CN113453750A - 光动力疗法条件参数的确定方法和光动力疗法装置 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种确定光动力疗法的条件参数的方法，所述光动力疗法在对被检体给药5－氨基乙酰丙酸类之后，对在细胞内积蓄的原卟啉IX照射光，所述方法包括以下步骤：在实验阶段，计算出表示细胞生存率(Y)、细胞内原卟啉IX蓄积量(X)以及光照射能量密度(P)这三个条件参数之间的相关关系的回归曲线的步骤；以及在治疗开始前，预先选择细胞生存率(Y)、细胞内原卟啉IX蓄积量(X)以及光照射能量密度(P)中的两个条件参数，利用所述回归曲线确定剩下的条件参数的步骤。通过这样的方法，能谋求光动力疗法的最优化。
Description
技术领域
本发明涉及一种使用了5－氨基乙酰丙酸类的光动力疗法。
背景技术
光动力疗法(photodynamic therapy：PDT)是指下述这样的治疗方法，即，给药光敏物质或其前体，使其集聚在肿瘤组织或新生血管、皮肤表面等患部，将对应于光敏物质的吸收带波长的光线作为激发光进行照射，利用了以通过激发生成的单态氧为首的活性氧物种的杀细胞效果。
5－氨基乙酰丙酸(5－aminolevulinic acid：5－ALA)类是具有口服吸收性的物质，在细胞内线粒体中生物合成血红素的过程中代谢为原卟啉IX(protoporphyrin IX：PpIX)。PpIX是具有被称作索雷谱带(Soret band)的410nm附近的吸收带和称作Q带的500－650nm附近的吸收带，通过照射这些吸收带波长的光线产生活性氧类物质的光敏物质，用于PDT。
在使用了5－ALA类的PDT中，在专利文献1示出了呈5－ALA浓度依赖性地由5－ALA生物合成的PpIX的细胞内蓄积增加，细胞对光照射的敏感性增加，即细胞变得容易死亡。此外，在该技术领域中公知的是，除了细胞内PpIX蓄积量，PDT的效果也依赖于作为光照度和照射时间的累计值的光照射能量密度(专利文献2)。
如所述的那样，作为倾向，已知这些存在依赖关系，另一方面，至今尚未弄清PDT中的细胞内PpIX蓄积量和光照射能量密度与杀细胞效果的严格关系。此外，关于靶细胞的种类、来源、原发病不同的情况下的这些与杀细胞效果的依赖关系，超出了靶细胞的种类、来源等的相关性、相似性一概未知。
此外，专利文献3、4和非专利文献1虽然也涉及PDT，但并未公开任何关于PDT中的细胞内PpIX蓄积量和光照射能量密度与杀细胞效果的严格关系。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2015/125732号公报
专利文献2：日本特表2017－526371号公报
专利文献3：日本专利第5612246号
专利文献4：美国专利第6609014号说明书
非专利文献
非专利文献1：Ouyang G.et al.,"Inhibition of autophagy potentiates theapoptosis-inducing effects of photodynamic therapy on human colon cancercells",Photodiagnosis Photodyn Ther.2018；21:396-403
发明内容
发明所要解决的问题
在PDT中，过度的光线照射会杀伤正常细胞，导致副作用的增大，另一方面，过小的照射不能充分杀灭靶细胞。
本发明的目的在于提供一种通过准确地确定光动力疗法的条件参数，谋求光动力疗法最优化的光动力疗法条件参数的确定方法。
此外，本发明的目的在于提供一种使用了这样的光动力疗法条件参数的确定方法的光动力疗法装置。
用于解决问题的方案
在本发明中，明确了根据其细胞内PpIX蓄积量和光照射能量密度，细胞死亡无细胞类别差异地以某种回归曲线进行曲线回归，例如以四参数逻辑斯谛模型(logisticmodel)进行曲线回归。由此，在认定PpIX蓄积性的对象疾病中，能够提供适当的光照射能量和光敏物质给药量的确定以及治疗效果的预测。
即，本发明是一种确定光动力疗法的条件参数的方法，所述光动力疗法在给药5－氨基乙酰丙酸类之后，对在细胞内积蓄的原卟啉IX照射光，所述方法包括：
在实验阶段，通过处理器计算出表示细胞生存率(Y)、细胞内原卟啉IX蓄积量(X)以及光照射能量密度(P)这三个条件参数之间的相关关系的回归曲线的步骤；以及
在治疗开始前，通过处理器预先选择细胞生存率(Y)、细胞内原卟啉IX蓄积量(X)以及光照射能量密度(P)中的两个条件参数，利用所述回归曲线确定剩下的条件参数的步骤。
此外，本发明的光动力疗法装置具备：
光源，用于在给药5－氨基乙酰丙酸类之后，对在细胞内积蓄的原卟啉IX照射光；
光量控制部，控制光照射能量密度(P)；
数据输入部，输入数据；
处理器，运算数据；以及
数据存储部，记录数据，
在实验阶段，所述处理器计算出表示细胞生存率(Y)、细胞内原卟啉IX蓄积量(X)以及光照射能量密度(P)这三个条件参数之间的相关关系的回归曲线，
在治疗开始前，所述处理器预先选择细胞生存率(Y)、细胞内原卟啉IX蓄积量(X)以及光照射能量密度(P)中的两个条件参数，利用所述回归曲线确定剩下的条件参数。
优选的是，所述回归曲线由使用了四个参数A～D的下述模型公式表示。
Y＝(A－D)/(1+(X/C)＾B)+D
此外，优选的是，细胞具有从由白血病、肿瘤、癌症、病毒感染症、皮肤病、眼病、自身免疫病以及移植物抗宿主病GVHD组成的组中选择的原卟啉IX蓄积性疾病。
此外，本发明涉及一种光动力疗法用组合物，其包括具有与通过所述光动力疗法条件参数的确定方法确定的细胞内原卟啉IX蓄积量(X)对应的给药量的5－氨基乙酰丙酸类。
此外，本发明是一种确定光动力疗法的光照射条件的方法，所述光动力疗法在对被检体给药5－氨基乙酰丙酸类之后，通过照射光使积蓄了原卟啉IX的细胞失活，所述方法包括：
通过处理器，测定从所述被检体取出的细胞中的原卟啉IX的蓄积量的步骤；以及
通过处理器，基于在所述步骤中测定的原卟啉IX的蓄积量，使用预先确定的关系式确定光照射能量密度的步骤。
优选的是，所述关系式基于预先计算出的、表示细胞生存率(Y)、细胞内原卟啉IX蓄积量(X)以及光照射能量密度(P)这三个条件参数之间的相关关系的回归曲线来确定。
优选的是，所述关系式包括表示原卟啉IX蓄积量(X)与光照射能量密度(P)的关系的查找表(look up table)。
优选的是，在所述测定的原卟啉IX蓄积量小于规定值的情况下，确定多次光照射。
此外，优选的是，确定本发明的光动力疗法的条件参数的方法还包括：
在实施了使用了利用所述回归曲线确定的条件参数的治疗之后，通过处理器计测被检体的细胞生存率，基于得到的细胞生存率推定细胞内原卟啉IX蓄积量的步骤；以及
在下次治疗开始前，通过处理器，利用推定的细胞内原卟啉IX蓄积量，再次设定光照射能量密度和5－氨基乙酰丙酸类给药量的步骤。
需要说明的是，在本发明中，5－氨基乙酰丙酸类(ALA类)包括5－氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物或者它们的盐。这样的5－氨基乙酰丙酸类的给药能够采用静脉注射、点滴、口服给药、经皮给药、栓药、膀胱内注入等各种给药方式。
发明效果
光动力疗法中的问题在于，过度的光线照射会杀伤正常细胞，导致副作用的增大，另一方面，过小的照射不能充分杀灭靶细胞。因此，通过适应基于本发明的回归分析结果，能够根据治疗对象疾病(白血病等)的靶细胞的细胞内原卟啉IX蓄积量，确定适当地诱导细胞死亡的光照射能量密度或光敏物质给药量。
此外，在根据原卟啉IX蓄积量与杀细胞效果的相关计算出有效的原卟啉X蓄积量的基础上，计算出超出了有效原卟啉IX蓄积量的癌细胞集体，能够估计用于最终实现临床效果的照射量、次数等。
附图说明
图1是表示本发明的光动力疗法装置的一个例子的框图。
图2是表示本发明的光动力疗法条件参数的确定方法的一个例子的流程图。
图3是表示关于来自人类成人T细胞白血病的四种细胞株的回归分析结果的一个例子的图表。
图4是表示关于来自人类T细胞白血病的Jurkat细胞的回归分析结果的一个例子的图表。
具体实施方式
图1是表示本发明的光动力疗法装置的一个例子的框图。光动力疗法装置由光源20、光量控制部21、运算数据的处理器10、输入数据的数据输入部11、存储数据的数据存储部12以及输出数据的数据输出部13等构成。
光源20具有在对被检体给药5－氨基乙酰丙酸类(ALA类)之后，对在细胞内积蓄的原卟啉IX(PpIX)照射光的功能。光的波长设定为PpIX的吸收波长，例如410nm、545nm、580nm、630nm等。光量控制部21控制从光源20放射的光的光照射能量密度(P)。
处理器10按照预先设定的程序实施装置整体的控制、数据处理等。数据输入部11包括键盘、触摸屏、鼠标等手动输入设备，或基于有线通信、无线通信的远程输入设备。数据存储部12由半导体存储器、硬盘、光盘等构成。数据输出部13由显示器、打印机等构成。
图2是表示本发明的光动力疗法条件参数的确定方法的一个例子的流程图。首先在步骤s1中，在实验阶段，在对被检体给药具有各种给药量的ALA类之后，测定在细胞内积蓄的PpIX量。该测定法例如可以使用高效液相色谱荧光检测法、流式细胞仪等。将测定的细胞内PpIX蓄积量经由数据输入部11输入，存储于数据存储部12。
接着，在步骤s2中，对具有各种PpIX蓄积量的细胞以各种光照射能量密度(平均单位面积的焦耳)照射光，测定每个细胞的生存率。将所使用的各种光照射能量密度和测定的每个细胞的生存率，经由数据输入部11输入，存储于数据存储部12。接着，处理器10按照规定的统计解析软件，对存储于数据存储部12的细胞生存率(Y)、细胞内PpIX蓄积量(X)以及光照射能量密度(P)这三个条件参数实施回归分析和拟合，计算出表示条件参数之间的相关关系的回归曲线。回归曲线可以假定任意的模型公式，但优选由使用了四个参数A～D的下述模型公式(1)来表示。计算出的回归曲线和定义该回归曲线的参数A～D存储于数据存储部12，并且能够显示于数据输出部13。
Y＝(A－D)/(1+(X/C)＾B)+D……(1)
接着，在步骤s3中，在治疗开始前，经由数据输入部11预先选择细胞生存率(Y)、细胞内PpIX蓄积量(X)以及光照射能量密度(P)中的两个条件参数，处理器10利用存储于数据存储部12的回归曲线确定剩下的条件参数。预先选择的两个条件参数和确定的条件参数存储于数据存储部12，并且能够显示于数据输出部13。需要说明的是，光照射不仅可以是1次，还可以分成2次以上来实施，在该情况下，每次照射的能量密度的总和为光照射能量密度(P)。
例如，1)在预先选择细胞生存率(Y)和细胞内PpIX蓄积量(X)的情况下，能够利用所述回归曲线确定光照射能量密度(P)。确定的光照射能量密度(P)供给至光量控制部21，控制从光源20放射的光的照射量、照射次数。
此外，2)在预先选择细胞生存率(Y)和光照射能量密度(P)的情况下，能够利用所述回归曲线确定细胞内PpIX蓄积量(X)。这种情况下，能够生产包括具有与这样确定的细胞内PpIX蓄积量(X)对应的给药量的5－氨基乙酰丙酸类的光动力疗法用组合物。
此外，3)在预先选择细胞内PpIX蓄积量(X)和光照射能量密度(P)的情况下，能够利用所述回归曲线确定细胞生存率(Y)。
在使用回归曲线的情况下，虽然也可以使用公式，但还可以使用已将各条件参数P、X、Y的相关关系通过数字(digital)形式转换为数据库的查找表。
实施例1
利用来自人类成人T细胞白血病(ATL)的四种细胞株(ATN－1、TL－Om1、HuT102以及MT－1)和一种HTLV－1转化(transform)细胞株(C8166)，通过高效液相色谱荧光检测法测量了因5－ALA负荷(0、0.0625、0.125、0.25以及0.5mmol/L)而在细胞内积蓄的原卟啉IX(PpIX)量，进而作为利用PDT的杀细胞试验对所有细胞进行了中心波长630nm的光线照射(10、30以及100J/cm2)，计算出基于细胞数测定试剂盒Cell Counting Kit-8的细胞生存率(％)。对于所有细胞株的结果，按照每一个光照射能量密度，在纵轴绘制了细胞生存率，在横轴绘制了细胞内PpIX蓄积量，通过统计解析软件SAS software Release9.3实施了回归分析(图3)。其结果是，在任意光照射能量密度下都收敛于四参数逻辑斯谛模型(表1)，认定了细胞死亡根据细胞内PpIX蓄积量和光照射能量密度而无细胞株间差异地进行曲线回归，明确了能够严格规定这种关系性。
[表1]
[解析结果]
模型公式：Y＝(A-D)/(1+(X/C)^B)+D
实施例2
对于来自与人类成人T细胞白血病疾病分类不同的人类T细胞白血病的Jurkat细胞(人急性T淋巴细胞白血病细胞)，利用高效液相色谱荧光检测法测量了因5－ALA负荷(0、0.0625、0.125、0.25、0.5以及1mmol/L)而在细胞内积蓄的原卟啉IX量，进而作为利用PDT的杀细胞试验进行中心波长630nm的光线照射(30J/cm2)，计算出基于细胞数测定试剂盒CellCounting Kit-8的细胞生存率(％)。其结果是，细胞生存率位于图3所记载的回归曲线上，证明了即使在疾病分类不同的白血病方面，这种关系性也严格成立(图4)。
实施例3
(临床使用的一个方式)
在癌症患者服用5－ALA类之后，测量在患者癌细胞内积蓄的PpIX蓄积量(X)，将该细胞内PpIX蓄积量和杀细胞效果的治疗目标值(对应于细胞生存率(Y))输入至光动力疗法装置。光动力疗法装置根据输入的值，参照预先编程的回归曲线或者从回归曲线导出的具有阶段性范围的查找表，确定对应于治疗目标值的光照射能量密度(P)，实施治疗。此时，细胞内PpIX蓄积量、杀细胞效果的治疗目标值、光照射能量密度可以是连续性的值，也可以是阶段性的值。
实施例4
(临床使用的一个方式)
测量治疗对象的细胞内PpIX蓄积量(X)，将该值输入至光动力疗法装置。根据输入的细胞内PpIX蓄积量，参照预先编程的回归曲线或者从回归曲线导出的具有阶段性范围的查找表，能够计算出相对于任意的光照射能量密度(P)的细胞生存率(Y)，进行治疗效果预测、治疗实施。细胞内PpIX蓄积量、光照射能量密度、细胞生存率可以是连续性的值，也可以是阶段性的值。
实施例5
(临床使用的一个方式)
在利用经上述的回归曲线或查找表确定的条件参数(例如光照射能量密度)对患者实施一次或者多次光动力疗法之后，测量患者的细胞生存率。根据此时的光照射能量密度和细胞生存率，基于在光动力疗法装置中编程的回归曲线，计算出患者癌细胞的细胞内PpIX蓄积量(X)或者蓄积量的范围。
实施例6
(临床使用的一个方式)
而且根据上述在治疗实施后计算出的PpIX蓄积量(X)，医疗从业者为了在实施接下来的光动力治疗时得到作为目标的治疗效果，能够基于在光动力疗法装置中编程的回归曲线再次设定光照射能量密度(P)、5－ALA给药量。
产业上的可利用性
本发明在谋求光动力疗法的最优化这一点上，在产业上非常有用。
附图标记说明：
10：处理器；
11：数据输入部；
12：数据存储部；
13：数据输出部；
20：光源；
21：光量控制部。
Claims (12)
1.一种光动力疗法条件参数的确定方法，是对光动力疗法的条件参数进行确定的方法，所述光动力疗法在对被检体给药5－氨基乙酰丙酸类之后，对在细胞内积蓄的原卟啉IX照射光，其中，所述方法包括：
在实验阶段，通过处理器计算出表示细胞生存率Y、细胞内原卟啉IX蓄积量X以及光照射能量密度P这三个条件参数之间的相关关系的回归曲线的步骤；以及
在治疗开始前，通过处理器预先选择细胞生存率Y、细胞内原卟啉IX蓄积量X以及光照射能量密度P中的两个条件参数，利用所述回归曲线确定剩下的条件参数的步骤。
2.根据权利要求1所述的光动力疗法条件参数的确定方法，其中，
所述回归曲线由使用了四个参数A～D的下述模型公式表示：
Y＝(A－D)/(1+(X/C)＾B)+D。
3.根据权利要求1所述的光动力疗法条件参数的确定方法，其中，
细胞具有从由白血病、肿瘤、癌症、病毒感染症、皮肤病、眼病、自身免疫病以及移植物抗宿主病GVHD组成的组中选择的原卟啉IX蓄积性疾病。
4.一种光动力疗法装置，具备：
光源，用于在对被检体给药5－氨基乙酰丙酸类之后，对在细胞内积蓄的原卟啉IX照射光；
光量控制部，控制光照射能量密度P；
数据输入部，输入数据；
处理器，运算数据；以及
数据存储部，记录数据，
在实验阶段，所述处理器计算出表示细胞生存率Y、细胞内原卟啉IX蓄积量X以及光照射能量密度P这三个条件参数之间的相关关系的回归曲线，
在治疗开始前，所述处理器预先选择细胞生存率Y、细胞内原卟啉IX蓄积量X以及光照射能量密度P中的两个条件参数，利用所述回归曲线确定剩下的条件参数。
5.根据权利要求4所述的光动力疗法装置，其中，
所述回归曲线由使用了四个参数A～D的下述模型公式表示：
Y＝(A－D)/(1+(X/C)＾B)+D。
6.根据权利要求4所述的光动力疗法装置，其中，
细胞具有从由白血病、肿瘤、癌症、病毒感染症、皮肤病、眼病、自身免疫病以及移植物抗宿主病GVHD组成的组中选择的原卟啉IX蓄积性疾病。
7.一种光动力疗法用组合物，包括：
5－氨基乙酰丙酸类，具有与通过权利要求1至3中的任一项所述的光动力疗法条件参数的确定方法确定的细胞内原卟啉IX蓄积量X对应的给药量。
8.一种光动力疗法的光照射条件的确定方法，是对光动力疗法的光照射条件进行确定的方法，所述光动力疗法在对被检体给药5－氨基乙酰丙酸类之后，通过照射光使积蓄了原卟啉IX的细胞失活，所述方法包括：
测定从所述被检体取出的细胞中的原卟啉IX的蓄积量的步骤；以及
基于在上述步骤中测定的原卟啉IX的蓄积量，使用预先确定的关系式确定光照射能量密度的步骤。
9.根据权利要求8所述的光动力疗法的光照射条件的确定方法，其中，
所述关系式基于预先计算出的、表示细胞生存率Y、细胞内原卟啉IX蓄积量X以及光照射能量密度P这三个条件参数之间的相关关系的回归曲线来确定。
10.根据权利要求8或9所述的光动力疗法的光照射条件的确定方法，其中，
所述关系式包括表示原卟啉IX蓄积量X与光照射能量密度P的关系的查找表。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的光动力疗法的光照射条件的确定方法，其中，
在上述测定的原卟啉IX蓄积量小于规定值的情况下，确定多次光照射。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的光动力疗法条件参数的确定方法，其中，还包括：
在实施了使用了利用所述回归曲线确定的条件参数的治疗之后，计测被检体的细胞生存率，基于得到的细胞生存率推定细胞内原卟啉IX蓄积量的步骤；以及
在下次治疗开始前，利用推定的细胞内原卟啉IX蓄积量，再次设定光照射能量密度和5－氨基乙酰丙酸类给药量的步骤。
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