このような分析対象成分に関する分析の場合、ピークの積算終了時点が検出されるまで測定を続ける場合は、非常に長い測定時間が必要となり、定量精度も高いものとはなり得ない。また、測定を途中で打ち切ると、次の分析において、キャリーオーバが発生してしまうことになり、定量精度に問題が生じることとなる。
本実施形態例は、上記比較例と同じ特定の生体試料を検体として用い、同一の送液溶媒を用いて行った。
本実施形態例の分析においては、図6に示すように、分析対象成分のピークがブロードであることが既知であり、ピークの開始時点、ピークトップの検出時点が既知であったため、増大させたときの送液流量として、テーリングをある程度抑制することができ、信号強度がt0時の信号強度以下とならない送液流量を選定した。選定した送液流量に基づいて、送液流量プログラムを作成し、送液制御部にプリプログラムした。
そのため、本実施形態は、その検出部において、MS/MS解析やMSn解析などを活用して、質量分析器を複数組み合せることにより、生体内物質の定量という目的に特に適性を有したものである。
フローインジェクション分析法では、試料を、分析対象物質とそれ以外の成分とを分離しないで、送液溶媒とともにイオン源に導入することができる。そのため、生体内物質を含有する試料を扱う際には、分析対象物質以外にも多数の成分を含んでおり、正確な定量分析の妨げとなる場合もある。また、塩類などが共存していると、試料のイオン化を妨害して、定量の精度低下をもたらすことがある。そのため、生体内物質を含有する試料を分析するような場合には、本実施形態の定量分析装置において、試料を前処理する前処理部を備えた装置とすることが望ましい。前処理の内容としては、脱塩処理、膜やフィルターによるろ過、pH調整、たんぱく質除去処理などがある。
尚、本発明は、高速液体クロマトグラフのようなピークにテーリングが生じ得るクロマトグラフィー装置にも適用できるのは自明である。
101・・・送液溶媒タンク
102・・・送液ポンプ
103・・・試料導入部
104・・・送液制御部
105・・・入力部
106・・・検出部
107・・・データ処理部
108・・・表示部
109・・・スプリットバルブ
110・・・廃液タンク
Claims (14)
- 検出器に質量分析器を用いて、送液部から供給される送液溶媒の流れの中に試料を導入する分析法により、前記送液溶媒中の前記試料の分析対象成分を分析し、
前記分析対象成分のピークがテーリングしているかどうかを判別して、
前記分析対象成分のピークがテーリングしていると判別したときは、前記送液溶媒の送液流量を増大させる、
ことを特徴とする、定量分析方法。 - 前記分析法がフローインジェクション分析法であり、
前記送液溶媒中の試料の分析対象成分を、前記分析対象成分と合わせて測定する内部標準物質との比率によって定量分析することを特徴とする、請求項1記載の定量分析方法。 - 前記分析対象成分のピークがテーリングしていると判別するときのトリガが、
分析開始時点以降、前記分析開始時点からピークトップ検出時点までの時間の1倍以上の任意の時間が経過した時点での、前記分析対象成分の信号強度が、前記ピークトップの信号強度の1以下の任意の比率以上であること、を検知すること
である請求項1または2に記載の定量分析方法。 - 前記分析対象成分のピークがテーリングしていると判別するときのトリガが、
前記分析対象成分のピークトップ検出後、前記分析対象成分の信号強度が、前記ピークトップの信号強度の1以下の任意の比率となったことが検出された時点の、分析開始時点からの経過時間が、前記分析開始時点から前記ピークトップ検出時点までの時間の1倍以上の任意の時間であること、を検知すること
である請求項1または2に記載の定量分析方法。 - 前記分析対象成分のピークの終了点を検出した後、任意の時間経過後に送液溶媒の送液流量を初期流量に戻した際に、キャリーオーバの有無を判別し、キャリーオーバを検知すると、任意の時間送液流量を増大させ、その後送液流量を初期流量に戻し、再びキャリーオーバの有無を判別し、キャリーオーバが検知されなくなるまで以上の操作を繰り返し行う請求項1〜4のいずれか1項に記載の定量分析方法。
- 前記試料が、生体内物質を含有するものである請求項1〜5のいずれか1項に定量分析方法。
- 送液溶媒を送液する送液ポンプと、
前記送液溶媒が送液される配管と、
前記送液溶媒中に試料を導入する試料導入部と、
検出器に質量分析器を用い、分析対象成分を検出する検出部と、
前記検出部から出力された信号を処理し、前記分析対象成分のピークがテーリングしているかどうかを判別するデータ処理部と、
前記分析対象成分のピークがテーリングしていると判別されたときに、前記送液溶媒の送液流量を増大させることができる送液制御部と、
を備えることを特徴とする、定量分析装置。 - 前記分析対象成分のピークがテーリングしていると判別するときのトリガが、
分析開始時点以降、前記分析開始時点からピークトップ検出時点までの時間の1倍以上の任意の時間が経過した時点での、前記分析対象成分の信号強度が、前記ピークトップの信号強度の1未満の任意の比率以上であること、を検知すること
である請求項7に記載の定量分析装置。 - 前記分析対象成分のピークがテーリングしていると判別するときのトリガが、
前記分析対象成分のピークトップ検出後、前記分析対象成分の信号強度が、前記ピークトップの信号強度の1未満の任意の比率となったことが検出された時点の、分析開始時点からの経過時間が、前記分析開始時点から前記ピークトップ検出時点までの時間の1倍以上の任意の時間であること、を検知すること
である請求項7に記載の定量分析装置。 - 前記分析開始時点から前記ピークトップ検出時点までの時間の1倍以上の時間および前記ピークトップの信号強度の1未満の比率、を送液制御部にプリプログラムして実行させることを特徴とする請求項8または9に記載の定量分析装置。
- 前記分析対象成分のピークがテーリングしていると判別されたときに、前記送液溶媒の送液流量を増大させるときの、増大させる送液溶媒の送液流量、を送液制御部にプリプログラムして実行させることを特徴とする請求項7〜10のいずれか1項に記載の定量分析装置。
- 前記分析対象成分のピークの終了点を検出した後、任意の時間経過後に送液溶媒の送液流量を初期流量に戻した際に、キャリーオーバの有無を判別し、キャリーオーバを検知すると、任意の時間送液流量を増大させ、その後送液流量を初期流量に戻し、再びキャリーオーバの有無を判別し、キャリーオーバが検知されなくなるまで以上の操作を繰り返し行うこと、をプリプログラムして実行させることを特徴とする請求項7〜11のいずれか1項に記載の定量分析装置。
- 前記分析対象成分のピークの終了点を検出した後、送液溶媒の送液流量を初期流量に戻すまでの経過時間、キャリーオーバを検知したときに増大させる送液溶媒の送液流量およびキャリーオーバを検知したときに増大させた送液溶媒の送液時間、を送液制御部にプリプログラムして実行させることを特徴とする請求項12に記載の定量分析装置。
- 生体内物質を含有する試料を前処理する前処理部を備えた請求項7〜13のいずれか1項に記載の定量分析装置。
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