WO2020175525A1 - ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物 - Google Patents

ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2020175525A1
WO2020175525A1 PCT/JP2020/007638 JP2020007638W WO2020175525A1 WO 2020175525 A1 WO2020175525 A1 WO 2020175525A1 JP 2020007638 W JP2020007638 W JP 2020007638W WO 2020175525 A1 WO2020175525 A1 WO 2020175525A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ophthalmic composition
diquafosol
composition according
day
salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2020/007638
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
健司 森島
博之 浅田
雄介 桃川
明日香 神村
健一 遠藤
Original Assignee
参天製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 参天製薬株式会社 filed Critical 参天製薬株式会社
Priority to CN202080016416.6A priority Critical patent/CN113518646B/zh
Priority to US17/433,257 priority patent/US20220054520A1/en
Priority to JP2021502305A priority patent/JPWO2020175525A1/ja
Priority to EP20763542.6A priority patent/EP3932488A4/en
Priority to KR1020217030145A priority patent/KR20210134676A/ko
Publication of WO2020175525A1 publication Critical patent/WO2020175525A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Definitions

  • Ophthalmic composition containing diquafosol or salt thereof, vinyl polymer and cellulose polymer
  • the present invention relates to an ophthalmic composition containing diquafosol or a salt thereof, a vinyl polymer and a cellulose polymer.
  • the dose of Diquas ( ⁇ ® eye drops is usually 1 drop once a day, 6 times a day (Non-Patent Document 1).
  • regular and frequent instillation should be used.
  • Patent Document 3 by using diquafosol or a salt thereof and rebamipide, which is a therapeutic agent for dry eye, in combination, tear secretion is synergistic. It is disclosed to be promoted to.
  • Patent Document 1 Patent No. 3 6 5 2 7 07
  • Patent Document 2 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2 012 -0 7 7 0 8 0
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 20 15-1 6 0 8 2 6
  • Non-Patent Document 1 Diquas (registered trademark) eye drop 3% Package insert
  • an ophthalmic composition containing diquafosol or a salt thereof, a vinyl-based high molecule and a cellulosic polymer (hereinafter, also referred to as "the composition") has a high tear content. It has been found that it has the effect of increasing the liquid volume, and that it has the same therapeutic effect even when the number of eye drops is reduced compared to the existing diquas >> »®» eye drops. Furthermore, it has been found that the present composition does not exhibit nerve stimulating properties and can improve the feeling of comfort of eye drops. That is, the present invention relates to the following.
  • An ophthalmic composition containing diquafosol or a salt thereof, a vinyl polymer and a cellulose high molecule.
  • the concentration of the vinyl polymer is 0.001% (%/ ⁇ ) or more.
  • the ophthalmic composition according to any one of (1) to (6).
  • the concentration of diquafosol or a salt thereof is from 0.001 to 10%
  • the concentration of diquafosol or a salt thereof is 0.01 to 5% (/
  • the ophthalmic composition according to any one of (1) to (11).
  • the salt of diquafosol is diquafosol sodium
  • a preventive or therapeutic agent for dry eye containing diquafosol or a salt thereof, a vinyl polymer and a cellulose polymer.
  • a method for treating dry eye which comprises administering to a patient an ophthalmic composition containing diquafosol or a salt thereof, a vinyl polymer and a cellulose polymer.
  • the present composition has a high tear volume increasing action.
  • the present composition compared with the case of instillation existing Jikuasu "®» eye drops, stronger dry eye treatment effects are expected.
  • existing Diquas « «* ) eye drops must be instilled 6 times a day. ⁇ 2020/175 525 5 (:171? 2020 /007638
  • this composition is expected to improve the instillation adherence while reducing the number of eye drops while having a sufficient therapeutic effect on dry eye. .. Furthermore, existing Diquas Although the eye drops contain diquafosol tetrasodium salt at a concentration of 3% (%/ ⁇ ), it is expected that this composition will exert the same or a similar therapeutic effect on dry eye at lower concentrations. Further, the present composition does not exhibit nerve stimulating properties and can improve the feeling of comfort by applying the eye drops.
  • FIG. 1 is a graph showing a corneal fluoroscein staining score after administration of a test drug by eye drop.
  • (%/ ⁇ ) % means the mass (9) of the target component contained in the ophthalmic composition 100 0! !_ of the present invention.
  • V means polyvinylpyrrolidone
  • ! ⁇ 1 _ means hydroxyethyl cellulose.
  • ⁇ IV! ⁇ 18 means carboxymethylcellulose sodium.
  • Diquafosol is a compound represented by the following chemical structural formula.
  • the "diquafosol salt” is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and ⁇ 3 gold with lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, etc.! Group salt; hydrochloric acid, odor Hydrofluoric acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphorus
  • diquafosol or a salt thereof also includes hydrates and organic solvates of diquafosol (free form) or a salt thereof.
  • crystal polymorphs and crystal polymorph groups are present in "diquafosol or a salt thereof"
  • those crystal polymorphs and crystal polymorph groups are also included.
  • the crystal polymorph group means an individual crystal form and its excess at each stage when the crystal form changes depending on conditions and conditions such as production, crystallization, and storage of those crystals. It means the whole.
  • diquafosol or a salt thereof of the present invention is a sodium salt of diquafosol, and diquafosol tetrasodium salt represented by the following chemical structural formula (in the present specification, also referred to simply as “diquafosol sodium”) Is particularly preferable.
  • Diquafosol or a salt thereof can be produced by the method disclosed in Japanese Patent Publication No. 2000-051-51044.
  • the present composition can contain an active ingredient other than diquafosol or a salt thereof, or can contain diquafosol or a salt thereof as the only active ingredient. ⁇ 2020/175 525 8 (:171? 2020/007638
  • the concentration of diquafosol or a salt thereof is not particularly limited, but it is preferably, for example, 0.001 to 10% (/), and 0.001 to 5%. (/) is more preferable, 0.01 to 5% (/) is further preferable, 0.1 to 5% (/) is still more preferable, 1 to 5% (/ ) Is more preferable, and 3% (/) is particularly preferable.
  • the "vinyl-based polymer” is one kind of synthetic polymer obtained by polymerizing a vinyl compound having a double bond.
  • the vinyl-based polymer is not particularly limited as long as it is acceptable as a medicine, and examples thereof include vinyl alcohol-based polymers such as polyvinyl alcohol, vinylpyrrolidone-based polymers such as polyvinylpyrrolidone, and carboxyvinyl polymers. And so on. Of these, vinylpyrrolidone-based polymers such as polyvinylpyrrolidone are preferred.
  • the molecular weight of the vinyl polymer is not particularly limited, but for example, the weight average molecular weight is 2,500 to 3,000,000, preferably 10,000 to 150,000, and more preferably 10,000 to 500,000. , More preferably about 10,000 to 400,000. ⁇ 2020/175 525 9 (:171? 2020/007638
  • vinyl-based polymers commercially available products can be used, and one kind or two or more kinds of these compounds may be used in combination.
  • the concentration of the vinyl polymer is not particularly limited, but is, for example, not less than 0.001% (/V), preferably not less than 0.011 to 10% ( /), more preferably ⁇ 0.01 to 10% (/), even more preferably ⁇ 0.05 to 10% (/), even more preferably ⁇ 0.1 to 10% (/V), It may be preferably 0.1 to 5% (/), and particularly preferably 1 to 5% (3 ⁇ 4//).
  • polyvinylpyrrolidone is a polymer compound in which 1 ⁇ !-vinyl-2-pyrrolidone is polymerized.
  • the ⁇ value of the polyvinylpyrrolidone used in the present invention is preferably 17 or more, more preferably 17 to 90, further preferably 25 to 90, further preferably 30 to 90, and 3 0 is particularly preferable.
  • the ⁇ value of polyvinylpyrrolidone is a viscosity characteristic value that correlates with the molecular weight, and the relative viscosity value (25 ° ⁇ ) measured by a capillary viscometer is calculated using the formula of k 6 n I 3 ⁇ h 6 It is a value calculated by applying it to (1).
  • the relative viscosity of the aqueous solution of Vre ⁇ s polyvinylpyrrolidone to water, ⁇ is the polyvinylpyrrolidone concentration (%) in the polyvinylpyrrolidone aqueous solution.
  • polyvinylpyrrolidone may be used alone, or ⁇ 2020/175 525 10 (:171? 2020 /007638
  • two or more kinds of polyvinylpyrrolidone having different ⁇ values may be arbitrarily combined and used.
  • the concentration of polyvinylpyrrolidone is not particularly limited, but is, for example, 0.001% (/) or more, preferably 0.001 to 10% (/), and more preferably Is from 0.01 to 10% (/), more preferably from 0.05 to 10% (/), even more preferably from 0.1 to 10% (/), and most preferably from 0. It may be 5% (/), particularly preferably ⁇ ! ⁇ 5% (3 ⁇ 4//).
  • the present composition further contains a cellulosic polymer.
  • Cellulose is a fibrous polymer in which mouth-glucopyranose is linked by /3 1 ® 4 glucoside bonds.
  • the “cellulosic polymer” is a polymer composed of cellulose or a derivative thereof as a unit.
  • the cellulose-based polymer is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • hydroxypropyl Rumechiruseruro _ scan, carboxymethylcellulose _ scan, carboxymethylcellulose port over scan sodium hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, carboxymethyl ethylcellulose, cellulose acetate phthalate and the like
  • hydroxy an ethyl cellulose, Methyl cellulose is preferred, and hydroxyethyl cellulose is more preferred.
  • the cellulosic polymer may be used alone, or
  • Two or more cellulosic polymers may be used in any combination.
  • the concentration of the cellulosic polymer in the present composition is not particularly limited, but is, for example, preferably 0.0001 to 5% (/), and 0.001 to 3% ( /) is more preferable, 0.01 to 2% (/) is still more preferable, and 0.1 to 1% (/) is more preferable. ⁇ 2020/175 525 1 1 ⁇ (:171? 2020/007638
  • a preferred combination of the vinyl polymer and the cellulose polymer used in the composition is a combination of polyvinylpyrrolidone and hydroxyethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone having a value of 30 (polyvinylpyrrolidone) is used.
  • a combination of Don ⁇ 30) and hydroxyethyl cellulose is more preferred.
  • the concentration of polyvinylpyrrolidone having a value of 30 is preferably, for example, 0.1 to 5% (3 ⁇ 4//).
  • the concentration of hydroxyethyl cellulose is preferably 0.01 to 2% (%/ ⁇ ).
  • the amounts of polyvinylpyrrolidone and hydroxyethylcellulose added to the present composition may be such that the viscosity of the present composition falls within a preferable range described later.
  • polyvinylpyrrolidone preferably polyvinylpyrrolidone having a value of ⁇ 30
  • hydroxyethyl cellulose can be contained as the only cellulosic polymer.
  • a pharmaceutically acceptable additive can be further added.
  • buffering agents such as sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate hydrate, sodium dihydrogen phosphate, sodium acetate, epsilon-aminocaproic acid; calcium chloride, sodium chloride, potassium chloride, concentrated Isotonic agents such as glycerin; Stabilizers such as sodium edetate and sodium edetate hydrate; Surfactants such as polysorbate; Antioxidants such as ascorbic acid; Benzalkonium chloride, chlorhexyl Preservatives such as jingleconate; 1 to 1 regulators such as hydrochloric acid and sodium hydroxide can be selected and added as necessary.
  • buffering agents such as sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate hydrate, sodium dihydrogen phosphate, sodium acetate, epsilon-aminocaproic acid
  • calcium chloride, sodium chloride, potassium chloride, concentrated Isotonic agents
  • the present composition may contain a preservative such as benzalkonium chloride or chlorhexidine gluconate, but does not contain a preservative, or ⁇ 2020/175 525 12 (:171? 2020/007638
  • the preservative may not be contained substantially.
  • 1 to 1 of the present composition is not limited to a specific value as long as it is within a pharmaceutically acceptable range. However, 1 to 1 of the present composition is preferably 8 or less, more preferably 4 to 8, more preferably 5 to 8, still more preferably 6 to 8, and particularly preferably 7 Is near.
  • the "ophthalmic composition” refers to a composition for use in the prevention and/or treatment of eye diseases and the like.
  • the dosage form include eye drops, eye ointments, injections, ointments (for example, it can be administered to eyelid skin), and eye drops are preferable.
  • the eye drops are synonymous with eye drops or eye drops, and eye drops for contact lenses are also included in the definition of eye drops.
  • the present composition is preferably an aqueous ophthalmic composition using water as a solvent (base), and more preferably an aqueous eye drop.
  • the present composition may be a dissolution-type eye drop or a suspension-type eye drop depending on the properties and contents of active ingredients and additives.
  • the viscosity of the composition is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically acceptable range, but is preferably The range of 3 is more preferable, the range of 1 to 1 0 0 01 8 3 is more preferable, the range of !! to 500 1 0 3 3 is more preferable, and the range of 1 to 4 0 01 3 3 is further preferable. It is calibrated and measured with a rotational viscometer (25 ° ⁇ ; shear rate of 50 3 ).
  • the osmotic pressure of the present composition is not limited to a specific value as long as it is within a pharmaceutically acceptable range.
  • the osmotic pressure of the present composition is preferably 2 or less, more preferably in the range of 0.5 to 2, more preferably in the range of 0.7 to 1.6, and even more preferably in the range of 0.8 to 1. .4, particularly preferably 0.9 to 1.2.
  • the present composition can be stored by being stored in a container made of various materials.
  • a container made of polyethylene or polypropylene can be used.
  • the composition is an eye drop, it is contained in an eye drop container, more specifically, in a “multi-dose type eye drop container” or a “unit dose type eye drop container”. ⁇ 0 2020/175 525 13 (: 17 2020 /007638
  • the "multi-dose type eyedropper container” is an eyedropper container having a container body and a cap attachable to the container body, and the cap can be freely opened and resealed.
  • the multi-dose type eye drop container usually contains a plurality of eye drops for a fixed period of time.
  • the "unit dose type eye drop container” is intended to have a cap fusion-sealed at the mouth of the bottle, and to break and open the fusion-bonded part between the cap and the bottle-shaped body at the time of use. Means an eye drop container.
  • the unit dose type eye drop container contains the eye drops for one or several times of use. It should be noted that the eye drops contained in the unit dose type eye drop container generally do not contain or substantially do not contain a preservative such as benzalkonium chloride.
  • the usage of the composition can be appropriately changed depending on the dosage form, the severity of the patient's condition to be administered, the age, the weight, the judgment of the doctor, etc.
  • an eye drop is selected as the dosage form.
  • the dose is 1 to 5 drops, preferably 1 to 3 drops, more preferably 1 to 2 drops, particularly preferably 1 drop 1 to 6 times a day, preferably 1 to 1 day a day. It may be administered 4 times, more preferably 1 to 2 times a day, daily to once a week.
  • the number of instillation is preferably, for example, 6 times a day, 5 times a day, 4 times a day, 3 times a day, 2 times a day or once a day, and 6 times a day.
  • 4 times a day, 3 times a day or 2 times a day are more preferable
  • 4 times a day or 3 times a day are even more preferable
  • 3 times a day are particularly preferable.
  • the dose is 1 to 5 drops, preferably 1 to 3 drops, more preferably 1 to 2 drops, and particularly Preferably 1 drop 6 times a day, 5 times a day, 4 times a day, 3 times a day, 2 times a day or 1 time a day, preferably 6 times a day, 4 times a day, 1 day It may be administered by instillation three times or twice a day, more preferably four times a day or three times a day, particularly preferably three times a day.
  • One drop is preferably about 0.1 to 30 and more preferably about 1 to 30. It is 0.5 to 20 Ml-, more preferably about 1 to 15 ML.
  • the present composition is effective as a prophylactic or therapeutic agent for dry eye.
  • Dry eye is defined as "a chronic disease of tear fluid and keratoconjunctival epithelium caused by various factors, which is accompanied by eye discomfort and visual abnormality", and keratoconjunctivitis icca (KCS) is included in dry eye. ..
  • KCS keratoconjunctivitis icca
  • the occurrence of dry eye symptoms caused by wearing soft contact lenses is also included in dry eyes.
  • Dry eye symptoms include subjective symptoms such as dry eye, eye discomfort, eye fatigue, dullness, photophobia, eye pain, and blurred vision (blurred eyes), as well as hyperemia and keratoconjunctival epithelial disorder. It also includes objective findings.
  • the present composition can be applied to the eyes of a dry eye patient wearing a soft contact lens.
  • instillation in the eye of a dry eye patient wearing a soft contact lens means that an eye drop is instilled in a state where the soft contact lens is worn on the cornea of the dry eye patient.
  • Ophthalmic solution 1 was prepared according to the prescription table shown in Table 1 (in Table 1, the unit is 9/100 _ 11). That, Axis Aho Sol sodium (9 9), phosphorus Rooster Love sodium hydrogen hydrate ( ⁇ . 6-9), sodium edetate hydrate ( ⁇ . 03 9) and sterile sodium chloride (1.35 9) It was dissolved in purified water to obtain 50 !_ and a 6-fold concentrated solution was obtained. Also, after mixing the sterilized purified water 5! _ 1 0! _ 6 times concentrates, V? ⁇ 30 was dissolved (1.2 9), 1-1 modifier suitably added to 1 to 1 to 7 Adjusted to 20% and added sterile purified water to obtain 20 !_ to obtain a 3 times concentrated solution.
  • Hydroxyethyl cellulose (1 5 9) was dissolved in sterile purified water, after a total volume of 1 5009, high-pressure steam sterilization (1 2 1 ° ⁇ , 20 minutes), -! A 0.000 (/) hydroxyethyl cellulose solution was obtained. 1.00 Add 3 times concentrated solution 4 !_ to hydroxyethyl cellulose solution 3.69, add sterile purified water to adjust the total amount to 1 2 !_, and then add 1 to 1 regulator as appropriate. Then, 1 to 1 was adjusted to 7 to prepare ophthalmic solution 1.
  • Ophthalmic solution 2 was prepared according to the prescription table shown in Table 1. That is, diquafosol sodium (99), sodium hydrogen phosphate hydrate ( ⁇ .69), sodium edetate hydrate ( ⁇ .039) and sodium chloride (1.359) were dissolved in sterilized purified water. A 6 times concentrated solution was obtained as !_. Also, after mixing the sterilized purified water 5! _ 1 0! _ 6 times concentrate, 1 to modifier was adjusted appropriately added to 1 to 1 to 7, by addition of sterile purified water 20! _ And then , A 3-fold concentrated solution was obtained. 90 (4 9 ) was dissolved in sterilized purified water, and the total amount was adjusted to 10.9, followed by high-pressure steam sterilization (1 21 1 ° ⁇ 20 minutes), and 4.00% (%/%) 9 ⁇ /9 ⁇ 90 solution
  • Ophthalmic Solution 2 was prepared.
  • Ophthalmic solution 3 was prepared according to the prescription table shown in Table 1. That is, diquafosol sodium (99), sodium hydrogen phosphate hydrate ( ⁇ .69), sodium edetate hydrate ( ⁇ .039) and sodium chloride (1.359) were dissolved in sterilized purified water. A 6 times concentrated solution was obtained as !_. In addition, after mixing 6 times concentrated liquid 1 0 !_ and sterilized purified water 5 !_, dissolving ⁇ 30 (1.29), adjust 1 ⁇ 1 to 7 by appropriately adding 1 ⁇ 1 regulator. Sterile purified water was added to make 20 !_, and a 3-fold concentrated solution was obtained. Triple concentrate 4! _, Adjusted to a total volume of 1 2! _ Added with sterile purified water by adjusting 1 to 1 7 by the addition of 1-1 modifier as appropriate, to prepare an ophthalmic solution 3 ..
  • Ophthalmic solution 4 was prepared according to the prescription table shown in Table 1. That is, diquafosol sodium (99), sodium hydrogen phosphate hydrate ( ⁇ .69), sodium edetate hydrate ( ⁇ .039) and sodium chloride (1.359) were dissolved in sterilized purified water. A 6 times concentrated solution was obtained as !_. Also, after mixing the sterilized purified water 5! _ 1 0! _ 6 times concentrate, 1 to modifier was adjusted appropriately added to 1 to 1 to 7, by addition of sterile purified water 20! _ And then , A 3-fold concentrated solution was obtained. Dissolve hydroxy ethyl cellulose (159) in sterilized purified water 1500 !_, sterilize with high pressure steam (1 2 1 ° ⁇ , 20 minutes), and then! 0.00% (%/%) Hydroxyethyl cell A mouthwater solution was prepared. 1.00% (/) hydroxyethylcellulose solution
  • Ophthalmic solution 5 was prepared according to the prescription table shown in Table 1. That is, diquafosol sodium (99), sodium hydrogen phosphate hydrate (0.69), edetate sodium hydrate (0.039) and sodium chloride (1.359) are destroyed. ⁇ 2020/175525 17 (:171? 2020/007638) Dissolved in purified water to obtain 6 times concentrated solution as 50 1_. Also, 6 times concentrated solution 10 !_ and sterile purified water 5 !_.
  • Ophthalmic solution 6 was prepared according to the prescription table shown in Table 2 (in Table 2, the unit is 9 /1001_). That, Axis Aho Sol sodium (1 89), hydrogen phosphate sodium hydrate (1. 29), sodium edetate hydrate ( ⁇ . 06 9) was dissolved in sterilized purified water 1 hundred! A 6-fold concentrated solution was obtained as _. Also, after mixing the sterilized purified water 5! _ 5! _ 6 times concentrates, ⁇ 25 (0.9 9), sodium chloride ( ⁇ . 1 359) was dissolved, optionally adding 1-1 modifier Then, 1 to 1 was adjusted to 7, sterilized purified water was added to make 15 !_, and a double concentrated solution was obtained.
  • Table 2 the unit is 9 /1001_. That, Axis Aho Sol sodium (1 89), hydrogen phosphate sodium hydrate (1. 29), sodium edetate hydrate ( ⁇ . 06 9) was dissolved in sterilized purified water 1 hundred! A 6-fold concentrated solution was obtained as _. Also, after mixing the steriliz
  • Ophthalmic solution 7 was prepared according to the prescription table shown in Table 2. That is, Jikuahosoru sodium (1 89), sodium hydrogen phosphate hydrate (1 2 9), Sodium edetate hydrate (0.0 6 9) was dissolved in sterile purified water 1 00! _ And to 6 A double concentrated solution was obtained. Also, after 6 times concentrate 20! _ Sterile purified water 20! _ A mixed-, ⁇ 30 (2.4 9) was dissolved sodium chloride ( ⁇ . 54 9), was added !! modifier suitably Was adjusted to 7 and sterilized purified water was added to 60 !_ to obtain a double concentrated solution. Hydroxyethyl cellulose (159) was dissolved in sterilized purified water, and the total volume was adjusted to 15009, followed by high pressure steam sterilization (1 211, ⁇ 2020/175 525 18 ⁇ (: 171? 2020 /007638
  • Ophthalmic solution 8 was prepared according to the prescription table shown in Table 2. That is, Jikuahosoru sodium (1 89), sodium hydrogen phosphate hydrate (1 2 9), Sodium edetate hydrate (0.0 6 9) was dissolved in sterile purified water 1 00! _ And to 6 A double concentrated solution was obtained. Also, after mixing 6 times concentrated solution 2.5 !_ and sterile purified water 5 !_, ⁇ 60 45% aqueous solution ( ⁇ .679) and sodium chloride (0.
  • the eye drops 10 and 11 were prepared by the same method as the eye drops 9.
  • the change in tear volume before and after instillation was calculated as ⁇ Tear volume (111111/min).
  • the amount of tears (/min) 60 minutes after instillation is shown in Tables 1 to 3 (each value is the average value of 8 eyes, but only eyedrop 5 is the average value of 32 eyes).
  • the action of increasing the tear volume of the composition was evaluated according to the following criteria.
  • the rat extraorbital lacrimal extirpation model is widely used as a model to evaluate the therapeutic effect of corneal epithelial disorders caused by dry eye, and it is also used as a model to evaluate the therapeutic effect of 2 and 2 receptor agonists.
  • An eye drop was prepared according to the prescription table shown in Table 4 (in Table 4, the unit is 9 /1001_). That is, sodium hydrogen phosphate hydrate (4), was dissolved chloride sodium (9 9) in sterile purified water to give a 1 0-fold buffer the entire amount as 200! _.
  • Diquafosol sodium (159) was dissolved in sterile purified water to obtain a 30% diquafosol sodium aqueous solution with a total amount of 509.
  • Hydroxyethyl cellulose (2 9) was dissolved in sterile purified water, high-pressure steam sterilization after the total volume of 2009 (1 2 1 ° ⁇ , 40 minutes), -! A 0.000% (%/%) hydroxyethyl cellulose solution was obtained.
  • ophthalmic solution was prepared. That is, hydrogen phosphate sodium hydrate (4 9), the total amount was dissolved sodium chloride (9 9) in sterile purified water 2 A 10 times buffer was obtained as !_. Hydroxyethyl cellulose (2 9) was dissolved in sterile purified water, high-pressure steam sterilization after the total volume of 2009 (1 2 1 ° ⁇ , 40 minutes), -! A 0.000% (%/%) hydroxyethyl cellulose solution was obtained. Sterile purified water 50! _, 1 0-fold buffer 20! _, Sodium chloride ( ⁇ . 76 9), ⁇ 30 (49) were mixed and dissolved, to 1 to 1 to have use of the modifier! ⁇ 1 7 After the adjustment, the total amount was 100!_ to obtain a double concentrated solution. 1 ⁇ 2020/175 525 24 (:171? 2020 /007638
  • ophthalmic solution was prepared by adding 1 to 1 and adjusting it to 7.
  • the ophthalmic solution is the base of ophthalmic solution Eight.
  • Ophthalmic solution X is diquafosol sodium 3 in water 10!_ as an active ingredient.
  • 9 contained, as additives potassium chloride, sodium chloride, chlorhexidine gluconate solution, sodium hydrogen phosphate hydrate, sodium edetate hydrate, 1 to 1 regulator
  • Eye drops, eye drops, and eye drops X were administered to the rat in which the corneal epithelial disorder was induced as follows.
  • Ophthalmic solution Eight, twice daily administration group Ophthalmic solution Eight was applied to both eyes twice a day for 4 weeks (6 single sheep 12 eyes).
  • Ophthalmic solution Eight, three times a day administration group Eye drops Eight drops were administered to both eyes three times a day for 4 weeks (6 single sheep, 12 eyes),
  • Ophthalmic solution Eight, 4 times a day administration group Eye drops Eight drops were administered to both eyes 4 times a day for 4 weeks (6 animals 12 eyes per group), ⁇ 2020/175 525 25 (:171? 2020/007638
  • Ophthalmic solution X 6 times a day administration group: Ophthalmic solution 8 was instilled into both eyes 6 times a day for 4 weeks (6 single sheep, 12 eyes),
  • -Ophthalmic solution injection 4 times a day administration group (base administration group): The ophthalmic solution injection was applied to both eyes 4 times a day for 4 weeks (6 animals 12 eyes per group).
  • the damaged part of the cornea was stained with fluorescein, and then according to the method of Murakami et al.
  • the corneal epithelial disorder was determined. That is, the degree of staining with fluorescein was scored according to the following criteria for each of the upper part, the middle part and the lower part of the cornea, and the average value of the sum of these scores was calculated. An intermediate value of 0.5 was set between the scores of 0, 1, 2 and 3.
  • Figure 1 shows a graph of the calculated fluorescein staining scores for each group. The score is the average of 10 cases with 8 or 12 cases.
  • Formulation liquid 1 was prepared according to the formulation table shown in Table 5 (in Table 5, the unit is g/100 mL). That is, sodium chloride (8.5 g) and sodium hydrogen phosphate hydrate (2 g) were dissolved in sterilized purified water, a pH regulator was added, and the pH was adjusted to 7.5. The volume was adjusted to 100 mL to obtain a 10-fold buffer solution. PV P K 30 (16 g) was dissolved in sterile purified water, and the total amount was adjusted to 200 mL to obtain an 8% P V P K30 aqueous solution.
  • Formulation liquid 2 was prepared according to the formulation table shown in Table 5. That is, sodium chloride (8.5 g) and sodium hydrogen phosphate hydrate (2 g) were dissolved in sterilized purified water, a pH regulator was added, and the pH was adjusted to 7.5. Was adjusted to 100 mL to obtain a 10-fold buffer solution. Dissolve 10 mL of buffer solution (2 mL) and PV PK90 (0.4 g) in sterile purified water, adjust the pH to 7.5 with a pH adjuster, and adjust the total volume to 20 mL to prepare formulation solution 2 Got
  • Formulation liquid 3 was prepared according to the formulation table shown in Table 5. That is, sodium chloride (8.5 g) and sodium hydrogen phosphate hydrate (2 g) were dissolved in sterilized purified water, a pH regulator was added, and the pH was adjusted to 7.5. Was adjusted to 100 mL to obtain a 10-fold buffer solution. PV P K30 (16 g) was dissolved in sterile purified water, and the total amount was adjusted to 200 mL to obtain an 8% PV P K30 aqueous solution. Weigh out 4 mL of 10-fold buffer solution and 10 mL of 8% PV PK 30 aqueous solution, and use sterile purified water to make the total volume. ⁇ 2020/175 525 27 ⁇ (: 171-1? 2020/007638
  • a 2-fold concentrate was obtained. Dissolve hydroxyethyl cellulose (19) in sterilized purified water, adjust the total volume to 10.9, and sterilize with high pressure steam (1 2 11, 25 minutes), then add 1.00% (/ ⁇ «) hydroxy. An ethyl cellulose solution was obtained. 1.00%
  • Formulation liquid 4 was prepared according to the formulation table shown in Table 5. That is, sodium chloride (8.5 9) was dissolved sodium hydrogen phosphate hydrate (2 9) in sterile purified water was added 1-1 modifier, it was adjusted to a 1 to 1 7.5 , And the total amount was adjusted to 100!_ to obtain a 10 times buffer. 1 ⁇ ⁇ buffer 2 mL s chondroitin sulfate sodium (0.0 6 9) was added to sterile purified water, 1 to 1 using 1 to 1 modifier 7. adjusted to 5, and confirmation of dissolution The total amount was adjusted to 201_ to obtain Prescription liquid 4.
  • formulation liquids 5 to 7 were prepared in the same manner as formulation liquid 4.
  • the fluorescence intensity (R F U) immediately before the addition of diquafosol sodium was set to 100%, and the maximum fluorescence intensity (R F Umax) after the addition was calculated.
  • Peripheral nerve cells that receive any stimulus generate an action potential and become excited, and the stimulus signal converted into the action potential is then transmitted to the central nervous system.
  • the action potential is a change in cell membrane potential caused by the influx of cations including calcium ions into the cell. Therefore, the increase of intracellular calcium ion concentration is widely used experimentally as an indicator of the excitatory state of nerve cells.
  • diquafosol sodium was exposed to peripheral nerve cells, the fluorescence intensity of intracellular calcium ions was rapidly increased, indicating that the nerve cells were stimulated by receiving diquafosol sodium as a stimulus.
  • a similar stimulus response was observed in each group of polymer formulation solutions 4 to 7 containing no PV P as a comparative example.
  • the modifier Tekiboshi sterile purified water to Axis Aho Sol sodium and other above ingredients added can prepare the ophthalmic solution by mixing them sufficiently.
  • the present composition has a high action of increasing tear volume. Therefore, this composition is A stronger therapeutic effect on dry eye is expected as compared with the case where eye drops are administered.
  • the existing Diquas>> ® »eye drops need to be instilled 6 times a day, and there are some patients who do not achieve the expected effect due to poor adherence to the eye, but this composition is effective against dry eye. It is expected that the number of eye drops will be reduced and the adherence to eye drops will be improved while having a sufficient therapeutic effect.
  • the existing Diquas ( R ) eye drops have a diquafosol concentration of 3% (%/ ⁇ ). ⁇ 0 2020/175 525 30 (: 17 2020/007638
  • this composition is expected to exert the same or a similar therapeutic effect on dry eye at lower concentrations.
  • the composition does not exhibit nerve stimulating properties and can improve the feeling of comfort of eye drops.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物。ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有するドライアイの予防または治療剤。３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースおよびＫ値が３０のポリビニルピロリドンを含有する、溶解型且つ水性のドライアイ治療用点眼剤であって、１回１～２滴、１日３回点眼投与されることを特徴とする、ドライアイ治療用点眼剤。

Description

\¥02020/175525 1 ?€1/^2020/007638
明 細 書
発明の名称 ：
ジクアホソルまたはその塩、 ビニル系高分子およびセルロース系高分子を 含有する眼科用組成物
技術分野
[0001 ] 本発明は、 ジクアホソルまたはその塩、 ビニル系高分子およびセルロース 系高分子を含有する眼科用組成物に関する。
背景技術
[0002] ジクアホソルは 1 , 4 -ジ （ウリジンー 5’ ） 四リン酸または II 4 II とも呼ばれるプリン受容体アゴニストであり、 涙液分泌促進作用を有し、 そ の塩であるジクアホソルナトリウムは 「ジクアス
Figure imgf000003_0001
点眼液 3 %」 （以下 、 「ジクアス
Figure imgf000003_0002
点眼液」 ともいう） としてドライアイの治療に使用され ている （特許第 3 6 5 2 7 0 7号公報 （特許文献 1） 、 ジクアス
Figure imgf000003_0003
液 3 % 添付文書 （非特許文献 1） ） 。 一方で、 ジクアス（ ^®点眼液の用 法用量は、 通常、 1回 1滴、 1 日 6回点眼である （非特許文献 1） 。 しかし ながら、 日常生活において、 毎日規則正しく頻回点眼することが困難な状況 があるため、 点眼アドヒアランス不良により期待通りの効果が得られていな い患者が存在している。
[0003] より高い涙液量増加作用を有する新たなドライアイ治療剤を探索する試み として、 ジクアホソルまたはその塩と既存のドライアイ治療剤を併用するこ とが知られている。 特開 2 0 1 2 - 0 7 7 0 8 0号公報 （特許文献 2） には 、 ジクアホソルまたはその塩およびドライアイ治療剤であるヒアルロン酸を 併用することによって、 涙液分泌が相乗的に促進されることが開示されてい る。 特開 2 0 1 5— 1 6 0 8 2 6号公報 （特許文献 3） には、 ジクアホソル またはその塩およびドライアイ治療剤であるレバミピドを併用することによ って、 涙液分泌が相乗的に促進されることが開示されている。
先行技術文献 \¥02020/175525 2 ?€1/^2020/007638
特許文献
[0004] 特許文献 1 :特許第 3 6 5 2 7 0 7号公報
特許文献 2 :特開 2 0 1 2 - 0 7 7 0 8 0号公報
特許文献 3 :特開 2 0 1 5 - 1 6 0 8 2 6号公報
非特許文献
[0005] 非特許文献 1 :ジクアス （登録商標） 点眼液 3 % 添付文書
発明の概要
発明が解決しようとする課題
[0006] より高い涙液量増加作用を有し、 点眼アドヒアランスの向上を可能とする 、 ジクアホソルまたはその塩を含有する新規な眼科用組成物を提供すること は興味深い課題である。 課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、 鋭意研究の結果、 ジクアホソルまたはその塩、 ビニル系高 分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物 （以下、 「本組成物 」 ともいう） が、 高い涙液量増加作用を有すること、 既存のジクアス 》»®» 点眼液よりも点眼回数を低減させても同等の治療効果を有することを見出し た。 さらには、 本組成物が神経刺激性を示さず、 点眼液の差し心地感をより 改善し得ることを見出した。 すなわち、 本発明は、 以下に関する。
[0008] （ 1） ジクアホソルまたはその塩、 ビニル系高分子およびセルロース系高 分子を含有する眼科用組成物。
[0009] （2） 前記ビニル系高分子が、 ポリビニルピロリ ドンを含む、 （1） に記 載の眼科用組成物。
[0010] （3） 前記セルロース系高分子が、 ヒドロキシエチルセルロースおよびメ チルセルロースからなる群から選択される少なくとも 1種を含む、 （1） ま たは （2） に記載の眼科用組成物。
[001 1 ] （4）
Figure imgf000004_0001
リビニルピロリ ドンを含む、 （1） 〜 （3） の いずれか 1つに記載の眼科用組成物。 〇 2020/175525 3 卩（：171? 2020 /007638
[0012] （5） <値が 1 7〜 90のポリビニルピロリ ドンを含む、 （1） 〜 （4） のいずれか 1つに記載の眼科用組成物。
[0013] （6） <値が 30のポリビニルピロリ ドンを含む、 （1） 〜 （5） のいず れか 1つに記載の眼科用組成物。
[0014] （7） 前記ビニル系高分子の濃度が、 〇. 001 % （%/▽） 以上である
、 （1） 〜 （6） のいずれか 1つに記載の眼科用組成物。
[0015] （8） 前記セルロース系高分子の濃度が、 〇. 0001〜 5% （ / ） である、 （1） 〜 （7） のいずれか 1つに記載の眼科用組成物。
[0016] （9） 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、 〇. 0001〜 1 0% （
/ ） である、 （1） 〜 （8） のいずれか 1つに記載の眼科用組成物。
[0017] （1 0） 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、 〇. 01〜 5% （ /
V） である、 （1） 〜 （9） のいずれか 1つに記載の眼科用組成物。
[0018] （1 1） 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、 1〜 5% （ ハ） で ある、 （1） 〜 （1 0） のいずれか 1つに記載の眼科用組成物。
[0019] （1 2） 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、 3% （ / ） である
、 （ 1） 〜 （ 1 1） のいずれか 1つに記載の眼科用組成物。
[0020] （1 3） 点眼剤である、 （1） 〜 （1 2） のいずれか 1つに記載の眼科用 組成物。
（1 4） 水性である、 （1） 〜 （1 3） のいずれか 1つに記載の眼科用組 成物。
[0021] （1 5） 溶解型である、 （1） 〜 （1 4） のいずれか 1つに記載の眼科用 組成物。
（1 6） 粘度が 25°〇において 1〜 500
Figure imgf000005_0001
3である、 （ 1） ~ （ 1 5） のいずれか 1つに記載の眼科用組成物。
[0022] （ 1 7） 前記ジクアホソルの塩が、 ジクアホソルナトリウムである、 （1
） 〜 （1 6） のいずれか 1つに記載の眼科用組成物。
[0023] （1 8） ドライアイの予防または治療のための、 （1） 〜 （1 7） のいず れか 1つに記載の眼科用組成物。 〇 2020/175525 4 卩（：171? 2020 /007638
[0024] (1 9) 1回 1〜 5滴、 1 日 1〜 6回点眼投与されることを特徴とする、
(1 ) 〜 (1 8) のいずれか 1つに記載の眼科用組成物。
[0025] (20) 1回 1〜 2滴、 1 日 2〜 4回点眼投与されることを特徴とする、
(1 ) 〜 (1 9) のいずれか 1つに記載の眼科用組成物。
[0026] (2 1 ) 1回 1〜 2滴、 1 日 3回または 4回点眼投与されることを特徴と する、 (1 ) 〜 (20) のいずれか 1つに記載の眼科用組成物。
[0027] (22) ジクアホソルまたはその塩、 ビニル系高分子およびセルロース系 高分子を含有するドライアイの予防または治療剤。
[0028] (23) 1回 1〜 2滴、 1 日 3回または 4回点眼投与されることを特徴と する、 (22) に記載のドライアイの予防または治療剤。
[0029] (24) 3% ( / ) の濃度のジクアホソルナトリウム、 ヒドロキシエ チルセルロースおよび＜値が 30のポリビニルピロリ ドンを含有する、 溶解 型且つ水性のドライアイ治療用点眼剤であって、 1回 1〜 2滴、 1 日 3回点 眼投与されることを特徴とする、 ドライアイ治療用点眼剤。
[0030] (25) ジクアホソルまたはその塩、 ビニル系高分子およびセルロース系 高分子を含有する眼科用組成物を患者に投与することを含むドライアイの治 療方法。
[0031] (26) ドライアイの予防または治療のための医薬を製造するための、 ジ クアホソルまたはその塩、 ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有 する眼科用組成物の使用。
[0032] (27) ドライアイの予防または治療に用いられる、 ジクアホソルまたは その塩、 ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物
発明の効果
[0033] 後述する試験結果からも明らかなように、 本組成物は、 高い涙液量増加作 用を有する。 よって、 本組成物は、 既存のジクアス 》®»点眼液を点眼投与 した場合と比較して、 より強いドライアイ治療効果が期待される。 また、 既 存のジクアス ««*)点眼液は 1 日 6回点眼する必要があり、 点眼アドヒアラ 〇 2020/175525 5 卩（：171? 2020 /007638
ンス不良により期待通りの効果が得られない患者も存在しているが、 本組成 物はドライアイに対して十分な治療効果を有しつつ点眼回数を低減し、 点眼 アドヒアランスの向上が期待される。 さらには、 既存のジクアス
Figure imgf000007_0001
点眼 液は 3 % （%/▽） の濃度のジクアホソル四ナトリウム塩を含有するが、 本 組成物はより低濃度で同程度またはそれ以上のドライアイ治療効果を発揮す ることが期待される。 また、 本組成物は、 神経刺激性を示さず、 点眼液の差 し心地感を改善し得る。
図面の簡単な説明
[0034] [図 1 ]被験薬点眼投与後の角膜のフルオロセイン染色スコアを示すグラフであ る。
[図 2]ジクアホソルナトリウム添加後の最大蛍光強度
Figure imgf000007_0002
を示す 図である。
発明を実施するための形態
[0035] 本発明に関してさらに詳しく説明する。
本明細書において、 「 （％/▽） %」 は、 本発明の眼科用組成物 1 0 0〇! !_中に含まれる対象成分の質量 （9） を意味する。
[0036] 本明細書において、 「 V 」 は、 ポリビニルピロリ ドンを意味する。
本明細書において、 「!~1巳〇」 は、 ヒドロキシエチルセルロースを意味す る。
[0037] 本明細書において、
Figure imgf000007_0003
は、 メチルセルロースを意味する。
本明細書において、 「〇 IV!〇一 8」 は、 カルボキシメチルセルロースナ トリウムを意味する。
[0038] 本明細書において、
Figure imgf000007_0004
は、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー スを局、味する。
[0039] 「ジクアホソル」 は、 下記化学構造式で示される化合物である。
[0040] \¥0 2020/175525 6 20201007638
[化 1 ]
刚
!!
8
X
㈠ ㈠
?
8 〇.
[0041 ] 「ジクアホソルの塩」 としては、 医薬として許容される塩であれば特に制 限はなく、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 亜鉛などとの^3金! 属塩；塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン
〇
酸などの 6無機酸との塩；酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 クエン酸 、 酒 〇 0〇==石 - ? 酸、 アジピン酸、 グルコン酸、 グルコヘプト酸、 グルクロン酸、 テレ フタル酸、 メタンスルホン酸、 乳酸、 馬尿酸、 1 , 2 -エタンジスルホン酸 、 イセチオン酸、 ラクトピオン酸、 オレイン酸、 パモ酸、 ポリガラクツロン 酸、 ステアリン酸、 タンニン酸、 トリフルオロメタンスルホン酸、 ベンゼン スルホン酸、 トルエンスルホン酸、 硫酸ラウリルエステル、 硫酸メチル 、 ナフタレンスルホン酸、 スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチ ル、 ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、 塩素イオン、 ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩； アンモニアとの塩； トリエチレ ンジアミン、 2—アミノエタノール、 2 , 2—イミノビス （エタノール） 、
1 -デオキシー 1 - （メチルアミノ） 一2 - 0 -ソルビトール、 2 -アミノ — 2— （ヒドロキシメチル） 一 1 , 3—プロパンジオール、 プロカイン、 , 1\] -ビス （フエニルメチル） 一 1 , 2 -ェタンジアミンなどの有機アミン との塩などが挙げられる。 〇 2020/175525 7 卩（：171? 2020 /007638
[0042] 本発明において、 「ジクアホソルまたはその塩」 には、 ジクアホソル （フ リー体） またはその塩の水和物および有機溶媒和物も含まれる。
[0043] 「ジクアホソルまたはその塩」 に、 結晶多形および結晶多形群 （結晶多形 システム） が存在する場合には、 それらの結晶多形体および結晶多形群 （結 晶多形システム） も本発明の範囲に含まれる。 ここで、 結晶多形群 （結晶多 形システム） とは、 それらの結晶の製造、 晶出、 保存などの条件および状態 により、 結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過 程全体を意味する。
[0044] 本発明の 「ジクアホソルまたはその塩」 として好ましいのはジクアホソル のナトリウム塩であり、 下記化学構造式で示されるジクアホソル四ナトリウ ム塩 （本明細書中において、 単に 「ジクアホソルナトリウム」 ともいう） が 特に好ましい。
[0045] [化 2]
Figure imgf000009_0001
[0046] ジクアホソルまたはその塩については、 特表 2 0 0 1 - 5 1 0 4 8 4号公 報に開示された方法などにより製造することができる。
[0047] 本組成物はジクアホソルまたはその塩以外の有効成分を含有することもで きるし、 ジクアホソルまたはその塩を唯一の有効成分として含有することも できる。 〇 2020/175525 8 卩（：171? 2020 /007638
[0048] 本発明において、 ジクアホソルまたはその塩の濃度は、 特に限定されるも のではないが、 例えば、 〇. 0001〜 1 0% （ / ） であることが好ま しく、 〇. 001〜 5% （ / ） であることがより好ましく、 〇. 01〜 5% （ / ） であることがさらに好ましく、 〇. 1〜 5% （ / ） であ ることがよりさらに好ましく、 1〜 5% （ / ） であることがもっと好ま しく、 3% （ / ） であることが特に好ましい。 より具体的には、 0. 0 01 % （%/▽） 、 0. 002% （%/▽） 、 0. 003% （%/▽） 、 0 . 004% （%/▽） 、 0. 005% （%/▽） 、 0. 006% （\«ハ） 、 〇. 007% （%/▽） 、 0. 008% （%/▽） 、 0. 009% （%/ V） 、 〇. 01 % （%ハ） 、 〇. 02% （%ハ） 、 〇. 03% （\«ハ ） 、 〇 04% （%ハ） 、 〇. 05% （\«ハ） 、 〇. 06% （\«ハ） 、 〇. 07% （%ハ） 、 〇. 08% （\«ハ） 、 〇. 09% （\«ハ） 、 〇. 1 % （\«ハ） 、 〇. 2% （%ハ） 、 〇. 3% （%ハ） 、 〇. 4% （¾// ） 、 〇. 5% （¾// ） 、 〇. 6% （¾// ） 、 〇. 7 % （¾// ） 、 〇. 8% （%ハ） 、 〇. 9% （\«ハ） 、 1 % （\«ハ） 、 1. 5% （¾// ） 、 2% （¾// ） 、 2. 5% （¾// ） 、 3% （¾// ） 、 3. 5% （¾// ） 、 4% （¾// ） 、 4. 5% （¾// ） または 5% （¾// ） が好ましい。
[0049] 本発明において、 「ビニル系高分子」 とは、 二重結合を有するビニル化合 物を重合して得られる合成高分子の 1種である。 ビニル系高分子は、 医薬と して許容されるものであれば特に限定されないが、 例えば、 ポリビニルアル コールなどのビニルアルコール系高分子、 ポリビニルピロリ ドンなどのビニ ルビロリ ドン系高分子、 カルボキシビニルポリマーなどを挙げることができ る。 中でもポリビニルピロリ ドンなどのビニルピロリ ドン系高分子が好まし い。
[0050] また、 ビニル系高分子の分子量は、 特に制限されるものでないが、 例えば 、 重量平均分子量 2500〜 300万、 好ましくは 1万〜 1 50万、 より好 ましくは 1万〜 50万、 さらに好ましくは 1万〜 40万程度のものを使用す 〇 2020/175525 9 卩（：171? 2020 /007638
ることができる。
[0051 ] また、 これらのビニル系高分子は、 市販のものを用いることができ、 これ らの化合物の 1種または 2種以上を組み合わせて使用してもよい。
[0052] 本発明において、 ビニル系高分子の濃度は、 特に限定されるものではない が、 例えば、 〇. 0 0 1 % （ / V） 以上、 好ましくは〇. 0 0 1〜 1 0 % （ / ） 、 より好ましくは〇. 0 1〜 1 0 % （ / ） 、 さらに好ましく は〇. 0 5〜 1 0 % （ / ） 、 よりさらに好ましくは〇. 1〜 1 0 % （ / V） 、 ことさら好ましくは〇. 1〜 5 % （ / ） 、 特に好ましくは 1〜 5 % （¾// ） であつてもよい。
[0053] 本発明において、 ポリビニルピロリ ドンとは、 1\! -ビニルー 2 -ピロリ ド ンが重合した高分子化合物である。 本発明で使用されるポリビニルピロリ ド ンの <値は、 1 7以上が好ましく、 1 7〜 9 0がより好ましく、 2 5〜 9 0 がさらに好ましく、 3 0〜 9 0がよりさらに好ましく、 3 0が特に好ましい 。 例えば、 ポリビニルピロリ ドン < 1 7、 ポリビニルピロリ ドン 2 5、 ポ リビニルピロリ ドン < 3 0、 ポリビニルピロリ ドン < 4 0、 ポリビニルピロ リ ドン < 5 0、 ポリビニルピロリ ドン < 6 0、 ポリビニルピロリ ドン < 7 0 、 ポリビニルピロリ ドン < 8 0、 ポリビニルピロリ ドン < 8 5、 ポリビニル ピロリ ドン 9 0、 ポリビニルピロリ
Figure imgf000011_0001
1 2 0などが挙げられる。 なお 、 ポリビニルピロリ ドンの <値は、 分子量と相関する粘性特性値で、 毛細管 粘度計により測定される相対粘度値 （2 5 °〇） を下記の 丨 k 6 n I 3〇 h 6 「の式 （1） に適用して計算される数値である。
[0054] [数 1 ] — 1.510 丄 [300〇 1〇§111¾1+2（¢+1 ,51嘲¾1） ]
0,15+0
Figure imgf000011_0002
0.15〇+0.003〇2 1；
[0055] 式 （ 1） 中、 V r e \ ^s ポリビニルピロリ ドン水溶液の水に対する相対粘度 、 〇は、 ポリビニルピロリ ドン水溶液中のポリビニルピロリ ドン濃度 （％） である。
[0056] 本発明において、 ポリビニルピロリ ドンは 1種単独で使用してもよく、 ま 〇 2020/175525 10 卩（：171? 2020 /007638
た＜値の異なる 2種以上のポリビニルピロリ ドンを任意に組み合わせて使用 してもよい。
[0057] 本発明において、 ポリビニルピロリ ドンの濃度は、 特に限定されるもので はないが、 例えば、 〇. 001 % （ / ） 以上、 好ましくは〇. 001〜 1 0% （ / ） 、 より好ましくは〇. 01〜 1 0% （ / ） 、 さらに好 ましくは〇. 05〜 1 0% （ / ） 、 よりさらに好ましくは〇. 1〜 1 0 % （ / ） 、 ことさら好ましくは〇. 1〜 5% （ / ） 、 特に好ましく は·!〜 5% （¾// ） であつてもよい。
[0058] 本組成物は、 さらにセルロース系高分子を含有する。 セルロースとは、 口 -グルコピラノースが /3 1 ®4グルコシド結合で連なった繊維状の高分子で ある。 本発明において、 「セルロース系高分子」 とは、 セルロースまたはそ の誘導体を単位として構成される高分子である。
[0059] セルロース系高分子としては、 医薬として許容されるものであれば特に限 定されるものではないが、 例えば、 メチルセルロース、 エチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシエチルセルロース、 ヒドロキシプ ロピルセルロース、 ヒドロキシエチルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピ ルメチルセルロ _ス、 カルボキシメチルセルロ _ス、 カルボキシメチルセル 口ースナトリウム、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ ネート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、 カルボキシメチ ルエチルセルロース、 酢酸フタル酸セルロース等が挙げられ、 ヒドロキシエ チルセルロース、 メチルセルロースが好ましく、 ヒドロキシエチルセルロー スがより好ましい。
[0060] 本発明において、 セルロース系高分子は 1種単独で使用してもよく、 また
2種以上のセルロース系高分子を任意に組み合わせて使用してもよい。
[0061] 本組成物中のセルロース系高分子の濃度は、 特に限定されるものではない が、 例えば、 〇. 0001〜 5% （ / ） であることが好ましく、 0. 0 01〜 3% （ / ） であることがより好ましく、 〇. 01〜 2% （ / ） であることがさらに好ましく、 〇. 1〜 1 % （ / ） であることがより 〇 2020/175525 1 1 卩（：171? 2020 /007638
さらに好ましい。
[0062] 本組成物に用いるビニル系高分子とセルロース系高分子の組み合わせとし て好ましいのは、 ポリビニルピロリ ドンとヒドロキシエチルセルロースの組 み合わせであり、 ＜値が 3 0のポリビニルピロリ ドン （ポリビニルピロリ ド ン＜3 0） とヒドロキシエチルセルロースの組み合わせがより好ましい。 ＜ 値が 3 0のポリビニルピロリ ドンとヒドロキシエチルセルロースを組み合わ せて用いる場合、 ＜値が 3 0のポリビニルピロリ ドンの濃度は、 例えば、 0 . 1〜 5 % （¾// ） であることが好ましく、 ヒドロキシエチルセルロース の濃度は〇. 0 1〜 2 % （%/▽） であることが好ましい。
[0063] また、 本組成物に加えるポリビニルピロリ ドンおよびヒドロキシエチルセ ルロースの量は、 本組成物の粘度が後述する好ましい範囲となるようにする こともできる。
[0064] 本組成物には、 ポリビニルピロリ ドン、 好ましくは＜値が 3 0のポリビニ ルビロリ ドンを唯一のビニル系高分子として、 ヒドロキシエチルセルロース を唯一のセルロース系高分子として含有させることができる。
[0065] 本組成物には、 汎用されている技術を用い、 必要に応じて製薬学的に許容 される添加剤をさらに添加することができる。 例えば、 リン酸ナトリウム、 リン酸水素ナトリウム、 リン酸水素ナトリウム水和物、 リン酸二水素ナトリ ウム、 酢酸ナトリウム、 イプシロンーアミノカプロン酸などの緩衝化剤；塩 化カルシウム、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 濃グリセリンなどの等張化 剤；エデト酸ナトリウム、 エデト酸ナトリウム水和物などの安定化剤；ポリ ソルべ一卜などの界面活性剤； アスコルビン酸などの抗酸化剤；塩化ベンザ ルコニウム、 クロルへキシジングルコン酸塩などの防腐剤；塩酸、 水酸化ナ トリウムなどの 1~1調節剤などを必要に応じて選択し、 添加することができ る。 これらの添加剤は、 1種単独で使用してもよく、 また 2種以上を任意に 組み合わせて使用してもよい。
[0066] 上述の通り、 本組成物は、 塩化ベンザルコニウム、 クロルへキシジングル コン酸塩などの防腐剤を含有してもよいが、 防腐剤を含有しないか、 または 〇 2020/175525 12 卩（：171? 2020 /007638
防腐剤を実質的に含有しなくてもよい。
[0067] 本組成物の 1~1は、 医薬として許容される範囲であれば特定の値に限定さ れない。 しかしながら、 本組成物の 1~1は、 好ましくは 8以下、 より好まし くは 4〜 8の範囲、 さらに好ましくは 5〜 8の範囲、 よりさらに好ましくは 6〜 8の範囲、 特に好ましくは 7の近傍である。
[0068] 本発明において、 「眼科用組成物」 とは、 眼疾患などの予防および/また は治療に使用するための組成物のことをいう。 その剤型としては、 例えば点 眼剤、 眼軟膏、 注射剤、 軟膏 （例えば、 眼瞼皮膚に投与できる） などが挙げ られ、 好ましくは点眼剤である。 ここで点眼剤とは点眼液または点眼薬と同 義であり、 コンタクトレンズ用点眼剤も点眼剤の定義に含まれる。
[0069] 本組成物は、 水を溶媒 （基剤） とする水性の眼科用組成物であることが好 ましく、 水性点眼剤であることがより好ましい。
[0070] 本組成物は、 有効成分や添加物の性質、 含量などによって、 溶解型点眼剤 であってもよく、 懸濁型点眼剤であってもよい。
[0071 ] 本組成物の粘度は、 医薬として許容される範囲であれば特に限定されるも のではないが、 好ましくは
Figure imgf000014_0001
3の範囲、 より好ましくは 1 〜 1 0 0 01 8 3の範囲、 さらに好ましくは·!〜 5 0〇1 3 3の範囲、 よりさらに好ましくは 1〜 4 0 01 3 3の範囲になるように調整され、 回 転粘度計 （2 5 °〇； 5 0 3 のせん断速度） で測定される。
[0072] 本組成物の浸透圧は、 医薬として許容される範囲であれば特定の値に限定 されない。 しかしながら、 本組成物の浸透圧は、 好ましくは 2以下、 より好 ましくは〇. 5〜 2の範囲、 さらに好ましくは〇. 7〜 1 . 6の範囲、 より さらに好ましくは〇. 8 ~ 1 . 4の範囲、 特に好ましくは〇. 9 ~ 1 . 2で ある。
[0073] 本組成物は、 種々の素材で製造された容器に収容されて保存することがで きる。 例えば、 ポリエチレン製、 ポリプロピレン製などの容器を用いること ができる。 本組成物が点眼剤の場合、 点眼容器に収容され、 より詳しくは 「 マルチドーズ型点眼容器」 または 「ユニッ トドーズ型点眼容器」 に収容され \¥0 2020/175525 13 卩（：17 2020 /007638
る。
[0074] 本発明において、 「マルチドーズ型点眼容器」 とは、 容器本体と当該容器 本体に装着可能なキャップを備えた点眼容器であって、 キャップの開封、 再 封を自由に行うことができる点眼容器のことをいう。 当該マルチドーズ型点 眼容器には、 通常一定期間使用するために複数回分の点眼液が収容されてい る。
[0075] 一方、 「ユニッ トドーズ型点眼容器」 とは、 瓶口部にキャップが融着封止 され、 使用時に当該キャップと瓶形本体との融着部を破断開封して使用する ことを目的とした点眼容器のことをいう。 当該ユニッ トドーズ型点眼容器に は、 一回または数回使用分の点眼液が収容されている。 なお、 ユニッ トドー ズ型点眼容器に収容される点眼液は塩化べンザルコニウムなどの防腐剤を含 有しないまたは実質的に含有しないことが一般的である。
[0076] 本組成物の用法は、 剤型、 投与すべき患者の症状の軽重、 年齢、 体重、 医 師の判断などに応じて適宜変えることができるが、 例えば、 剤型として点眼 剤を選択した場合には、 1回量 1〜 5滴、 好ましくは 1〜 3滴、 より好まし くは 1〜 2滴、 特に好ましくは 1滴を、 1 日 1〜 6回、 好ましくは 1 日 1〜 4回、 より好ましくは 1 日 1〜 2回、 毎日〜 1週間毎に点眼投与することが できる。 ここで点眼回数は、 より具体的には、 例えば、 1 日 6回、 1 日 5回 、 1 日 4回、 1 日 3回、 1 日 2回または 1 日 1回が好ましく、 1 日 6回、 1 日 4回、 1 日 3回または 1 日 2回がより好ましく、 1 日 4回または 1 日 3回 がよりさらに好ましく、 1 日 3回が特に好ましい。
[0077] また、 本組成物中のジクアホソルまたはその塩の濃度が 3 % （ ハ） で ある場合、 1回量 1〜 5滴、 好ましくは 1〜 3滴、 より好ましくは 1〜 2滴 、 特に好ましくは 1滴を、 1 日 6回、 1 日 5回、 1 日 4回、 1 日 3回、 1 日 2回または 1 日 1回、 好ましくは 1 日 6回、 1 日 4回、 1 日 3回または 1 日 2回、 より好ましくは 1 日 4回または 1 日 3回、 特に好ましくは 1 日 3回点 眼投与することができる。
[0078] また、 1滴は、 好ましくは約〇. 1〜 3 0 しであり、 より好ましくは約 0. 5〜 20 Ml-であり、 さらに好ましくは約 1〜 1 5 M Lである。
[0079] 本組成物は、 ドライアイの予防または治療剤として有効である。 ドライア イは 「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、 眼不快感 や視覚異常を伴う疾患」 と定義づけられ、 乾性角結膜炎 (KCS : k e r a t o c o n j u n c t i v i t i s s i c c a ) はドライアイに含まれる 。 本発明においては、 ソフトコンタクトレンズ装用を原因とするドライアイ 症状の発生もドライアイに含まれるものとする。
[0080] ドライアイ症状には、 眼乾燥感、 眼不快感、 眼疲労感、 鈍重感、 羞明感、 眼痛、 霧視 (かすみ目) などの自覚症状の他、 充血、 角結膜上皮障害などの 他覚所見も含まれる。
[0081] ドライアイの病因については不明点も多いが、 シエーグレン症候群；先天 性無涙腺症；サルコイ ドーシス；骨髄移植による移植片対宿主病 (G V H D : G r a f t Ve r s u s H o s t D i s e a s e) ;眼類天痕瘡； スティーブンス ·ジョンソン症候群； トラコーマなどを原因とする涙器閉塞 ;糖尿病；角膜屈折矯正手術 (LAS I K : L a S e r (- a s s i s t e d ) i n S i t u Ke r a t om i l e u s i s) などを原因とする 反射性分泌の低下；マイボーム腺機能不全；眼瞼炎などを原因とする油層減 少；眼球突出、 兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全；胚細胞から のムチン分泌低下； VDT (V i s u a l D i s p l a y T e r m i n a I s) 作業などがその原因であると報告されている。
[0082] また、 本組成物は、 ソフトコンタクトレンズが装用されたドライアイ患者 の眼に点眼することができる。 ここで、 ソフトコンタクトレンズが装用され たドライアイ患者の眼に点眼するとは、 ドライアイ患者の角膜上にソフトコ ンタクトレンズが装用された状態で、 点眼液が点眼されることを意味する。 実施例
[0083] 以下に、 薬理試験の結果および製剤例を示すが、 これらは本発明をよりよ く理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定するものではない。
[0084] [試験 1 ] 〇 2020/175525 15 卩（：171? 2020 /007638
正常雄性白色ウサギを用いて、 本組成物の点眼後における涙液量の経時変 化を評価した。
[0085] （薬物調製方法）
点眼液 1 :
表 1 に示す処方表に従い、 点眼液 1 を調製した （表 1中、 単位は 9/1 0 0〇11_） 。 すなわち、 ジクアホソルナトリウム （99） 、 リン酉愛水素ナトリ ウム水和物 （〇. 69） 、 エデト酸ナトリウム水和物 （〇. 039） および 塩化ナトリウム （1. 359） を滅菌精製水に溶解して 50 !_として 6倍 濃厚液を得た。 また、 6倍濃厚液 1 0 !_と滅菌精製水 5 !_を混合後、 V ? <30 （1. 29） を溶解後、 1~1調節剤を適宜添加して 1~1を 7に 調整し、 滅菌精製水を加えて 20 !_とし、 3倍濃厚液を得た。 ヒドロキシ エチルセルロース （1 59） を滅菌精製水に溶解し、 全量を 1 5009とし たのち、 高圧蒸気滅菌 （1 2 1 °〇、 20分） し、 ·！ . 00% （ / ） ヒド ロキシエチルセルロース溶液を得た。 1. 00% （ / ） ヒドロキシエチ ルセルロース溶液 3. 69に 3倍濃厚液 4 !_を添加し、 滅菌精製水を加え 全量 1 2 !_に調整後、 1~1調節剤を適宜添加して 1~1を 7に調整すること により、 点眼液 1 を調製した。
[0086] 点眼液 2 :
表 1 に示す処方表に従い、 点眼液 2を調製した。 すなわち、 ジクァホソル ナトリウム （ 99） 、 リン酸水素ナトリウム水和物 （〇. 69） 、 エデト酸 ナトリウム水和物 （〇. 039） および塩化ナトリウム （ 1. 359） を滅 菌精製水に溶解して 50 !_として 6倍濃厚液を得た。 また、 6倍濃厚液 1 0 !_と滅菌精製水 5 !_を混合後、 1~1調節剤を適宜添加して 1~1を 7に 調整し、 滅菌精製水を加えて 20 !_とし、 3倍濃厚液を得た。
Figure imgf000017_0001
90 （49） を滅菌精製水に溶解し、 全量を 1 〇〇 9とした後に高圧蒸気滅 菌 （ 1 2 1 °〇20分） し、 4. 00% （%/%） 9\/9 < 90溶液とした
。 4. 00% （%/%） 9\/9 <90溶液 6. 〇 9に 3倍濃厚液 4 !_を 添加し、 滅菌精製水を加え全量 1 2〇^1_に調整後、 !~1調節剤を適宜添加し 〇 2020/175525 16 卩（：171? 2020 /007638
て 1~1を 7に調整することにより、 点眼液 2を調製した。
[0087] 点眼液 3 :
表 1 に示す処方表に従い、 点眼液 3を調製した。 すなわち、 ジクァホソル ナトリウム （ 99） 、 リン酸水素ナトリウム水和物 （〇. 69） 、 エデト酸 ナトリウム水和物 （〇. 039） および塩化ナトリウム （ 1. 359） を滅 菌精製水に溶解して 50 !_として 6倍濃厚液を得た。 また、 6倍濃厚液 1 〇 !_と滅菌精製水 5 !_を混合後、 <30 （1. 29） を溶解後 、 1~1調節剤を適宜添加して 1~1を 7に調整し、 滅菌精製水を加えて 20 !_とし、 3倍濃厚液を得た。 3倍濃厚液 4 !_に、 滅菌精製水を加え全量 1 2 !_に調整後、 1~1調節剤を適宜添加して 1~1を 7に調整することにより 、 点眼液 3を調製した。
[0088] 点眼液 4 :
表 1 に示す処方表に従い、 点眼液 4を調製した。 すなわち、 ジクァホソル ナトリウム （ 99） 、 リン酸水素ナトリウム水和物 （〇. 69） 、 エデト酸 ナトリウム水和物 （〇. 039） および塩化ナトリウム （ 1. 359） を滅 菌精製水に溶解して 50 !_として 6倍濃厚液を得た。 また、 6倍濃厚液 1 0 !_と滅菌精製水 5 !_を混合後、 1~1調節剤を適宜添加して 1~1を 7に 調整し、 滅菌精製水を加えて 20 !_とし、 3倍濃厚液を得た。 ヒドロキシ エチルセルロース （1 59） を滅菌精製水 1 500 !_に溶解し、 高圧蒸気 滅菌 （1 2 1 °〇、 20分） し、 ·！ . 00% （%/%） ヒドロキシエチルセル 口ース溶液とした。 1. 00% （ / ） ヒドロキシエチルセルロース溶液
3. 69に 3倍濃厚液 4 !_を添加し、 滅菌精製水を加え全量 1 2 !_に調 整後、 1~1調節剤を適宜添加して 1~1を 7に調整することにより、 点眼液 4 を調製した。
[0089] 点眼液 5 :
表 1 に示す処方表に従い、 点眼液 5を調製した。 すなわち、 ジクァホソル ナトリウム （ 99） 、 リン酸水素ナトリウム水和物 （〇. 69） 、 エデト酸 ナトリウム水和物 （〇. 039） および塩化ナトリウム （ 1. 359） を滅 〇 2020/175525 17 卩（：171? 2020 /007638 菌精製水に溶解して 50 1_として 6倍濃厚液を得た。 また、 6倍濃厚液 1 0 !_と滅菌精製水 5 !_を混合後、 1~1調節剤を適宜添加して 1~1を 7に 調整し、 滅菌精製水を加えて 20 !_とし、 3倍濃厚液を得た。 3倍濃厚液 4〇^1_に、 滅菌精製水を加え全量 1 2〇^1_に調整後、 !~1調節剤を適宜添加 して 1~1を 7に調整することにより、 点眼液 5を調製した。
[0090] 点眼液 6 :
表 2に示す処方表に従い、 点眼液 6を調製した （表 2中、 単位は 9/1 0 0 1_） 。 すなわち、 ジクアホソルナトリウム （ 1 89） 、 リン酸水素ナト リウム水和物 （1. 29） 、 エデト酸ナトリウム水和物 （〇. 069） を滅 菌精製水に溶解して 1 〇〇 !_として 6倍濃厚液を得た。 また、 6倍濃厚液 5 !_と滅菌精製水5 !_を混合後、 <25 （0. 99） 、 塩化ナ トリウム （〇. 1 359） を溶解し、 1~1調節剤を適宜添加して 1~1を 7に 調整し、 滅菌精製水を加えて 1 5 !_とし、 2倍濃厚液を得た。 ヒドロキシ エチルセルロース （1 59） を滅菌精製水に溶解し、 全量を 1 5009とし た後、 高圧蒸気滅菌 （ 1 2 1 °〇、 20分） し、 ·！ . 00% （ / ） ヒドロ キシエチルセルロース溶液を得た。 1. 00% （ / ） ヒドロキシエチル セルロース溶液 3. 759に 2倍濃厚液 7. 5 !_を添加し、 滅菌精製水を 加え全量 1 5 !_に調整後、 1~1調節剤を適宜添加して 1~1を 7に調整する ことにより、 点眼液 6を調製した。
[0091] 点眼液 7 :
表 2に示す処方表に従い、 点眼液 7を調製した。 すなわち、 ジクァホソル ナトリウム （ 1 89） 、 リン酸水素ナトリウム水和物 （ 1 29） 、 エデト 酸ナトリウム水和物 （〇. 〇 69） を滅菌精製水に溶解して 1 00 !_とし て 6倍濃厚液を得た。 また、 6倍濃厚液 20 !_と滅菌精製水 20 !_を混 合後、 <30 （2. 49） 、 塩化ナトリウム （〇. 549） を溶解 し、 !!調節剤を適宜添加して !!を 7に調整し、 滅菌精製水を加えて 60 !_とし、 2倍濃厚液を得た。 ヒドロキシエチルセルロース （1 59） を滅 菌精製水に溶解し、 全量を 1 5009とした後、 高圧蒸気滅菌 （1 2 11、 〇 2020/175525 18 卩（：171? 2020 /007638
20分） し、 1. 00% （ / ） ヒ ドロキシエチルセルロース溶液を得た
。 1. 00% （ / ） ヒ ドロキシエチルセルロース溶液 259に 2倍濃厚 液 50 !_を添加し、 滅菌精製水を加え全量 1 00 !_に調整後、 !!調節 剤を適宜添加して 1~1を 7に調整することにより、 点眼液 7を調製した。
[0092] 点眼液 8 :
表 2に示す処方表に従い、 点眼液 8を調製した。 すなわち、 ジクァホソル ナトリウム （ 1 89） 、 リン酸水素ナトリウム水和物 （ 1 29） 、 エデト 酸ナトリウム水和物 （〇. 〇 69） を滅菌精製水に溶解して 1 00 !_とし て 6倍濃厚液を得た。 また、 6倍濃厚液 2. 5 !_と滅菌精製水5 !_を混 合後、 <60 45%水溶液 （〇. 679） と塩化ナトリウム （0
. 〇 689） を溶解後、 1~1調節剤を適宜添加して 1~1を 7に調整し、 滅菌 精製水を加えて 1 5 !_とすることにより、 点眼液 8を調製した。
[0093] 点眼液 9〜 1 1 :
表 3に示す処方表に従い、 点眼液 9を調製した （表 3中、 単位は 9/1 0 0〇11_） 。 すなわち、 ジクアホソルナトリウム （99） 、 リン酸水素ナトリ ウム水和物 （〇. 69） 、 エデト酸ナトリウム水和物 （〇. 039） および 塩化ナトリウム （1. 359） を滅菌精製水に溶解して 50 !_として 6倍 濃厚液を得た。 また、 6倍濃厚液 1 0 !_と滅菌精製水 5 !_を混合後、 V ? <30 （1. 29） を溶解後、 1~1調節剤を適宜添加して 1~1を 7に 調整し、 滅菌精製水を加えて 20 !_とし、 3倍濃厚液を得た。 メチルセル ロース （29） を滅菌精製水に溶解し、 全量を 1 009とした後、 高圧蒸気 滅菌 （1 2 1 °〇、 20分） し、 2. 00% （ / ） メチルセルロース溶液 を得た。 2. 00%
Figure imgf000020_0001
メチルセルロース溶液 3. 09に 3倍濃厚液
4 !_を添加し、 滅菌精製水を加え全量 1 2 !_に調整後、 !~1調節剤を適 宜添加して 1~1を 7に調整することにより、 点眼液 9を調製した。
[0094] 点眼液 1 0、 1 1は点眼液 9と同様の方法により調製した。
なお、 調製した点眼液 1〜 1 1の粘度は、 回転粘度計 < I n 6 X u 3 「〇十を用いて、 温度 25°〇、 せん断速度 503 で測定した。 〇 2020/175525 19 卩（：171? 2020 /007638
[0095] （試験方法および薬物投与方法）
正常雄性白色ウサギ （計 23匹 46眼） にべノキシール》 *〕点眼液〇. 4% （参天製薬株式会社製） を点眼し、 局所麻酔を施した。 3分後に下眼瞼 にシルメル試験紙 （あゆみ製薬株式会社製） を挿入し、 挿入 1分後に抜き取 り、 濡れた部分の長さ （涙液量） を読み取った。 これを前値とした。 次に、 各点眼液 1〜 1 1 を 1回点眼した （一群 4匹 8眼、 点眼液 5のみ 1 6匹 32 眼） 。 下眼瞼にシルメル試験紙 （あゆみ製薬株式会社製） を挿入する 3分前 に、 べノキシール》
Figure imgf000021_0001
点眼液〇. 4% （参天製薬株式会社製） を点眼し、 局所麻酔を施した。 各点眼液点眼 60分後に、 下眼瞼にシルメル試験紙 （あ ゆみ製薬株式会社製） を挿入し、 挿入 1分後に抜き取り、 濡れた部分の長さ （涙液量） を読み取った。
[0096] （評価方法）
点眼液点眼前後の涙液量の変化を△涙液量 （111111/分） として算出した。
[0097] （試験結果）
点眼後 60分における△涙液量 （ /分） を表 1〜 3に示す （各値は 8 眼の平均値。 但し、 点眼液 5のみ 32眼の平均値） 。 また、 本組成物の涙液 量増加作用を以下の基準に従って評価した。
[0098] +++ :点眼後 60分における△涙液量 （111111/分） が4〇1111/分以上
十十：点眼後 60分における△涙液量 （ 〇!/分） が 1 111111/分以上、 4〇1 ^ /分未満
十：点眼後 60分における△涙液量 （ 〇!/分） が〇 〇!/分超乃至 1 111111 /分未満
- :点眼後 60分における△涙液量 （ /分） が〇 /分以下
[0099] 〇 2020/175525 20 卩(：171? 2020 /007638
[表 1 ]
Figure imgf000022_0001
[0100] 上記表 1の結果に示す通り、 < 3 0を含有する点眼液 （点眼液 3
） はそれを含有しない点眼液 （点眼液 5） と同様に点眼後 6 0分における涙 液量増加作用は認められなかった。 また、 一般に ! !巳（3は増粘剤としても使 用されるが、 1~1巳（3を含有する点眼液 （点眼液 4） は、 比較的高い粘度を有 するのにも関わらず、 点眼液 5と同様に点眼後 6 0分における涙液量増加作 用は認められなかった。 それに対し、 9^9 < 3 0および 1~1巳〇を含有す る点眼液 （点眼液 1） は、 驚くべきことに、 点眼液 3〜 5よりも極めて高い 涙液量増加作用を示した。
[01 01 ]
[表 2]
Figure imgf000023_0001
［0102］ 上記表 2の結果に示す通り、 ？ の［＜値が30の他、 25であっても、 および 1~1巳（3を含有する点眼液 （点眼液 6、 7） は、 高い涙液量増加 作用を有した。
[0103]
〇 2020/175525 22 卩(：171? 2020 /007638
[表 3]
Figure imgf000024_0002
[0104] 上記表 3の結果に示す通り、 9^ 9 < 30および IV!（3を含有する点眼液 （点眼液 9） は、 高い涙液量増加作用を有した。 一方、 <30およ び 1~1 IV!〇を含有する点眼液 （点眼液 1 0） や <30および〇 IV!〇 —N 3を含有する点眼液 （点眼液 1 1） には涙液量増加作用は認められなか った。
[0105] [試験 2]
ラッ ト眼窩外涙腺摘出モデルは、 ドライアイを原因とする角膜上皮障害の 治療効果を評価するモデルとして汎用されており、 また、 2丫2受容体作動 薬の治療効果を評価するモデルとしても利用されている （丨 n V 63 I . 〇 11 1: 113 丨 111〇 丨 · V I 3. 3〇 I . , 42 （1） , 96— 1
〇〇 （2001） ） 。 当該ドライアイモデルを用いて、 本組成物を点眼投 与することで角膜上皮障害の改善効果が得られるか否かを検討した。
[0106] （ドライアイモデルの作製方法）
雄性 3ロラッ トを用い、 リ 」 \ ^\ ^ \· ^らの方法 （ I
Figure imgf000024_0001
〇 11 1: 113 1 |11〇 1 · V I 3. 3〇 I . , 42 （1） , 96— 1 0 〇 2020/175525 23 卩（：171? 2020 /007638
〇 （2001） ） に準じてラッ ト眼窩外涙腺摘出モデルを作製した。 すな わち、 ソムノペンチルを投与して全身麻酔を施した後、 眼窩外涙腺を摘出し 、 角膜上皮障害を誘発した。
[0107] （試料調製方法）
点眼液八 ：
表 4に示す処方表に従い、 点眼液 を調製した （表 4中、 単位は 9/1 0 0 1_） 。 すなわち、 リン酸水素ナトリウム水和物 （4 ） 、 塩化ナトリウ ム （99） を滅菌精製水に溶解して全量を 200 !_として 1 0倍緩衝液を 得た。 また、 ジクァホソルナトリウム （1 59） を滅菌精製水に溶解し、 全 量を 509として 30%ジクアホソルナトリウム水溶液を得た。 ヒドロキシ エチルセルロース （29） を滅菌精製水に溶解し、 全量を 2009とした後 に高圧蒸気滅菌 （ 1 2 1 °〇、 40分） し、 ·！ . 00% （%/%） ヒドロキシ エチルセルロース溶液を得た。 滅菌精製水 50 !_、 1 0倍緩衝液 20 !_ 、 30%ジクアホソルナトリウム水溶液 20 1_、 9\/9 <30 （49） を混合 ·溶解し、 1~1調整剤を用いて 1~1を 7に調整した後、 全量を 1 00 !_として 2倍濃厚液を得た。 1. 00%
Figure imgf000025_0001
ヒドロキシエチルセル ロース溶液 259に 2倍濃厚液 50 !_を添加し、 滅菌精製水を加え全量 1 00 !_に調整後、 1~1調節剤を適宜添加して 1~1を 7に調整することによ り、 点眼液八を調製した。
[0108] 点眼液巳 ：
表 4に示す処方表に従い、 点眼液巳を調製した。 すなわち、 リン酸水素ナ トリウム水和物 （49） 、 塩化ナトリウム （99） を滅菌精製水に溶解して 全量を 2
Figure imgf000025_0002
!_として 1 0倍緩衝液を得た。 ヒドロキシエチルセルロース （29） を滅菌精製水に溶解し、 全量を 2009とした後に高圧蒸気滅菌 （ 1 2 1 °〇、 40分） し、 ·！ . 00% （%/%） ヒドロキシエチルセルロース 溶液を得た。 滅菌精製水 50 !_、 1 0倍緩衝液 20 !_、 塩化ナトリウム （〇. 769） 、 <30 （49） を混合 ·溶解し、 1~1調整剤を用 いて !~1を 7に調整した後、 全量を 1 00 !_として 2倍濃厚液を得た。 1 〇 2020/175525 24 卩(：171? 2020 /007638
. 0 0 % （%/%） ヒドロキシエチルセルロース溶液 2 5 9に 2倍濃厚液 5 〇 !_を添加し、 滅菌精製水を加え全量 1 0 0 !_に調整後、 1~1調節剤を 適宜添加して 1~1を 7に調整することにより、 点眼液巳を調製した。 なお、 点眼液巳は点眼液八の基剤である。
[0109] 点眼液 X :
点眼液 Xとして、 ドライアイ治療薬として使用されている 「ジクアス 録商標 ）点眼液 3 %」 （参天製薬株式会社製） を使用した。 点眼液 Xは、 水 1 〇!_中 、 有効成分としてジクアホソルナトリウムを 3
Figure imgf000026_0001
9含有し、 添加物として 塩化カリウム、 塩化ナトリウム、 クロルへキシジングルコン酸塩液、 リン酸 水素ナトリウム水和物、 ェデト酸ナトリウム水和物、 1~1調節剤を含有する
[01 10] [表 4]
Figure imgf000026_0002
[01 1 1 ] （試験方法および薬物投与方法）
前記角膜上皮障害を誘発されたラッ トに対して、 点眼液 、 点眼液巳、 点 眼液 Xを以下のように投与した。
[01 12] 点眼液八、 1 日 2回投与群：点眼液八を両眼に 1 日 2回、 4週間点眼し た （一君羊 6匹 1 2眼） 、
点眼液八、 1 日 3回投与群：点眼液八を両眼に 1 日 3回、 4週間点眼し た （一君羊 6匹 1 2眼） 、
点眼液八、 1 日 4回投与群：点眼液八を両眼に 1 日 4回、 4週間点眼し た （一群 6匹 1 2眼） 、 〇 2020/175525 25 卩（：171? 2020 /007638
点眼液 X、 1 日 6回投与群：点眼液八を両眼に 1 日 6回、 4週間点眼し た （一君羊 6匹 1 2眼） 、
-点眼液巳、 1 日 4回投与群 （基剤投与群） ：点眼液巳を両眼に 1 日 4回 、 4週間点眼した （一群 6匹 1 2眼） 。
[01 13] なお、 前記角膜上皮障害を誘発されたラッ トのうち、 4週間無点眼であっ たもの無点眼群とした （一群 4匹 8眼） 。
[01 14] 点眼開始 4週間後、 角膜の障害部分をフルオレセインにて染色し、 村上ら の方法 （あたらしい眼科， 2 1 （1） , 8 7 - 9 0 （2 0 0 4） ） に 従い、 角膜上皮障害を判定した。 すなわち、 角膜の上部、 中間部および下部 のそれぞれについて、 フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従つ てスコア判定し、 それらのスコアの合計の平均値を算出した。 なお、 0、 1 、 2および 3の各スコア間に中間値として〇. 5を設けた。
[01 15] （判定基準）
0 :染色されていない、
1 :染色が疎であり、 各点状の染色部分は離れている、
2 :染色が中程度であり、 点状の染色部分の一部が隣接している、
3 :染色が密であり、 各点状の染色部分は隣接している。
[01 16] （結果）
算出された各群のフルオレセイン染色スコアをグラフ化したものを図 1 に 示す。 なお、 スコアは各 8または 1 2例の平均値十標準誤差である。
[01 17] 図 1から明らかなように、 点眼液八の 1 日 3回および 1 日 4回投与群では 、 基剤投与群 （点眼液巳、 1 日 4回投与） と比べフルオロセイン染色スコア の改善が認められ、 点眼液 Xの 1 日 6回投与群と同等のフルオロセイン染色 スコアの改善が認められた。 点眼液 Xはジクアス ««*）点眼液 3 %としてド ライアイの治療に使用され、 その点眼回数は 1 日 6回である。 そのため、 点 眼アドヒアランス不良により期待通りの効果が得られない患者も存在してい るが、 本組成物はドライアイに対して十分な治療効果を有しつつ点眼回数を 1 日 3回または 1 日 4回に低減し、 点眼アドヒアランスの向上が期待される [0118] [試験 3]
P V P共存下でのジクアホソルナトリウムの末梢神経に対する刺激性を検 言寸した。
[0119] （試料調製方法）
処方液 1 :
表 5に示す処方表に従い、 処方液 1 を調製した （表 5中、 単位は g/1 0 0 m L） 。 すなわち、 塩化ナトリウム （8. 5 g） 、 リン酸水素ナトリウム 水和物 （2 g） を滅菌精製水に溶解して p H調節剤を添加し、 p Hを 7. 5 に調整後、 全量を 1 00 m Lに調整し 1 0倍緩衝液を得た。 PV P K 30 （ 1 6 g） を滅菌精製水に溶解し、 全量を 200 m Lに調整し 8 % P V P K30水溶液を得た。 1 0倍緩衝液 2mL、 8%PV P K30水溶液 5 m Lを量り取り、 滅菌精製水で全量を 20m Lに調整し、 p H調整剤を用いて p Hを 7. 5に調整し、 処方液 1 を得た。
[0120] 処方液 2 :
表 5に示す処方表に従い、 処方液 2を調製した。 すなわち、 塩化ナトリウ ム （8. 5 g） 、 リン酸水素ナトリウム水和物 （2 g） を滅菌精製水に溶解 して p H調節剤を添加し、 p Hを 7. 5に調整後、 全量を 1 00m Lに調整 し 1 0倍緩衝液を得た。 1 0倍緩衝液 2mL、 PV P K90 （0. 4 g） を滅菌精製水に溶解し、 p H調整剤を用いて p Hを 7. 5に調整し、 全量を 20 m Lとして処方液 2を得た。
[0121] 処方液 3 :
表 5に示す処方表に従い、 処方液 3を調製した。 すなわち、 塩化ナトリウ ム （8. 5 g） 、 リン酸水素ナトリウム水和物 （2 g） を滅菌精製水に溶解 して p H調節剤を添加し、 p Hを 7. 5に調整後、 全量を 1 00m Lに調整 し 1 〇倍緩衝液を得た。 PV P K30 （1 6 g） を滅菌精製水に溶解し、 全量を 200 mLに調整し 8%PV P K30水溶液を得た。 1 0倍緩衝液 4mL、 8%PV P K 30水溶液 1 0 m Lを量り取り、 滅菌精製水で全量 〇 2020/175525 27 卩(：171? 2020 /007638
を 20 1_に調整し、 1~1調整剤を用いて 1~1を 7. 5に調整し、 処方液 3
2倍濃厚液を得た。 ヒ ドロキシエチルセルロース （ 1 9） を滅菌精製水に 溶解し、 全量を 1 〇〇 9とした後に高圧蒸気滅菌 （1 2 11、 25分） し、 1. 00% （ /\«） ヒ ドロキシエチルセルロース溶液を得た。 1. 00%
（ / ） ヒ ドロキシエチルセルロース溶液 69、 処方液 3 2倍濃厚液 1
〇 !_に滅菌精製水を加え、 全量を 20 !_に調整した。
[0122] 処方液 4 :
表 5に示す処方表に従い、 処方液 4を調製した。 すなわち、 塩化ナトリウ ム （8. 59） 、 リン酸水素ナトリウム水和物 （29） を滅菌精製水に溶解 して 1~1調節剤を添加し、 1~1を 7. 5に調整後、 全量を 1 00 !_に調整 し 1 0倍緩衝液を得た。 1 〇倍緩衝液 2mLs コンドロイチン硫酸ナトリウ ム （〇. 〇 69） を滅菌精製水に添加し、 1~1調整剤を用いて 1~1を 7. 5 に調整し、 溶解を確認して全量を 20 1_に調整し処方液 4を得た。
[0123] 処方液 5〜 7 :
表 5に示す処方表に従い、 処方液 4と同様に処方液 5〜 7を調製した。
[0124] [表 5]
Figure imgf000029_0001
[0125] （試験方法） 培養した末梢神経細胞 （ラッ ト後根神経節ニューロン、 ロンザジャパンよ り購入） を、 細胞内カルシウム指示蛍光色素を含む緩衝液 （F L I P R C a l c i u m 6 A s s a y K i t、 Mo l e c u l a r D e v i c e s社） 中でインキュベーションした。 緩衝液全量の 40 %を上記の各処方 液に置換した。 なお、 無刺激群および刺激対照群には処方液に代えて緩衝液 を同様に処置した。 室温下で静置した後、 蛍光プレートリーダーを用いて力 ルシウム指示色素の経時的蛍光測定を開始した。 開始から 60秒後にジクア ホソルナトリウム （終濃度： 0. 3%） を添加し、 蛍光強度の測定を継続し た。
[0126] （評価方法）
ジクアホソルナトリウム添加直前の蛍光強度 （R F U） を 1 00%として 、 添加後の最大蛍光強度 （R F Um a x） を算出した。
[0127] （試験結果）
結果を図 2に示す。 刺激対照群および処方液 4〜 7では、 ジクアホソルナ トリウム添加後に R F Uが上昇し、 1 03. 5 %以上の R F Um a xを記録 した。 一方、 P V Pを含有する処方液 1〜 3の各群では R F Um a Xはすべ て 1 01 %未満であった。
[0128] （考察）
何らかの刺激を受容した末梢神経細胞は活動電位を発生して興奮状態とな り、 活動電位に変換された刺激の信号はその後、 中枢神経系へと伝達される 。 活動電位とはカルシウムイオンを含む陽イオンの細胞内流入によって生じ た細胞膜電位変化である。 そのため、 神経細胞内カルシウムイオン濃度の上 昇は、 神経細胞の興奮状態を表す指標として実験的に広く用いられている。 末梢神経細胞にジクアホソルナトリウムを曝露すると速やかに細胞内カルシ ウムイオンの蛍光強度に上昇がみられ、 神経細胞がジクアホソルナトリウム を刺激として受容し、 興奮状態になったことが示された。 比較例とした PV Pを含まないポリマー処方液 4〜 7の各群においても同様の刺激応答が認め られ、 コンドロイチン硫酸ナトリウム、 H PMC、 CV Pおよび CMC-N 〇 2020/175525 29 卩（：171? 2020 /007638
3の各ポリマーは、 ジクアホソルナトリウムの神経刺激性に対して何ら影響 を及ぼさなかった。 これに対して、 V を含む処方液 1〜 3の下では、 ジ クアホソルナトリウム添加後の神経細胞内カルシウムイオンシグナルの上昇 は示されなかった。 すなわち、 V と共存下にあるジクアホソルナトリウ ムは神経刺激性を示さず、 V の添加や V および 1~1巳〇の添加によっ て点眼剤の差し心地感が改善されることが示唆された。
[0129] [製剤例]
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれ らの製剤例にのみ限定されるものではない。
[0130] (処方例 1 :点眼剤 ( 3 % ( %/▽) )
1 0 0 01 1_中
ジクアホソルナトリウム 3 9
リン酸水素ナトリウム水和物 0 . 0 1〜 0 5 9
塩化ナトリウム 0 . 0 1〜 1 9
ェデト酸ナトリウム水和物 〇 . 0 0 0 1 〜 0 1 9
ポリビニルピロリ ドン 〇. 0 0 0 1〜 1 0 9
ヒドロキシエチルセルロース 0 . 0 0 0 1〜 5 9
1~1調節剤 適星 滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、 これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
産業上の利用可能性
[0131 ] 本組成物は、 高い涙液量増加作用を有する。 よって、 本組成物は、 既存の ジクアス
Figure imgf000031_0001
点眼液を点眼投与した場合と比較して、 より強いドライアイ 治療効果が期待される。 また、 既存のジクアス 》®»点眼液は 1 日 6回点眼 する必要があり、 点眼アドヒアランス不良により期待通りの効果が得られな い患者も存在しているが、 本組成物はドライアイに対して十分な治療効果を 有しつつ点眼回数を低減し、 点眼アドヒアランスの向上が期待される。 さら には、 既存のジクアス (登録商標)点眼液は 3 % ( %/▽) の濃度のジクアホソル \¥0 2020/175525 30 卩（：17 2020 /007638
四ナトリウ厶塩を含有するが、 本組成物はより低濃度で同程度またはそれ以 上のドライアイ治療効果を発揮することが期待される。 また、 本組成物は、 神経刺激性を示さず、 点眼液の差し心地感を改善し得る。

Claims

〇 2020/175525 31 卩（：171? 2020 /007638 請求の範囲
[請求項 1] ジクアホソルまたはその塩、 ビニル系高分子およびセルロース系高 分子を含有する眼科用組成物。
[請求項 2] 前記ビニル系高分子が、 ポリビニルピロリ ドンを含む、 請求項 1 に 記載の眼科用組成物。
[請求項 3] 前記セルロース系高分子が、 ヒドロキシエチルセルロースおよびメ チルセルロースからなる群から選択される少なくとも 1種を含む、 請 求項 1 または 2に記載の眼科用組成物。
[請求項 4] ＜値が 1 7以上のポリビニルピロリ ドンを含む、 請求項 1〜 3のい ずれか 1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 5]
Figure imgf000033_0001
1 7〜 90のポリビニルピロリ ドンを含む、 請求項 1〜 4の いずれか 1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 6] ＜値が 30のポリビニルピロリ ドンを含む、 請求項 1〜 5のいずれ か 1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 7] 前記ビニル系高分子の濃度が、 〇. 001 % （ / ） 以上である 、 請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 8] 前記セルロース系高分子の濃度が、 〇. 0001〜 5% （ / ） である、 請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 9] 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、 〇. 0001〜 1 0% （
¾// ） である、 請求項 1〜 8のいずれか 1項に記載の眼科用組成物
[請求項 10] 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、 〇. 01〜 5% （ / ） である、 請求項 1〜 9のいずれか 1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 11] 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、 1〜 5% （%/▽） であ る、 請求項 1〜 1 0のいずれか 1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 12] 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、 3% （%/▽） である、 請求項 1〜 1 1のいずれか 1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 13] 点眼剤である、 請求項 1〜 1 2のいずれか 1項に記載の眼科用組成 \¥0 2020/175525 32 卩（：17 2020 /007638
物。
[請求項 14] 水性である、 請求項 1〜 1 3のいずれか 1項に記載の眼科用組成物
[請求項 15] 溶解型である、 請求項 1〜 1 4のいずれか 1項に記載の眼科用組成 物。
[請求項 16]
Figure imgf000034_0001
3である、 請求項 1〜 1
5のいずれか 1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 17] 前記ジクアホソルの塩が、 ジクアホソルナトリウムである、 請求項
1〜 1 6のいずれか 1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 18] ドライアイの予防または治療のための、 請求項 1〜 1 7のいずれか
1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 19] 1回 1〜 5滴、 1 日 1〜 6回点眼投与されることを特徴とする、 請 求項 1〜 1 8のいずれか 1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 20] 1回 1〜 2滴、 1 日 2〜 4回点眼投与されることを特徴とする、 請 求項 1〜 1 9のいずれか 1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 21 ] 1回 1〜 2滴、 1 日 3回または 4回点眼投与されることを特徴とす る、 請求項 1〜 2 0のいずれか 1項に記載の眼科用組成物。
[請求項 22] ジクアホソルまたはその塩、 ビニル系高分子およびセルロース系高 分子を含有するドライアイの予防または治療剤。
[請求項 23] 1回 1〜 2滴、 1 日 3回または 4回点眼投与されることを特徴とす る、 請求項 2 2に記載のドライアイの予防または治療剤。
[請求項 24] 3 % （ / ） の濃度のジクアホソルナトリウム、 ヒドロキシエチ ルセルロースおよび＜値が 3 0のポリビニルピロリ ドンを含有する、 溶解型且つ水性のドライアイ治療用点眼剤であって、 1回 1〜 2滴、
1 日 3回点眼投与されることを特徴とする、 ドライアイ治療用点眼剤
PCT/JP2020/007638 2019-02-27 2020-02-26 ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物 WO2020175525A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202080016416.6A CN113518646B (zh) 2019-02-27 2020-02-26 含有地夸磷索或其盐，乙烯基系高分子及纤维素系高分子的眼科用组合物
US17/433,257 US20220054520A1 (en) 2019-02-27 2020-02-26 Ophthalmic composition containing diquafosol or salt thereof, vinyl-based polymer and cellulose-based polymer
JP2021502305A JPWO2020175525A1 (ja) 2019-02-27 2020-02-26 ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物
EP20763542.6A EP3932488A4 (en) 2019-02-27 2020-02-26 OPHTHALMIC COMPOSITION CONTAINING DIQUAFOSOL OR A SALT THEREOF, A VINYL BASED POLYMER AND A CELLULOSE BASED POLYMER
KR1020217030145A KR20210134676A (ko) 2019-02-27 2020-02-26 디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 안과용 조성물

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019033807 2019-02-27
JP2019-033807 2019-02-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020175525A1 true WO2020175525A1 (ja) 2020-09-03

Family

ID=72239926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2020/007638 WO2020175525A1 (ja) 2019-02-27 2020-02-26 ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220054520A1 (ja)
EP (1) EP3932488A4 (ja)
JP (1) JPWO2020175525A1 (ja)
KR (1) KR20210134676A (ja)
CN (1) CN113518646B (ja)
TW (1) TWI833913B (ja)
WO (1) WO2020175525A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6716800B2 (ja) * 2018-02-28 2020-07-01 参天製薬株式会社 ジクアホソルおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物
US11891552B2 (en) * 2018-10-11 2024-02-06 Ashok Shukla Weather proof pressure sensitive adhesive tape composition and a process for production thereof

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001510484A (ja) 1997-07-25 2001-07-31 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ジ（ウリジン５’）−テトラホスフェート及びその塩の大規模生産のための方法
JP2003528906A (ja) * 2000-04-04 2003-09-30 ボシュ・アンド・ロム・インコーポレイテッド ドライアイを処置するための方法
JP3652707B2 (ja) 1997-02-06 2005-05-25 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド プリン受容体アゴニストによるドライアイ疾患の治療法
JP2012077080A (ja) 2010-09-10 2012-04-19 Santen Pharmaceut Co Ltd Ｐ２ｙ２受容体作動薬およびヒアルロン酸またはその塩を組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤
WO2012090994A1 (ja) * 2010-12-28 2012-07-05 参天製薬株式会社 ジクアホソル含有点眼液およびその製造方法、不溶性析出物発生の抑制方法
JP2015160826A (ja) 2014-02-27 2015-09-07 参天製薬株式会社 ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を組み合わせたことを特徴とする涙液分泌促進剤
WO2018199180A1 (ja) * 2017-04-25 2018-11-01 わかもと製薬株式会社 熱ゲル化人工涙液
JP2018168200A (ja) * 2017-03-09 2018-11-01 ロート製薬株式会社 眼科組成物の製造方法、眼科組成物にコンタクトレンズの摩擦を低減させる作用を付与する方法、及び眼科組成物にコンタクトレンズの眼表面への貼り付きを低減させる作用を付与する方法
JP2019104727A (ja) * 2017-12-08 2019-06-27 千寿製薬株式会社 水溶性高分子を含む水性液剤
WO2019168023A1 (ja) * 2018-02-28 2019-09-06 参天製薬株式会社 ジクアホソルおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1245233A4 (en) * 1999-12-27 2006-03-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd SYSTEM FOR STABILIZING THE LACRYMAL FLUID LAYER
JP4860475B2 (ja) * 2003-06-13 2012-01-25 アルコン，インコーポレイテッド ２種のポリマーの相乗作用的組み合わせを含む眼科用組成物
TWI336257B (en) * 2003-06-13 2011-01-21 Alcon Inc Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers
CN1956737A (zh) * 2004-05-27 2007-05-02 参天制药株式会社 眼科用增稠剂
WO2009035034A1 (ja) * 2007-09-14 2009-03-19 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. 眼科用組成物
CA2833596A1 (en) * 2011-04-22 2012-10-26 Alcon Research, Ltd. Ophthalmic composition with a viscosity enhancement system having two different viscosity enhancing agents

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3652707B2 (ja) 1997-02-06 2005-05-25 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド プリン受容体アゴニストによるドライアイ疾患の治療法
JP2001510484A (ja) 1997-07-25 2001-07-31 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ジ（ウリジン５’）−テトラホスフェート及びその塩の大規模生産のための方法
JP2003528906A (ja) * 2000-04-04 2003-09-30 ボシュ・アンド・ロム・インコーポレイテッド ドライアイを処置するための方法
JP2012077080A (ja) 2010-09-10 2012-04-19 Santen Pharmaceut Co Ltd Ｐ２ｙ２受容体作動薬およびヒアルロン酸またはその塩を組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤
WO2012090994A1 (ja) * 2010-12-28 2012-07-05 参天製薬株式会社 ジクアホソル含有点眼液およびその製造方法、不溶性析出物発生の抑制方法
JP2015160826A (ja) 2014-02-27 2015-09-07 参天製薬株式会社 ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を組み合わせたことを特徴とする涙液分泌促進剤
JP2018168200A (ja) * 2017-03-09 2018-11-01 ロート製薬株式会社 眼科組成物の製造方法、眼科組成物にコンタクトレンズの摩擦を低減させる作用を付与する方法、及び眼科組成物にコンタクトレンズの眼表面への貼り付きを低減させる作用を付与する方法
WO2018199180A1 (ja) * 2017-04-25 2018-11-01 わかもと製薬株式会社 熱ゲル化人工涙液
JP2019104727A (ja) * 2017-12-08 2019-06-27 千寿製薬株式会社 水溶性高分子を含む水性液剤
WO2019168023A1 (ja) * 2018-02-28 2019-09-06 参天製薬株式会社 ジクアホソルおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FUJIHARA ET AL., INVEST. OPHTHALMOL. VIS. SCI., vol. 42, no. 1, 2001, pages 96 - 100
GOBBELS, MARTIN ET AL.: "Corneal epithelial permeability of dry eyes before and after treatment with artificial tears.", OPHTHALMOLOGY, vol. 99, no. 6, 1992, pages 873 - 878, XP009091354 *
MURAKAMI ET AL., NEW OPHTHALMOLOGY, vol. 21, no. 1, 2004, pages 87 - 90
YAMAGUCHI, MASAHIKO ET AL.: "3% Diquafosol Ophthalmic Solution Promotes Mucin and Tear Fluid", JOURNAL OF THE EYE, vol. 32, no. 7, 1 January 2015 (2015-01-01), pages 935 - 942, XP009530097, ISSN: 0910-1810 *

Also Published As

Publication number Publication date
TWI833913B (zh) 2024-03-01
US20220054520A1 (en) 2022-02-24
EP3932488A4 (en) 2022-11-23
CN113518646A (zh) 2021-10-19
TW202045188A (zh) 2020-12-16
JPWO2020175525A1 (ja) 2021-12-23
KR20210134676A (ko) 2021-11-10
EP3932488A1 (en) 2022-01-05
CN113518646B (zh) 2023-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6716800B2 (ja) ジクアホソルおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物
JP6966667B2 (ja) ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物
WO2011091225A2 (en) Alpha-2 adrenergic agonist having long duration of intraocular pressure-lowering effect
WO2020175525A1 (ja) ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物
JP2022508715A (ja) 緑内障および関連状態の処置のための方法および組成物
CN110913867B (zh) 热凝胶化人工泪液
JP4778515B2 (ja) 角膜疾患治療剤
JP2003128553A (ja) 眼科用組成物
WO2023048174A1 (ja) 角膜疾患治療剤
JP2006503012A (ja) パパベリン様血管拡張剤の用途および薬剤組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20763542

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021502305

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20217030145

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020763542

Country of ref document: EP

Effective date: 20210927