WO2020170330A1 - 光線力学的療法条件パラメータの決定方法および光線力学的療法装置 - Google Patents

光線力学的療法条件パラメータの決定方法および光線力学的療法装置 Download PDF

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真之 小橋
和秀 太田
康男 原田
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大塚電子株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to photodynamic therapy using 5-aminolevulinic acids.
  • Photodynamic therapy is a light beam that corresponds to the absorption band wavelength of a photosensitizer by administering a photosensitizer or its precursor and accumulating it on the affected area such as tumor tissue, new blood vessels, or skin surface.
  • a treatment method utilizing the cell killing effect of reactive oxygen species including singlet oxygen generated by excitation.
  • Aminolevulinic acid (5-aminoleuvic acid: 5-ALA) is a substance having oral absorbability, and is metabolized to protoporphyrin IX (PpIX) during the process of heme biosynthesis in intracellular mitochondria.
  • PpIX has an absorption band near 410 nm called the Soret band and an absorption band near 500-650 nm called the Q band, and is a photosensitizer that generates active oxygen species by irradiating with light of these absorption band wavelengths. Used for.
  • Patent Document 1 Intracellular accumulation of PpIX biosynthesized from 5-ALA in Patent Document 1 increases depending on the concentration of 5-ALA, and sensitivity of cells to light irradiation increases, that is, cells. Have been shown to be more likely to die. It is also known in the art that, in addition to the intracellular PpIX accumulation amount, the effect of PDT depends on the light irradiation energy density, which is the integrated value of the light illuminance and the irradiation time (Patent Document 2).
  • Patent Documents 3 and 4 and Non-Patent Document 1 are related to PDT, they do not disclose any strict relationship between the intracellular PpIX accumulation amount and the light irradiation energy density with respect to the cytocidal effect in PDT.
  • An object of the present invention is to provide a method for determining a photodynamic therapy condition parameter that optimizes the photodynamic therapy by accurately determining the photodynamic therapy condition parameter.
  • Another object of the present invention is to provide a photodynamic therapy device using such a method for determining photodynamic therapy condition parameters.
  • the present invention is a method for determining the condition parameter of photodynamic therapy, which comprises irradiating intracellularly accumulated protoporphyrin IX with light after administration of 5-aminolevulinic acid, A step of calculating a regression curve showing a correlation between three condition parameters of cell viability (Y), intracellular protoporphyrin IX accumulated amount (X) and light irradiation energy density (P) by the processor in an experimental stage; , Before the treatment is started, the processor preselects two condition parameters of cell viability (Y), intracellular protoporphyrin IX accumulation amount (X), and light irradiation energy density (P), and the regression curve is used. And determining the remaining condition parameters.
  • the photodynamic therapy apparatus comprises a light source for irradiating the protoporphyrin IX accumulated in cells with light after administering 5-aminolevulinic acids.
  • a light quantity control unit for controlling the light irradiation energy density (P)
  • a data input section for inputting data
  • a processor to calculate the data A data storage unit for recording data,
  • the processor calculates a regression curve showing a correlation between three condition parameters of cell viability (Y), intracellular protoporphyrin IX accumulation amount (X) and light irradiation energy density (P), Prior to the initiation of treatment, two conditional parameters of cell viability (Y), intracellular protoporphyrin IX accumulated amount (X) and light irradiation energy density (P) were preselected, and the remaining curve was calculated using the regression curve. Determine the condition parameters.
  • the cell preferably has a protoporphyrin IX accumulating disease selected from the group consisting of leukemia, tumor, cancer, viral infection, skin disease, eye disease, autoimmune disease and graft-versus-host disease (GVHD). ..
  • the present invention also relates to a photodynamic therapy composition containing 5-aminolevulinic acid having a dose corresponding to the intracellular protoporphyrin IX accumulated amount (X) determined by the method for determining the photodynamic therapy condition parameter. ..
  • the present invention also relates to a method for determining light irradiation conditions in photodynamic therapy, which comprises inactivating a cell in which protoporphyrin IX has accumulated by irradiating with light after administering 5-aminolevulinic acid to a subject. , Measuring the accumulated amount of protoporphyrin IX in the cells removed from the subject by the processor; Determining the irradiation energy density by a processor using a predetermined relational expression based on the accumulated amount of protoporphyrin IX measured in the above step.
  • the above-mentioned relational expression is based on a regression curve that represents a correlation between three condition parameters that are calculated in advance, such as cell viability (Y), intracellular protoporphyrin IX accumulation amount (X), and light irradiation energy density (P). It is preferably defined.
  • the above relational expression preferably includes a look-up table showing the relation between the accumulated amount of protoporphyrin IX (X) and the light irradiation energy density (P).
  • the method for determining the condition parameter of the photodynamic therapy After the treatment using the conditional parameter determined by using the regression curve by the processor, the cell viability of the subject is measured, and the intracellular protoporphyrin IX accumulation amount is calculated based on the obtained cell viability.
  • the step of estimating Preferably, the processor further resets the light irradiation energy density and the 5-aminolevulinic acid dose using the estimated intracellular protoporphyrin IX accumulation amount before starting the next treatment.
  • 5-aminolevulinic acid includes 5-aminolevulinic acid (ALA) or a derivative thereof, or a salt thereof.
  • various administration forms such as intravenous injection, infusion, oral administration, transdermal administration, suppository, and intravesical injection can be adopted.
  • the problem with photodynamic therapy is that excessive light irradiation kills normal cells and leads to increased side effects, while under-exposure irradiation cannot sufficiently kill target cells. Therefore, by applying the regression analysis results according to the present invention, the light irradiation energy density or the photosensitizer dose for appropriately inducing cell death is calculated from the intracellular protoporphyrin IX accumulation amount of the target cells of the disease to be treated (leukemia, etc.). Can be determined.
  • the cancer cell population exceeding the effective protoporphyrin IX accumulation amount was calculated and finally the clinical effect was achieved It is possible to estimate the irradiation amount, the number of times, etc.
  • FIG. 1 is a block diagram showing an example of a photodynamic therapy apparatus according to the present invention.
  • the photodynamic therapy apparatus includes a light source 20, a light quantity control unit 21, a processor 10 for calculating data, a data input unit 11 for inputting data, a data storage unit 12 for storing data, and data for outputting data.
  • the output unit 13 and the like are included.
  • the light source 20 has a function of irradiating the subject with 5-aminolevulinic acids (ALAs) and then irradiating the protoporphyrin IX (PpIX) accumulated in the cells with light.
  • the wavelength of light is set to the absorption wavelength of PpIX, for example, 410 nm, 545 nm, 580 nm, 630 nm.
  • the light quantity control unit 21 controls the light irradiation energy density (P) of the light emitted from the light source 20.
  • the processor 10 controls the entire device, processes data, etc. according to a preset program.
  • the data input unit 11 includes a keyboard, a touch panel, a manual input device such as a mouse, or a remote input device by wired communication or wireless communication.
  • the data storage unit 12 is composed of a semiconductor memory, a hard disk, an optical disk, or the like.
  • the data output unit 13 is composed of a display, a printer and the like.
  • FIG. 2 is a flowchart showing an example of a method for determining a photodynamic therapy condition parameter according to the present invention.
  • step s1 in the experimental stage, ALAs having various doses are administered to a subject, and then the amount of PpIX accumulated in cells is measured.
  • the measuring method for example, a high performance liquid chromatography method using fluorescence detection, a flow cytometer, or the like can be used.
  • the measured intracellular PpIX accumulation amount is input via the data input unit 11 and stored in the data storage unit 12.
  • step s2 cells having various accumulated amounts of PpIX are irradiated with light at various light irradiation energy densities (joule per unit area), and the survival rate of each cell is measured.
  • the various light irradiation energy densities used and the measured individual cell viability are input via the data input unit 11 and stored in the data storage unit 12.
  • the processor 10 uses three statistical parameters according to predetermined statistical analysis software, that is, the cell viability (Y), the intracellular PpIX accumulation amount (X), and the light irradiation energy density (P) stored in the data storage unit 12. Is subjected to regression analysis and fitting, and a regression curve showing the correlation between the condition parameters is calculated.
  • model formula (1) Although an arbitrary model formula can be assumed for the regression curve, it is preferable to represent it by the following model formula (1) using four parameters A to D.
  • the calculated regression curve and the parameters A to D that define the regression curve can be stored in the data storage unit 12 and displayed on the data output unit 13.
  • step s3 two condition parameters of cell viability (Y), intracellular PpIX accumulation amount (X) and light irradiation energy density (P) are set via the data input unit 11 before the start of treatment.
  • the processor 10 preliminarily selects and uses the regression curve stored in the data storage unit 12 to determine the remaining condition parameters.
  • the two preselected condition parameters and the determined condition parameters can be stored in the data storage unit 12 and displayed on the data output unit 13.
  • the light irradiation may be performed not only once but also twice or more. In that case, the total energy density of each irradiation is the light irradiation energy density (P).
  • the light irradiation energy density (P) can be determined using the regression curve.
  • the determined light irradiation energy density (P) is supplied to the light amount control unit 21, and controls the irradiation amount of the light emitted from the light source 20 and the irradiation frequency.
  • the intracellular PpIX accumulation amount (X) can be determined using the regression curve.
  • a photodynamic therapy composition containing 5-aminolevulinic acid having a dose corresponding to the intracellular PpIX accumulation amount (X) thus determined can be produced.
  • the cell survival rate (Y) can be determined using the regression curve.
  • ATL human adult T-cell leukemia
  • C8166 HTLV-1 transformed cell line
  • PpIX protoporphyrin IX
  • the photodynamic therapy apparatus refers to a pre-programmed regression curve from input values or a look-up table having a stepwise range derived from the regression curve, and refers to a light irradiation energy density corresponding to a treatment target value. Determine (P) and administer treatment.
  • the intracellular PpIX accumulation amount, the therapeutic target value of the cell killing effect, and the light irradiation energy density may be continuous values or stepwise values.
  • the intracellular PpIX accumulation amount (X) of the treatment target is measured, and this value is input to the photodynamic therapy device.
  • Cell survival rate for any light irradiation energy density (P) by referring to a regression curve programmed in advance from the input intracellular PpIX accumulation amount or a lookup table having a stepwise range derived from the regression curve (Y) can be calculated, and the treatment effect is predicted and the treatment is performed.
  • the intracellular PpIX accumulation amount, light irradiation energy density, and cell survival rate may be continuous values or stepwise values.
  • the patient's cells are treated after performing one or more photodynamic therapy on the patient. Measure the survival rate. From the light irradiation energy density and cell survival rate at that time, the intracellular PpIX accumulation amount (X) or the range of the accumulation amount of the patient cancer cells is calculated based on the regression curve programmed in the photodynamic therapy apparatus.
  • conditional parameters for example, light irradiation energy density
  • the intracellular PpIX accumulation amount (X) or the range of the accumulation amount of the patient cancer cells is calculated based on the regression curve programmed in the photodynamic therapy apparatus.
  • the medical staff obtains the light irradiation energy density (P) in order to obtain the target therapeutic effect when performing the next photodynamic treatment.
  • the 5-ALA dose can be reset based on a regression curve programmed into the photodynamic therapy device.
  • the present invention is extremely useful industrially in that photodynamic therapy can be optimized.

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Abstract

本発明は、被検体に５－アミノレブリン酸類を投与した後、細胞内に蓄積されたプロトポルフィリンＩＸに光を照射する光線力学的療法の条件パラメータを決定する方法であって、実験段階において、細胞生存率（Ｙ）、細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）の３つの条件パラメータ間の相関関係を表す回帰曲線を算出するステップと、治療開始前に、細胞生存率（Ｙ）、細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）のうちの２つの条件パラメータを予め選択し、前記回帰曲線を用いて残りの条件パラメータを決定するステップとを含む。こうした手法により、光線力学的療法の最適化が図られる。

Description

光線力学的療法条件パラメータの決定方法および光線力学的療法装置
　本発明は、５－アミノレブリン酸類を用いた光線力学的療法に関する。
　光線力学的療法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ　ｔｈｅｒａｐｙ：ＰＤＴ）とは、光感受性物質又はその前駆体を投与し、腫瘍組織や新生血管、皮膚表面などの患部に集積させ、光感受性物質の吸収帯波長に対応する光線を励起光として照射して、励起により生成される一重項酸素をはじめとする活性酸素種の殺細胞効果を利用した治療法である。
　アミノレブリン酸（５－ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ：５－ＡＬＡ）類は経口吸収性を有する物質であり、細胞内ミトコンドリアにおいてヘムが生合成される過程でプロトポルフィリンＩＸ（ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ　ＩＸ：ＰｐＩＸ）に代謝される。ＰｐＩＸはソーレー帯と呼ばれる４１０ｎｍ付近の吸収帯とＱ帯と呼ばれる５００－６５０ｎｍ付近の吸収帯をもち、これら吸収帯波長の光線を照射することによって活性酸素種を発生する光感受性物質であり、ＰＤＴに用いられる。
　５－ＡＬＡ類を用いたＰＤＴにおいては、特許文献１において５－ＡＬＡ濃度依存的に５－ＡＬＡから生合成されたＰｐＩＸの細胞内蓄積が増加し、細胞の光照射に対する感受性が増加、すなわち細胞が死滅しやすくなったことが示されている。また、細胞内ＰｐＩＸ蓄積量の他に、ＰＤＴの効果は光線照度と照射時間の積算値である光照射エネルギー密度にも依存することは当該技術分野において公知である（特許文献２）。
　上記のように傾向としてこれらに依存関係があることが知られている一方で、ＰＤＴでの殺細胞効果に対する細胞内ＰｐＩＸ蓄積量と光照射エネルギー密度との厳密な関係性はこれまで解明されていない。また、標的細胞の種類、由来や原疾患が異なる場合における殺細胞効果に対するこれらの依存関係について、標的細胞の種類や由来等を超えた関連性、相似性は一切分かっていない。
　また特許文献３，４および非特許文献１もＰＤＴに関するものであるが、ＰＤＴでの殺細胞効果に対する細胞内ＰｐＩＸ蓄積量と光照射エネルギー密度との厳密な関係性について何ら開示していない。
国際公開第２０１５／１２５７３２号公報 特表２０１７－５２６３７１号公報 特許第５６１２２４６号 米国特許第６６０９０１４号明細書
　ＰＤＴにおいて、過度の光線照射は正常細胞を殺傷して副作用の増大を招く一方、過小な照射は標的細胞を十分に死滅させることができない。
　本発明の目的は、光線力学的療法の条件パラメータを正確に決定することによって、光線力学的療法の最適化が図られる光線力学的療法条件パラメータの決定方法を提供することである。
　また本発明の目的は、こうした光線力学的療法条件パラメータの決定方法を用いた光線力学的療法装置を提供することである。
　本発明では、細胞種差なくその細胞内ＰｐＩＸ蓄積量と光照射エネルギー密度によって細胞死が、ある回帰曲線、例えば、４パラメータ・ロジスティックモデルで曲線回帰することが判明した。これによってＰｐＩＸ蓄積性が認められる対象疾患において、適正な光照射エネルギー量と光感受性物質投与量の決定、ならびに治療効果の予測を提供することができる。
　即ち、本発明は、５－アミノレブリン酸類を投与した後、細胞内に蓄積されたプロトポルフィリンＩＸに光を照射する光線力学的療法の条件パラメータを決定する方法であって、
　プロセッサによって、実験段階において、細胞生存率（Ｙ）、細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）の３つの条件パラメータ間の相関関係を表す回帰曲線を算出するステップと、
　プロセッサによって、治療開始前に、細胞生存率（Ｙ）、細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）のうちの２つの条件パラメータを予め選択し、前記回帰曲線を用いて残りの条件パラメータを決定するステップと、を含む。
　また本発明に係る光線力学的療法装置は、５－アミノレブリン酸類を投与した後、細胞内に蓄積されたプロトポルフィリンＩＸに光を照射するための光源と、
　光照射エネルギー密度（Ｐ）を制御する光量制御部と、
　データを入力するデータ入力部と、
　データを演算するプロセッサと、
　データを記録するデータ記憶部と、を備え、
　前記プロセッサは、実験段階において、細胞生存率（Ｙ）、細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）の３つの条件パラメータ間の相関関係を表す回帰曲線を算出し、
　治療開始前に、細胞生存率（Ｙ）、細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）のうちの２つの条件パラメータを予め選択し、前記回帰曲線を用いて残りの条件パラメータを決定する。
　前記回帰曲線は、４つのパラメータＡ～Ｄを用いた下記のモデル式で表されることが好ましい。
　　Ｙ＝（Ａ－Ｄ）／（１＋（Ｘ／Ｃ）＾Ｂ）＋Ｄ
　また細胞は、白血病、腫瘍、癌、ウィルス感染症、皮膚疾患、眼疾患、自己免疫疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなるグループから選ばれたプロトポルフィリンＩＸ蓄積性疾患を有することが好ましい。
　また本発明は、上記光線力学的療法条件パラメータの決定方法によって決定された細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）に対応する投与量を有する５－アミノレブリン酸類を含む光線力学的療法用組成物に関する。
　また本発明は、被検体に５－アミノレブリン酸類を投与した後、光を照射することでプロトポルフィリンＩＸの蓄積した細胞を不活性化する光線力学的療法における光照射条件を決定する方法であって、
　プロセッサによって、上記被検体から取り出した細胞におけるプロトポルフィリンＩＸの蓄積量を測定するステップと、
　プロセッサによって、上記ステップにて測定されたプロトポルフィリンＩＸの蓄積量に基づき、予め定められた関係式を使用して光照射エネルギー密度を決定するステップと、を含む。
　上記関係式は、予め算出した、細胞生存率（Ｙ）、細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）の３つの条件パラメータ間の相関関係を表す回帰曲線に基づいて定められることが好ましい。
　上記関係式は、プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）と光照射エネルギー密度（Ｐ）との関係を示すルックアップテーブルを含むことが好ましい。
　上記測定されたプロトポルフィリンＩＸ蓄積量が所定値未満の場合には、複数回の光照射を決定することが好ましい。
　また本発明に係る光線力学的療法の条件パラメータを決定する方法は、
　プロセッサによって、前記回帰曲線を用いて決定された条件パラメータを用いた治療を実施した後に、被検体の細胞生存率を計測し、得られた細胞生存率に基づいて細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量を推定するステップと、
　プロセッサによって、次の治療開始前に、推定した細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量を用いて、光照射エネルギー密度および５－アミノレブリン酸類投与量を再設定するステップと、をさらに含むことが好ましい。
　なお本発明において、５－アミノレブリン酸類（ＡＬＡ類）とは、５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）もしくはその誘導体、またはこれらの塩を含む。こうした５－アミノレブリン酸類の投与は、静脈内注射、点滴、経口投与、経皮投与、座薬、膀胱内注入などの各種の投与形態が採用できる。
　光線力学的療法における問題点は、過度の光線照射は正常細胞を殺傷して副作用の増大を招く一方、過小な照射は標的細胞を十分に死滅させることができないことである。そこで本発明による回帰分析結果を適応することによって、治療対象疾患（白血病など）の標的細胞の細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量から、細胞死を適切に誘導する光照射エネルギー密度又は光感受性物質投与量を決定することができる。
　またプロトポルフィリンＩＸ蓄積量と殺細胞効果の相関から有効なプロトポルフィリンＸ蓄積量を算出した上で、有効プロトポルフィリンＩＸ蓄積量を超えたがん細胞集団を算出し、最終的に臨床効果を達成するための照射量、回数等を見積もることができる。
本発明に係る光線力学的療法装置の一例を示すブロック図である。 本発明に係る光線力学的療法条件パラメータの決定方法の一例を示すフローチャートである。 ヒト成人Ｔ細胞白血病由来の４種の細胞株についての回帰分析結果の一例を示すグラフである。 ヒトＴ細胞白血病由来のＪｕｒｋａｔ細胞についての回帰分析結果の一例を示すグラフである。
　図１は、本発明に係る光線力学的療法装置の一例を示すブロック図である。光線力学的療法装置は、光源２０と、光量制御部２１と、データを演算するプロセッサ１０と、データを入力するデータ入力部１１と、データを記憶するデータ記憶部１２と、データを出力するデータ出力部１３などで構成される。
　光源２０は、被検体に５－アミノレブリン酸類（ＡＬＡ類）を投与した後、細胞内に蓄積されたプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）に光を照射する機能を有する。光の波長は、ＰｐＩＸの吸収波長、例えば、４１０ｎｍ、５４５ｎｍ、５８０ｎｍ、６３０ｎｍなどに設定される。光量制御部２１は、光源２０から放射される光の光照射エネルギー密度（Ｐ）を制御する。
　プロセッサ１０は、予め設定されたプログラムに従って、装置全体の制御、データ処理などを実施する。データ入力部１１は、キーボード、タッチパネル、マウスなど手入力デバイス、または有線通信、無線通信による遠隔入力デバイスを含む。データ記憶部１２は、半導体メモリ、ハードディスク、光ディスクなどで構成される。データ出力部１３は、ディスプレイ、プリンタなどで構成される。
　図２は、本発明に係る光線力学的療法条件パラメータの決定方法の一例を示すフローチャートである。まずステップｓ１において、実験段階において、被検体に種々の投与量を有するＡＬＡ類を投与した後、細胞内に蓄積されたＰｐＩＸ量を測定する。この測定法は、例えば、蛍光検出高速液体クロマトグラフィー法やフローサイトメーター等が利用できる。測定した細胞内ＰｐＩＸ蓄積量は、データ入力部１１を介して入力され、データ記憶部１２に記憶される。
　次にステップｓ２において、種々のＰｐＩＸ蓄積量を有する細胞に対して種々の光照射エネルギー密度（単位面積当りのジュール）で光を照射し、個々の細胞の生存率を測定する。使用した種々の光照射エネルギー密度および、測定した個々の細胞の生存率は、データ入力部１１を介して入力され、データ記憶部１２に記憶される。次に、プロセッサ１０は、所定の統計解析ソフトウェアに従って、データ記憶部１２に記憶された細胞生存率（Ｙ）、細胞内ＰｐＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）の３つの条件パラメータについて回帰分析およびフィッティングを実施し、条件パラメータ間の相関関係を表す回帰曲線を算出する。回帰曲線は、任意のモデル式が想定できるが、４つのパラメータＡ～Ｄを用いた下記のモデル式（１）で表すことが好ましい。算出した回帰曲線および該回帰曲線を定義するパラメータＡ～Ｄは、データ記憶部１２に記憶するとともに、データ出力部１３に表示できる。
　　Ｙ＝（Ａ－Ｄ）／（１＋（Ｘ／Ｃ）＾Ｂ）＋Ｄ　　　…（１）
　次にステップｓ３において、治療開始前に、データ入力部１１を介して、細胞生存率（Ｙ）、細胞内ＰｐＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）のうちの２つの条件パラメータを予め選択し、プロセッサ１０は、データ記憶部１２に記憶した回帰曲線を用いて残りの条件パラメータを決定する。予め選択した２つの条件パラメータおよび決定した条件パラメータは、データ記憶部１２に記憶するとともに、データ出力部１３に表示できる。なお、光照射は、１回だけでなく、２回以上に分けて実施してもよく、その場合は各照射回のエネルギー密度の合計が光照射エネルギー密度（Ｐ）となる。
　例えば、１）細胞生存率（Ｙ）および細胞内ＰｐＩＸ蓄積量（Ｘ）を予め選択した場合、前記回帰曲線を用いて光照射エネルギー密度（Ｐ）が決定できる。決定した光照射エネルギー密度（Ｐ）は、光量制御部２１に供給され、光源２０から放射される光の照射量、照射回数を制御する。
　また、２）細胞生存率（Ｙ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）を予め選択した場合、前記回帰曲線を用いて細胞内ＰｐＩＸ蓄積量（Ｘ）が決定できる。この場合、こうして決定された細胞内ＰｐＩＸ蓄積量（Ｘ）に対応する投与量を有する５－アミノレブリン酸類を含む光線力学的療法用組成物が生産できる。
　また、３）細胞内ＰｐＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）を予め選択した場合、前記回帰曲線を用いて細胞生存率（Ｙ）が決定できる。
　回帰曲線を用いる場合、数式を使用してもよいが、各条件パラメータＰ，Ｘ，Ｙの相関関係をデジタル形式でデータベースに変換したルックアップテーブルを使用することも可能である。
　ヒト成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）由来の４種の細胞株（ＡＴＮ－１，ＴＬ－Ｏｍ１，ＨｕＴ１０２及びＭＴ－１）及び１種のＨＴＬＶ－１トランスフォーム細胞株（Ｃ８１６６）を用いて、５－ＡＬＡ負荷（０，０．０６２５，０．１２５，０．２５及び０．５ｍｍｏｌ／Ｌ）によって細胞内に蓄積するプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）量を蛍光検出高速液体クロマトグラフィー法にて測定し、さらにＰＤＴによる殺細胞試験としてすべての細胞に中心波長６３０ｎｍの光線照射（１０，３０及び１００Ｊ／ｃｍ２）を行い、細胞数測定キットCell Counting Kit-8による細胞生存率（％）を算出した。すべての細胞株の結果について、光照射エネルギー密度毎に縦軸に細胞生存率、横軸に細胞内ＰｐＩＸ蓄積量をプロットし、統計解析ソフトウェアSAS software Release 9.3にて回帰分析を実施した（図３）。その結果、いずれの光照射エネルギー密度においても４パラメータ・ロジスティックモデルに収束し（表１）、細胞株間差なく細胞内ＰｐＩＸ蓄積量と光照射エネルギー密度によって細胞死が曲線回帰することが認められ、厳密にこの関係性が規定できることが明確となった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　ヒト成人Ｔ細胞白血病とは疾患分類が異なるヒトＴ細胞白血病由来のＪｕｒｋａｔ細胞について、５－ＡＬＡ負荷（０，０．０６２５，０．１２５，０．２５，０．５及び１ｍｍｏｌ／Ｌ）によって細胞内に蓄積するプロトポルフィリンＩＸ量を蛍光検出高速液体クロマトグラフィー法にて測定し、さらにＰＤＴによる殺細胞試験として中心波長６３０ｎｍの光線照射（３０Ｊ／ｃｍ２）を行い、細胞数測定キットCell Counting Kit-8による細胞生存率（％）を算出した。その結果、細胞生存率は、図３に記載された回帰曲線上に位置し、疾患分類が異なる白血病においても厳密にこの関係性が成り立つことが証明された（図４）。
（臨床使用のおける一形態）
　がん患者が５－ＡＬＡ類を服用した後、患者がん細胞内に蓄積したＰｐＩＸ蓄積量（Ｘ）を測定し、この細胞内ＰｐＩＸ蓄積量と殺細胞効果の治療目標値（細胞生存率（Ｙ）に対応）を光線力学的療法装置に入力する。光線力学的療法装置は、入力された値からあらかじめプログラムされた回帰曲線、あるいは回帰曲線から導かれた段階的なレンジを有するルックアップテーブルを参照して、治療目標値に対応する光照射エネルギー密度（Ｐ）を決定し、治療を実施する。このとき、細胞内ＰｐＩＸ蓄積量、殺細胞効果の治療目標値、光照射エネルギー密度は連続的な値であっても段階的な値であってもよい。
（臨床使用のおける一形態）
　治療対象の細胞内ＰｐＩＸ蓄積量（Ｘ）を測定し、この値を光線力学的療法装置に入力する。入力された細胞内ＰｐＩＸ蓄積量からあらかじめプログラムされた回帰曲線、あるいは回帰曲線から導かれた段階的なレンジを有するルックアップテーブルを参照して、任意の光照射エネルギー密度（Ｐ）に対する細胞生存率（Ｙ）を算出することができ、治療効果予測や治療実施を行う。細胞内ＰｐＩＸ蓄積量、光照射エネルギー密度、細胞生存率は連続的な値であっても段階的な値であってもよい。
（臨床使用のおける一形態）
　上述した回帰曲線またはルックアップテーブルを用いて決定された条件パラメータ（例えば、光照射エネルギー密度）を用いて、患者に対して１回あるいは複数回の光線力学的療法を実施した後に、患者の細胞生存率を計測する。そのときの光照射エネルギー密度と細胞生存率から、光線力学的療法装置にプログラムされた回帰曲線に基づき、患者がん細胞の細胞内ＰｐＩＸ蓄積量（Ｘ）あるいは蓄積量の範囲が算出される。
（臨床使用のおける一形態）
　さらに上記にて治療実施後に算出されたＰｐＩＸ蓄積量（Ｘ）から、医療従事者は、次の光線力学的治療を実施する際に目標とする治療効果を得るため、光照射エネルギー密度（Ｐ）や５－ＡＬＡ投与量を光線力学的療法装置にプログラムされた回帰曲線に基づき再設定することができる。
　本発明は、光線力学的療法の最適化が図られる点で、産業上極めて有用である。
　１０　プロセッサ、　１１　データ入力部、　１２　データ記憶部、
　１３　データ出力部、　２０　光源、　２１　光量制御部

Claims (12)

  1. 　被検体に５－アミノレブリン酸類を投与した後、細胞内に蓄積されたプロトポルフィリンＩＸに光を照射する光線力学的療法の条件パラメータを決定する方法であって、
    　プロセッサによって、実験段階において、細胞生存率（Ｙ）、細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）の３つの条件パラメータ間の相関関係を表す回帰曲線を算出するステップと、
    　プロセッサによって、治療開始前に、細胞生存率（Ｙ）、細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）のうちの２つの条件パラメータを予め選択し、前記回帰曲線を用いて残りの条件パラメータを決定するステップと、を含む光線力学的療法条件パラメータの決定方法。
  2. 　前記回帰曲線は、４つのパラメータＡ～Ｄを用いた下記のモデル式で表される請求項１記載の光線力学的療法条件パラメータの決定方法。
    　　Ｙ＝（Ａ－Ｄ）／（１＋（Ｘ／Ｃ）＾Ｂ）＋Ｄ
  3. 　細胞は、白血病、腫瘍、癌、ウィルス感染症、皮膚疾患、眼疾患、自己免疫疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなるグループから選ばれたプロトポルフィリンＩＸ蓄積性疾患を有する請求項１記載の光線力学的療法条件パラメータの決定方法。
  4. 　被検体に５－アミノレブリン酸類を投与した後、細胞内に蓄積されたプロトポルフィリンＩＸに光を照射するための光源と、
    　光照射エネルギー密度（Ｐ）を制御する光量制御部と、
    　データを入力するデータ入力部と、
    　データを演算するプロセッサと、
    　データを記録するデータ記憶部と、を備え、
    　前記プロセッサは、実験段階において、細胞生存率（Ｙ）、細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）の３つの条件パラメータ間の相関関係を表す回帰曲線を算出し、
    　治療開始前に、細胞生存率（Ｙ）、細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）のうちの２つの条件パラメータを予め選択し、前記回帰曲線を用いて残りの条件パラメータを決定する、光線力学的療法装置。
  5. 　前記回帰曲線は、４つのパラメータＡ～Ｄを用いた下記のモデル式で表される請求項４記載の光線力学的療法装置。
    　　Ｙ＝（Ａ－Ｄ）／（１＋（Ｘ／Ｃ）＾Ｂ）＋Ｄ
  6. 　細胞は、白血病、腫瘍、癌、ウィルス感染症、皮膚疾患、眼疾患、自己免疫疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなるグループから選ばれたプロトポルフィリンＩＸ蓄積性疾患を有する請求項４記載の光線力学的療法装置。
  7. 　請求項１～３のいずれかに係る光線力学的療法条件パラメータの決定方法によって決定された細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）に対応する投与量を有する５－アミノレブリン酸類を含む光線力学的療法用組成物。
  8. 　被検体に５－アミノレブリン酸類を投与した後、光を照射することでプロトポルフィリンＩＸの蓄積した細胞を不活性化する光線力学的療法における光照射条件を決定する方法であって、
    　上記被検体から取り出した細胞におけるプロトポルフィリンＩＸの蓄積量を測定するステップと、
    　上記ステップにて測定されたプロトポルフィリンＩＸの蓄積量に基づき、予め定められた関係式を使用して光照射エネルギー密度を決定するステップと、を含む光線力学的療法における光照射条件の決定方法。
  9. 　上記関係式は、予め算出した、細胞生存率（Ｙ）、細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）および光照射エネルギー密度（Ｐ）の３つの条件パラメータ間の相関関係を表す回帰曲線に基づいて定められる請求項８記載の光線力学的療法における光照射条件の決定方法。
  10. 　上記関係式は、プロトポルフィリンＩＸ蓄積量（Ｘ）と光照射エネルギー密度（Ｐ）との関係を示すルックアップテーブルを含む請求項８または９記載の光線力学的療法における光照射条件の決定方法。
  11. 　上記測定されたプロトポルフィリンＩＸ蓄積量が所定値未満の場合には、複数回の光照射を決定する、請求項８～１０のいずれかに記載の光線力学的療法における光照射条件の決定方法。
  12. 　前記回帰曲線を用いて決定された条件パラメータを用いた治療を実施した後に、被検体の細胞生存率を計測し、得られた細胞生存率に基づいて細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量を推定するステップと、
    　次の治療開始前に、推定した細胞内プロトポルフィリンＩＸ蓄積量を用いて、光照射エネルギー密度および５－アミノレブリン酸類投与量を再設定するステップと、をさらに含む請求項１～３のいずれかに記載の光線力学的療法条件パラメータの決定方法。
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