TWI835984B - 光動力療法條件參數之決定方法、光動力療法裝置及光動力療法用組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明係決定在對被檢體投予5-胺基酮戊酸類之後，對蓄積於細胞內之原紫質IX照射光的光動力療法之條件參數的方法，包含：在實驗階段，算出表示細胞生存率(Y)、細胞內原紫質IX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之三個條件參數間之相關關係的回歸曲線的步驟；及於治療開始前，預先選擇細胞生存率(Y)、細胞內原紫質IX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之中的兩個條件參數，使用上述回歸曲線而決定剩下的條件參數的步驟。藉由如此之手法，謀求光動力療法的最佳化。
Description
本發明係關於使用5-胺基酮戊酸類(aminolevulinic Acid)的光動力療法。
光動力療法(photodynamic therapy：PDT)係投予感光性物質或其前軀體，並使集結在腫瘤組織、新生血管或皮膚表面等之患處，照射與感光性物質之吸收帶波長對應的光線以作為激發光，利用以藉由激發而生成的單態氧為首的活性氧種之殺細胞效果的治療法。
胺基酮戊酸(5-aminolevulinic acid：5-ALA)類係具有口服吸收性的物質，在細胞內粒線體血紅素生物合成之過程中被代謝為原紫質IX(protoporphyrin IX：PpIX)。PpIX持有被稱為索瑞光帶(Soret band)之410nm附近的吸收帶和被稱為Q帶之500~650nm附近之吸收帶，藉由照射該些吸收帶波長之光線，產生活性氧種的感光性物質，被使用於PDT。
在使用5-ALA類之PDT中，於專利文獻1中揭示5-ALA濃度依賴性地增加從5-ALA被生物合成的PpIX之
細胞內蓄積，細胞對光照射的敏感度增加，即是變成細胞更容易殺死。再者，在該技術領域中，除了細胞內PpIx蓄積量之外，PDT之效果也依賴於光線照度和照射時間之累積值亦即光照射能量密度為眾所皆知(專利文獻2)。
如上述般，就傾向而言，已知該些具有依賴關係，另一方面，細胞內PpIx蓄積量和光照射能量密度對以PDT殺細胞效果的嚴格關係性至今未被解釋清楚。再者，針對標的細胞的種類、來源或原疾病不同之情況下的相對於殺細胞效果的該些依賴關係，超過標的細胞之種類或來源等的關連性、相似性完全不清楚。
再者，專利文獻3、4及非專利文獻1也係關於PDT，但是針對細胞內PpIx蓄積量和光照射能量密度對以PDT殺細胞效果的嚴格關係性完全無任何揭示。
[專利文獻1]國際公開第2015-125732號公報
[專利文獻2]日本特表2017-526371號公報
[專利文獻3]日本專利第5612246號
[專利文獻4]美國專利第6609014號說明書
[非專利文獻1]Ouyang G. et al., "Inhibition of autophagy potentiates the apoptosis-inducing effects of
photodynamic therapy on human colon cancer cells", Photodiagnosis Photodyn Ther. 2018; 21: 396-403
在PDT中，過度的光線照射殺傷正常細胞導致副作用增加，另一方面過小的照射無法充分地殺死標的細胞。
本發明之目的係提供藉由正確地決定光動力療法之條件參數，謀求光動力療法的最佳化的光動力療法條件參數之決定方法。
再者，本發明之目的係提供使用如此的光動力療法條件參數之決定方法的光動力療法裝置。
在本發明中，查明細胞死亡無關於細胞種類差異而係取決於其細胞內PpIX蓄積量和光照射能量密度，以某回歸曲線，例如4參數邏輯模型進行曲線回歸。依此，可以在被觀察到PpIX蓄積性的對象疾病中，提供適當的光照射能量和感光性物質投予量之決定，以及治療效果的預測。
即是，本發明係決定在投予5-胺基酮戊酸類之後，對蓄積於細胞內之原紫質IX照射光的光動力療法之條件參數的方法，包含：
藉由處理器，在實驗階段，算出表示細胞生存率(Y)、細胞內原紫質IX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之三個條件參數間之相關關係的回歸曲線的步驟；及藉由處理器，於治療開始前，預先選擇細胞生存率(Y)、細胞內原紫質IX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之中的兩個條件參數，使用上述回歸曲線而決定剩下的條件參數的步驟。
再者，本發明所涉及的光動力療法裝置具備：光源，其係投予5-胺基酮戊酸類之後，用以對被蓄積於細胞內之原紫質IX照射光；光量控制部，其係控制光照射能量密度(P)；資料輸入部，其係輸入資料；處理器，其係運算資料；及資料記憶部，其係記錄資料，上述處理器係在實驗階段，算出表示細胞生存率(Y)、細胞內原紫質IX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之三個條件參數間之相關關係的回歸曲線，於治療開始前，預先選擇細胞生存率(Y)、細胞內原紫質IX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之中的兩個條件參數，使用上述回歸曲線而決定剩下的條件參數。
上述回歸曲線以使用四個參數A~D的下述模型式表示為佳。
Y=(A-D)/(1+(X/C)ˆB)+D
再者，以細胞具有從白血病、腫瘤、癌、病
毒感染症、皮膚疾病、眼疾病、自體免疫疾病及移植物抗宿主病(GVHD)構成的群組選出的原紫質IX蓄積性疾病為佳。
再者，本發明係關於包含5-胺基酮戊酸類的光動力療法用組成物，其具有與藉由上述光動力療法條件參數之決定方法而被決定的細胞內原紫質IX蓄積量(X)對應之投予量。
再者，本發明係決定在對被檢體投予5-胺基酮戊酸類之後，藉由照射光使蓄積原紫質IX的細胞不活化的光動力療法中的光照射條件的方法，包含：藉由處理器，測定從上述被檢體取出的細胞中之原紫質IX之蓄積量的步驟；和藉由處理器，根據以上述步驟被測定的原紫質IX之蓄積量，使用預先設定的關係式而決定光照射能量密度的步驟。
以上述關係式根據預先算出的表示細胞生存率(Y)、細胞內原紫質IX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之三個條件參數間之相關關係的回歸曲線而設定為佳。
以上述關係式包含表示原紫質IX蓄積量(X)和光照射能量密度(P)之關係的查表為佳。
以上述被測定到的原紫質IX蓄積量未滿特定值之情況，決定複數次之光照射為佳。
再者，以決定本發明所涉及之光動力療法之條件參數的方法，進一步包含：
藉由處理器，實施使用利用上述回歸曲線而被決定之條件參數的治療之後，計測被檢體之細胞生存率，根據獲得的細胞生存率推定細胞內原紫質IX蓄積量的步驟；和藉由處理器，於下一個的治療開始前，使用推定的細胞內原紫質IX蓄積量，再設定光照射能量密度及5-胺基酮戊酸類投予量的步驟為佳。
另外，在本發明中，5-胺基酮戊酸類(ALA類)包含5-胺基酮戊酸(ALA)或其衍生物或該些的氯。如此的5-胺基酮戊酸類之投予可以採用靜脈內注射、點滴、口服投予、經皮投予、栓藥、膀胱內注入等之各種投予型態。
光動力療法中之問題點係過度的光線照射殺傷正常細胞導致副作用增加，另一方面過小的照射無法充分地殺死標的細胞。在此，藉由適應根據本發明的回歸分析結果，可以從治療對象疾病(白血病等)之標的細胞之細胞內原紫質IX蓄積量，決定適當地感應細胞死的光照射能量密度或感光性物質投予量。
再者，可以從原紫質IX蓄積量和殺細胞效果之相關算出有效的原紫質X蓄積量後，算出超過有效原紫質IX蓄積量的癌細胞集團，估算最終用以達成臨床效果的照射量、次數等。
10:處理器
11:資料輸入部
12:資料記憶部
13:資料輸出部
20:光源
21:光量控制部
[圖1]為表示與本發明所涉及之光動力療法裝置之一例的方塊圖。
[圖2]為表示本發明所涉及之光動力療法條件參數之決定方法之一例的流程圖。
[圖3]為表示針對源自人類成人T細胞白血病的4種細胞株的回歸分析結果之一例的曲線圖。
[圖4]為表示針對源自人類T細胞白血病的Jurkat細胞的回歸分析結果之一例的曲線圖。
圖1為表示與本發明所涉及之光動力療法裝置之一例的方塊圖。光動力療法裝置係由光源20、光量控制部21、運算資料的處理器10、輸入資料的資料輸入部11、記憶資料的資料記憶部12，和輸出資料的資料輸出部13等構成。
光源20具有對被檢體投予5-胺基酮戊酸類(ALA類)之後，對被蓄積於細胞內之原紫質IX(PpIX)照射光的功能。光之波長設定為PpIX之吸收波長，例如410nm、545nm、580nm、630nm等。光量控制部分21控制從光源20被放射之光的光照射能量密度(P)。
處理器10係依照預先設定的程式，實施裝置全體的控制、資料處理等。資料輸入部11包含鍵盤、觸控
面板、滑鼠等之手輸入裝置，或根據有線通訊、無線通訊的遠距輸入裝置。資料記憶部12係由半導體記憶體、硬碟、光碟等構成。資料輸出部13係由顯示器、印表機等構成。
圖2為表示本發明所涉及之光動力療法條件參數之決定方法之一例的流程圖。首先，在步驟s1中，在實施階段，對被檢體投予具有各種投予量的ALA類之後，測定被蓄積於細胞內之PpIX量。該測定法可以利用例如螢光檢測高速液體層析法或流式細胞儀等。測定到的細胞內PpIX蓄積量經由資料輸入部11被輸入，被記憶於資料記憶部12。
接著，在步驟s2中，對具有各種Pp1X蓄積量的細胞，以各種的光照射能量密度(每單位面積之焦耳)照射光，測定各個細胞的生存率。所使用的各種光照射能量密度，及測定到的各個細胞的生存率，經由資料輸入部11被輸入，被記憶於資料記憶部12。接著，處理器10係依照特定的統計解析軟體，針對被記憶於資料記憶部12的細胞生存率(Y)、細胞內PpIX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之三個條件參數，實施回歸分析及擬合，算出條件參數間之相關關係的回歸曲線。雖然回歸曲線可以假設任意的模型式，但以使用四個參數A~D的下述模型式(1)表示為佳。算出的回歸曲線及定義該回歸曲線的參數A~D記憶於資料記憶部12，同時可以顯示於資料輸出部13。
Y=(A-D)/(1+(X/C)ˆB)+D…(1)
接著，在步驟s3中，於治療開始前，經由資料輸入部11，預先選擇細胞生存率(Y)、細胞內PpIX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之中的兩個條件參數，處理器10使用記憶於資料記憶部12的回歸曲線而決定剩餘的條件參數。預先選擇的兩個條件參數及決定的條件參數，記憶於資料記憶部12同時可以顯示於資料輸出部13。另外，光照射不僅一次，即使分成兩次以上來實施亦可，在此情況各照射次的能量密度之合計成為光照射能量密度(P)。
例如，(1)預先選擇細胞生存率(Y)及細胞內PpIX蓄積量(X)之情況，可以使用上述回歸曲線決定光照射能量密度(P)。決定的光照射能量密度(P)被供給至光量控制部21，控制從光源20被放射的光之照射量、照射次數。
再者，(2)預先選擇細胞生存率(Y)及光照射能量密度(P)之情況，可以使用上述回歸曲線決定細胞內PpIX蓄積量(X)。在此情況，可以產生包含5-胺基酮戊酸類的光動力療法用組成物，且該光動力療法用組成物具有與以上述方式被決定的細胞內PpIX蓄積量(X)對應的投予量。
再者，(3)預先選擇細胞內PpIX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之情況，可以使用上述回歸曲線決定細胞生存率(Y)。
於使用回歸曲線之情況，雖然使用數式亦
可，但是亦能夠使用將各條件參數P、X、Y之相關關係以數位形式轉換成資料庫的查表。
使用源自人類成人T細胞白血病(ATL)的四種細胞株(ATN-1、TL-Om1、HuT102及MT-1)以及一種HTLV-1轉型細胞株(C8166)，藉由5-ALA負載(0，0.0625，0.125，0.25及0.5mmol/L)以螢光檢測高速液體層析法測定蓄積於細胞內之原紫質IX(PpIX)量，而且，對所有的細胞進行中心波長630nm之光線照射(10、30及100J/cm2)作為根據PDT的殺細胞試驗，根據細胞數測定套組Cell Counting Kit-8算出細胞生存率(%)。針對所有細胞株之結果，按每個光照射能量密度，繪製縱軸為細胞生存率，橫軸為細胞內PpIX蓄積量，以統計解析軟體SAS software Release 9.3實施回歸分析(圖3)。其結果，認為即使在任一的光照射能量密度中，皆收斂於4參數邏輯模型(表1)，細胞死亡無關於細胞株間差別而係取決於細胞內PpIX蓄積量和光照射能量密度進行曲線回歸，明確地可以嚴格規定該關係性。
針對與人類成人型T細胞白血病之疾病分類不同的來自人類T細胞白血病之Jurkat細胞，藉由5-ALA負載(0，0.0625、0.125、0.25，0.5及1mmol/L)，以螢光檢測高速液體層析測定蓄積於細胞內之原紫質IX量，且進行中心波長630nm之光線照射(30J/cm2)作為根據PDT的殺細胞試驗，根據細胞數測訂套組Cell Counting Kit-8算出細胞生存率(%)。其結果，細胞生存率位於圖3所記載的回歸曲線上，證明即使在疾病分類不同的白血病，該關係性亦嚴格地成立(圖4)。
癌患者服用5-ALA類之後，測定蓄積於患者癌細胞內之PpIX蓄積量(X)，將該細胞內PpIX蓄積量和殺細胞效果之治療目標值(對應於細胞生存率(Y))輸入至光動力療法裝置。光動力療法裝置參照從被輸入的值被預先編程的回歸曲線，或具有從回歸曲線被導出的階段性範圍的查表，決定與治療目標值對應的光照射能量密度(P)，實施治療。此時，細胞內PpIX蓄積量、殺細胞細果之治療目標值、光照射能量密度即使為連續的值亦可，即使為階段性的值亦可。
測定治療對象之細胞內PpIX蓄積量(X)，將該值輸入至光動力療法裝置。可以參照從被輸入的細胞內PpIX蓄積量被預先編程的回歸曲線，或具有從回歸曲線被導出的階段性範圍的查表，算出相對於任意的光照射能量密度(P)的細胞生存率(Y)，進行治療效果預測或治療實施。細胞內PpIX蓄積量、光照射能量密度、細胞生存率即使為連續的值亦可，即使為階段性的值亦可。
使用條件參數(例如，光照射能量密度)，該條件參數係使用上述回歸曲線或查表而決定，對患者實施一次或複數次光動力療法之後，計測患者的細胞生存率。從此時的光照射能量密度和細胞生存率，根據被編程至光動力療法裝置的回歸曲線，算出患者癌細胞之細胞內PpIX蓄積量(X)或蓄積量之範圍。
而且，因醫療從事者從在上述治療實施後被算出的PpIX蓄積量(X)，取得實施下一個光動力療法之時視為目標的治療效果，故可以根據被編程至光動力治療裝置的回歸曲線，再設定光照射能量密度(P)或5-ALA投予量。
本發明在謀求光動力療法之最佳化的點上，在產業上極為有用。
Claims (12)
- 一種光動力療法條件參數之決定方法，其係決定在對被檢體投予5-胺基酮戊酸類之後，對蓄積於細胞內之原紫質IX照射光的光動力療法之條件參數的方法，包含：在實驗階段，算出表示細胞生存率(Y)、細胞內原紫質IX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之三個條件參數間之相關關係的回歸曲線之模型式的步驟；及於治療開始前，預先選擇細胞生存率(Y)、細胞內原紫質IX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之中的兩個條件參數，代入至上述回歸曲線之模型式而算出剩下的條件參數的步驟。
- 如請求項1記載之光動力療法條件參數之決定方法，其中上述回歸曲線以使用四個參數A~D的下述模型式表示，Y=(A-D)/(1+(X/C)ˆB)+D。
- 如請求項1記載之光動力療法條件參數之決定方法，其中細胞具有從白血病、腫瘤、癌、病毒感染症、皮膚疾病、眼疾病、自體免疫疾病及移植物抗宿主病(GVHD)構成的群組選出的原紫質IX蓄積性疾病。
- 一種光動力療法裝置，具備：光源，其係在對被檢體投予5-胺基酮戊酸類之後，用 以對蓄積於細胞內之原紫質IX照射光；光量控制部，其係控制光照射能量密度(P)；資料輸入部，其係輸入資料；處理器，其係運算資料；及資料記憶部，其係記錄資料，上述處理器係在實驗階段，算出表示細胞生存率(Y)、細胞內原紫質IX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之三個條件參數間之相關關係的回歸曲線，於治療開始前，預先選擇細胞生存率(Y)、細胞內原紫質IX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之中的兩個條件參數，使用上述回歸曲線而決定剩下的條件參數。
- 如請求項4記載之光動力療法裝置，其中上述回歸曲線以使用四個參數A~D的下述模型式表示，Y=(A-D)/(1+(X/C)ˆB)+D。
- 如請求項4記載之光動力療法裝置，其中細胞具有從白血病、腫瘤、癌、病毒感染症、皮膚疾病、眼疾病、自體免疫疾病及移植物抗宿主病(GVHD)構成的群組選出的原紫質IX蓄積性疾病。
- 一種包含5-胺基酮戊酸類的光動力療法用組成物，其具有與藉由如請求項1~3中之任一項記載之光動力療法條件參數之決定方法而被決定的細胞內原紫質IX蓄積量(X)對應之投予量。
- 一種光動力療法中之光照射條件的決定方法，其係決定在對被檢體投予5-胺基酮戊酸類之後，藉由照射光使蓄積原紫質IX的細胞不活化的光動力療法中之光照射條件的方法，包含：將被檢體之細胞內原紫質IX之蓄積量，代入至預先設定的關係式而算出光照射能量密度的步驟。
- 如請求項8記載之光動力療法中之光照射條件的決定方法，其中上述關係式根據預先算出的表示細胞生存率(Y)、細胞內原紫質IX蓄積量(X)及光照射能量密度(P)之三個條件參數間之相關關係的回歸曲線而設定。
- 如請求項8或9記載之光動力療法中之光照射條件的決定方法，其中上述關係式包含表示原紫質IX蓄積量(X)和光照射能量密度(P)之關係的查表。
- 如請求項8或9記載之光動力療法中之光照射條件的決定方法，其中在上述被測定到的原紫質IX蓄積量未滿特定值之情況，決定複數次的光照射。
- 如請求項1至3中之任一項記載之光動力療法條件參數之決定方法，其中進一步包含：計測在實施使用利用上述回歸曲線之模型式而被算出之條件參數的治療之後之被檢體之細胞生存 率，將獲得的細胞生存率代入至上述回歸曲線之模型式而算出細胞內原紫質IX蓄積量的步驟；和於下一個的治療開始前，將算出的細胞內原紫質IX蓄積量代入至上述回歸曲線之模型式而算出照射能量密度及5-胺基酮戊酸類投予量的步驟。
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