JP6583819B2 - 一重項酸素累積濃度のシミュレーション法 - Google Patents
一重項酸素累積濃度のシミュレーション法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6583819B2 JP6583819B2 JP2015208743A JP2015208743A JP6583819B2 JP 6583819 B2 JP6583819 B2 JP 6583819B2 JP 2015208743 A JP2015208743 A JP 2015208743A JP 2015208743 A JP2015208743 A JP 2015208743A JP 6583819 B2 JP6583819 B2 JP 6583819B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- excitation light
- tumor tissue
- concentration
- singlet oxygen
- wavelength
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 51
- 238000004088 simulation Methods 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 108
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 108
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 48
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims description 35
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 27
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 claims description 25
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 claims description 25
- 238000005562 fading Methods 0.000 claims description 24
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 17
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 claims description 16
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 claims description 10
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical group CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 claims description 6
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 claims description 4
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 92
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- -1 octadecyl phthalocyanine Chemical compound 0.000 description 6
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLHFONARZHCSET-UHFFFAOYSA-N 5-aminolevulinic acid hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(O)=O ZLHFONARZHCSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 3
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N purpurin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HMSMOZAIMDNRBW-UHFFFAOYSA-N 100572-96-1 Chemical compound C1=CC2=NC1=CC=C(N1)C=CC1=C(N1)C=CC1=CC=C1C=CC2=N1 HMSMOZAIMDNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEQCIMQTUCPCFD-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-chlora-2-azacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound C1=CN=[Cl]C=C1 LEQCIMQTUCPCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000000342 Monte Carlo simulation Methods 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- HUVXQFBFIFIDDU-UHFFFAOYSA-N aluminum phthalocyanine Chemical compound [Al+3].C12=CC=CC=C2C(N=C2[N-]C(C3=CC=CC=C32)=N2)=NC1=NC([C]1C=CC=CC1=1)=NC=1N=C1[C]3C=CC=CC3=C2[N-]1 HUVXQFBFIFIDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- DKGNTSAYUCTYJI-UHFFFAOYSA-N znoppc Chemical compound [Zn+2].N1=C(N=C2C3=C(OCCCC)C=CC(OCCCC)=C3C(N=C3[N-]4)=N2)[C]2C(OCCCC)=CC=C(OCCCC)C2=C1N=C([N-]1)C2=C(OCCCC)C=CC(OCCCC)=C2C1=NC4=C1[C]3C(OCCCC)=CC=C1OCCCC DKGNTSAYUCTYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Description
本発明は、光線力学的治療法（photodynamic therapy:ＰＤＴ）における一重項酸素累積濃度のシミュレーション法に関する。
ＰＤＴは、腫瘍に選択的に集積した光感受性物質への光照射により発生する活性酸素種によって、がん細胞を選択的に死滅させる低侵襲な治療法である。現在、日本国内では、ＰＤＴによるがん治療用の光感受性物質としてポルフィマーナトリウム（フォトフリン；ファイザー社製）及びタラポルフィンナトリウム（レザフィリン；Meiji Seika ファルマ社製）が厚生労働省から承認を得ている。しかし、これらの光感受性物質は人工的に合成された物質であり、術後、体内に残留した光感受性物質による光線過敏症を避けるために、数週間から１カ月間は暗室内で過ごさなければならないという課題があった。
一方、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の投与によって体内で生成され、がん細胞に選択的に蓄積するプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）は、光感受性物質としてがんのＰＤＴ治療に用いられている（特許文献１〜３）。ＰｐＩＸは術後の光線過敏症が軽度であることから、ＰＤＴにおいて、ポルフィマーナトリウムやタラポルフィンナトリウムに代わる光感受性物質として期待されている。
５−ＡＬＡ由来ＰｐＩＸによるＰＤＴを始めとして、新規光感受性物質、及び新規光源を用いたＰＤＴの実用化のためには、照射する光の波長、照射光強度、照射時間、腫瘍組織内の光感受性物質の濃度等の条件を変えて、培養細胞による基礎実験、動物を用いた非臨床試験、及びヒトを対象とした臨床実験を行い、最適な治療条件を把握するとともに、安全性・有効性を示す必要があり、膨大な費用と時間が必要となる。新規ＰＤＴをスムーズかつ合理的に実用化へ導くためには、精度の高い計算機シミュレーションモデルを構築し、必要となる実験の条件を絞り込んだ上で、少数例の非臨床試験や臨床試験を行い、治療条件の妥当性や安全性・有効性を評価することが有効であると考えられる。
ＰＤＴで用いられる可視波長域において生体組織のほとんどは強い散乱体であるため、生体組織内部に入射した光は、散乱と吸収の両者の影響を受けながら伝搬する。生体組織内における光の散乱と吸収を物理学的に扱い、生体組織と光との相互作用を解析する手法は生体組織光学（tissue optics）とよばれる（非特許文献１）。しかし、ＰＤＴを始めとしたレーザー医療を基礎研究から臨床応用へ橋渡しする上で、生体組織光学的なアプローチは未だ根付いておらず、結果として、昨今のレーザー・光医学の急速な進歩に対し、この恩恵を患者が受けるには数年以上のタイムラグが生じてくる。このタイムラグを短くするには、生体組織光学に基づいた精度の高いシミュレーションモデルの開発が喫緊の課題であった。
R. K. Gupta: Tissue Optics, Current Sci. 76, pp.1341-1347 (1999)
本発明の課題は、腫瘍組織内に存在する光感受性物質に、励起光照射した場合に生成される一重項酸素の累積濃度を、精度よくシミュレーションする方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を続けている。その過程において、光感受性物質から生成される一重項酸素生成量子収率や、腫瘍組織内の光感受性物質濃度に加え、腫瘍組織内の励起光強度や光感受性物質のモル吸光係数を、励起光の各波長での効果を加味し、腫瘍組織内における一重項酸素の累積濃度をより厳密にシミュレーションしたところ、シミュレーションで得られた結果が、実際の治療効果を反映したものであることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕以下の工程（ａ）〜（ｃ）を備えた、光線力学的治療法（photodynamic therapy:ＰＤＴ）における一重項酸素累積濃度のシミュレーション法。
（ａ）波長λ１〜λｎ（ｎは自然数）の励起光の各波長について、モンテカルロコードを用いたシミュレーションにより、腫瘍組織内における励起光強度を算出し、算出した各波長の励起光強度を積算し、腫瘍組織内の励起光強度データを取得する工程；
（ｂ）前記励起光の照射による光感受性物質の褪色因子、一重項酸素生成量子収率、腫瘍組織内の光感受性物質濃度、及び前記波長λ１〜λｎにおける光感受性物質のモル吸光係数を取得する工程；
（ｃ）工程（ａ）で取得した腫瘍組織内の励起光強度データ、工程（ｂ）で取得した光感受性物質の褪色因子、一重項酸素生成量子収率、腫瘍組織内の光感受性物質濃度、及び光感受性物質のモル吸光係数、並びに、前記励起光のビーム径及び照射時間を基に、腫瘍組織内における、光感受性物質から生成される一重項酸素の累積濃度をシミュレーションする工程；
〔２〕光感受性物質が、タラポルフィンナトリウム、インドシアニングリーン、又はプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）である、上記〔１〕に記載のシミュレーション法。
〔３〕工程（ｃ）において、腫瘍組織内の励起光強度（Φ）、腫瘍組織内の光感受性物質の濃度（Ｃ）、及び光感受性物質の褪色因子（β）を基に、励起光照射開始後の時間（ｔ）における、腫瘍組織内の光感受性物質の濃度（Ｃ）を、以下の式で表す、上記〔１〕又は〔２〕に記載のシミュレーション法。
〔１〕以下の工程（ａ）〜（ｃ）を備えた、光線力学的治療法（photodynamic therapy:ＰＤＴ）における一重項酸素累積濃度のシミュレーション法。
（ａ）波長λ１〜λｎ（ｎは自然数）の励起光の各波長について、モンテカルロコードを用いたシミュレーションにより、腫瘍組織内における励起光強度を算出し、算出した各波長の励起光強度を積算し、腫瘍組織内の励起光強度データを取得する工程；
（ｂ）前記励起光の照射による光感受性物質の褪色因子、一重項酸素生成量子収率、腫瘍組織内の光感受性物質濃度、及び前記波長λ１〜λｎにおける光感受性物質のモル吸光係数を取得する工程；
（ｃ）工程（ａ）で取得した腫瘍組織内の励起光強度データ、工程（ｂ）で取得した光感受性物質の褪色因子、一重項酸素生成量子収率、腫瘍組織内の光感受性物質濃度、及び光感受性物質のモル吸光係数、並びに、前記励起光のビーム径及び照射時間を基に、腫瘍組織内における、光感受性物質から生成される一重項酸素の累積濃度をシミュレーションする工程；
〔２〕光感受性物質が、タラポルフィンナトリウム、インドシアニングリーン、又はプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）である、上記〔１〕に記載のシミュレーション法。
〔３〕工程（ｃ）において、腫瘍組織内の励起光強度（Φ）、腫瘍組織内の光感受性物質の濃度（Ｃ）、及び光感受性物質の褪色因子（β）を基に、励起光照射開始後の時間（ｔ）における、腫瘍組織内の光感受性物質の濃度（Ｃ）を、以下の式で表す、上記〔１〕又は〔２〕に記載のシミュレーション法。
〔４〕工程（ｃ）において、一重項酸素の累積濃度（Ａ）を、以下の式を用いてシミュレーションする、上記〔３〕に記載のシミュレーション法。
本発明によると、腫瘍組織内の任意の部位に存在する光感受性物質に、励起光照射した場合に生成される一重項酸素の累積濃度を、精度よくシミュレーションできるため、腫瘍中のがん細胞を死滅させるのに必要十分な一重項酸素を生成させるための治療計画を、信頼性の高いものとして策定することができる。
本発明のＰＤＴにおける一重項酸素（１Ｏ２）累積濃度のシミュレーション法としては、波長λ１〜λｎ（ｎは自然数）の励起光の各波長について、モンテカルロコードを用いたシミュレーションにより、腫瘍組織内における励起光強度を算出し、算出した各波長の励起光強度を積算し、腫瘍組織内の励起光強度データを取得する工程（ａ）；前記励起光の照射による光感受性物質の褪色因子、一重項酸素生成量子収率、腫瘍組織内の光感受性物質濃度、及び前記波長λ１〜λｎにおける光感受性物質のモル吸光係数を取得する工程（ｂ）；工程（ａ）で取得した腫瘍組織内の励起光強度データ、工程（ｂ）で取得した光感受性物質の褪色因子、一重項酸素生成量子収率、腫瘍組織内の光感受性物質濃度、及び光感受性物質のモル吸光係数、並びに、前記励起光（入射光）のビーム径及び照射時間を基に、腫瘍組織内における、光感受性物質から生成される一重項酸素の累積濃度をシミュレーションする工程；の工程（ａ）〜（ｃ）を備えた方法（以下、単に「本件シミュレーション法」ということがある）であれば特に制限されない。本件シミュレーション法を用いると、腫瘍組織内の任意の部位（通常表層から１０ｍｍ以内の部位、好ましくは５ｍｍ以内の部位）に存在する光感受性物質に励起光照射した場合に生成される一重項酸素の累積濃度を、精度よくシミュレーションできるため、腫瘍中のがん細胞を死滅させるのに必要十分な一重項酸素を生成させるための治療計画（条件）(例えば、図１参照）を、信頼性の高いものとして策定することができる。このため、本件シミュレーション法は、ＰＤＴによるがん治療計画を策定するためのデータを収集する方法において、有利に用いることができる。
上記光感受性物質としては、例えばヘマトポルフィリン誘導体、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィンナトリウム、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）、フェオホルバイデ（Ｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅａ）、インドシアニングリーン、アルミニウム・フタロシアニンテトラサルフェート（Ａ１ＰｃＳ4）、スズ・エチオプルプリン（ＳｎＥＴ2）、亜鉛（ＩＩ）・オクタデシルフタロシアニン（ＺｎＯＰＰｃ）、プルプリンイミド、アザクロリン、亜鉛・エチオプルプリン（ＺｎＥＴ2）、フタロシアニン（Ｐｃ）、カドミウム・テクサフィリン（ＣｄＴＸ）、テクサフィリン、亜鉛・テトラフィプタロポルフィリン（ＺｎＴＮＰ）、ベルデイン、ベンゾポルフィリン誘導体モノ酸リングＡ（ＢＰＤＭＡ）、プルプリン、亜鉛・テトラスルホネーテッドフタロシアニン（ＺｎＴＳＰｃ）、ガリウム・フタロシアニン（Ｇａ−Ｐｃ）、インジウムフタロシアニン（Ｉｎ−Ｐｃ）、ベンゾポルフィリン誘導体（ＢＰＤ）、カルシウム・スルホネーテッドフタロシアニン（Ｃａ−ＳＰｃ）、亜鉛・フタロシアニン誘導体（ＺｎＰｃ）、アルミニウム・スルホネーテッドフタロシアニン（ＡｌＳＰｃ）、ベンゾポルフィリン派生体、Ｎ‐アスパルチルクロリンｅ６（Ｎｐｅ６）、メチレンブルー、ベルテポルフィン、ローダミン、テモポルフィリン、ポルフィセン、ハイペルシン等を挙げることができ、タラポルフィンナトリウム、インドシアニングリーン、又はＰｐＩＸが好ましい。
工程（ａ）
工程（ａ）において、まず、波長（λ１〜λｎ：ｎは自然数）の励起光の各波長について、モンテカルロコードを用いたシミュレーションにより、腫瘍組織内における励起光強度を算出する。モンテカルロコードを用いたシミュレーションは、例えば文献「Comput. Methods Programs Biomed., 47, 131-146, 1995.」や「Comput. Methods Programs Biomed., 54, 141-150, 1997.」に記載の方法にしたがって、励起光の発光特性（発光スペクトル）や、腫瘍組織内における吸収係数（吸光係数）、散乱係数、散乱角等を基に行うことができる。上記励起光の発光特性は、分光光度計を用いて自ら測定したものを用いてもよいし、第三者が測定した結果（データ）を用いてもよい。次いで、算出した各波長の励起光強度をλ１〜λｎの波長について積算することにより、腫瘍組織内の励起光強度データを取得する。ここで各波長の励起光強度の積算は、例えばMicrosoft Excel等の市販の解析ソフトを用いて行うことができる。
工程（ａ）において、まず、波長（λ１〜λｎ：ｎは自然数）の励起光の各波長について、モンテカルロコードを用いたシミュレーションにより、腫瘍組織内における励起光強度を算出する。モンテカルロコードを用いたシミュレーションは、例えば文献「Comput. Methods Programs Biomed., 47, 131-146, 1995.」や「Comput. Methods Programs Biomed., 54, 141-150, 1997.」に記載の方法にしたがって、励起光の発光特性（発光スペクトル）や、腫瘍組織内における吸収係数（吸光係数）、散乱係数、散乱角等を基に行うことができる。上記励起光の発光特性は、分光光度計を用いて自ら測定したものを用いてもよいし、第三者が測定した結果（データ）を用いてもよい。次いで、算出した各波長の励起光強度をλ１〜λｎの波長について積算することにより、腫瘍組織内の励起光強度データを取得する。ここで各波長の励起光強度の積算は、例えばMicrosoft Excel等の市販の解析ソフトを用いて行うことができる。
工程（ｂ）
工程（ｂ）において、前記励起光の照射による光感受性物質の褪色因子（定数）は、例えば、光照射により光感受性物質を褪色させ、その光感受性薬剤の蛍光強度を解析することにより取得する。すなわち、前記励起光の照射による光感受性物質の褪色因子は、蛍光が初期強度のｅ−１に達するまでのエネルギー密度を指数関数でフィッティングすることにより取得する。褪色因子は、自ら測定したものを用いてもよいし、第三者が測定した結果（データ）を用いてもよい。例えば、光感受性物質がＰｐＩＸである場合、文献「Dysart et al., Photochem. Photobiol. Sci. 5, 73 (2006).」を参考にして褪色因子４４．１を用いることができる。
工程（ｂ）において、前記励起光の照射による光感受性物質の褪色因子（定数）は、例えば、光照射により光感受性物質を褪色させ、その光感受性薬剤の蛍光強度を解析することにより取得する。すなわち、前記励起光の照射による光感受性物質の褪色因子は、蛍光が初期強度のｅ−１に達するまでのエネルギー密度を指数関数でフィッティングすることにより取得する。褪色因子は、自ら測定したものを用いてもよいし、第三者が測定した結果（データ）を用いてもよい。例えば、光感受性物質がＰｐＩＸである場合、文献「Dysart et al., Photochem. Photobiol. Sci. 5, 73 (2006).」を参考にして褪色因子４４．１を用いることができる。
工程（ｂ）において、一重項酸素生成量子収率は、例えば、光感受性物質に励起光を照射後、光感受性物質から生成される一重項酸素の発光を、分光光度計を用いて測定し、得られた測定値（発光強度）と標準物質由来の値（発光強度）とを比較することにより取得する。また、第三者が測定した一重項酸素生成量子収率を用いてもよい。
工程（ｂ）において、腫瘍組織内の光感受性物質濃度は、例えば、腫瘍組織内に存在する光感受性物質に励起光を照射後、光感受性物質由来の蛍光強度を、分光光度計を用いて測定し、得られた測定値（発光強度）と、校正曲線（光感受性物質濃度と発光強度の関連性を示すもの）とを比較することにより取得する。また、上記腫瘍組織内の光感受性物質濃度は、腫瘍組織の光感受性物質を抽出し、高速液体クロマトグラフィー等で直接測定してもよい。
工程（ｂ）において、前記波長λ１〜λｎにおける光感受性物質のモル吸光係数は、例えば、励起光の波長（λ１〜λｎ）における光感受性物質の吸光度を、分光光度計を用いて測定し、ランベルト・ベールの式により算出し取得する。
工程（ｃ）
工程（ｃ）において、腫瘍組織内における、光感受性物質から生成される一重項酸素の累積濃度は、工程（ａ）で取得した腫瘍組織内の励起光強度データ、工程（ｂ）で取得した光感受性物質の褪色因子、一重項酸素生成量子収率、腫瘍組織内の光感受性物質濃度、及び光感受性物質のモル吸光係数、並びに、前記励起光のビーム径及び照射時間を基に、励起光照射により腫瘍組織内の光感受性物質が褪色（減少）する点を考慮し、量子化学的アプローチによりシミュレーションする。励起光照射開始後の時間（ｔ）における、腫瘍組織内の光感受性物質の濃度（Ｃ）は、腫瘍組織内の励起光強度（Φ）、腫瘍組織内の光感受性物質の濃度（Ｃ）、及び光感受性物質の褪色因子（β）を基に、以下の式で表わされることが好ましい。
工程（ｃ）において、腫瘍組織内における、光感受性物質から生成される一重項酸素の累積濃度は、工程（ａ）で取得した腫瘍組織内の励起光強度データ、工程（ｂ）で取得した光感受性物質の褪色因子、一重項酸素生成量子収率、腫瘍組織内の光感受性物質濃度、及び光感受性物質のモル吸光係数、並びに、前記励起光のビーム径及び照射時間を基に、励起光照射により腫瘍組織内の光感受性物質が褪色（減少）する点を考慮し、量子化学的アプローチによりシミュレーションする。励起光照射開始後の時間（ｔ）における、腫瘍組織内の光感受性物質の濃度（Ｃ）は、腫瘍組織内の励起光強度（Φ）、腫瘍組織内の光感受性物質の濃度（Ｃ）、及び光感受性物質の褪色因子（β）を基に、以下の式で表わされることが好ましい。
一重項酸素の累積濃度のシミュレーションは、より具体的には、以下の式を用いて行うことができる。
上記プランク定数（ｈ）としては、６．６２６０７００４０（８１）×１０−３４（Ｊｓ）、及び４．１３５６６７６６２（２５）×１０−３４（ｅＶｓ）の他、これらの近似値（６．６×１０−３４［Ｊｓ］、４．１３×１０−３４［ｅＶｓ］等）を挙げることができる。
上記真空中の光速（ｃ）としては、２９９７９２４５８（ｍ／ｓ）の他、かかる値の近似値（３００００００００［ｍ／ｓ］、２９９８０００００［ｍ／ｓ］等）を挙げることができる。
上記真空中の光速（ｃ）としては、２９９７９２４５８（ｍ／ｓ）の他、かかる値の近似値（３００００００００［ｍ／ｓ］、２９９８０００００［ｍ／ｓ］等）を挙げることができる。
上記アボガドロ定数（ＮＡ）としては、６．０２２１４０８５７×１０２３（ｍｏｌ−１）の他、かかる値の近似値（６．０２２×１０２３［ｍｏｌ−１］等）を挙げることができる。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
ＰＤＴにより産生される一重項酸素（１Ｏ２）の累積濃度は、以下の式（以下、「式１」ということがある）を用いてシミュレーションする方法を考案した。以下、かかる式１について詳細に説明する。
Ａ（ｒ，ｚ，ｔ）：励起光照射時間開始後の時間（ｔ）の、腫瘍組織内の位置（ｒ，ｚ）における一重項酸素の累積濃度［ｍｏｌ／Ｌ］、Ｃ（ｒ，ｚ，ｔ＝０）：励起光照射開始直後（ｔ＝０）の、腫瘍組織内の位置（ｒ，ｚ）における光感受性物質の濃度［ｍｏｌ／Ｌ］、Φ（ｒ，ｚ，λ）:腫瘍組織内の位置（ｒ，ｚ）における波長λの励起光強度[Ｗ／ｃｍ２]、Ｔ:励起光照射時間［s］、β:褪色因子［Ｊ／ｃｍ２］、λ1：発光スペクトルの短波長側端の波長、λ2：発光スペクトルの長波長側端の波長、ε（λ）:励起光の波長λにおける光感受性物質のモル吸光係数［(ｍｏｌ／Ｌ)−１ｃｍ−１］、λ:波長[ｃｍ]、h：プランク定数［Ｊ ｓ］、c：真空中の光速［ｃｍ／ｓ］、ＮＡ：アボガドロ定数、φ: 一重項酸素の量子効率［-］、ｒ：励起光の中心位置から腫瘍組織までの水平方向への距離［ｃｍ］、ｚ：励起光の中心位置から腫瘍組織までの深さ（垂直）方向への距離［ｃｍ］（以下、同じ）
［光感受性物質の褪色］
一重項酸素の生成は、薬剤の励起によって生じることから、一重項酸素濃度の累積濃度をシミュレーションするためには、ＰＤＴ中の光感受性物質の変化を再現することが重要である。励起光照射による光感受性物質の褪色は、光のエネルギー密度に依存して指数関数的に減少するため、この点を考慮して、励起光照射後の腫瘍組織内における光感受性物質の実質的な濃度（Ｃ（Φｔ））を、以下の式（以下、「式２」ということがある）で表わした。
一重項酸素の生成は、薬剤の励起によって生じることから、一重項酸素濃度の累積濃度をシミュレーションするためには、ＰＤＴ中の光感受性物質の変化を再現することが重要である。励起光照射による光感受性物質の褪色は、光のエネルギー密度に依存して指数関数的に減少するため、この点を考慮して、励起光照射後の腫瘍組織内における光感受性物質の実質的な濃度（Ｃ（Φｔ））を、以下の式（以下、「式２」ということがある）で表わした。
Ｃ０：式１の「Ｃ（ｒ，ｚ，ｔ＝０）」に相当
式２において、がん組織には光感受性物質が一様に分布していると仮定した。また、光感受性物質は光照射により褪色すると考えられており、実際に、５−ＡＬＡ投与後のマウス乳腺癌細胞株において、光照射によりＰｐＩＸ（光感受性物質）が褪色することを確認した。なお、褪色によりＰｐＩＸの濃度Ｃ（ｒ，ｚ，ｔ）［ｍｏｌ／Ｌ］は指数関数的に減少し、その減少はフルエンスレート（励起光強度に同じ）Φ（ｒ，ｚ）［Ｗ／ｃｍ２又はＷ／ｍ２］に依存することが知られている（Armand J L Jongen and Henricus J C M Sterenborg: Mathematical description of photobleaching in vivo describing the influence of tissue optics on measured fluorescence signals.Phys. Med. Biol. 42 (1997) 1701-1716.）
［光感受性物質のモル吸光係数、及び励起光の強さの波長依存性］
光感受性物質のモル吸光係数の波長依存性、及び励起光の強さの波長依存性を考慮して、式１中において、それぞれε（λ）及びΦ（ｒ，ｚ，λ）とした。
光感受性物質のモル吸光係数の波長依存性、及び励起光の強さの波長依存性を考慮して、式１中において、それぞれε（λ）及びΦ（ｒ，ｚ，λ）とした。
［対象腫瘍組織内における励起光の強さの分布］
対象腫瘍組織は、文献（Honda N. et al :Optical properties of tumor tissues grown on the chorioallantoic membrane of chicken eggs measured with a double integrating sphere and inverse Monte Carlo method in the wavelength range of 350-1000 nm. Proc. of SPIE, Vol. 8579, 85790T-1-85790T-9, 2013）に記載の方法にしたがって、受精鶏卵の漿尿膜にマウス乳腺がん細胞株（ＥＭＴ６）を移植することにより作製した。多層構造の腫瘍モデルに対応させるために、ＭＣＭＬ（Monte Carlo Modeling of Light Transport in Multi-layered Tissue）と呼ばれ、かつ多層構造モデルに対応したモンテカルロコードを用いたシミュレーションを行った（Comput. Methods Programs Biomed., 47, 131-146, 1995.）。上記腫瘍モデルに対して直径５ｍｍで光の強さ１００ ｍＷ／ｃｍ２の３種類の励起光（緑色ＬＥＤ、赤色ＬＥＤ、及び赤色レーザー［波長６３０ｎｍ］）が、図２の上方から下部にかけて照射される際の光の深さ分布を計算した。シミュレーションは、厚さ０．２ ｍｍの漿尿膜の下に、厚さ４．８ ｍｍのがん組織を配置した幅１０ ｍｍの領域を、メッシュ幅１００μｍで分割したジオメトリにおいて行った（図２参照）。また、組織内での光子の吸収、散乱、及び散乱角は、組織の光学特性値により定めた。光学特性値は、組織毎に均一に一様であると仮定した。また、腫瘍組織内における励起光の発光スペクトル幅の影響を考慮するため、各波長において算出した励起光強度を積算したものを、腫瘍組織内における励起光強度とした。結果を図３に示す。
対象腫瘍組織は、文献（Honda N. et al :Optical properties of tumor tissues grown on the chorioallantoic membrane of chicken eggs measured with a double integrating sphere and inverse Monte Carlo method in the wavelength range of 350-1000 nm. Proc. of SPIE, Vol. 8579, 85790T-1-85790T-9, 2013）に記載の方法にしたがって、受精鶏卵の漿尿膜にマウス乳腺がん細胞株（ＥＭＴ６）を移植することにより作製した。多層構造の腫瘍モデルに対応させるために、ＭＣＭＬ（Monte Carlo Modeling of Light Transport in Multi-layered Tissue）と呼ばれ、かつ多層構造モデルに対応したモンテカルロコードを用いたシミュレーションを行った（Comput. Methods Programs Biomed., 47, 131-146, 1995.）。上記腫瘍モデルに対して直径５ｍｍで光の強さ１００ ｍＷ／ｃｍ２の３種類の励起光（緑色ＬＥＤ、赤色ＬＥＤ、及び赤色レーザー［波長６３０ｎｍ］）が、図２の上方から下部にかけて照射される際の光の深さ分布を計算した。シミュレーションは、厚さ０．２ ｍｍの漿尿膜の下に、厚さ４．８ ｍｍのがん組織を配置した幅１０ ｍｍの領域を、メッシュ幅１００μｍで分割したジオメトリにおいて行った（図２参照）。また、組織内での光子の吸収、散乱、及び散乱角は、組織の光学特性値により定めた。光学特性値は、組織毎に均一に一様であると仮定した。また、腫瘍組織内における励起光の発光スペクトル幅の影響を考慮するため、各波長において算出した励起光強度を積算したものを、腫瘍組織内における励起光強度とした。結果を図３に示す。
図３の結果から、光源（励起光の種類）によらず、パワー密度は深さ０．３５ ｍｍで最大となり，深部では，光源の違いよる光の強さの違いが確認された。すなわち、緑色ＬＥＤは、赤色ＬＥＤや赤色レーザーと比べ、深部において減衰されやすいことが確認された。一方、赤色ＬＥＤと赤色レーザーの減衰レベルは同程度であった。かかる結果を基に、組織内での一重項酸素の累積濃度分布を計算した。なお、光感受性物質として５−ＡＬＡより生成されたＰｐＩＸを仮定し、一重項酸素の量子効率（φ）は、ＰｐＩＸにおける値（０．５６）とし、褪色因子（β）は、文献「Dysart et al., Photochem. Photobiol. Sci. 5, 73 (2006).」を参考にして４４．１とし、腫瘍組織内におけるＰｐＩＸの初期濃度（Ｃ０）は、腫瘍組織内ＰｐＩＸを抽出し、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した実測値２．３［ｍｏｌ／Ｌ］とした。ＰｐＩＸのモル吸光係数（ε（λ））は、ＰｐＩＸ水溶液の吸光度を、分光光度計を用いて測定し、ランベルト・ベールの式により算出した。結果を図４〜６に示す。
緑色ＬＥＤを用いてＰｐＩＸを励起した場合、赤色ＬＥＤを用いた場合と比べ、一重項酸素の累積濃度が高いことが明らかとなった（図４参照）。この原因としては、励起光の強度自体は緑色ＬＥＤよりも赤色ＬＥＤの方が高いものの、緑色ＬＥＤの方がＰｐＩＸに吸収されやすかったことが影響したためと考えられる。
また、赤色レーザーを用いてＰｐＩＸを励起した場合、赤色ＬＥＤを用いた場合と比べ、一重項酸素の累積濃度が高いことが明らかとなった（図５参照）。この原因としては、ＰｐＩＸは波長６３５ｎｍに吸収ピークがあるため、かかる吸収ピークを狙った赤色レーザー（波長６３０ｎｍ）の方が、効率よく励起できたためと考えられる。
以上の結果をまとめると、緑色ＬＥＤ、赤色レーザー、赤色ＬＥＤの順に励起効率が高いことが示された。
以上の結果をまとめると、緑色ＬＥＤ、赤色レーザー、赤色ＬＥＤの順に励起効率が高いことが示された。
次に、励起光の照射時間と、腫瘍組織の深さとの関係を調べたところ、３種類の励起光（緑色ＬＥＤ、赤色ＬＥＤ、及び赤色レーザー）を用いた場合、いずれもが照射時間の増加とともに、治療可能な腫瘍組織の深さは増加したものの、緑色ＬＥＤを用いた場合、赤色ＬＥＤや赤色レーザーを用いた場合と比べ、より短時間の照射でがん治療効果が得られることが明らかとなった（図６参照）。特に、表層から深さ１ ｍｍまでの腫瘍であれば，緑色ＬＥＤが最も有効であることがわかった。この結果は、表層から深さ１ ｍｍまでの部位においては、緑色ＬＥＤ、赤色レーザー、赤色ＬＥＤの順に一重項酸素の生成効率が高いため、かかる部位における腫瘍を治療する場合、用いる励起光としては、３種類の励起光（緑色ＬＥＤ、赤色ＬＥＤ、及び赤色レーザー）のうち緑色ＬＥＤが最適であることを示している。
次に、一重項酸素の累積濃度のシミュレーション結果、すなわち、緑色ＬＥＤを用いてＰｐＩＸを励起した場合、赤色ＬＥＤを用いた場合と比べ、一重項酸素の累積濃度が高いという結果（図７Ａ参照）が、実際の治療効果を反映したものであるかどうか確認した。シミュレーション結果を基に、腫瘍の大きさが５ｍｍの腫瘍モデルを、緑色ＬＥＤと赤色ＬＥＤを用いてＡＬＡ−ＰＤＴ治療したところ、赤色ＬＥＤを用いた場合よりも、緑色ＬＥＤを用いた場合の方が、ＡＬＡ−ＰＤＴ治療効果が高かった（図７Ｂ参照）。この結果は、一重項酸素の累積濃度のシミュレーション結果が、実際の治療効果を反映したものであることを示している。
本発明は、光感受性物質を用いたＰＤＴによる腫瘍治療に資するものである。
Claims (4)
- 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を備えた、光線力学的治療法（photodynamic therapy:ＰＤＴ）における一重項酸素累積濃度のシミュレーション法。
（ａ）波長λ１〜λｎ（ｎは自然数）の励起光の各波長について、モンテカルロコードを用いたシミュレーションにより、腫瘍組織内における励起光強度を算出し、算出した各波長の励起光強度を積算し、腫瘍組織内の励起光強度データを取得する工程；
（ｂ）前記励起光の照射による光感受性物質の褪色因子、一重項酸素生成量子収率、腫瘍組織内の光感受性物質濃度、及び前記波長λ１〜λｎにおける光感受性物質のモル吸光係数を取得する工程；
（ｃ）工程（ａ）で取得した腫瘍組織内の励起光強度データ、工程（ｂ）で取得した光感受性物質の褪色因子、一重項酸素生成量子収率、腫瘍組織内の光感受性物質濃度、及び光感受性物質のモル吸光係数、並びに、前記励起光のビーム径及び照射時間を基に、腫瘍組織内における、光感受性物質から生成される一重項酸素の累積濃度をシミュレーションする工程； - 光感受性物質が、タラポルフィンナトリウム、インドシアニングリーン、又はプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）である、請求項１に記載のシミュレーション法。
- 工程（ｃ）において、腫瘍組織内の励起光強度（Φ）、腫瘍組織内の光感受性物質の濃度（Ｃ）、及び光感受性物質の褪色因子（β）を基に、励起光照射開始後の時間（ｔ）における、腫瘍組織内の光感受性物質の濃度（Ｃ）を、以下の式で表す、請求項１又は２に記載のシミュレーション法。
- 工程（ｃ）において、一重項酸素の累積濃度（Ａ）を、以下の式を用いてシミュレーションする、請求項３に記載のシミュレーション法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015208743A JP6583819B2 (ja) | 2015-10-23 | 2015-10-23 | 一重項酸素累積濃度のシミュレーション法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015208743A JP6583819B2 (ja) | 2015-10-23 | 2015-10-23 | 一重項酸素累積濃度のシミュレーション法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017079845A JP2017079845A (ja) | 2017-05-18 |
| JP6583819B2 true JP6583819B2 (ja) | 2019-10-02 |
Family
ID=58713690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015208743A Active JP6583819B2 (ja) | 2015-10-23 | 2015-10-23 | 一重項酸素累積濃度のシミュレーション法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6583819B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2024024411A (ja) * | 2022-08-09 | 2024-02-22 | キヤノン株式会社 | 分析方法 |
| CN115343246B (zh) * | 2022-08-24 | 2024-07-02 | 辽宁大学 | 一种冰相中单线态氧稳态浓度的估算方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6011563A (en) * | 1995-04-24 | 2000-01-04 | The University Of Toledo | Computer controlled photoirradiation during photodynamic therapy |
| US6128525A (en) * | 1997-07-29 | 2000-10-03 | Zeng; Haishan | Apparatus and method to monitor photodynamic therapy (PDT) |
| JP2001004542A (ja) * | 1999-06-24 | 2001-01-12 | Hamamatsu Photonics Kk | 一重項酸素検出装置とこれを用いた光線力学的治療装置 |
| JP2014221117A (ja) * | 2013-05-13 | 2014-11-27 | 株式会社アライ・メッドフォトン研究所 | 治療進行度モニタ装置及びその方法 |
-
2015
- 2015-10-23 JP JP2015208743A patent/JP6583819B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2017079845A (ja) | 2017-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhu et al. | The role of photodynamic therapy (PDT) physics | |
| Wilson et al. | The physics, biophysics and technology of photodynamic therapy | |
| James et al. | Measurement of cyanine dye photobleaching in photosensitizer cyanine dye conjugates could help in optimizing light dosimetry for improved photodynamic therapy of cancer | |
| Loschenov et al. | Photodynamic therapy and fluorescence diagnostics | |
| Zeng et al. | Monitoring Photoproduct Formation and Photobleaching by Fluorescence Spectroscopy Has the Potential to Improve PDT Dosimetry with a Verteporfin‐like Photosensitizer¶ | |
| Zhu et al. | Determination of the distribution of light, optical properties, drug concentration, and tissue oxygenation in-vivo in human prostate during motexafin lutetium-mediated photodynamic therapy | |
| Hu et al. | Modeling of a type II photofrin‐mediated photodynamic therapy process in a heterogeneous tissue phantom | |
| Ong et al. | PDT dose dosimetry for Photofrin-mediated pleural photodynamic therapy (pPDT) | |
| Valentine et al. | Monte Carlo simulations for optimal light delivery in photodynamic therapy of non-melanoma skin cancer | |
| Kim et al. | Evaluation of singlet oxygen explicit dosimetry for predicting treatment outcomes of benzoporphyrin derivative monoacid ring A-mediated photodynamic therapy | |
| WO2020097186A1 (en) | Methods and systems for photodynamic therapy calculations | |
| Salas-García et al. | Spatial photosensitizer fluorescence emission predictive analysis for photodynamic therapy monitoring applied to a skin disease | |
| Salas-García et al. | Photosensitizer absorption coefficient modeling and necrosis prediction during photodynamic therapy | |
| Campbell et al. | Monte Carlo modelling of daylight activated photodynamic therapy | |
| Salas-García et al. | Influence of the human skin tumor type in Photodynamic Therapy analysed by a predictive model | |
| Sheng et al. | Reactive oxygen species explicit dosimetry to predict local tumor growth for Photofrin-mediated photodynamic therapy | |
| JP6583819B2 (ja) | 一重項酸素累積濃度のシミュレーション法 | |
| Liang et al. | Singlet oxygen dosimetry modeling for photodynamic therapy | |
| Sheng et al. | Reactive oxygen species explicit dosimetry to predict local tumor control for Photofrin-mediated photodynamic therapy | |
| Sánchez et al. | Theoretical and Experimental Analysis of Protoporphyrin IX Photodegradation Using Multi‐Wavelength Light Sources | |
| Li et al. | Advanced optical techniques for monitoring dosimetric parameters in photodynamic therapy | |
| Naghavi et al. | Simulation of fractionated and continuous irradiation in photodynamic therapy: study the differences between photobleaching and singlet oxygen dose deposition | |
| Cramer et al. | In vivo spectroscopic evaluation of the intraperitoneal cavity in canines | |
| Svanberg et al. | Photodynamic therapy for human malignancies with superficial and interstitial illumination | |
| Johansson et al. | mTHPC pharmacokinetics following topical administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181003 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190716 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190819 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190826 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6583819 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |