WO2019159682A1 - ヒトのｌｄｌコレステロールを下げるゴーヤエキスの抽出方法 - Google Patents

ヒトのｌｄｌコレステロールを下げるゴーヤエキスの抽出方法 Download PDF

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WO2019159682A1
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bitter melon
extract
bitter gourd
hot water
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弘貴 木下
康至 小方
芳樹 一杉
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イマジン・グローバル・ケア株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01H—NEW PLANTS OR NON-TRANSGENIC PROCESSES FOR OBTAINING THEM; PLANT REPRODUCTION BY TISSUE CULTURE TECHNIQUES
    • A01H6/00—Angiosperms, i.e. flowering plants, characterised by their botanic taxonomy
    • A01H6/34—Cucurbitaceae, e.g. bitter melon, cucumber or watermelon 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L19/00—Products from fruits or vegetables; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
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    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/42—Cucurbitaceae (Cucumber family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Definitions

  • the present invention relates to a food extract having a cholesterol lowering action.
  • CVD cardiovascular disease
  • WHO estimates that 8.76 million people died of ischemic heart disease in 2015 (Non-patent Document 1).
  • Various studies have shown that dyslipidemia is a risk factor for CVD (2).
  • high LDL cholesterolemia is more important than HDL cholesterol and neutral fat, which are other test values, and is a guideline of the US National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III (ATP-III).
  • ATP-III Adult Treatment Panel III
  • Non- Patent Document 4 Non-Patent Document 5
  • hypertension and diabetes it is a disease with a large number of patients, as well as a large number of people in the border region, and it is thought that there are many people who are not able to properly manage high LDL cholesterol.
  • Non-patent Document 3 Improvement of lifestyle habits such as diet and exercise is important for primary prevention of hypercholesterolemia.
  • meals in addition to refraining from intake of saturated fatty acids and cholesterol, it is recommended to increase intake of plant stanols and viscous (soluble) dietary fiber (Non-patent Document 3).
  • foods such as oats, avocados, nuts, soybeans, tomatoes, apples and prunes have been reported as foods that have the effect of lowering LDL cholesterol (Non-patent Documents 6-16), health foods, etc. It is also used for.
  • bitter melon improves the metabolism of sugars and lipids.
  • An agony is a plant of the Cucurbitaceae family, eaten as a vegetable in a wide area such as Asia, Africa and Latin America, and has been used as a traditional herbal medicine for diabetes in India and China. Many studies using animals such as mice have confirmed the effects of agonism on improving glucose metabolism, and the mechanism of action has been clarified.
  • Non-patent Documents 17-19 It is also known that 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (11 ⁇ -HSD1) is activated, resulting in excessive glucocorticoid action and involvement in obesity and insulin resistance pathology. There is a report that the extract reduced mRNA of this enzyme in mouse liver (Non-patent Document 19). However, it is controversial whether or not agony is effective for human glucose metabolism disorders.
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • Non-patent Document 19 In addition to improving sugar metabolism, there are some studies using animals such as mice that bitter melon improves lipid metabolism (Non-patent Document 19 and Non-Patent Document 20). It is thought that improvement of insulin resistance is also related to the mechanism of action. There is also research that bitter melon extract suppresses SREBP1c (Non-patent Document 19). SREBP1c is thought to play an important role in the appearance of lipid-constituting enzymes, fatty acid synthesis, and TG accumulation.
  • bitter gourd extracts In order to utilize the ability of bitter gourd to improve lipid metabolism, studies on bitter gourd extracts have been conducted. For example, it has been reported that bittern is dried with hot air, pulverized and added to water, and the HDL cholesterol of the rat is increased in the extract extracted by heating (Patent Document 1). In addition, it has been reported that bitter gourd extract, which is obtained by heat-treating bitter gourd with heated steam and then extracting with water, and drying and powdering as necessary, lowers cholesterol levels in rats (Patent Document 2). . Moreover, it has also been reported that the extract grain of a bitter gourd heat-processed product reduces neutral fat (TG) (human sebum) (patent document 3).
  • TG neutral fat
  • Non-Patent Document 21 ethanol extraction from bitter gourd reduces LDL in rats.
  • the present invention relates to the following inventions: (1) An LDL cholesterol lowering agent containing, as an active ingredient, an extract obtained by heating bitter gourd, mixing with water and pulverizing, and then extracting with hot water. (2) The LDL cholesterol lowering agent according to (1), wherein the heating is performed at 100 ° C. or higher.
  • the bitter gourd extract of the present invention actually has an action of lowering LDL cholesterol in humans, it can be used for the treatment or prevention of various diseases and disorders caused by high LDL cholesterol.
  • FIG. 1 shows before and after ingestion of bitter gourd extract of the present invention in all subjects (A), subjects with baseline LDL cholesterol values of 160 or more (B), and subjects with baseline LDL cholesterol values of 140 or more (C). It is a graph which shows the change of the value of LDL cholesterol. Control indicates a group administered with placebo containing no bitter gourd extract, and Intervenion indicates a group administered with bitter gourd extract. Values represent mean values and bars represent standard deviation.
  • the bitter gourd extract of the present invention can be obtained by heating bitter gourd, mixing with water, crushing, and extracting with hot water.
  • the bitter gourd is cut into a ring at the center before heating, so that heat can easily pass through, so that the size of the bitter gourd is appropriately divided between width (10 to 15 cm) and multiple (width 5 to 2 cm) according to the capacity of the heating container. Disconnect.
  • bitter gourd and “bitter melon” have the same meaning, and are also called “Mordicica charantia var. Paver”, and mean the fruit of the plant of the genus Cucurbitaceae. Since bitter gourd normally eats immature fruits, such immature fruits are also included in the bitter gourd herein.
  • the heating is not particularly limited as long as it is a method capable of bringing bitter gourd to a high temperature state, but a heating method in which water-soluble components are easily eluted in the subsequent hot water extraction is preferable. Put it inside.
  • the heating temperature may be 90 to 120 ° C., preferably 100 to 110 ° C., and most preferably 100 ° C.
  • the heated bitter gourd is mixed with water and then crushed.
  • the pulverization can be performed by applying a physical force using a mixer or a mortar and pestle.
  • the size of the bitter gourd after pulverization is preferably such that the seeds remain, but the grains are otherwise invisible so that hot water can be easily extracted thereafter.
  • Hot water extraction can be performed by heating the mixture of ground bitter gourd and water as it is, or collecting the ground bitter gourd by filtration, adding it to water and heating it. You can also.
  • the hot water extraction temperature may be 110 ° C. or higher, and preferably 120 ° C. or higher.
  • the bitter gourd extract of the present invention may be appropriately sterilized by a known method.
  • it can be manufactured by autoclaving or filtration sterilization as required, and aseptically filling a container that has been cleaned and sterilized.
  • the bitter gourd extract of the present invention can also be used as a dry powder by further drying with hot air at 70 to 120 ° C.
  • the LDL lowering agent of the present invention can be formulated by a conventional method using a normal pharmaceutically acceptable carrier.
  • the dosage form for formulating the LDL lowering agent of the present invention is not limited, and it is orally administered as a liquid preparation such as a solid preparation such as a tablet, a pill, a capsule, a powder, a granule, a solution, a suspension, or an emulsion. Can be used.
  • a solid preparation for oral administration add excipients to the active ingredient and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, etc., and then add solvents, granules, powders, capsules, etc. by conventional methods.
  • solvents granules, powders, capsules, etc.
  • the invention further comprises administering to a subject in need thereof an effective amount of an LDL-lowering agent of the invention, or a method of treating or preventing a disease or disorder in which high LDL cholesterol is related to or contributes to the onset or exacerbation Can be used in the method.
  • an LDL-lowering agent of the present invention When the LDL-lowering agent of the present invention is administered to a mammal or the like, the dosage varies depending on symptoms, age, sex, body weight, dosage form, etc., but for example, when administered orally to an adult, it is usually a daily dose. Can take 0.1-100g in 1 to 3 divided doses per day.
  • the LDL lowering agent of the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent for a disease or disorder related to or contributing to the onset or exacerbation of high LDL cholesterol.
  • a disease or disorder related to or contributing to the onset or exacerbation of high LDL cholesterol means a disease or disorder caused by high LDL cholesterol among diseases or disorders based on lipid abnormalities.
  • High LDL cholesterolemia and various cardiovascular diseases resulting from it ischemic heart disease, arteriosclerosis, etc.).
  • High LDL cholesterolemia that develops as a complication of diabetes is also included in the diseases or disorders in which high LDL cholesterol is related to or contributes to the onset or exacerbation of the present specification.
  • Target selection criteria and exclusion criteria are as follows. Selection criteria: Applicants must be between 40 and 74 years of age; receive sufficient explanation about the purpose and content of this study, have the ability to consent, and will volunteer to participate voluntarily with understanding, and in writing Exclusion criteria for those who agree to participate Those who are taking continuous medications; those who are allergic to the test meal; those who are taking medicines or health supplements that the doctor has determined to affect the test; Those who are studying, pregnant, breastfeeding, or who are likely to be; those who have participated in other clinical trials within 3 months
  • the bitter gourd extract which is a test meal, is heated and washed at 105 ° C in Okinawa Prefecture, and then crushed by adding water, extracted at 121 ° C with hot water, filtered, and then added with starch degradation product as an excipient. Steam sterilized and dried. Since the extract has bitterness (and color) unique to bitter gourd, it was filled with white capsules (HPMC) so that it was not obvious to the subject (In addition, crystalline cellulose, calcium stearate, and fine silicon dioxide were included as fillers. ). The test meal contained 100 mg bitter gourd extract (about 60%, equivalent to about 3 g bitter gourd) per capsule, and the placebo was filled with only starch degradation products.
  • test items were the subject's weight, blood pressure, and blood test.
  • the items of the biochemical examination are as follows: white blood cell count, red blood cell count, hemoglobin, hematocrit, platelet count, MCV, MCH, MCHC, blood image (basophil, neutrophil, monocyte, eosinophil, lymph Sphere), albumin, total protein, AST (GOT), ALT (GPT), ⁇ -GTP, total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, neutral fat, creatinine, urea nitrogen, uric acid, blood glucose level (glucose), HbA1c ( NGSP value), insulin secretion, sodium, chlor, potassium, calcium, magnesium.
  • NK cell activity and neutrophil phagocytic brain were examined as indicators of the immune system.
  • Test method The test was conducted by a randomized comparative test. Subjects were assigned to the control group and the intervention group by the simple random assignment method using a random number table on the day of the study. The test was conducted without knowing whether the subject was in the control group or the intervention group, either by the subject himself, the doctor in charge, or the data analyst. From the day of the first test, the subjects took the test meal (bitter gourd extract) or placebo daily after 3 capsule meals for 30 days. Tests on test items were performed before the start of intake and after completion of intake. Subjects were informed not to eat caloric meals and beverages before 22:00 the day before the start of intake and after the completion of the intake.
  • Table 2 shows the mean ⁇ standard deviation (SD) of each test item before and after ingestion.
  • SD standard deviation
  • the Japanese Society for Arteriosclerosis sets the diagnostic criteria for dyslipidemia as high LDL cholesterolemia is 140 mg / dL or higher and border zone hypercholesterolemia is 120-139 mg / dL (Teramoto T, et al., J Atheroscler Thromb. 2013; 20 (6): 517-23.).
  • 6 people in the control group and 9 people in the intervention group had LDL cholesterol exceeding 140 mg / dL before the test, but there were 7 people after the test.
  • the number of LDL cholesterol before the test was 120 mg / dL or more was 10 in the control group and 14 in the intervention group, but 11 after the test.

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Abstract

本発明は、より簡便かつ安全でヒトにおいて効果的なＬＤＬコレステロールの低下などの作用を有する脂質代謝異常を改善可能なゴーヤ抽出物を提供することを目的とする。本発明者らは、ゴーヤを一度加熱処理した後、必要に応じて洗浄し、得られた処理物に水を加えて粉砕し、得られた粉砕物を熱水抽出することにより得られた、ヒトにおいて直接ＬＤＬコレステロール低下能を有する抽出成分を得ることに成功した。よって、本発明は、ゴーヤを加熱した後、水と混合して粉砕し、その後熱水抽出することにより得られた抽出物を有効成分として含有するＬＤＬコレステロール低下剤などに関する。

Description

ヒトのＬＤＬコレステロールを下げるゴーヤエキスの抽出方法
　本発明は、コレステロール低下作用のある食品抽出物に関するものである。
　心血管疾患（ＣＶＤ）は、未だ主要な死因の一つであり、ＷＨＯは２０１５年の１年間で８７６万人のヒトが虚血性心疾患で死亡したと推定している（非特許文献１）。様々な研究が、脂質異常症がＣＶＤのリスクファクターであることを示している（非特許文献２）。脂質異常症の中でも高ＬＤＬコレステロール血症は、他の検査値であるＨＤＬコレステロール、中性脂肪と比較して重要度が高く、米国のＮａｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｇｒａｍのガイドライン、Ａｄｕｌｔ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｐａｎｅｌ　ＩＩＩ（ＡＴＰ－ＩＩＩ）　によれば、動脈性心疾患（ＣＨＤ）の主要なリスクファクターであり、治療の第一標的とされている（非特許文献３）。
　高ＬＤＬコレステロール血症の治療には生活習慣の改善に加えてスタチンなどの脂質降下薬が用いられるが、脂質異常症は自覚症状がない場合も多いため、服薬アドヒアランスは不良とされている（非特許文献４及び非特許文献５）。また、高血圧症、糖尿病と並んで患者数の多い疾患であることはもちろん、境界領域の人数も多く、高ＬＤＬコレステロールを適切に管理できていない人も多数いると考えられる。
　高コレステロール血症の一次予防には食事や運動などの生活習慣の改善が重要である。食事に関しては、飽和脂肪酸やコレステロールの摂取を控えることに加え、植物スタノールや　粘稠性（可溶性）食物繊維の摂取を増やすことが推奨される（非特許文献３）。また、ＬＤＬコレステロールを下げる効果がある食品として、これまでにオーツ麦、アボカド、ナッツ類、大豆、トマト、リンゴ、プルーンなどの食品が報告されていて（非特許文献６－１６）、健康食品などにも活用されている。
　一方、苦瓜が糖や脂質の代謝を改善するという研究もある。苦瓜はウリ科の植物で、アジア、アフリカ、中南米など広い地域で野菜として食されていて、インドや中国では糖尿病の伝統生薬として利用されてきた。苦瓜の糖代謝改善作用については、マウスなどの動物を使った多くの研究が効果を認めており、その作用機序も明らかにされている。いくつかの研究が、苦瓜はマウスのＬ６　ｍｙｏｔｕｂｅｓ，３Ｔ３－Ｌ１脂肪細胞，骨格筋，肝臓において、ＧＬＵＴ４の細胞膜への転移を活性化し、ＡＭＰ－活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の働きを促進し、それによりインスリン抵抗性の改善を通じて、糖代謝や脂質代謝を改善することを報告している（非特許文献１７－１９）。また、１１ｂｅｔａ－Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ　Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ　Ｔｙｐｅ　１（１１β－ＨＳＤ１）が活性化されることにより、グルココルチコイド作用が過剰になり、肥満症やインスリン抵抗性の病態に関与することが知られているが、苦瓜の抽出物がマウスの肝臓におけるこの酵素のｍＲＮＡを減少させたという報告がある（非特許文献１９）。ただし、苦瓜がヒトの糖代謝異常に効果があるかどうかは議論の分かれるところである。
　糖代謝の改善に加えて、苦瓜が脂質代謝を改善するというマウスなどの動物を使った研究もいくつかある（非特許文献１９及び非特許文献２０）。その作用機序にもインスリン抵抗性の改善が関係していると考えられている。また、苦瓜抽出物がＳＲＥＢＰ１ｃを抑制するという研究もある（非特許文献１９）。ＳＲＥＢＰ１ｃは脂質構成酵素の出現、脂肪酸の合成、ＴＧ　ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎに重要な役割を果たすと考えられている。
　ゴーヤの脂質代謝を改善する能力を活用するため、ゴーヤ抽出物に関する検討が行われている。例えば、ニガウリを熱風乾燥した後、粉砕して水に添加し、加温抽出した抽出物にラットのＨＤＬコレステロールを増加することなどが報告されている（特許文献１）。また、ニガウリを加熱水蒸気で加熱処理した後、水で抽出し、必要に応じて乾燥させて粉末化させたニガウリ抽出物がラットでコレステロール値を低下させることが報告されている（特許文献２）。また、ニガウリ加熱処理物の抽出粒が中性脂肪（ＴＧ）（ヒト皮脂）を低下させることも報告されている（特許文献３）。
　ＬＤＬコレステロールについては、ゴーヤからエタノール抽出を行うことにより、いずれもラットのＬＤＬを低下させることが報告されている（非特許文献２１及び非特許文献２２）。
特開２００１－２７８８０４号公報 特開２０１１－２０９２５号公報 特開２００６－１１７６５８号公報
Ｇｅｎｅｖａ．　Ｍｅｄｉａ　Ｃｅｎｔｅｒ；　ｃ２０１７　［ｃｉｔｅｄ　２０１７　Ｊｕｎ　６］．　Ａｖａｉｌａｂｌｅ　ｆｒｏｍ：　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３１０／ｅｎ／ Ｅｃｋｅｌ　ＲＨら（２０１３）ＡＨＡ／ＡＣＣ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ　ｏｎ　ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｔｏ　ｒｅｄｕｃｅ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｒｉｓｋ：　ａ　ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｈｅａｒｔ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｔａｓｋ　Ｆｏｒｃｅ　ｏｎ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．　Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．　２０１４　Ｊｕｎ　２４；１２９（２５　Ｓｕｐｐｌ　２）：Ｓ７６－９９．　ＰｕｂＭｅｄ．　ＰＭＩＤ：　２４２２２０１５ Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ；　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｈｅａｒｔ　Ｌｕｎｇ，　ａｎｄ　Ｂｌｏｏｄ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；　２００２　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｇｒａｍ．　Ｔｈｉｒｄ　ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｇｒａｍ　（ＮＣＥＰ）　Ｅｘｐｅｒｔ　Ｐａｎｅｌ　ｏｎ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｉｇｈ　ｂｌｏｏｄ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｉｎ　ａｄｕｌｔｓ　（Ａｄｕｌｔ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｐａｎｅｌ　ＩＩＩ）：　Ｆｉｎａｌ　Ｒｅｐｏｒｔ．　ＮＩＨ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｎｏ．　０２－５２１５．　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２００２．　［ＥＬ　４；　ＮＥ］ Ｃａｓｐａｒｄ　Ｈ１ら，Ｃｌｉｎ　Ｔｈｅｒ．　２００５　Ｏｃｔ；２７（１０）：１６３９－４６ Ｐｉｎｅｉｒｏ　Ｆ１ら，Ｍｅｄ　Ｃｌｉｎ　（Ｂａｒｃ）．　１９９８　Ｎｏｖ　７；１１１（１５）：５６５－７． Ｇｕｌａｔｉ　Ｓら，Ｌｉｐｉｄｓ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｄｉｓ．　２０１７　Ａｐｒ　４；１６（１）：７１． Ｈｏ　ＨＶら，Ｂｒ　Ｊ　Ｎｕｔｒ．　２０１６　Ｏｃｔ；１１６（８）：１３６９－１３８２． Ｌｉｕ　Ｘら，Ｊ　Ｎｕｔｒ．　２０１７　Ｍａｙ；１４７（５）：８３５－８４０． Ｐｅｏｕ　Ｓら，Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｌｉｐｉｄｏｌ．　２０１６　Ｊａｎ－Ｆｅｂ；１０（１）：１６１－７１． Ｗａｎｇ　Ｌら，Ｊ　Ａｍ　Ｈｅａｒｔ　Ａｓｓｏｃ．　２０１５　Ｊａｎ　７；４（１）：ｅ００１３５５． Ｄｏｎａｄｉｏ　ＪＬＳら，Ｅｕｒ　Ｊ　Ｎｕｔｒ．　２０１７　Ｍａｙ　１３．　１４７０－７． Ｍａｈ　Ｅら，Ａｍ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｎｕｔｒ．　２０１７　Ｍａｙ；１０５（５）：１０７０－１０７８ Ｇｏｎｃｉｕｌｅａ　ＡＲら，　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｌｉｐｉｄｏｌ．　２０１７　Ｊａｎ　－　Ｆｅｂ；１１（１）：４６－５４． Ｃｈｅｎｇ　ＨＭら，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．　２０１７　Ｆｅｂ；２５７：１００－１０８． Ｃｈａｉ　ＳＣら，Ｊ　Ａｃａｄ　Ｎｕｔｒ　Ｄｉｅｔ．　２０１２　Ａｕｇ；１１２（８）：１１５８－６８． Ａｈｍｅｄ　Ｔら，Ｊ　Ａｙｕｂ　Ｍｅｄ　Ｃｏｌｌ　Ａｂｂｏｔｔａｂａｄ．　２０１０　Ｊａｎ－Ｍａｒ；２２（１）：２８－３１． Ｔａｎ　ＭＪら，Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ．　２００８　Ｍａｒ；１５（３）：２６３－７３．　ＰｕｂＭｅｄ　ＰＭＩＤ：　１８３５５７２６ Ｓｒｉｄｈａｒ　ＭＧら，Ｂｒ　Ｊ　Ｎｕｔｒ．　２００８　Ａｐｒ；９９（４）：８０６－１２． Ｓｈｉｈ　ＣＣら，Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ　Ｒｅｓ．　２０１４　Ｍａｒ；２８（３）：３６３－７１． Ｐｏｐｏｖｉｃｈ　ＤＧら，Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍ　Ｔｏｘｉｃｏｌ．　２０１０　Ｊｕｎ；４８（６）：１６１９－２６ Ｎａｆｉｓａ　ＰＣ　Ｆｅｒｎａｎｄｅｓら、ＢＭＣ　Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ　ａｎｄ　Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２００７，７：２９ Ｐ．Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉら、Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１８，９５４－９５６（２００４）
　このように、ゴーヤ抽出物を脂質代謝異常に利用しようとする試みは各種行われてきたものの、ＬＤＬコレステロールの低下能については、これまでエタノール抽出物についてラットでしか得られておらず、より簡便かつ安全でヒトにおいて効果的な抽出物が求められていた。
　本発明者らが鋭意検討した結果、ゴーヤを一度加熱処理した後、必要に応じて洗浄し、得られた処理物に水を加えて粉砕し、得られた粉砕物を熱水抽出することにより、ヒトにおいて直接ＬＤＬコレステロール低下能を有する抽出成分が得られることを見出し、本発明を完成させた。具体的には、本発明は以下の発明に関する：
（１）　ゴーヤを加熱した後、水と混合して粉砕し、その後熱水抽出することにより得られた抽出物を有効成分として含有するＬＤＬコレステロール低下剤。
（２）　加熱が１００℃以上で行われることを特徴とする、（１）記載のＬＤＬコレステロール低下剤。
（３）　熱水抽出が１２０℃以上で行われることを特徴とする、（１）又は（２）に記載のＬＤＬコレステロール低下剤。
（４）　ゴーヤを加熱した後、水を加えて粉砕し、その後熱水抽出することを含む、ゴーヤ抽出物の製造方法。
（５）　加熱が１００℃以上で行われることを特徴とする、（４）に記載の製造方法。
（６）　熱水抽出が１２０℃以上で行われることを特徴とする、（４）又は（５）に記載の製造方法。
　本発明のゴーヤ抽出物は実際にヒトでＬＤＬコレステロールを低下させる作用を有することから、高ＬＤＬコレステロールに起因する各種疾患及び障害の治療又は予防に利用することができる。
図１は全ての被験者（Ａ）、ベースラインＬＤＬコレステロールの値が１６０以上の被験者（Ｂ）、ベースラインＬＤＬコレステロールの値が１４０以上の被験者（Ｃ）における、本発明のゴーヤ抽出物の摂取前後のＬＤＬコレステロールの値の変化を示すグラフである。Ｃｏｎｔｒｏｌはゴーヤ抽出物を含まない偽薬を投与された群を示し、Ｉｎｔｅｒｖｅｎｒｉｏｎはゴーヤ抽出物を投与された群を示す。値は平均値を表し、バーは標準偏差を示す。
　本発明のゴーヤ抽出物は、ゴーヤを加熱し、水と混合して粉砕し、熱水抽出することにより得ることができる。ゴーヤは加熱前に中央部で輪切りにし、熱が通りやすいように、加熱容器の容量に応じ等分割（幅１０～１５ｃｍ）から多分割（幅５ｍｍ～２ｃｍ）までの間の適切な大きさに切断する。
　本明細書において「ゴーヤ」及び「苦瓜」とは同意義であり、「ツルレイシ（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ　ｃｈａｒａｎｔｉａ　ｖａｒ．　ｐａｖｅｌ）」とも呼ばれ、ウリ目ウリ科ツルレイシ属の植物の果実を意味する。ゴーヤは、通常未熟な果実を食用とすることから、このような未熟な果実も本明細書のゴーヤに含まれる。
　加熱は、ゴーヤを高温状態とすることができる方法であれば特に限定されるものではないが、その後の熱水抽出において水溶性成分が溶出しやすい加熱方法が好ましく、例えば、蒸す、高温の槽内に置くなどが挙げられる。加熱する温度は、９０～１２０℃であればよく、好ましくは１００～１１０℃であり、最も好ましくは１００℃である。
　加熱されたゴーヤは、水と混合してから粉砕する。粉砕は、ミキサー、又は乳鉢と乳棒などを用いて物理的なせんだん力を与えて行うことができる。粉砕後のゴーヤの大きさは、好ましくは、その後熱水抽出されやすいように、種は残るがそれ以外は粒が見えない程度である。
　熱水抽出は、粉砕されたゴーヤと水の混合物をそのまま加温して行うこともできるし、粉砕されたゴーヤをろ取して回収してから、水に添加して加温して行うこともできる。熱水抽出の温度としては、１１０℃以上であればよく、好ましくは１２０℃以上である。
　本発明のゴーヤ抽出物は，適宜公知の方法で滅菌処理を施してもよい。例えば，必要に応じて，高圧蒸気滅菌あるいはろ過滅菌処理し，洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造することができる。また、本発明のゴーヤ抽出物は、更に７０～１２０℃の熱風で乾燥させることにより、乾燥粉末として用いることもできる。
　本発明のＬＤＬ低下剤は、通常の薬学的に許容される担体を用いて、常法により製剤化することができる。本発明のＬＤＬ低下剤を製剤化するための剤型に制限はなく錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の固形剤、溶液、懸濁液、乳剤などの液状製剤として経口的に使用することができる。経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えた後、常法により溶剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
　本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明のＬＤＬ低下剤を投与することを備える、高ＬＤＬコレステロールが発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害の治療方法又は予防方法に使用することができる。本発明のＬＤＬ低下剤を哺乳動物等に投与する場合、投与量は、症状、年齢、性別、体重、投与形態等により異なるが、例えば成人に経口的に投与する場合には、通常１日量は０．１－１００ｇを１日あたり１～３回に分けて摂取することができる。
　本発明のＬＤＬ低下剤は、高ＬＤＬコレステロールが発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害の治療剤又は予防剤とすることができる。本明細書において、「高ＬＤＬコレステロールが発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害」とは、脂質異常に基づく疾患又は障害のうち、高ＬＤＬコレステロールが原因となる疾患又は障害を意味し、高ＬＤＬコレステロール血症及びそれに起因する各種心血管系疾患（虚血性心疾患、動脈硬化症など）を含む。また、糖尿病の合併症として発症する高ＬＤＬコレステロール血症も本明細書の高ＬＤＬコレステロールが発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害に含まれる。
　以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、本願全体を通して引用される全文献は参照によりそのまま本願に組み込まれる。また、本願は２０１８年２月１６日に出願された日本国特許出願第２０１８－０２５７９４号の優先権を主張する。本願が優先権を主張する日本国特許出願第２０１８－０２５７９４号記載の内容は全て参照によりそのまま本願に組み込まれる。
（対象）
　健康な４７人の成人男女（男性１９人、女性２８人）を対象とした。対象者の選択基準および除外基準は次の通りである。
選択基準：
同意するときの年齢が、４０歳以上７４歳以下の者；本試験の目的・内容について十分な説明を受け、同意能力があり、よく理解した上で自発的に参加を志願し、書面で本試験参加に同意できる者
除外基準：
　継続的な薬物治療を行っている者；試験食にアレルギー反応を示す者；医師が、試験に影響が出ると判断した医薬品または健康補助食品等を服用している者；消化器を切除している者；試験期間中、妊娠中、授乳中、またはその可能性が考えられる者；３か月以内に他の臨床試験に参加していた者
　また、本試験は、イマジン・グローバル・ケア株式会社の倫理委員会の承認を受けて、ヘルシンキ宣言を遵守して行われた。被験者には、本試験に参加することの利益、不利益を十分に説明した上で、試験前に文書によるインフォームド・コンセントを得た。
（試験食）
　試験食であるゴーヤ抽出物は、沖縄県産ゴーヤを１０５℃で加熱、洗浄後、水を加えて破砕し、１２１℃で熱水抽出、濾過後、賦形剤として澱粉分解物を添加、高圧蒸気滅菌し、乾燥させた。抽出物にはゴーヤ独自の苦味（や色）が有る為、被験者にそれと判らぬ様、白色カプセル（ＨＰＭＣ）製に充填した（その他、充填剤として結晶セルロース、ステアリン酸カルシウム、及び微粒二酸化ケイ素を含む）。試験食は１カプセル当り１００ｍｇのゴーヤ抽出物（約６０％。ゴーヤ約３ｇに相当）を含み、偽薬は澱粉分解物のみを充填した。
（試験項目）
　試験項目としては、被験者の体重、血圧、血液検査とした。生化学検査の項目は次のとおりである：白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、ＭＣＶ、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、血液像（好塩基球、好中球、単球、好酸球、リンパ球）、アルブミン、総タンパク、ＡＳＴ　（ＧＯＴ）、ＡＬＴ　（ＧＰＴ）、γ－ＧＴＰ、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、中性脂肪、クレアチニン、尿素窒素、尿酸、血糖値（グルコース）、ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）、インスリン分泌量、ナトリウム、クロール、カリウム、カルシウム、マグネシウム。また、免疫系の指標として、ＮＫ細胞活性および好中球貪食脳を調べた。
（統計解析）
　被験者の体重、血圧、生化学検査項目について、コントロール群、介入群の試験食摂取前後での平均値の差について、対応のないｔ検定により検討した。有意水準は＜０．０５とした。統計解析ソフトはＳＰＳＳ　ｖｅｒ．１７．０を用いた。
（試験方法）
　試験はランダム化比較試験により行った。被験者は試験当日、乱数表を用いて、単純無作為割当法により、コントロール群、介入群に割り当てられた。被検者がコントロール群、介入群のいずれであるかは、被験者本人、担当医師、データ解析者のいずれにも知らされることなく試験を行った。被験者は１回目の試験当日より、３０日間、毎日、試験食（ゴーヤ抽出物）または偽薬を１日３カプセル食後に摂取した。摂取開始前、及び摂取完了後に試験項目についての試験を行った。被験者は摂取開始前、及び摂取完了後の試験の前日２２時以降はカロリーのある食事、飲料は摂らないように通知された。
（参加者及びベースライン特性）
　投与開始前の試験に参加した４７人中、２人は継続的に服用している薬があることがわかり、対象から除外した。また、２人は２回目の試験に参加しなかった。分析対象とした４３人のベースライン特性を表１に示す。対象者は全員が日本人である。ベースライン特性のいずれの項目においても、男性、女性、全体ともに、コントロール群および介入群に有意な差はみられなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（摂取前後での検査値の差）
　摂取前後の各試験項目の平均値±標準偏差（ＳＤ）を表２に示す。検査値の中で、ＬＤＬコレステロールについては、コントロール群が平均で１３．９ｍｇ／ｄＬ上昇していたのに対して、介入群では５．７ｍｇ／ｄＬ減少していた（ｐ＝０．００７）。その他の体重、ＢＭＩ、拡張期血圧、収縮期血圧、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、中性脂肪、グルコースに関しては、介入群とコントロール群で有意な前後差はみられなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　日本動脈硬化学会は、脂質異常症の診断基準を、高ＬＤＬコレステロール血症は１４０ｍｇ／ｄＬ以上、境界域高コレステロール血症は１２０－１３９ｍｇ／ｄＬとしている（Ｔｅｒａｍｏｔｏ　Ｔら，　Ｊ　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ　Ｔｈｒｏｍｂ．　２０１３；２０（６）：５１７－２３．）。対象者の中で試験前にＬＤＬコレステロールが１４０ｍｇ／ｄＬを超える人はコントロール群では６人、介入群では９人であったが、試験後には、いずれも７人であった。試験前のＬＤＬコレステロールが１２０ｍｇ／ｄＬ以上の人は、コントロール群で１０人、介入群は１４人であったが、試験後はいずれも１１人であった。
　また、ＬＤＬコレステロール値が１６０未満の人、および、１４０未満の人に限って、コントロール群と介入群の試験前後での差を比較した場合でも、１６０未満ではコントロール群が平均１１．９（±２６．３）に対して介入群は－６．９（±１９．６）（ｐ＝０．０１６）、１４０未満ではコントロール群が平均１２．６（±２８．９）に対して介入群は－７．７（±２１．３）（ｐ＝０．０４９）と全体での分析と同じ傾向を示した（図１）。
　本実験結果により、苦瓜にヒトのＬＤＬコレステロールを下げる効果があることが初めて示唆された。具体的には、介入群でＬＤＬコレステロールが１４０ｍｇ／ｄＬ以上と高値であった９人のうち２人は試験食摂取後に１４０ｍｇ／ｄＬ未満に、１２０ｍｇ／ｄＬ以上だった１４人のうち３人は試験後に１２０ｍｇ／ｄＬに低下した。また、ＬＤＬコレステロールが１６０ｍｇ／ｄＬ未満、１４０ｍｇ／ｄＬ未満とアメリカおよび日本におけるＬＤＬコレステロール血症の診断基準を下回っている被験者においても、ＬＤＬコレステロールを下げる効果が確認された。このことから、コレステロール低下剤の投与に至らないコレステロールが高い傾向にあるヒトにも苦瓜の抽出物が有用であることが示唆された。

Claims (6)

  1. 　ゴーヤを加熱した後、水と混合して粉砕し、その後熱水抽出することにより得られた抽出物を有効成分として含有するＬＤＬコレステロール低下剤。
  2. 　加熱が１００℃以上で行われることを特徴とする、請求項１に記載のＬＤＬコレステロール低下剤。
  3. 　熱水抽出が１２０℃以上で行われることを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載のＬＤＬコレステロール低下剤。
  4. 　ゴーヤを加熱した後、水と混合して粉砕し、その後熱水抽出することを含む、ゴーヤ抽出物の製造方法。
  5. 　加熱が１００℃以上で行われることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
  6. 　熱水抽出が１２０℃以上で行われることを特徴とする、請求項４又は請求項５に記載の製造方法。
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