KR100862096B1 - 베타-글루칸 및 여주 추출물을 유효성분으로 포함하는항당뇨 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 여주 추출물 및 베타-글루칸의 조합을 유효성분으로 포함하는 항당뇨 조성물에 관한 것으로, 여주추출물 및 베타-글루칸을 조합하여 사용하는 경우 부작용이 없을 뿐 아니라, 서로 상승작용을 하여 적은 양으로도 당뇨 증상 개선 및 당뇨합병증의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
당뇨, 여주 추출물, 베타-글루칸
Description
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본 발명은 생약제를 이용한 항당뇨 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 여주 추출물 및 베타-글루칸을 유효성분으로 포함하는 항당뇨 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
당뇨병은 탄수화물 대사 이상에 의한 질병으로, 체내에서 포도당이 에너지원으로 이용되지 못하여, 포도당이 혈액 내에 고농도로 남아 있으며, 또한 소변으로 배설되는 만성 대사성 질환이다.
당뇨병은 범인류적 질병으로, 그 수가 매년 증가하는 추세이다(Sathishsekar D, Subramanian S., 2005). 2003년 국제당뇨병연맹 (IDF)의 조사에 따르면 전 세계 당뇨병 환자 수는 약 1억 9천 4백만 명으로 추산되고, 당뇨병이 발병되었음에도 진단되지 않은 경우까지 고려하면 실제 환자 수는 3억 명 이상이 될 것으로 추정되며, 2025년경에는 전 세계 당뇨병 환자 수가 최소한 현재의 약 2-3배 이상으로 늘어날 것으로 예상된다.
우리나라의 경우, 최근 보고된 대한당뇨병학회와 건강보험심사평가원의 공동조사 결과에 따르면, 2003년 현재 당뇨병 환자 수는 전인구의 8.29%인 401만 여명이며, 현재의 발생률을 감안하면 2010년에는 490만 명, 2020년 620만 명, 2030년 720만 명으로 추산되어, 전체 인구 7명당 1명이 당뇨병일 것으로 생각된다.
당뇨병은 크게 인슐린 의존성인 제1형 당뇨병과 비의존성 제2형 당뇨병으로 나눌 수 있다. 제1형 당뇨병 환자는 유전적 원인 또는 바이러스 감염 등에 의하여 인슐린을 거의 분비하지 못하며, 제2형 당뇨병 환자는 분비되는 인슐린의 양은 정 상이다. 많은 경우 비만을 동반하는 제2형 당뇨병은 혈중 내 지방산의 증가로 인하여 인슐린 저항성이 유도되어 포도당 대사에 이상이 발생하여 결국 혈중 내 혈당이 높아지는 질환이며, 아울러, 췌장소도의 기능 부전 및 이로 인한 인슐린 분비의 이상과 신호 전달 이상이 제2형 당뇨병의 원인으로 또한 생각된다.
이와 같은 당뇨병의 심각한 문제점은 고혈당으로 인한, 당뇨병성 망막증, 신증, 신경병증, 고지혈증, 심혈관질환 (뇌졸중, 협심증, 심근경색증, 말초혈관질환)과 같은 만성 합병증의 발생이다. 예를 들면, 당뇨병 환자의 경우, 정상인과 비교하여, 시력상실 위험성이 25배, 신부전 위험성 및 괴저로 인한 사지절단의 위험성이 각각 20배, 관상동맥심질환 및 허혈성 뇌질환위험성이 2 내지 6배 증가되는 것으로 보고되었다 (Wolff SP., 1993).
이러한 만성 합병증은 대부분 일단 발생된 이후에는 비가역적인 진행과정을 밟게 되며, 아직까지는 이러한 과정을 완전히 차단할 수 있는 방법이 없어, 적절한 치료가 병행되지 않을 경우, 심각한 증상을 초래하여 환자를 죽음에까지 이르게 한다. 그러므로 심각한 합병증을 유발하는 당뇨병의 효과적인 관리 또는 치료를 위해서는 정상 혈당의 유지가 필수적이다.
현재 당뇨병 환자의 정상 혈당의 유지를 위한 다수의 약제가 개발되었거나, 개발 중에 있으며, 이는 크게 경구용 혈당강하제와 인슐린 주사제로 구분된다. 일반적으로 인슐린이 분비되지 않는 제1형 당뇨병 환자는 인슐린 주사를, 인슐린 비의존형의 제2형 당뇨병 환자는 혈당강하제를 복용한다. 제1형 당뇨병 환자의 경우, 인슐린 투여 이외에는 실질적으로 다른 치료 대안이 없기 때문에, 제2형 당뇨병의 치료 약물의 개발에 많은 노력이 경주되어왔다.
현재 제2형 당뇨병 환자의 주요 치료제로서는 경구용 혈당강하제로서 설포닐우레아제, 비구아니드제 및 아카보스제가 있으며, 인슐린에 대한 민감성 향상제로서 메트포르민제, 티아졸리딘디온, 로시글리타존 등이 있다.
또한 최근에는 약용 식물(medicinal herb)의 사용을 포함한 대체 접근법에 대한 관심이 증대되고 있다. 많은 천연 또는 생합성 물질(natural or biosynthesized materials)을 이용한 항당뇨제에 대한 연구가 진행되고 있다.
한국 등록특허공보 제195886호는 동충하초, 우황 등의 17종의 생약성분을 포함하는 당뇨병 치료용 조성물을 개시한다.
한국 등록특허공보 제126431호는 곡물류와 녹차, 자황 등의 생약 성분을 포함하는 혈당강하 효과가 있는 건강식품 조성물을 개시한다.
한국 등록특허공보 제395619호는 인삼, 황련 등의 15종의 생약성분을 포함하는 당뇨병 치료용 조성물을 개시한다.
한국 등록특허공보 제237974호는 상백피를 주성분으로 하는 함유하는 당뇨환자용 과자류 조성물을 개시한다.
그 외, 상엽 추출물(한국 특허 공개 제1998-21670), 홍경천추출물(한국 공개특허공보 제1997-32879), 녹차추출물(일본차의 혈당강하 성분에 관한 연구, 108권, 10호: 964-970, 1988), 장생도라지 추출물(한국 특허 공개 제2000-7447호) 등을 함유하는 약제가 혈당 강하 효과가 있는 것으로 보고되었다.
그러나, 상기 치료제는 혈당강하에 중점을 두고 있는 것으로서, 어느 문헌도 혈당 강하, 합병증 치료 또는 예방에 대한 복합적 효과를 갖는 치료제를 개시하고 있지 않다.
또한 이들 대부분은 저혈당, 알레르기, 고지혈증, 다뇨증 등의 부작용을 빈번히 수반하거나, 혈당강하, 합병증 예방 등의 치료효과가 완전하지 못하거나, 기존의 생약성분을 포함하는 혈당 강하제를 포함한 당뇨병 치료제는 대부분 동의보감 등 전통 민간방법에 의존하여 여러 가지 한방조제를 정확한 약리적 효능 검증 및 임상 데이터 없이 배합하여 만든 것으로, 장기간 복용 시 또 다른 부작용이 우려된다. 또한 동물 실험이나 인간에 대한 임상실험 결과 상기 약용 식물 등을 이용한 물질의 경우 유효한 효과를 얻기 위해서는 높은 함량의 투여가 요구된다는 문제점이 있음이 보고되고 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 개선하기 위하여, 인체에 무해할 뿐만 아니라 종래와 비교하여 적은 투여량으로 당뇨의 증상을 효과적으로 개선하고 동시에 합병증을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 항당뇨 조성물 및 건강 기능 식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적 달성을 위해 본 발명은 여주 추출물 및 베타-글루칸을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 여주 추출물은 물 또는 알콜, 또는 이들의 혼합 용매를 추출용매로 사용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 베타-글루칸 대 여주의 중량비는 약 1:10 내지 약 1:13인 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 베타-글루칸은 보리 및 귀리를 포함하는 곡물유래인 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 당뇨병은 대사증후군과 관련된 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 당뇨병성 합병증은 당뇨병성 간병증, 신병증, 고지혈증인 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 조성물은 건강보조식품, 기능성 식품, 식품첨가제로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 건강보조식품, 기능성 식품, 식품첨가제는 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 배경기술에 언급한 것과 같이 항당뇨 효과가 있는 인체에 안전한 천연물질을 탐색하던 중, 여주 및 베타-글루칸을 병용하는 경우, 혈당 강하는 물론합병증의 치료 또는 예방에 상승적 효과가 있어, 종래의 치료제와 비교하여 적은 투여량으로도 복합적 증상을 동시에 치료할 수 있는 항당뇨 효과를 나타낼 수 있음 을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
이러한 관점에서, 본 발명은 여주 및 베타-글루칸을 포함하는 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어 당뇨병은 당뇨병으로 인한 합병증, 예를 들면, 고혈압, 고지혈증, 간병증, 신병증을 포함하는 개념이다.
본 발명의 한 구현예에서, 본 발명의 당뇨병은 대사증후군과 관련된 당뇨병이다. 본 명세서에서 사용된 용어 “대사증후군”은 만성적인 대사 장애로 인하여 발생하는 제2형 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 비만, 관상 또는 동맥경화증과 같은 여러 가지 질환이 동시에 발생하는 질환을 의미한다(Pershadsingh HA., 2006).
본 명세서에서 사용된 용어 "예방"은 여주 추출물 및 베타-글루칸을 포함하는 조성물의 투여로 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료"란 여주 추출물 및 베타-글루칸을 포함하는 조성물의 투여로 당뇨의 증세 및 당뇨 합병증을 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "추출물(extract)"란 천연물로부터 분리된 활성성분 즉, 목적하는 활성을 보이는 물질을 의미한다. 상기 추출물은 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매를 이용하는 추출과정으로 획득할 수 있으며, 추출물 이의 건조 분말 또는 이를 이용하여 제형화된 모든 형태를 포함한다. 또한, 상기 추출물에는 상기 추출과정을 거친 추출액을 분획한 것도 포함된다.
본 발명의 여주는 원산지가 아시아 열대지방인, 박과에 속하는 덩굴성 한해살이 풀이며, 학명은 Momordica charantia Linn이며, 통상적으로는 bitter melon, balsam pear로 불린다. 줄기는 가늘고 길이 3∼7m로 자라며 더 크게 자랄 수도 있다. 잎은 어긋나고 잎자루가 길며, 열매는 긴 타원형이고 양끝이 좁으며 혹 같은 돌기가 있고 처음엔 녹색이나 익어감에 따라 연두색, 연록색, 황적색으로 익으면 불규칙하게 갈라져서 선홍색 육질로 싸인 종자가 나온다. 어린 열매와 홍색 종피(種皮)는 주로 식용으로 하고 종자는 주로 약용으로 사용되어 왔으며, 당뇨병 환자에서 혈당강하효과가 있는 것으로 알려져 왔다 (Grover and Yadav, 2004). 그러나, 당뇨병 합병증에 대한 치료효과, 특히, 베타-글루칸과 조합한 당뇨병 치료 및 당뇨병 합병증에 대한 예방 또는 치료효과에 대하여는 종전에 전혀 알려진 바 없다.
여주의 성분으로는 과실에 카라틴 (karantin) (β-sitosterol-β-d-glucoside와 5,25-stigmastadien-3β-ol-β-d-glucoside의 혼합물), 5-hydroxy tryptamine, 아미노산 등이 포함되어 있으며, 열매에 모모르신(Momorcine), 종자에 각종 지방유 (팔미트산, 스테아르산, 올레산, 알파-엘레오스테아르산), 모모르신 등이 함유된 것으로 보고되어 있다.
여주는 우리나라의 전역에서 자연적으로 자라며, 또는 재배되기도 한다. 본 발명의 한 구현예에서, 이러한 천연 또는 재배종 모두가 본 발명에 사용될 수 있으며, 자연상태, 반건조, 건조 등의 가공된 여주의 추출물도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 여주 전체 또는 일부, 예컨대 여주의 잎, 줄기 뿌리, 열매, 종자 등이 본 발명의 추출물 제조에 사용될 수 있다.
본 발명에서 여주 추출물이란 천연물로부터 분리된 활성성분 즉, 목적하는 활성을 보이는 물질을 의미하며, 통상적으로 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매를 이용하는 추출과정으로 제조되며, 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매의 추출액, 이의 건조 분말 또는 이를 이용하여 제형화된 모든 형태를 포함한다. 또한, 상기 추출물에는 상기 추출과정을 거친 추출액을 분획한 것도 포함된다.
본 발명에서 여주 추출물의 용매는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매일 수 있다. 이로 제한하는 것은 아니나, 구체적으로는 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 프로판올 및 이소프로판올 등을 포함하는, 탄소수 1 내지 5의 저가 알코올, 에틸아세테이트 등의 극성용매와 헥산 또는 디클로로메탄의 비극성용매와 같은 유기용매 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 특히 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합용매일 수 있으며, 더욱 특히는 물, 50 내지 100%의 메탄올, 에탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 알코올일 수 있다.
본 발명에서 여주 추출물은 통상 식물 추출물의 공지된 일반적 제조방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 초음파 추출법, 환류 냉각 추출법, 열수 추출법 또는 상기 유기용매를 추출용매로 하여 공지의 방법에 의해 제조하는 방법일 수 있다 (예를 들면 Nomura T, 1988 등 참조). 또한 추출과정을 거친 추출액은 이후, 헥산, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 에틸아세테이트, 클로로포름 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로 분획과정을 더욱 실시할 수 있다. 상기 분획시 용매는 2종 이상 개별적으로 또는 혼합하 여 사용할 수 있으며, 용매의 극성에 따라 순차적으로 사용하여 각 용매의 추출물을 제조할 수 있다. 추출물 제조온도는 4 내지 120 ℃일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 추출시간은 특별히 한정되지는 않으나 10분 내지 30일 일 수 있으며, 통상의 추출기기, 초음파분쇄 추출기 또는 분획기를 이용할 수 있다. 제조된 추출물은 이후 감압 여과 또는/및 동결건조하여 용매를 제거할 수 있다.
일예로, 본 발명의 여주 추출물 제조에 있어서, 여주 100 g당 물 0.1 내지 10ℓ를 가한 후 추출하는 방법으로 실시된다. 추출 온도는 80 내지 150℃일 수 있으나, 이에 한정되진 않는다. 추출시간은 한정되진 않으나 30분 내지 수일 일 수 있으며, 통상의 추출기기나 초음파분쇄 추출기를 이용할 수 있다. 제조된 추출액은 이후 감압 여과 및 동결건조하여 사용될 수 있다.
다른 일예로 여주 100 g당 에탄올 0.5 내지 5ℓ를 가해 얻어진 에탄올 추출물을 농축하여 얻은 농축물 10 내지 15 g을 물 100 내지 1000 ㎖에 현탁하고, 헥산 100 내지 1000 ㎖를 가한 후 추출하여 여주 헥산 분획추출물을 얻어낸다. 상기 여주 헥산 분획추출물을 제거한 후, 나머지 물층에 다시 메틸렌 클로라이드 100 내지 1000㎖ 를 가한 후, 추출하여 여주 메틸렌 클로라이드 분획추출물을 얻는다. 상기 메틸렌 클로라이드 분획추출물을 제거한 후, 나머지 물층에 다시 에틸아세테이트 100 내지 1000㎖를 가한 후, 추출하여 여주 에틸아세테이트 분획추출물을 얻는 방법으로 실시된다. 또한, 상기 여주 에틸아세테이트 분획추출물을 제거한 후, 나머지 물층에 다시 부탄올 100 내지 1000㎖를 가한 후, 추출하여 여주 부탄올 분획추출물을 얻을 수 있으며, 이 때 상기 부탄올 분획추출물을 제외한 물 층을 여주 의 물 추출물로 얻을 수 있다. 상기 헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸아세테이트, 또는 부탄올로 추출할 경우 추출 온도는 20 내지 40℃일 수 있으나, 이에 한정되진 않으며, 추출시간도 한정되진 않으나 30분 내지 20 시간일 수 있으며, 통상의 추출기기나 초음파분쇄 추출기를 이용할 수 있다. 제조된 추출액은 이후 감압 여과 및 동결건조하여 용매를 제거한다.
또 다른 일예로, 여주 추출물은 여주 100 g당 메탄올 0.1 내지 5 ℓ를 가하여 추출하여 메탄올 추출물을 제조한다. 상기 메탄올 추출물은 추후 헥산 또는 메틸렌클로라이드를 가하여 각 용매별 분획물을 수득함으로써 헥산 추출물 또는 메틸렌클로라이드를 제조한다. 이후 잔류물에 에틸아세테이트, 부탄올을 순차적으로 가하여 분획함으로써 에틸아세테이트 추출물과 부탄올 추출물을 각각 제조하며, 상기 용매에서 추출되지 않은 물 분획은 물 추출물로 제조된다. 상기 용매를 이용한 분획시, 추출대상물에 대하여 용매를 1: 0.1 내지 10 부피비로 가하여 실시된다. 본 발명에서 여과는 추출액으로부터 부유하는 고체 입자를 제거하는 공정으로, 면, 나일론 등을 이용하여 입자를 걸러 내거나 한외여과, 냉동여과법, 원심분리법 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친수성 등에 따른 크로마토그래피)에 의한 분리과정을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 건조공정은 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조, 감압건조, 포말건조, 고주파건조 또는 적외선건조 등을 포함하는 방법으로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
베타-글루칸은 현재 선진국에서 화장품, 면역활성촉진제 및 항암제 등 다양 한 분야에서 산업적으로 널리 응용되고 있는 천연물질로서 인간에의 사용에 있어 그 안정성이 입증되었다.
베타-글루칸은 포도당이 연결된 섬유소 형태의 복합 다당류로서 알파-글루칸 및 베타-글루칸으로 분류된다. 전자는 일반적으로 식물의 전분 속에 존재하고, 후자는 곡물, 버섯 및 효모의 세포벽 내에 존재하는 것으로 알려져 있으며, 항암제 등의 다양한 산업 분야에 널리 응용되고 있는 것은 베타-글루칸이다.
이러한 효모, 버섯, 보리 및 귀리 등 곡물 유래 베타-글루칸은 포도당의 연결구조 및 물성에 따라서 베타-글루칸 내에서도 특성의 차이를 보인다. 예를 들어 표고버섯의 자실체로부터 분리된 버섯 유래 베타-글루칸은 수용성이며, 생체 내에서 감염방어 등의 면역기능을 나타내는 보체계를 활성시켜 면역기능을 획기적으로 증진시키며, 항종양효과를 발휘한다고 알려져 있다 (Czop, 1986; Estrada et al., 1997). 그러나 상기 글루칸을 포함한 다양한 식물 유래의 글루칸에 있어서, 다른 천연물질과 조합하여 또는 단독으로 혈당강하 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료에 대한 효과는 전혀 개시된 바 없다.
베타-글루칸은 상기 언급한 대로 효모, 귀리 또는 보리와 같은 곡물 및 예컨대 마이타케 버섯과 같은 의학적 용도로 사용되는 버섯류의 세포벽에서 발견되는 복합 다당류로서, 본 발명의 효과를 나타낼 수 있는 다양한 식물 및 균류 유래의 베타-글루칸이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 베타-글루칸은 특히 귀리(Avena spp. L) 유래이다 (Asoubakkm G.O., et al., 1984). 본 발명의 다른 구현예에서, 베타-글루칸은 수용성이다. 본 발명의 다른 구현예에 서, 베타-글루칸은 불용성이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 베타-글루칸은 D-글루코스 또는 D-글루코피라노실 단위체가 β-1,3 결합, β-1,4 결합으로 연결된 가지가 없는 비전분 다당류 또는 그 유도체를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 베타-글루칸은 단당류 단위체가 β-1,3 결합으로 연결된 (1->3)-β-D-글루칸, 또는 β-1,3 및 β-1,4 결합이 혼합되어 있는 (1->3), (1->4)β-D-글루칸이다. 본 발명에서 사용된 용어 유도체는 당업계의 공지된 용어로서, 예를 들면 글루코스의 하이드록실기가 예를 들면 카르복시메틸기, 황산기, 아민기, 그리고 설포에틸기 등으로 치환되어 수용성화된 베타-글루칸을 포함하는 것이다. 이러한 베타-글루칸은 당업계의 공지된 베타-글루칸의 제조방법을 사용하여 귀리와 같은 곡물로부터 추출하여 사용할 수 있거나 (예를 들면, Tae-Su Kang et al., 2005 참조) 또는 시중에서 구입할 수 있으며, 목적에 따라 베타-글루칸을 일정 함량이상 포함하고 있는 귀리 분말 등이 모두 본 발명에 사용될 수 있으나, 이로 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 한 구현예에서, 베타-글루칸 5% 이상, 특히 10% 이상 더욱 특히는 15% 이상을 함유하고 있는 귀리 분말이 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에 따르면 대표적인 당뇨병 동물모델인 스트렙토조토신 (Streptozotocin, (STZ))-유도된 래트에게 귀리 유래의 베타-글루칸 및 여주 추출물을 병용 투여한 결과, 각각을 단독으로 투여한 경우와 비교하여, 체중 감소 억제, 혈당강하, 신병증, 간병증, 및 고지혈증 치료에 대하여 현저히 상승된 치료효과를 확인하였다. 베타-글루칸 및 여주 추출물을 조합으로 사용한 경우, 이들을 각각 사용한 것과 비교하여 약 25%의 양만으로도 목적하는 효과를 얻을 수 있다. 여주 추출물 및 베타-글루칸 조합의 이러한 항당뇨 효과는 농도 의존적이다. 이는 베타-글루칸 및 여주 추출물 복합 조성으로 사용한 경우, 혈당강하 및 당뇨병성 합병증에 대하여 상승된 치료효과를 동시에 나타낼 수 있는 본 발명 조성물의 우수성을 증명하는 것이다. 본 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 이러한 효과는 탄수화물의 흡수 억제, 항산화 효과, 인슐린 유사 효과 및 췌장 인슐린 세포 작용강화 등의 서로 다른 작용 기전이 복합적으로 작용한 결과 초래된 것으로 생각된다.
본 발명의 조성물에 포함되는 베타-글루칸 대 여주 추출물의 중량비는 약 1:20 내지 약 20:1의 범위이며, 특히 약 1:10 내지 약 1:15의 범위, 더욱 특히는 약 1:1O 내지 1:13의 범위, 더더욱 특히는 약 1:11 내지 1:12의 범위일 수 있다.
본 발명의 여주 추출물 및 베타-글루칸을 포함하는 조성물은 동시에 또는 연속적으로 투여가능하며, 이들 혼합물 단독으로 또는 당뇨병, 당뇨합병증 예를 들면 간병증 또는 신병증, 고지혈증 치료를 위한 다른 약학적 활성성분과 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 여주 추출물 및 베타-글루칸을 포함하는 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 희석제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 용해제, 감미제, 착색제, 삼투압 조절제, 산화방지제 등의 부형제를 더 포함할 수 있다. 구체적으로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤 리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘, 스테아레이트, 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명의 여주 추출물 및 베타-글루칸을 포함하는 조성물의 투여방법은 제형에 따라 용이하게 선택될 수 있으며, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 산제, 정제, 환제, 과립제, 당의정, 경질 또는 연질의 캡슐제, 액, 에멀젼, 현탄액, 시럽제, 엘릭서, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화되어 전신 또는 국소적으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있으며, 특히 경구 투여가 바람직하다.
경구 투여를 위한 고형 제형에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제형은 여주 및 베타-글루칸에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 슈크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제형으로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
더 나아가 본 발명의 여주 추출물 및 베타-글루칸을 포함하는 조성물은 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 또는 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 바람직하게 제형화될 수 있다.
본 발명의 여주 추출물 및 베타-글루칸을 포함하는 항당뇨 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양할 수 있으나, 베타-글루칸 및 여주 추출물 조합의 유효 투여량은 통상적으로 성인(60kg)의 경우, 약 0.1 내지 300mg/일, 바람직하게는 약 1mg 내지 200mg/일, 더욱 바람직하게는 약 10mg 내지 약 100mg/일이다. 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동가능하기 때문에, 상기 투여량에 가감이 있을 수 있다는 사실은 당업자에게 자명하며, 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
투여횟수는 원하는 범위 내에서 하루에 1회, 또는 수회로 나누어 투여할 수 있으며, 투여 기간도 특별히 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 추출물 및 이를 포함하는 약학 조성물은 그대로 경구투여하는 것 이외에, 임의의 음식물에 첨가하여 일상적으로 섭취할 수도 있다.
본 발명의 여주 추출물 및 베타-글루칸을 포함하는 항당뇨 조성물은 우수한 당뇨 및 당뇨합병증 치료 또는 예방 효과를 제공할 뿐만 아니라, 약물에 의한 독성 및 부작용도 없어 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다. 이에 따라, 상기 여주 및 베타-글루칸은 식품의 주, 부원료 및 식품 첨가제로서 사용이 가능하다.
따라서, 이러한 관점에서, 본 발명은 상기 기술한 여주 추출물 및 베타-글루칸은 병용하여 식품, 예를 들면, 건강보조식품, 기능성 식품, 식품첨가제 등으로 제공될 수 있다. 상기 건강보조식품, 기능성 식품, 식품첨가제는 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 치료 또는 예방용 작용을 가진다.
본 명세서에서 사용된 용어 "식품"이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성식품 및 음료를 모두 포함하는 의도이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "기능성식품"이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 생체 조절 기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 특히 "건강기능식품"을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "건강보조식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 가공한 식품으로서, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품원료에 들어있는 성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말한다.
특히 본 발명에서 기능성식품 또는 건강보조식품은 상기 식품을 섭취하기 전과 비교하여 당뇨 증상을 개선하거나, 당뇨해소에 도움을 줄 수 있는 항당뇨 효과 가 있는 식품을 의미하며, 본원발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 당뇨의 정확한 기준을 알고, 개선된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
상기 기능성식품 및 건강보조식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 더욱 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 여주 및 베타-글루칸을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실,채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 음료란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함하는 의도이다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 베타-글루칸 및 여주 추출물을 유효성분으로 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기의 천연 탄수화물의 예는 모 노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖ 당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 5 내지 12g이다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스, 과일 쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명에서 기능성 음료란 음료에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 음료의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 음료 군이나 음료 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 음료를 의미하며, 바람직하게는 당뇨 증상 개선을 위한 음료를 의미한다.
상기 기능성 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 여주 추출물 및 베타-글루칸을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖ 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하지 않지만, 본 발명의 추출물 100 중량부 당 0.001 내지 20 중량부 범위에서 선택될 수 있다.
당뇨 증상의 개선을 목적으로 하는 식품에 있어서, 상기 여주 추출물 및 베타-글루칸의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%로 포함할 수 있으며, 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 포함할 수 있다. 상기 식품 내 베타-글루칸 대 여주 추출물의 중량비는 약 1:20 내지 약 20:1의 범위이며, 특히 약 1:10 내지 약 1:15의 범위, 더욱 특히는 약 1:1O 내지 1:13의 범위, 더더욱 특히는 약 1:11 내지 1:12의 범위일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위해서 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1 본 발명에 따른 베타-글루칸 및 여주 추출물의 제조
여주 추출물을 다음과 같은 방법으로 제조하여 사용하였다. 건조된 여주 열매(종자 포함) (대한민국 대구, 조흥약업사) 1.5kg을 잘게 파쇄하여, 이를 15L 증류수에 넣고 환류 하에서 12시간 동안 105℃로 가열하여 충분히 달인 후, 이를 흡입여과 하여 추출액을 준비하였다. 여과 후 남은 잔류물에 대하여 동일한 추출과정을 추가로 2회 반복하였다. 추출액을 모두 모아, 회전식 진공증발기 (N-N type; LAB Camp, Dajeon, Korea)로 감압/농축하여 점조성의 추출물을 얻은 다음 동결건조기(PVTFD10A; ilShin Lab, Seoul, Korea)를 사용하여 동결 건조시켜 수율 약 13.3%로 적갈색의 동결건조물을 수득하였다. 상기 추출물은 사용 시까지 빛으로부터 차단되어 4℃에서 보관하였으며, 투여 시 이를 5ml의 멸균 증류수에 여주 및 베타-글루칸의 조합을 총 투여량 200mg/kg으로 녹여 사용하였으며 자세한 투여량은 표 1과 같다.
귀리 유래의 베타-글루칸을 포함하는 귀리 제품은 시중에서 구입하여 사용하였다 (희구통상으로부터 구입, Gl-Flour Oat bran flour, Finn Cereal사 제품, Finland).
실시예 2 동물모델의 제조 및 시험물질의 투여
실시예 2-1 당뇨병 동물모델의 제조
베타-글루칸 및 여주 추출물의 당뇨병에 대한 치료 효과를 조사하기 위하여, 래트에 스트렙토조토신을 투여하여 내당장애, 신병증, 간병증 및 고지혈증의 복합적 증상이 있는 동물모델을 다음과 같이 제조하였다.
실험 기간동안 사료와 물은 낮 동안에 자유롭게 섭취하도록 하였으며, 동물 사육실의 온도는 20-25℃, 습도는 40-45%로 유지하였다. 또한 12시간 마다 낮과 밤이 반복되도록 사육실내 명암주기(light-dark cycle)를 조절하였다.
300 마리의 암컷 래트(실험실에 배달시 6주령, 120~140g, SLC, Japan)를 케이지 당 3마리씩 넣어 7일 동안 주변 환경에 적응시킨 후 본 실험에 사용하였다. 상기 동물 중 290마리에게, 50mM의 시트르산 완충액에게 용해된 스트렙토조토신 (STZ, Sigma, USA)을 총 60mg/kg/5ml의 농도로 일회 복강투여 하여 당뇨 래트 (STZ 투여 래트)를 제조하였고, 나머지 10마리는 정상대조군(sham, intact control)으로 사용하기 위해, STZ 대신에 동일 부피의 매체(증류수)를 동일한 방법으로 투여하였다.
베타-글루칸 및 여주 추출물의 시험물질 효과확인을 위한 실험에 사용하기 위하여, STZ 처리 후 6일째 래트의 혈당 및 체중을 근거(혈당 360mg/dl 이상, 체중 174~175g)로 래트를 선별한 후, 1군당 5마리 씩, 총 15군으로 나누었으며, 하기 표 1에 상세히 나타내었다.
상기 표 및 이하 사용되는 용어의 정의는 다음과 같다: 당뇨가 유발되지 않은 매체(증류수)만 투여된 정상대조군(sham 또는 intact control); 매체만 투여된 STZ 대조군(Diabetic STZ control); 여주(MC) 추출물 및 베타-글루칸 (OG) 각각의 단독 투여군, 및 조성을 달리한 베타-글루칸 및 여주 추출물 조합 투여군 (OG:MC)(1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1, 10:1 (베타-글루칸:여주추출물의 중량비)).
상기 표 1 및 이하 실시예 (제제예는 제외)에 기재되는 베타-글루칸 대 여주추출물의 중량비에서 베타-글루칸의 중량은 베타-글루칸을 17% (건조중량 기준) 함유하고 있는 분말의 중량을 기준으로 한 것이다. 따라서, 실제 순수한 베타-글루칸과 여주추출물과의 중량비를 계산 시는, 베타-글루칸 1을 기준으로 여주 추출물의 수치에 약 5.9을 곱하고, 여주 추출물 1을 기준으로 배타글루칸 수치에 0.17을 곱하면 된다.
실시예 2-2 시험물질의 투여
실시예 1에 따라 제조된 베타-글루칸(OG) 및 여주 추출물(MC)을 표 1에 기재된 양 및 조합으로 희석하였다. 이어서, 실시예 2-1에 따라 제조된 래트 (STZ 투여 후 7일째)에게, 래트 경구용 존데(sonde)가 달린 주사기를 사용하여, 단일조성 및 일정 조성비의 복합물(베타-글루칸:여주 추출물)(표 1 참조)을 총 200mg/kg의 농도로 1일 1회씩 4주 동안 경구 투여하였다. 이어서, 각 군의 실험동물은 시험 물질의 투여를 제외하고는 동일한 방법으로 29일간 사육되었으며, 하기 각 표에 기재된 날 및 시험물질 투여일로부터 29일째 (실험동물 희생일)에, 체중의 변화, 혈당변화, 혈중 BUN, Creatinine, AST, ALT, 총콜레스테롤(T-CHOL) 및 LDL의 변화를 관찰하였다.
실시예 2-3 통계 분석
본 발명의 복합 조성물 투여 후, 각 래트의 체중, 혈당, BUN, 크레아티닌, AST와 ALT 농도, 및 총콜레스테롤, 트리글리세리드, HDL과 LDL의 농도를 측정하여, 각각 일반적 독성, 혈당강하, 당뇨병성 신병증, 간병증, 고지혈증에 미치는 효과를 정상대조군 및 증상별 대조군과 비교하여 측정하였다.
모든 데이터는 평균± 표준편차로 나타냈다. 통계 분석은 Mann-Whitney U-Wilcoxon Rank Sum W test (MW test)로 Windows 용 SPSS (Release 6.1.3., SPSS Inc., USA)를 이용하여 수행하였다. 상기 각 변수에 대하여, STZ 대조군에 대한 백분율 변화는 [(시험군의 데이터-STZ 대조군의 데이터)]/STZ 대조군의 데이터] x 100; 및 정상대조군에 대한 백분율 변화는 [(시험군의 데이터- 정상대조군 데이터)]/정상대조군 데이터] x 100으로부터 계산하였다.
실시예 3 여주 및 베타-글루칸의 조합의 항당뇨 효과
여주 추출물 및 베타-글루칸의 항당뇨 효과 및 최적의 조성비를 찾기 위하여, 상기 실시에 2의 STZ 래트를 이용하여 각각의 조성비에 따른 항당뇨 효과를 측정하였다.
실시예 3-1 체중변화에 미치는 영향
본 발명의 추출물 투여 1일 전, 투여 당일 및 그 후 7, 14, 21, 28 및 29일(실험동물의 희생시점)에 전자 체중계(Sartorius Co., Ltd., USA)를 이용하여 각각 체중을 측정하였다. 체중을 측정하기 전 각 실험동물은 식이에 의한 오류를 감소시키기 위해 밤새(약 12시간 정도) 절식(단, 물을 제외)시켰다. 체중 증가의 변화(표 3)는 상기 기간 즉, 조성물 투여 1일 전부터 투여 후 28일 결과 시점의 체중변화로 계산하였다. 상기 체중변화 및 체중 증가의 변화 결과는 각각 하기 표 2 및 표 3에 나타내었으며 약어는 상기에 표 1에서 정의된 바와 같다.
상기 표 2 및 3에서 보는 바와 같이 모든 STZ 투여군에서 투여 시작일부터 정상대조군(intact)에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 체중의 감소가 관찰되기 시작하였으며, 유발기간 및 투여기간 동안의 증체량 역시 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 감소를 나타내었다.
표 3에서 보는 바와 같이 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 투여 기간동안의 증체량의 증가가 인정되었으며, OG:MC 1:2 및 1:4 투여군에서는 투여 7 일후부터, OG:MC 2:1 투여군에서는 투여 14일 후부터 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 체중의 증가가 인정되었고, OG 및 MC 단독 투여군과 나머지 복합 조성군에서는 각각 투여 21 일후 부터 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 체중의 증가가 인정되었다.
투여기간 동안의 증체량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 -127.20%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 67.15, 76.38, 91.77, 111.77, 68.69, 77.92, 71.77, 64.08, 84.08, 87.15, 76.38, 68.69 및 67.15%의 변화를 나타내었다.
OG 와 MC 단독 및 복합투여는 STZ 에 의해 유발되는 체중 감소를 현저히 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 체중 및 증체량의 감소억제 효과는 OG 또는 MC 함량의 비율이 증가할수록 각각의 단독 투여군과 유사하게 관찰되었고, OG:MC 1:1, 1:2, 2:1 및 4:1 투여군에서 각각의 단독투여군에 비해 상승효과가 인정되었으며, 이중 OG:MC 1:2 투여군에서 가장 현저한 상승효과가 인정되었다.
여주추출물 및 베타-글루칸의 투여에 의한 상기 STZ 래트에서의 체중의 증가는 본 추출물의 안정성을 증명하는 것임은 물론, 당뇨병 증상의 개선에 의해 전반적인 건강이 향상되었다.
실시예 3-2 혈당강하 효과
혈중 당(glucose,글루코스)의 농도는 당뇨병 치료효과를 나타내는 직접적이며, 대표적인 지수이다. 혈당 측정을 위해, STZ 투여 6일째 (본 발명의 조성물 투여 개시일) 및 본 발명의 조성물 투여 후 28일째에 각각 안와정맥총(orbital plexus) 및 대정맥으로부터, 혈액을 채취하여, NaF가 처리된 당 진공 관(Becton Dickinson, USA)에 넣은 후, 혈장을 분리하였다. 혈중 글루코스 농도는 자동 혈액 분석기(Toshiba 200FR, Japan)을 사용자의 권고대로 사용하여 측정하였다. 결과는 표 4에 요약하였다.을 나타내는 것이다.
표 4에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈당 및 투여기간 동안의 혈당 변화량의 증가 인정되었으나, OG 및 MC 단독 투여군과 모든 조합군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 혈당 및 투여기간 동안의 혈당 변화량의 감소가 각각 인정되었고, 모든 조합군에서는 OG 단독 투여군에 비해 더 우수한 혈당 강하효과가 인정되었으며, MC 단독군에 비해 더 우수한 효과가 OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6 및 2:1 투여군에서 인정되었다.
STZ 투여 6 일 후 혈당은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 185.11%를
나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10,
2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -3.43, 0.82, -2.76, 3.13, -1.64, 0.37, -3.13, 0.00, -4.40, -3.21, -0.97, -2.61 및 0.97%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈당은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 378.59%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -13.08, -31.06, -34.62, -44.35, -35.01, -33.28, -33.10, -30.84, -37.53, -27.28, -26.41, -17.20 및 -14.68%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈당 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 8645.45%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -26.51, -75.47, -79.00, -110.50, -81.50, -80.50, -74.84, -73.80, -83.68, -60.81, -61.85 및 -36.49%의 변화를 나타내었다.
OG 와 MC 단독 및 복합투여는 현저한 혈당강하 효과를 타내는 것으로 관찰되었으며, 이러한 혈당강하 효과는 OG 또는 MC 함량의 비율이 증가할수록 각각의 단독 투여군과 유사하게 관찰되었고, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6 및 2:1 투여군에서 각각의 단독투여군에 비해 상승효과가 인정되었으며, 이중 OG:MC 1:2 투여군에서 가장 현저한 상승효과를 나타내었다.
실시예
3-3 당뇨병성 신병증 치료효과
Blood Urea Nitrogen (BUN) 및 크레아티닌 농도는 신장질환의 발생 여부 및 그 정도를 측정하는 대표적 지표이다. BUN 및 크레아틴의 농도 측정을 위해, STZ 투여 6일째 (본 발명의 조성물 투여 개시일) 및 본 발명의 조성물 투여 후 28일째에 각각 안와정맥총 및 대정맥으로부터, 혈액을 채취하여, 진공관(Becton Dickinson, USA)에 넣은 후, 혈장을 분리하였다. BUN 및 크레아티닌은 자동 혈액 분석기(Toshiba 200FR, Japan)을 사용자의 권고대로 사용하여 측정하였다. 결과는 표 5 및 6에 요약하였다.
혈중 BUN 농도에 미치는 효과
표 5에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 BUN 및 투여기간 동안의 혈중 BUN 변화량의 증가가 인정되었으나, 모든 투여군에서는 에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 감소가 인정되었다. 한편 OG:MC 10:1 투여군을 제외한 모든 조합군에서는 OG 및 MC 단독 투여군에 비해 더 우수한 혈중 BUN 증가 억제 효과가 인정되었으며, OG:MC 10:1 투여에서는 OG 및 MC 단독 투여군과 유사한 효과를 나타내었다.
STZ 투여 6 일 후 혈중 BUN 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해
143.36%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4,1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 4.68, -3.06, -3.02, 2.50, 3.41, -1.35, 0.99, -0.16, 1.59, 5.00, -1.72, 2.46 및 -2.30%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈중 BUN 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 358.34%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -16.02, -16.98, -26.62, -39.93, -29.04, -25.48, -20.03, -18.71, -27.92, -31.84, -24.68, -18.77 및 -15.68%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈중 BUN 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군
에 비해 6213.16%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -37.77, -31.60, -51.40, -84.49, -63.11, -50.81, -42.10, -38.18, -58.90, -70.53, -48.81, -41.06 및 -29.72%의 변화를 나타내었다.
OG와 MC 단독 및 복합투여는 혈중 BUN 의 증가를 현저히 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 BUN 증가 억제 효과는 OG 또는 MC 함량의 비율이 증가할수록 각각의 단독 투여군과 유사하게 관찰되었고, OG:MC 10:1 투여군을 제외한 모든 조합군에서 각각의 단독투여군에 비해 현저한 상승효과가 인정되었으며, OG:MC 10:1 투여군에서는 각각의 단독 투여군과 유사한 효과가 인정되었고, OG:MC 1:2 투여군에서 가장 현저한 상승효과를 나타내었다.
혈중 크레아티닌 농도에 미치는 효과
표 6에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 크레아티닌 및 투여기간 동안의 혈중 크레아티닌 변화량의 증가가 인정되었으나, 모든 투여군에서는 에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 감소가 인정되었다. 한편 OG:MC 10:1 및 1:10 투여군을 제외한 모든 조합군에서는 OG 및 MC 단독 투여군에 비해 더 우수한 혈중 크레아티닌 증가 억제 효과가 인정되었으며, OG:MC 10:1 및 1:10 투여에서는 OG 및 MC 단독 투여군과 유사한 효과를 나타내었다.
STZ 투여 6 일 후 혈중 크레아티닌 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에
비해 83.38%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 4.87, -2.85, -4.53, -3.19, 3.19, -1.51, 3.36, 1.17, -4.19, 0.84, -2.18, 0.67 및 0.67%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈중 크레아티닌 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 163.19%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4,1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -19.54, -21.53, -32.64, -34.72, -27.98, -27.68, -23.51, -20.44, -31.35, -28.87, -25.50, -22.12 및 -21.83%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈중 크레아티닌 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상
군에 비해 610.34%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -54.85, -48.54, -73.30, -80.34, -73.08, -65.53, -62.38, -51.70, -70.63, -71.84, -59.22, -55.10 및 -54.37%의 변화를 나타내었다.
OG 와 MC 단독 및 복합투여는 혈중 크레아티닌의 증가를 현저히 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 creatinine 증가 억제 효과는 OG 또는 MC 함량의 비율이 증가할수록 각각의 단독 투여군과 유사하게 관찰되었고, OG:MC 10:1 및 1:10 투여군을 제외한 모든 조합군에서 각각의 단독 투여군에 비해 현저한 상승효과가 인정되었으며, OG:MC 10:1 및 1:10 투여군에서도 각각의 단독 투여군과 유사한 효과가 인정되었고, OG:MC 1:2 투여군에서 가장 현저한 상승효과를 나타내었다.
실시예
3-4 당뇨병성 간병증 치료효과
AST(Aspartate Transferase, GOT) 및 ALT(Alanine Transferase, GPT)는 간병증 여부 및 그 정도를 측정하는 대표적 지표로서, 단위는 리터당 인터내셔날유니트로(IU/L)로 표시한다. STZ 투여 6일째 (AST) 및 21일째(ALT) 및 본 발명의 조성물 투여 후 28일째에 각각 안와정맥총 및 복대정맥으로부터, 혈액을 채취하여, 공지의 방법대로 혈장을 분리하였다. 분리된 혈장에서 AST 및 ALT 농도를 자동화 혈액 분석기(Toshiba 200FR, Japan)를 사용자의 권고대로 사용하여 측정하였다. 결과는 표 7 및 8에 각각 요약하였다.
혈중
AST
농도에 미치는 효과
표 7에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 AST 및 투여기간 동안의 AST 함량 변화량의 증가가 인정되었으나, 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 감소가 인정되었다. 한편 모든 조합군에서는 OG 및 MC 단독 투여군에 비해 더 우수한 혈중 AST 증가 억제 효과가 인정되었다.
STZ 투여 6 일 후 혈중 AST 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해
196.02%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 1.78, -1.02, 0.65, -0.48, -0.11, 0.54, 1.24, -2.42, -0.32, -0.97, -1.61, 1.61 및 -0.70%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈중 AST 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 508.28%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -26.69, -26.46, -32.49, -41.15, -37.19, -32.19, -29.93, -28.92, -36.04, -34.24, -29.31, -28.23 및 -28.49%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈중 AST 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에
비해 16850.00%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1,1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -52.70, -49.71, -62.78, -78.32, -71.09, -62.09, -58.41, -53.15, -68.68, -64.65, -54.62, -55.51 및 -53.88%의 변화를 나타내었다.
OG 와 MC 단독 및 복합투여는 혈중 AST 함량의 증가를 현저히 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 AST 증가 억제 효과는 OG 또는 MC 함량의 비율이 증가할수록 각각의 단독 투여군과 유사하게 관찰되었고, 모든 조합군에서 각각의 단독 투여군에 비해 현저한 상승효과가 인정되었으며, OG:MC 1:2 투여군에서 가장 현저한 상승효과를 나타내었다.
혈중
ALT
농도에 미치는 효과
표 8에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 ALT 및 투여기간 동안의 ALT 함량 변화량의 증가가 인정되었으나, 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 감소가 인정되었고, 모든 조합군에서는 OG 및 MC 단독 투여군에 비해 더 우수한 혈중 ALT 증가 억제 효과가 인정되었다.
STZ 투여 6 일 후 혈중 ALT 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해
357.93%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -0.27, 0.27, -2.13, -0.80, -1.46, 0.93, 0.13, -2.13, -0.40, 0.00, -2.00, -0.53 및 0.40%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈중 ALT 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 827.17%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -16.96, -17.52, -29.05, -40.52, -32.42, -28.37, -23.44, -20.82, -29.68, -28.05, -23.25, -20.51 및 -19.89%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈중 ALT 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에
비해 9377.78%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1,1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -31.65, -33.18, -52.75, -75.50, -59.67, -54.16, -44.20, -37.28, -55.45, -52.75, -41.97, -38.10 및 -37.75%의 변화를 나타내었다.
OG 와 MC 단독 및 복합투여는 혈중 ALT 함량의 증가를 현저히 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 ALT 증가 억제 효과는 OG 또는 MC 함량의 비율이 증가할수록 각각의 단독 투여군과 유사하게 관찰되었고, 모든 조합군에서 각각의 단독투여군에 비해 현저한 상승효과가 인정되었으며, OG:MC 1:2 투여군에서 가장 현저한 상승효과를 나타내었다.
실시예 3-5 고지혈증 치료효과
T-CHOL(total cholesterol, 총콜레스테롤) 및 LDL(Low Density Lipoprotein), 농도는 고지혈증 여부 및 그 정도를 측정하는 대표적 지표로서, 단위는 mg/dl로 표시한다. STZ 투여 6 일째 및 본 발명의 조성물 투여 후 28일째에 각각 안와정맥총 및 복대정맥으로부터, 혈액을 채취하여, 공지의 방법대로 혈장을 분리하였다. 분리된 혈장에서 T-CHOL 및 LDL 농도를 자동화 혈액 분석기(Toshiba 200FR, Japan)를 사용자의 권고대로 사용하여 측정하였다. 결과는 각각 표 9 및 10에 요약하였다.
혈중 T-CHOL 농도에 미치는 효과
표 9에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 총콜레스테롤 및 투여기간 동안의 T-cholesterol 함량 변화량의 증가가 인정되었으나, 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 현저한 감소가 인정되었다. 한편 OG 또는 MC 단독 투여군과 유사한 혈중 총콜레스테롤 함량의 증가 억제 효과가 관찰된 OG:MC 10:1 투여군을 제외한 모든 조합군에서는 각각의 단독 투여군에 비해 더 우수한 혈중 총콜레스테롤 증가 억제효과가 인정되었다.
STZ 투여 6 일 후 혈중 총콜레스테롤 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 72.22%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1,1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -1.53, 0.17, 0.17, 0.17, 0.17, -3.57, -4.24, 3.23, -0.51, -2.55, 1.36, 1.87 및 -1.87%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈중 총콜레스테롤 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 93.13%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -12.73, -12.02, -18.25, -36.92, -21.22, -15.70, -16.27, -14.00, -25.18, -19.94, -16.12, -14.71 및 -12.02%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈중 총콜레스테롤 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우,
정상대조군에 비해 391.67%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -68.64, -72.88, -110.17, -222.03, -135.59, -76.27, -76.27, -100.00, -148.31, -106.78, -103.39, -97.46 및 -62.71%의 변화를 나타내었다.
OG 와 MC 단독 및 복합투여는 혈중 총콜레스테롤 함량의 증가를 현저히 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 총콜레스테롤 증가 억제 효과는 OG 또는 MC 함량의 비율이 증가할수록 각각의 단독 투여군과 유사하게 관찰되었고, OG:MC 10:1 투여군을 제외한 모든 조합군에서 각각의 단독 투여군에 비해 현저한 상승효과가 인정되었으며, OG:MC 1:2 투여군에서 가장 현저한 상승효과를 나타내었고, OG:MC 10:1 투여군에서는 OG 또는 MC 단독 투여군과 유사한 억제 효과를 나타내었다.
혈중 LDL 농도에 미치는 효과
표 10에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 LDL 및 투여기간 동안의 LDL 함량 변화량의 증가가 인정되었으나, 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 현저한 감소가 인정되었고, 모든 조합군에서는 각각의 단독 투여군에 비해 더 우수한 혈중 LDL 증가 억제 효과가 인정되었다.
STZ 투여 6 일 후 혈중 LDL 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해
80.00%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4,1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 3.70, -1.85, 0.00, 0.00, 5.56, -1.85, -5.56, 0.00, -1.85, 0.00, -1.85, 0.00 및 3.70%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈중 LDL 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 143.75%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -11.54, -12.82, -19.23, -39.74, -34.62, -23.08, -20.51, -14.10, -24.36, -29.49, -19.23, -17.95 및 -14.10%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈중 LDL 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에
비해 1100.00%를 나타내었으며, OG 단독, MC 단독 투여군, OG:MC 1:1,1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 및 10:1 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -45.83, -37.50, -62.50, -129.17, -125.00, -70.83, -54.17, -45.83, -75.00, -95.83, -58.33, -58.33 및 -54.17%의 변화를 나타내었다.
OG 와 MC 단독 및 복합투여는 혈중 LDL 함량의 증가를 현저히 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 LDL 증가 억제 효과는 OG 또는 MC 함량의 비율이 증가할수록 각각의 단독 투여군과 유사하게 관찰되었고, 모든 조합군에서 각각의 단독 투여군에 비해 현저한 상승효과가 인정되었으며, OG:MC 1:2 투여군에서 가장 현저한 상승효과를 나타내었다.
본 실험에서는 당뇨 및 당뇨 합병증에 양호한 효과가 있는 것으로 알려진 귀리 유래 OG 와 MC 의 복합 조성에 따른 혈당 강하 및 대표적인 당뇨 합병증인 당뇨병성 신장염, 간병증 및 고지혈증에 대한 효과를 STZ 유발 당뇨병 래트 모델을 이용하여 평가한 결과, OG 와 MC 단독 및 복합투여는 혈당 강하 및 당뇨병 합병증에 비교적 우수한 효과를 나타내는 것으로 관찰되었으며, 이러한 당뇨 및 합병증 억제 효과는 OG 또는 MC 함량의 비율이 증가할수록 각각의 단독 투여군과 유사하게 관찰되었고, 모든 조합군에서 각각의 단독 투여군에 비해 현저한 상승효과가 인정되었으며, 특히 OG:MC 1:2 투여군에서 가장 현저한 상승효과를 나타내었다.
따라서 본 실험의 결과 최적 조성인 OG:MC 1:2 조성물은 비교적 낮은 용량에서도 당뇨병 및 당뇨병 합병증 치료에 매우 우수할 것으로 기대되며, 정확한 용량 산출을 위해 용량별 효력평가를 하기와 같이 수행하였다.
실시예 4 베타-글루칸 및 여주 추출물 조합의 유효 투여량 확인
당뇨 및 당뇨 합병증의 치료에 최적 조성으로 설정된 베타-글루칸(OG)과 여주 추출물 (MC)의 1:2 복합조성물 (MGM)의 투여 용량별 효과를 STZ 유발 당뇨병 래트 모델을 이용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 평가하였다. 당뇨병 래트에게 매일 10, 50, 100 및 200mg/kg 의 MGM, 200mg/kg 의 OG 또는 MC 단일 조성물을 28일간 경구투여하고, 체중변화, 혈중 BUN, 크레아틴, AST, ALT, LDL, HDL, 트리글리세리드 및 총콜레스테롤 함량, 및 간과 신장의 조직병리학적 변화를 관찰하였다. 시험물질에 대한 대조군으로서는 Silymarin (SILY)(상표명 Milk Thistle, Sigma, USA) 25mg/kg 투여군과 비교하였다.
사용된 실험동물, 시험물질의 투여, 통계처리는 실시예 2 내지 3에 기재된 것과 동일하며, 이하 결과만을 기재한다. 본 실험에 사용된 래트의 시험물질의 투여에 따른 분류는 다음과 같다. 용어는 표 1에 정의된 바와 같다. MGM은 1:2 (중량비) 조성비의 베타-글루칸 및 여주 추출물의 복합조성물을 나타낸다.
실시예 4-1 체중변화에 미치는 영향
체중변화 측정은 실시예 3-1에 기재된 것과 동일한 방법으로 측정하였으며, 결과는 표 12 및 13에 기재한다.
표 12 및 13에서 보는 바와 같이, 모든 STZ 투여군에서 투여 시작일 (STZ 투여 22 일후)부터 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 체중의 감소가 관찰되기 시작하였으며, 유발기간 및 투여기간 동안의 증체량 역시 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 감소를 나타내었다. 한편 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 투여 기간동안의 증체량의 증가가 인정되었으며, MGM 100 및 200mg/kg 투여군에서는 투여 21 일후부터, 실리마린, OG, MC, MGM 10 및 50mg/kg 투여군에서는 투여 27 일 후부터 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 체중의 증가가 인정되었다.
투여기간 동안의 증체량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 -116.39%
를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 166.00, 156.00, 148.50, 126.00, 148.50, 221.00 및 368.50%의 변화를 나타내었다.
MGM 은 STZ 에 의해 유발되는 체중 감소를 10mg/kg 부터 투여 용량
의존적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 체중 및 증체량의 감소 억제 효과는 동일한 용량의 OG 또는 MC 단일 투여군보다 현저한 효과를 나타내었고, MGM 50mg/kg 은 OG 또는 MC 200mg/kg 투여군 및 실리마린 25mg/kg 투여군과 유사한 체중 감소 억제 효과를 나타내었다.
여주추출물 및 베타-글루칸의 조합 투여에 의한 상기 STZ 래트에서의 체중의 증가는 본 추출물의 안정성을 증명하는 것임은 물론, 당뇨병 증상의 개선에 의해 전반적인 건강이 향상되었음을 나타내는 것이다.
실시예 4-2 혈당강하 효과
혈당변화 측정은 실시예 3-2에 기재된 것과 동일한 방법으로 측정하였으며, 결과는 표 14에 기재한다.
표 14에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈당 및 투여기간 동안의 혈당 변화량의 증가 인정되었으나, OG 단독 투여군을 제외한 모든 MGM 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 혈당 및 투여기간 동안의 혈당 변화량의 감소가 각각 인정되었고, OG 단독 투여군에서는 유의성은 인정되지 않았으나 현저한 혈당의 감소가 투여 종료후 인정되었으며, STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.05) 투여기간 동안의 혈당 변화량의 감소가 관찰되었다. 특히 MGM 투여군에서는 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적인 혈당 증가 억제 효과가 인정되었다.
STZ 투여 21 일 후 혈당은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 278.22%
를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -0.82, 0.32, -0.77, 0.27, -0.05, -0.50 및 -0.86%의 변화를 나타내었다. 최종 부검시 혈당은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 331.10%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -15.83, -11.09, -17.38, -6.83, -16.72, -22.38 및 -32.47%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈당 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 2386.67%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -104.56, -78.55, -115.55, -48.97, -115.28, -151.74 및 -219.30%의 변화를 나타내었다.
MGM 은 STZ 에 의해 유발되는 혈당 상승을 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 혈당 증가 억제 효과는 동일한 용량의 OG 또는 MC 단일 투여군보다 현저한 효과를 나타내었고, MGM 50mg/kg 은 OG 또는 MC 200mg/kg 투여군 및 실리마린 25mg/kg 투여군과 유사한 혈당 증가 억제 효과를 나타내었다.
실시예 4-3 당뇨병성 신병증 치료효과
신병증 치료효과는 실시예 3-3에 기재된 것과 동일한 방법으로 측정하였으며, 결과는 표 15 및 16에 기재한다.
혈중
BUN
농도에 미치는 효과
표 15에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 BUN 및투여기간 동안의 혈중 BUN 변화량의 증가가 인정되었으나, MC 단독 및 MGM 10mg/kg 투여군을 제외한 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 감소가 인정되었다. 한편 MC 단독 및MGM 10mg/kg 투여군에서도 각각 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 BUN 의 감소가 인정되었고, 투여기간 동안의 혈중 BUN변화량 역시 현저한 감소를 나타내었으나, 유의성은 인정되지 않았다.
MGM 투여군에서는 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적인 혈중 BUN 증가억제 효과가 인정되었다. STZ 투여 21 일 후 혈중 BUN 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 174.26%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -2.25, 1.89, 0.12, 1.42, -1.95, -0.96 및 -0.90%의 변화를 나타내었다.최종 부검시 혈중 BUN 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 268.71%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -20.67, -13.35, -13.37, -9.05, -14.64, -16.72 및 -26.62%의 변화를 나타내었다. 투여기간 동안 혈중 BUN 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 1573.86%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군,MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -62.39, -47.86, -43.92, -32.74, -43.38, -52.41 및 -84.86%의 변화를 나타내었다.
MGM 은 STZ 에 의해 유발되는 혈중 BUN 상승을 10mg/kg 부터 투여용량 의존적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 혈중 BUN 증가억제 효과는 동일한 용량의 OG 또는 MC 단일 투여군보다 현저한 효과를 나타내었고, MGM 50mg/kg 은 OG 또는 MC 200mg/kg 투여군 및 실리마린 25mg/kg 투여군과 유사한 혈중 BUN 증가 억제 효과를 나타내었다.
혈중 크레아틴 농도에 미치는 효과
표 16에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 크레아티닌 및 투여기간 동안의 혈중 크레아티닌 변화량의 증가가 인정되었으나, 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 감소가 인정되었고, 특히 MGM 투여군에서는 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적인 혈중 BUN 증가 억제 효과가 인정되었다.
STZ 투여 21 일 후 혈중 크레아티닌 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 30.34%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -0.86, 2.59, -0.43, -0.43, 2.59, 0.86 및 0.65%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈중 크레아티닌 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해57.06%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50,100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -12.35, -11.46, -12.35, -9.88, -13.76, -17.11 및 -22.40%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈중 크레아티닌 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 1960.00%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -64.08, -74.76, -66.02, -52.43, -87.38, -98.06 및 -126.21%의 변화를 나타내었다.
MGM은 STZ 에 의해 유발되는 혈중 크레아티닌 상승을 10mg/kg부터 투여 용량 의존적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 혈중 크레아티닌 증가 억제 효과는 동일한 용량의 OG 또는 MC 단일 투여군보다 현저한 효과를 나타내었고, MGM 50mg/kg 은 OG 또는 MC 200mg/kg 투여군 및 실리마린 25mg/kg 투여군과 유사한 혈중 크레아티닌 증가 억제효과를 나타내었다.
실시예 4-4 당뇨병성 간병증 치료효과
간병증 치료효과는 실시예 3-4에 기재된 것과 동일한 방법으로 측정하였으며, 결과는 표 17 및 18에 기재한다.
혈중 AST 농도에 미치는 효과
표 17에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 AST 및 투여기간 동안의 AST 함량 변화량의 증가가 인정되었으나, 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 감소가 인정되었고, 특히 MGM 투여군에서는 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적인 혈중 AST 증가 억제 효과가 인정되었다.
STZ 투여 21 일 후 혈중 AST 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 270.32%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50,100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 0.24, 0.04, 0.32, -0.12, -0.36, 0.32 및 -0.08%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈중 AST 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 728.47%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -14.61, -14.79, -15.66, -10.13, -16.17, -20.49 및 -39.13%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈중 AST 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 8016.28%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -25.39, -25.56, -27.25, -17.39, -27.65, -35.59 및 -67.48%의 변화를 나타내었다.
MGM 은 STZ 에 의해 유발되는 혈중 AST 상승을 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 혈중 AST 증가억제 효과는 동일한 용량의 OG 또는 MC 단일 투여군보다 현저한 효과를 나타내었고, MGM 50mg/kg 은 OG 또는 MC 200mg/kg 투여군 및 실리마린 25mg/kg 투여군에 필적하는 혈중 AST 증가 억제 효과를 나타내었다.
혈중 ALT 농도에 미치는 효과
표 18에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 ALT 및 투여기간 동안의 ALT 함량 변화량의 증가가 인정되었으나, 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 감소가 인정되었고, 특히 MGM 투여군에서는 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적인 혈중 ALT 증가 억제 효과가 인정되었다.
STZ 투여 21 일 후 혈중 ALT 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해777.70%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 2.23, 0.15, -0.77, -0.23, 0.62, -1.85 및 0.69%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈중 ALT 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 1465.19%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50,100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -14.64, -13.59, -13.34, -9.38, -14.12, -23.49 및 -27.58%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈중 ALT 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 11640.00%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -33.30, -28.79, -27.26, -19.51, -30.66, -47.44 및 -58.86%의 변화를 나타내었다.
MGM 은 STZ 에 의해 유발되는 혈중 ALT 상승을 10mg/kg 부터 투여용량 의존적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 혈중 ALT 증가억제 효과는 동일한 용량의 OG 또는 MC 단일 투여군보다 현저한 효과를 나타내었고, MGM 50mg/kg 은 OG 또는 MC 200mg/kg 투여군 및 실리마린 25mg/kg 투여군과 유사한 혈중 ALT 증가 억제 효과를 나타내었다.
실시예 4-5 당뇨병성 고지혈증 치료효과
고지혈증 치료효과로서, HDL, LDL, 트리글리세리드및 T-CHOL(총 콜레스테롤)의 농도에 미치는 효과는 실시예 3-5에 기재된 것과 동일한 방법으로 측정하였다. 측정된 결과는 표 19 내지 22에 기재한다.
혈중 HDL 농도에 미치는 효과
표 19에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 HDL 및 투여기간 동안의 HDL 함량 변화량의 감소가 인정되었으나, 실리마린, OG 및 MGM 10mg/kg 투여군을 제외한 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 증가가 인정되었다. OG 및 MGM 10mg/kg 투여군에서도 STZ 대조군에 비해 유의성 없는 현저한 증가가 인정되었고, 실리마린 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 투여기간 동안의 혈중 HDL 변화량의 증가를 나타내었다. 한편 MGM 투여군에서는 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적인 혈중 HDL 감소 억제 효과가 인정되었다.
STZ 투여 21 일 후 혈중 HDL 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 -32.82%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10,50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -1.84, 1.38, -2.30, -0.46, 1.84, -1.38 및 -0.46%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈중 HDL 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 -54.27%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50,100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 24.00, 16.67, 30.00, 22.00, 32.00, 44.67 및 54.00%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈중 HDL 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 -1440.00%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 60.70, 33.84, 75.63, 51.75, 66.67, 105.48 및 123.39%의 변화를 나타내었다.
MGM 은 STZ 에 의해 유발되는 혈중 HDL 감소를 10mg/kg 부터 투여용량 의존적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, 혈중 HDL 감소 억제효과는 동일한 용량의 OG 또는 MC 단일 투여군보다 현저한 효과를 나타내었고, MGM 50mg/kg 은 OG 또는 MC 200mg/kg 투여군 및 실리마린 25mg/kg 투여군과 유사한 혈중 HDL 감소 억제 효과를 나타내었다.
혈중
LDL
농도에 미치는 효과
표 20에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 LDL 및 투여기간 동안의 LDL 함량 변화량의 증가가 인정되었으나, 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 현저한 감소가 인정되었고, 특히 MGM 투여군에서는 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적인 혈중 LDL 증가 억제 효과가 인정되었다.
STZ 투여 21 일 후 혈중 LDL 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해89.19%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 0.00, -1.43, 0.00, -1.43, 0.00, 0.00 및 -1.43%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈중 LDL 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 229.27%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50,100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -14.81, -15.56, -15.56, -14.07, -15.56, -23.70 및 -33.33%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈중 LDL 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 1535.00%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -30.77, -30.77, -32.31, -27.69, -32.31, -49.23 및 -67.69%의 변화를 나타내었다.
MGM 은 STZ 에 의해 유발되는 혈중 LDL 증가를 10mg/kg 부터 투여용량 의존적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, 혈중 LDL 증가 억제효과는 동일한 용량의 OG 또는 MC 단일 투여군보다 현저한 효과를 나타내었고, MGM 50mg/kg 은 OG 또는 MC 200mg/kg 투여군 및 실리마린 25mg/kg 투여군과 유사한 혈중 LDL 증가 억제 효과를 나타내었다.
혈중
트리글리세리드
농도에 미치는 효과
표 21에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 트리글리세리드 및 투여기간 동안의 트리글리세리드 함량 변화량의 증가가 인정되었으나, 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 저한 감소가 인정되었고, 특히 MGM 투여군에서는 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적인 혈중 트리글리세리드 증가 억제 효과가 인정되었다.
STZ 투여 21 일 후 혈중 트리글리세리드 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 1107.87%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -4.12,1.58, 1.09, 0.49, 0.38, -0.05 및 -0.16%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈중 트리글리세리드 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 1989.22%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -25.39, -27.52, -27.23, -17.20, -28.52, -40.36 및 -48.50%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈중 트리글리세리드 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 10920.00%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -52.03, -59.83, -58.68, -36.84, -60.62, -85.12 및 -102.18%의 변화를 나타내었다.
MGM 은 혈중 LDL 증가 억제 효과와 유사하게, STZ 에 의해 유발되는 혈중 트리글리세리드 증가를 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적으로 억제하는 것으로 관찰되었다.
혈중 T-CHOL 농도에 미치는 효과
표 22에서 보는 바와 같이, STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 총 콜레스테롤 및 투여기간 동안의 총 콜레스테롤 함량 변화량의 증가가 인정되었으나, MC 및 MGM 10mg/kg 투여군을 제외한 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 감소가 인정되었다. MC 및 MGM 10mg/kg 투여군에서도 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 현저한 혈중 총 콜레스테롤 함량의 감소가 투여 종료 후 관찰되었고, 유의성 없는 투여기간 동안의 혈중 총 콜레스테롤 함량 변화량의 감소 역시 관찰되었다. 한편 MGM 투여군에서는 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적인 혈중 총콜레스테롤 증가 억제 효과가 인정되었다.
STZ 투여 21 일 후 혈중 총 콜레스테롤 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 86.99%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -0.14, 1.77, -0.68, -0.14, 0.82, -1.64 및 0.55%의 변화를 나타내었다.
최종 부검시 혈중 총 콜레스테롤 함량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 104.51%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -13.48, -14.83, -12.75, -8.82, -13.85, -17.89 및 -23.90%의 변화를 나타내었다.
투여기간 동안 혈중 총콜레스테롤 함량의 변화량은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 1085.71%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -131.33, -161.45, -119.28, -85.54, -143.37, -161.45 및 -239.76%의 변화를 나타내었다.
MGM 은 STZ 에 의해 유발되는 혈중 총 콜레스테롤 증가를 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, 혈중 총 콜레스테롤 증가 억제 효과는 동일한 용량의 OG 또는 MC 단일 투여군보다 현저한 효과를 나타내었고, MGM 50mg/kg 은 OG 또는 MC 200mg/kg 투여군 및 실리마린 25mg/kg 투여군과 유사한 혈중 총콜레스테롤 증가 억제 효과를 나타내었다.
실시예 4-6 신장 및 간의 조직 병리학적 변화에 미치는 영향
4-6-1 조직학적 분석 방법
실시예4에 따라 본 발명의 복합 조성물 및 대조군으로서 사용된 약물이 투여된 각 그룹의 STZ 래트를 투여 종료 시 희생하여 간 및 신장을 적출하였다. 적출한 간 및 신장을 10%의 중성 pH로 완충된 포르말린에 고정하여, 공지의 방법대로 파라핀에 포매하고, 3~4μm 두께의 절편으로 절단한 후 Hematoxylin 및 Eosin (H&E) 염색을 한 후, 자동화 영상 분석기 (analySIS Image Processing; SIS, Germany)를 사용하여 분석하였다.
구체적으로 신장의 경우, 신장 실질 1mm2 당 존재하는 퇴행된 신장실질 부위)를 %로 나타내고, 신장 실질 중의 100개의 세뇨관 당 위축되고, 구형화 특성을 포함하는 퇴행성 변화가 일어난 세뇨관의 개수(N)를 세어 N/100 세관으로 표시하였으며, 신장 실질 중의 100개의 사구체 당 모세혈관 확장성 위축 변화가 일어난 사구체의 개수(N)를 N/100 사구체로 나타냈다. 간의 경우, 간 실질 1mm2 당 존재하는 간실질 부위에 대한 간세동이(portal triad)에 존재하는 섬유화 부위를 %로 나타내었다. 결과는 표 23에 기재한다.
4-6-2 신장의 조직병리학적 변화
표 23에서 보는 바와 같이, STZ 대조군에서 현저한 변성 부위, 변성 세뇨관 및 사구체의 유의성 있는 (p<0.01) 증가가 인정되었으나, MC 및 MGM 10mg/kg 투여군을 제외한 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 감소가 인정되었다. MC 및 MGM 10mg/kg 투여군에서도 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 신장 변성부위 및 변성 사구체수의 감소가 관찰되었고, 유의성 없는 변성 세뇨관 수의 감소 역시 인정되었다. 한편 MGM 투여군에서는 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적인 신장 병변 증가 억제 효과가 인정되었다.
신장 변성 비율은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 837.01%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -15.59, -15.50, -13.76, -8.74, -14.15, -21.01 및 -33.90%의 변화를 나타내었다. 변성 세뇨관의 수는 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 584.21%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -14.10, -14.87, -14.62, -10.77, -15.13, -22.05 및 -27.69%의 변화를 나타내었다.
변성 사구체의 수는 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 1328.13%를 나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -22.10, -22.76, -17.29, -17.94, -23.63, -47.05 및 -50.55%의 변화를 나타내었다.
MGM 은 STZ 에 의해 유발되는 신장의 조직병리학적 변화의 증가를10mg/kg 부터 투여 용량 의존적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 신장 병변 증가 억제 효과는 동일한 용량의 OG 또는 MC 단일 투여군보다 현저한 효과를 나타내었고, MGM 50mg/kg 은 OG 또는 MC 200mg/kg 투여군 및 실리마린 25mg/kg 투여군과 유사한 당뇨병성 신장병변 증가 억제 효과를 나타내었다.
4-6-3 간의 조직병리학적 변화
표 23에서 보는 바와 같이, STZ 대조군에서 간 섬유화 병변의 유의성 있는 (p<0.01) 증가가 인정되었으나, OG, MC 및 MGM 10mg/kg 투여군을 제외한 모든 투여군에서는 STZ 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 감소가 인정되었다. OG, MC 및 MGM 10mg/kg 투여군에서도 STZ 대조군에 비해 유의성 없는 간 섬유화 병변의 감소 역시 인정되었다. 한편 MGM 투여군에서는 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적인 간 병변 증가 억제 효과가 인정되었다.
간의 섬유화 병소 비율은 STZ 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 480.43%를
나타내었으며, 실리마린, OG 및 MC 단독 투여군, MGM 10, 50, 100 및 200mg/kg 투여군에서 각각 STZ 대조군에 비해 -17.07, -14.10, -15.27, -12.19, -18.54, -23.17 및 -40.18%의 변화를 나타내었다.
MGM 은 STZ 에 의해 유발되는 간의 조직병리학적 변화의 증가를 10mg/kg 부터 투여 용량 의존적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 간 병변 증가 억제 효과는 동일한 용량의 OG 또는 MC 단일 투여군보다 현저한 효과를 나타내었고, MGM 50mg/kg 은 OG 또는 MC 200mg/kg 투여군 및 실리마린 25mg/kg 투여군과 유사한 당뇨병성 간 병변증 증가 억제 효과를 나타내었다.
본 실험에서는 실시예 3에서 당뇨 및 당뇨 합병증에 최적 조성으로 선정된 OG 와 MC 의 1:2 복합 조성인 MGM 의 투여 용량에 따른 효과를 STZ 유발 당뇨병 래트 모델을 이용하여 평가한 결과, MGM 은 STZ 에 의해 유발되는 혈당 상승 및 당뇨병성 신병증, 간병증 및 고지혈증 등의 당뇨병성 합병증을 투여 최소 용량인 10mg/kg 부터 용량 의존적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 당뇨병 및 당뇨병 합병증 억제 효과는 동일한 용량의 OG 또는 MC 단일 투여군보다 현저히 우수한 효과로서, MGM 50mg/kg은 OG 또는 MC 200mg/kg 투여군 및 실리마린 25mg/kg 투여군에 필적하는 효과를 나타내었다. 간 및 신장의 조직병리학적 결과에서도 10mg/kg 투여군에서 현저한 억제 효과가 관찰되어, 본 실험의 결과, MGM 의 당뇨병 및 합병증에 대한 유효 용량은 10mg/kg 전후로 판단되며, 이를 체표 면적당 (1/6) 환산할 경우 체중 60kg의 성인에서의 유효용량은 100mg/day 전후로 산출된다. 따라서 MGM 은 저용량으로 사람에서 당뇨병 및 합병증 치료 및 예방에 있어서 우수한 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
상기 실시예 1에서 제조된 여주 추출물 및 베타-글루칸의 복합 조성물은 하기 제형으로 투여될 수 있으며, 하기 제제예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다. 하기 제제예의 베타-글루칸:여주 추출물은 약 1:20 내지 약 20:1의 범위, 특히 약 1:10 내지 약 1:15의 범위, 더욱 특히는 약 1:1O 내지 1:13의 범위의 중량비로 혼합한다.
제제예
1. 정제의 제조
여주 추출물 및 베타-글루칸 200mg
유당 100mg
전분 100mg
스테아린산 마그네슘 적량
통상의 정제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 2. 캡슐제의 제조
여주 추출물 및 베타-글루칸 100mg
유당 50mg
전분 50mg
탈크 2mg
스테아린산 마그네슘 적량
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 갭슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예 3. 액제의 제조
여주 추출물 및 베타-글루칸 1000mg
설탕 20mg
이성화당 20mg
레몬향 적량
정제수를 가하여 전체 1000ml로 맞추었다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
제제예 4. 주사제의 제조
여주 추출물 및 베타-글루칸 100mg
소듐 메타비설파이트 3.0mg
메틸파라벤 0.8mg
프로필파라벤 0.1mg
주사용 멸균증류수 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 최종부피가 2ml가 되도록 제조한 후 2ml 용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조하였다.
제제예 5. 건강 음료의 제조
여주 추출물 및 베타-글루칸 1000mg
구연산 1000mg
올리고당 100g
메실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85ββ에서 교반 가열한 후 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장보관한 다음 본 발명의 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
여주 추출물 및 베타-글루칸 1000mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 B1 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산칼슘 0.5mg
비타민 E 1.0mg
무기질 혼합물 적량
황산 제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산 마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 제조예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립 제형의 건강식품을 제조하였다.
본 발명의 여주 추출물 및 베타-글루칸을 포함하는 조합으로 포함하는 조성물은 각각을 단독으로 사용한 것과 비교하여, 당뇨 및 당뇨 합병증 치료에 있어서, 상승적 효과를 나타낼 뿐아니라, 부작용이 또한 없다. 특히, 베타-글루칸 대 여주 추출물의 함량이 약 1:10 내지 1:13의 범위인 경우 당뇨 및 당뇨합병증의 치료에 있어 현저한 상승 효과를 나타내어 종전의 치료제를 대체하여 효과적인 당뇨 및 그 합병증 치료제로서 사용될 수 있다.
Claims (9)
- 베타-글루칸 및 여주 추출물을 유효성분으로 포함하며 베타-글루칸 및 여주 추출물을 유효성분으로 포함하며, 베타-글루칸 및 여주 추출물의 혼합 비율은 1 : 2 내지 1 : 4 중량비인, 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 치료 또는 예방용 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 추출물은 물 또는 알콜, 또는 이들의 혼합 용매를 추출용매로 사용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 베타-글루칸은 보리 및 귀리를 포함하는 곡물유래인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 당뇨병은 대사증후군과 관련된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 당뇨병성 합병증은 당뇨병성 간병증, 신병증, 고지혈증인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 건강보조식품, 기능성 식품, 식품첨가제 로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 건강보조식품, 기능성 식품, 식품첨가제는 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 조성물.
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