WO2019147065A1 - 광분해성 금속유기구조체 및 이의 제조방법 - Google Patents

광분해성 금속유기구조체 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2019147065A1
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metal organic
metal
organic structure
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최경민
신동식
류언진
정혜리
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숙명여자대학교산학협력단
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System

Definitions

  • the present invention relates to a photodegradable metal organic structure and a method for producing the same.
  • the present invention relates to a photodegradable metal organic structure (MOFs), which is actively decomposed by a specific external stimulus based on a biocompatible and degradable material. ).
  • MOFs photodegradable metal organic structure
  • the present invention relates to a photodegradable porous metal organic structure nanoparticle prepared by assembling an organic linker having photodegradability upon decomposition by receiving light having a specific wavelength, together with a biocompatible metal ion.
  • Metal-organinc frameworks are porous crystalline materials built by connecting metal clusters and organic linking moieties called secondary bonding units.
  • U.S. Patent Nos. 5,648,508 and EP 0790253 relate to novel crystalline microporous solid compositions, methods and uses, wherein microporous materials are useful for adsorbing impurity molecules or ions from liquids and gases,
  • No. 6,965,026 discloses nanoscale, polyhedral molecules having molecular building blocks linked to their vertices.
  • metal organic structures have a variety of uses, such as storage of materials (e.g., gas storage), separation of materials or catalysis, and sensors.
  • Metallic organic structures usually have high surface area and high porosity.
  • biocompatible porous materials have been studied based on inorganic materials mainly composed of mesoporous silica, but there is almost no research on porous materials decomposed by external stimuli.
  • inorganic porous material it is difficult to control the internal space according to various transmitting materials, and thus it is difficult to carry the transmitting material having different shapes and sizes.
  • organic materials and polymers that can be decomposed by external stimuli are under way, but there are no studies to make porous structures using them.
  • Researches have been made on synthesis of nano-metal organic structure (ZIF-8) particles and production of poly (lactic acid) / ZIF-8 nanocomposite film by solvent-blending and film-casting method.
  • the present invention provides a stimulatolytic metal organic structure that is actively decomposed by irradiation of light based on a biocompatible and biodegradable porous material.
  • the metal organic structure according to the present invention can act as a support for transferring foreign materials stably when used in a living environment and can actively decompose due to irradiation of light to release a supported substance, It is possible to provide a porous structure capable of transferring to a target organ.
  • the present invention can provide a stimulatolytic metal organic structure which is actively decomposed by a specific external stimulus of light irradiation by introducing a photo-degradable moiety in the production of a metal organic structure.
  • a specific external stimulus is applied to the metal organic structure carrying the transfer material, And the release can be controlled.
  • the present invention relates to metal organic frameworks (MOFs), and relates to metal organic structures in which metal ions are interconnected while a photodegradable compound is shared as a linker.
  • MOFs metal organic frameworks
  • the metal ion is selected from the group consisting of Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Cu, W, Os, Ir, Pt, Au, Hg, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Al, Ga, In, Ge, Sn, Pb, Li, Na, K, Rb, Sr and Ba. ≪ / RTI >
  • the metal ion may be a Zr ion.
  • the zirconium ion may be at least one zirconium salt.
  • the zirconium salt is selected from the group consisting of zirconium acetate, zirconium acrylate, zirconium carboxylate, zirconium sulfate, zirconium hydroxide, zirconium nitrate, zirconium oxynitrate, zirconium oxide, zirconium oxychloride, zirconium chloride, ≪ / RTI > and mixtures thereof.
  • the metal ions contained in the structure can share the photodegradable compound contained in each structure as a linker.
  • the functional material can be contained inside the unit cell, that is, inside the unit structure.
  • the functional material may be at least one selected from the group consisting of a gas, a metal ion, an oxide, a drug, and a cosmetic, but is not limited thereto.
  • the drug and cosmetic may be at least one selected from the group consisting of an antibacterial substance, an antibacterial cosmetic substance, an ultraviolet ray absorbing substance, an ultraviolet ray reflecting substance and a cosmetic composition for ultraviolet ray blocking, but is not limited thereto.
  • the metal organic structure according to the present invention is a stimulatolytic metal organic structure which is actively decomposed by light irradiation based on biocompatible and biodegradable materials.
  • the metal organic structure according to the present invention can act as a support capable of stably transporting an external substance when used in a living environment, and can actively decompose due to irradiation of light, thereby releasing a supported substance, To provide a porous structure that can be delivered to the target organs.
  • the metal organic structure can retain the bond between the metal and the ligand even after light, especially UV irradiation.
  • the structure of the skeleton can be released to the outside while breaking the substance inside.
  • compositions comprising the above described metal organic structure, wherein the composition is selected from the group consisting of cosmetics, pharmaceuticals, bombs, military confidential documents, catalysts, chemical separators, sensors, , An energy storage material, an energy emitting material, a gas trapping material, and a filter.
  • the present invention is not limited thereto, and it can be widely used in a field where products can be manufactured by applying a mechanism for releasing a substance inside a metal organic structure according to irradiation of light.
  • the metal organic structure according to the present invention can be used for defense purposes such as cosmetics, carriers, bombs, and military confidential documents of medicines, and in the chemical field, it can be used for catalyst, chemical separation, sensing, An energy storage material and an emitter, a gas trapping agent, a filter, and the like.
  • the present invention relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising a metal organic structure containing a functional material.
  • a cosmetic composition for blocking ultraviolet rays when a cosmetic composition for blocking ultraviolet rays is contained in a metal organic structure, it is actively decomposed when irradiated with light such as ultraviolet light after skin application, thereby releasing the ultraviolet screening agent , which can exhibit ultraviolet shielding effect through efficient release of effective substance for a longer period of time.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a metal organic structure containing a drug.
  • the medicinal composition according to the present invention can be actively decomposed by irradiating light to a site where release of the drug is required after administration of the medicament so that the medicament can be released so as to release the drug when the drug is contained in the metal organic structure , Thereby enabling the emission in the target region (specific region), and at the same time, adjusting the irradiation amount of the light so as to enable sustained release.
  • the present invention in addition to the above-mentioned cosmetics and medicines, has a function of controlling the release of substances carried through light irradiation, It can be applied to various fields such as an emitter, a gas collecting agent, and a gas emitter.
  • the metal organic structure according to the present invention can act as a support for transferring foreign materials stably when used in a living environment and can actively decompose due to irradiation of light to release a supported substance, It is possible to provide a photodegradable porous structure capable of transferring to a target organ.
  • FIG. 1 is a schematic view showing a structure of a stimulatolytic metal organic structure that is actively decomposed by an external stimulus, and a state in which the substance is carried and released.
  • FIG. 2 and 3 show the results of synthesis of the metal organic structure
  • FIG. 2 shows a metal organic structure synthesized with a control ligand not broken by UV irradiation
  • FIG. 3 shows a metal organic structure synthesized with a ligand cleaved after UV irradiation .
  • FIG. 4A shows the structure of the light-cleavage metal organic structure obtained by the simulation
  • FIG. 4B shows the XRD pattern obtained by the simulation and the XRD pattern of the metal organic structure actually synthesized. (The expected two peaks are expected to match well with the expected structure)
  • FIG. 5 shows that after the UV irradiation, the ligand, which was the structure of the metal organic structure, was broken and turned brown.
  • FIG. 6 is an SEM image of before and after UV irradiation. It can be seen that the framework of the metal organic structure is collapsed, but the shape of the particles is maintained.
  • Figure 7 shows the XRD pattern, which shows that after UV irradiation, the XRD pattern seen before UV irradiation disappears, indicating that the ligand has collapsed and loses skeletal structure.
  • FIG. 8 shows a nitrogen (N 2 ) adsorption curve showing that, after UV irradiation, the microporous region seen before the UV irradiation disappears on the nitrogen adsorption curve and the adsorption ability is remarkably eliminated. This indicates that the micropores inside the structure disappear as the ligand breaks (micropores are characteristic of the metal organic structure).
  • FIG. 9 shows experimental results of confirming that the structure of the ligand was changed by NMR after UV irradiation.
  • the structure of the metal organic structure is shown in which the ligand is bound in its structure.
  • peaks appear in different patterns. Can be measured by the digest NMR method.
  • the result is shown to be in agreement with the peak of the ligand, and it can be confirmed that the structure is composed of the photolytic ligand.
  • the metal organic structure is irradiated with UV light, a peak at the same position as that of the UV-irradiated ligand can be obtained, which shows that the ligand is decomposed by light even in the metal organic structure like the ligand.
  • UV irradiation shows the results of 5 FU emission of the photodegradable metal organic structure of the present invention according to UV irradiation (w UV radiation) and UV non-irradiation (w / o UV radiation) UV irradiation shows significant release of 5FU.
  • a ligand portion (decomposed organic linker portion) and a metal portion (cluster portion) were separately prepared.
  • the specific manufacturing process is as follows:
  • the well-dissolved ligand solution was mixed in a metal part glass bottle, sealed and reacted in an oven at 120 ° C for 72 hours. After the reaction, the reaction product was cooled to room temperature and the solid product was separated by a centrifuge (9000 rpm, 10 minutes). The product was washed once with DMF and three times with methanol and then dried in a vacuum oven.
  • the well-dissolved ligand solution was mixed in a metal part glass bottle, sealed and reacted in an oven at 120 ° C for 72 hours. After the reaction, the reaction product was cooled to room temperature and the solid product was separated by a centrifuge (9000 rpm, 10 minutes). The product was washed once with DMF and three times with methanol and then dried in a vacuum oven.
  • alanine 712.8 mg, 4.0 mmol was dissolved in water (10 mL). Solutions 1 and 2 were added to the mixture alternately about 10 times for 30 minutes and the mixture was stirred for 3 hours after removing the ice bath.
  • step 5 To the solution of step 5 was added THF (20 mL) and water (5 mL). 3N NaOH (2.5 mL) was added to the solution for 3 h.
  • Mono-ethyl fumarate (576.5 mg, 4.0 mmol) and NHS (406.4 mg, 4.0 mmol) were mixed in an ice bath in 15 mL of THF and DIC (504.8 mg, 4.0 mmol) was added in one portion. After 30 minutes of stirring the mixture, the ice bath was removed. After 1 hour the yellow solid was removed by centrifugation.
  • step 5 To the solution of step 5 was added THF (20 mL) and water (5 mL). 3N NaOH (2.5 mL) was added to the solution for 3 h.
  • the photodegradable metal organic structure of Example 2 was tested and calculated using the Forcite calculation method of the Materials studio program.
  • the XRD pattern was measured at 1200 W (40 kV, 30 mA) with RIGAKU XRD (Smartlab, Cu-K radiation) equipment. Measuring conditions were measured from 3 ° to 4 ° at a rate of 4 ° per minute.
  • the XRD pattern was measured at 1200 W (40 kV, 30 mA) with RIGAKU XRD (Smartlab, Cu-K radiation) equipment. Measuring conditions were measured from 3 ° to 4 ° at a rate of 4 ° per minute.
  • Nitrogen adsorption curves were measured at 77K using a gas adsorption analyzer (BELSORP-max, BEL Japan, Inc.).
  • the ligand is the photodegradable linker of Example 4 and the ligand (UV) is the photodegraded linker according to Experimental Example 2.
  • MOF represents the photodegradable metal organic structure of Example 2
  • MOF (digest) is a method of dissolving the organic linker moiety in the solution by dissolving the metal and the organic linker moiety using HCl.
  • MOF (UV) refers to the photolyzed metal organic structure according to Experimental Example 2.
  • the photodegradable metal organic structure of Example 2 was supported in 2.5 mM of 5 FU aqueous solution, and then carried out in 10 ml of 5 FU aqueous solution per 100 mg of photodegradable metal organic structure for 24 hours to carry out an absorption reaction. After the absorption reaction, the supernatant was discarded by centrifugation, 10 ml of the third distilled water was added, and the supernatant was sampled by 1 hour at a time of 0 hours by adding the third distilled water to the supernatant for 24 hours. 5FU emissions were confirmed.

Abstract

본 발명은 광분해성 금속유기구조체 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명은 생체적합성 및 분해성을 가지는 소재를 기반으로 특정 외부 자극에 의해 능동적으로 분해되는 자극분해성 금속유기구조체(metal-organic frameworks, MOFs)에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로 특정 파장을 가지는 빛을 받아 분해되어 광분해성을 가지는 유기링커를 생체적합성을 가진 금속이온과 함께 조립하여 제조된 광분해성 다공성 금속유기구조체 나노입자에 관한 것이다.

Description

광분해성 금속유기구조체 및 이의 제조방법
본 발명은 광분해성 금속유기구조체 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명은 생체적합성 및 분해성을 가지는 소재를 기반으로 특정 외부 자극에 의해 능동적으로 분해되는 자극분해성 금속유기구조체(metal-organic frameworks, MOFs)에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로 특정 파장을 가지는 빛을 받아 분해되어 광분해성을 가지는 유기링커를 생체적합성을 가진 금속이온과 함께 조립하여 제조된 광분해성 다공성 금속유기구조체 나노입자에 관한 것이다.
금속유기구조체(metal-organinc frameworks, MOFs)는 이차 결합 유닛이라 불리는 연결 금속 클러스터와 유기 연결 부분(moiety)에 의해 구축되는 다공성 결정질 물질이다.
금속유기구조체는 미국특허 제5,648,508호, EP 0790253호, 미국특허 제6,965,026호 등에 기재되어 있다. 미국특허 제5,648,508호 및 EP 0790253호는 신규한 결정질 미세 다공성 고체 조성물, 방법 및 용도에 관한 것으로서, 미세 다공성 물질은 액체 및 기체로부터의 불순물 분자 또는 이온 흡착에 유용하다는 점이 개시되어 있고, 미국특허 제6,965,026호에는 정점에 연결된 분자 빌딩 블록을 갖는 나노스케일의 다면체형 분자가 개시되어 있다.
종래 연구된 금속유기구조체는 다양한 용도를 갖는데 예컨대 물질의 저장(예를 들어 가스 저장), 물질의 분리 또는 촉매작용 및 센서와 같은 다양한 분야에 이용될 수 있다. 금속유기구조체는 보통 높은 표면적 및 높은 다공성을 갖는다.
종래 생체적합성 다공성 물질은 메조포러스 실리카를 중심으로 한 무기물을 기반으로 연구되고 있으나, 외부자극에 의해 분해되는 다공성 물질에 관한 연구는 거의 전무하다. 무기물 다공성 물질의 경우 다양한 전달 물질에 따른 내부 공간 조절이 용이하지 않아 다른 형태와 크기를 가지는 전달물질을 담지하기에는 어려움이 있다. 외부자극에 의해 분해될 수 있는 유기물이나 고분자에 관한 연구는 진행되고 있으나 이를 활용하여 다공성 구조체를 만든 연구는 없다. 나노 금속유기구조체(ZIF-8) 입자를 합성하고 폴리(락트산)/ZIF-8 나노 복합체 필름을 용매-블렌딩 및 필름-캐스팅 방법으로 제조한 연구결과 등이 소개된바 있다.
금속유기구조체의 경우 최근 이를 약물전달에 활용하려는 연구가 있다. Miller 등은 비독성 철 및 니코틴산 링커로 구축된 MOF를 생체활성물질 전달에 사용할 수 있다는 연구결과를 발표하였는데, 생체 내 환경에서 분해되면서 치료제가 방출됨으로써, 약물 전달 등에 활용될 수 있다는 점이 소개되어 있다. 그러나 외부자극에 의해 분해되는 구조체의 합성이나 개발에 관한 시도는 거의 없다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
미국특허 제5,648,508
EP 0790253호
미국특허 제6,965,026호
[비특허문헌]
Xiaowei Shi et al., "Degradable Poly(lactic acid)/Metal-Organic Framework Nanocomposites Exhibiting Good Mechanical, Flame Retardant, and Dielectric Properties for the Fabrication of Disposable Electronics" Ind. Eng. Chem. Res., 2017, 56 (14), pp 3887-3894
Stuart R. Miller et al., "Biodegradable therapeutic MOFs for the delivery of bioactive molecules" Chem Commun (Camb). 2010 Jul 7;46(25), pp 4526-4528
Veronica San Miguel et al., "Wavelength-selective caged surfaces: How many functional levels are possible?" J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, pp 5380-5388
본 발명에서는 생체적합성 및 생분해성을 가지는 다공성 소재를 기반으로 빛의 조사를 통해 능동적으로 분해되는 자극분해성 금속유기구조체를 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 금속유기구조체는 생체 환경에 사용되었을 때 안정적으로 외부 물질을 전달하는 담지체로 작용할 수 있고, 빛의 조사로 인해 능동적으로 분해됨으로써 담지하고 있는 물질을 방출할 수 있으며, 표면 기능화를 통해 표적기관으로의 전달이 가능한 다공성 구조체를 제공할 수 있다.
본 발명은 금속유기구조체 제조 시 광분해성 모이어티를 도입함으로써 빛의 조사라는 특정 외부 자극에 의해 능동적으로 분해되는 자극분해성 금속유기구조체를 제공할 수 있다. 빛의 조사라는 특정 외부 자극에 의해 분해되는 유기링커를 합성하여 이를 금속유기구조체 제조 시 링커로 사용함으로써 전달 물질이 담지된 금속유기구조체에 특정 외부 자극을 가함으로써 전달 물질의 능동적인 방출을 가능하게 하고 방출을 조절할 수 있다.
본 발명은 금속유기구조체(metal organic frameworks, MOFs)로서, 광분해성 화합물을 링커로서 공유하면서 금속 이온들이 서로 연결된 형태의 반복되는 구조체 구조인, 금속유기구조체에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 금속이온은 Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Cd, La, W, Os, Ir, Pt, Au, Hg, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Al, Ga, In, Ge, Sn, Pb, Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr 및 Ba로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 금속의 이온일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 금속이온은 Zr 이온일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 지르코늄 이온은 최소 하나의 지르코늄 염일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 지르코늄 염은 지르코늄 아세테이트, 지르코늄 아크릴레이트, 지르코늄 카르복실레이트, 지르코늄 설페이트, 지르코늄 하이드록사이드, 지르코늄 나이트레이트, 지르코늄 옥시나이트레이트, 지르코늄 옥사이드, 지르코늄 옥시클로라이드, 지르코늄 클로라이드 및 이들 중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 반복되는 구조체 형태인 경우, 구조체에 포함된 금속이온들은 각 구조체 내에 포함된 광분해성 화합물을 링커로 공유할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 유닛셀 내부, 즉 상기 단위 구조체 내부에 기능성 물질을 내포시킬 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 기능성 물질은 기체, 금속이온, 산화물, 약물 및 화장품으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서, 약물 및 화장품은, 항균성 물질, 항균성 화장료, 자외선 흡수 물질, 자외선 반사 물질 및 자외선 차단용 화장료 조성물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용될 수 있는 광분해성 화합물로는,
4-((1-카르복시-2-(3-니트로페닐)에틸)아미노)-4-옥소부트-2-에노산[4-(1-carboxy-2-(2-nitrophenyl)ethyl)amino)-4-oxobut-2-enoic acid] 및 그 밖에도 Veronica San Miguel et al.(Journal of the American Chemical Society, 2011, 133, 5380-5388) 등에 개시되어 있는 오쏘-니트로벤질, 벤조인, (쿠마린-4-일)메틸, 7-니트로인돌린, 파라-히드록시펜아실 기를 포함하는 광분해성 화합물 등을 사용할 수 있다. 광분해 성질을 갖는 화합물이라면 제한없이 사용될 수 있고, 상기 예시로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 금속유기구조체는 생체적합성 및 생분해성을 가지는 소재를 기반으로 빛의 조사를 통해 능동적으로 분해되는 자극분해성 금속유기구조체이다.
또한, 본 발명에 따른 금속유기구조체는 생체 환경에 사용되었을 때 안정적으로 외부 물질을 전달하는 담지체로 작용할 수 있고, 빛의 조사로 인해 능동적으로 분해됨으로써 담지하고 있는 물질을 방출할 수 있으며, 표면 기능화를 통해 표적기관으로의 전달이 가능한 다공성 구조체를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 금속유기구조체는 빛, 특히 UV 조사 후에도 금속과 리간드 사이의 결합은 유지될 수 있다. 그러나 골격구조는 깨지면서 내부에 품고 있던 물질을 외부로 방출할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에서, 상기 기술된 금속유기구조체를 함유하는, 조성물이 제공되는데, 상기 조성물은 화장품, 의약품, 폭탄, 군사기밀문서, 촉매, 화학적 분리제, 센서, 독성 신경작용제 파괴제, 에너지 저장체, 에너지 방출체, 가스 포집제, 및 필터로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제품용으로 사용될 수 있다. 그러나 이로 한정되는 것은 아니고, 빛의 조사에 따라 금속유기구조체 내부의 물질을 방출시키는 메커니즘을 적용하여 제품화가 가능한 분야에 널리 사용될 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 금속유기구조체는 화장품, 의약품의 캐리어(carrier), 폭탄 및 군사기밀문서와 같은 국방상 목적으로 사용될 수 있고, 화학 분야에서는 촉매, 화학적 분리, 센싱 등에, 그 밖에도 독성 신경작용제 파괴제, 에너지 저장체 및 방출체, 가스 포집제, 필터 등으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명은 기능성 물질을 내포하는 금속유기구조체를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은, 예를 들어 금속유기구조체 내에 자외선 차단용 화장료 조성물을 내포하는 경우, 피부상 도포한 후 자외선등 빛이 조사될 때 능동적으로 분해됨으로써 담지하고 있는 자외선 차단제를 방출할 수 있으며, 이를 통해 보다 오랜 기간 동안 효율적인 유효물질의 방출을 통해 자외선 차단 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명은 의약품을 내포하는 금속유기구조체를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 의약 조성물은, 예를 들어 금속유기구조체 내에 약물을 내포하는 경우, 의약품 투약 후 약물의 방출이 필요한 부위에 빛을 조사함으로써 능동적으로 분해되어, 담지하고 있는 약물을 방출하도록 조절할 수 있으며, 이를 통해 타겟 부위(target, specific region)에서의 방출이 가능하도록 함과 동시에 빛의 조사량을 조절함으로써 지속적인 방출(sustained release)이 가능하도록 조절할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명은 상기 화장품 및 의약품 이외에도 빛의 조사를 통해 담지하고 있는 물질을 방출하도록 조절할 수 있는 기능을 가지며, 이는 국방상 무기, 촉매, 화학적 분리, 센싱 분야, 에너지 저장체 및 방출체, 가스 포집제 및 가스 방출체 등 다양한 분야에 응용되어 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 금속유기구조체는 생체 환경에 사용되었을 때 안정적으로 외부 물질을 전달하는 담지체로 작용할 수 있고, 빛의 조사로 인해 능동적으로 분해됨으로써 담지하고 있는 물질을 방출할 수 있으며, 표면 기능화를 통해 표적기관으로의 전달이 가능한 광분해성 다공성 구조체를 제공할 수 있다.
도1은 외부 자극에 의해 능동적으로 분해되는 자극분해성 금속유기구조체의 구조와 전달물질을 담지하고 방출하는 모습을 나타낸 모식도이다.
도2 및 도3은 금속유기구조체 합성 결과를 나타낸 것으로서, 도2는 UV 조사에 끊어지지 않는 대조군 리간드로 합성한 금속유기구조체이고, 도3은 UV 조사 후 끊어지는 리간드로 합성한 금속유기구조체이다.
도4a는 시뮬레이션으로 얻은 Light-Cleavage 금속유기구조체의 구조를 나타낸 것이고, 도4b는 상기 시뮬레이션으로 얻은 XRD 패턴과 실제 합성된 금속유기구조체의 XRD 패턴을 비교하여 나타낸 것이다. (가장 큰 두 개의 피크가 일치하는 것을 통해 예상되는 구조와 실제 만들어진 구조가 잘 일치하는 것으로 예상됨)
도5는 UV 조사 후 금속유기구조체의 구조를 이루고 있던 리간드가 끊어지면서 갈색으로 변화하는 것을 나타낸 것이다.
도6은 UV 조사 전후의 SEM 이미지로, 금속유기구조체의 골격은 무너졌으나 그것들이 이루는 입자의 형태는 유지되고 있음을 확인할 수 있다.
도7은 XRD 패턴을 나타낸 것으로, UV 조사 후, UV 조사 전에 보이던 XRD 패턴이 사라지는 것을 알 수 있고, 이는 리간드가 무너지면서 골격구조를 잃는 것을 보여준다.
도8은 질소(N2) 흡착곡선으로, UV 조사 후, 질소흡착곡선에서 UV 조사 전 보이던 미세기공 영역이 사라지고 흡착능력이 현저히 사라짐을 보여준다. 이는 리간드가 끊어지면서 구조체 내부의 미세기공이 사라지는 것을 나타낸다(미세기공은 금속유기구조체의 특징임).
도9는 리간드에 UV가 조사된 후 NMR에서 구조가 변화되는 것을 확인한 실험결과를 나타내는 것으로서, 금속유기구조체는 그 구조에 리간드가 묶여있는 형태로 NMR에서는 피크가 다른 양상으로 나타나게 되고, 메탈과 리간드를 분해시켜 구성하고 있는 리간드를 digest NMR 방법으로 측정 가능하며, 그 결과 리간드의 피크와 일치하는 결과를 보였고, 이로써 광분해 리간드로 이루어진 구조임을 확인할 수 있다. 또한 금속유기구조체에 UV를 조사하면 UV 조사된 리간드와 동일한 위치의 피크를 얻을 수 있는데, 이는 리간드와 동일하게 금속유기구조체에서도 리간드가 빛에 의해 분해되는 것을 보여주는 것이다.
도10은 UV 조사(w UV radiation) 및 UV 비-조사(w/o UV radiation)에 따른 본 발명의 광분해성 금속유기구조체의 5FU 방출결과를 나타낸 것으로, 5FU가 담지된 광분해성 금속유기구조체에 UV를 조사하면 5FU가 유의적으로 방출되는 것을 보여준다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이고 본 발명의 권리범위를 이로 한정하는 것을 의도하지 않는다.
실시예 1. 금속유기구조체의 제조
리간드 부분(분해 유기 링커 부분) 및 금속 부분(클러스터 부분)을 별도로 준비하였다. 구체적인 제조과정은 다음과 같다:
20 mL 유리병(glass vial)에 ZrCl4 (0.067 g, 0.028 mmol) 및 아세트산 (0.69 mL), N,N'-디메틸 포름아미드(DMF, 5 mL)을 넣고 용해시켰다.
(2E)-4-[1-(카르복시에틸)아미노]-4-옥소부트-2-에노산((2E)-4-[(1-Carboxyethyl)amino]-4-oxobut-2-enoic acid) (0.056 mg, 0.3 mmol)을 N,N'-디메틸 포름아미드(DMF, 5 mL)에 녹여 용액을 제조하였다.
잘 용해된 리간드 용액을 금속 부분 유리병에 혼합한 뒤 밀폐하여 120℃ 오븐에서 72시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 상온으로 냉각시키고 원심분리기(9000 rpm, 10분)로 고체 생성물을 분리하였다. 생성물은 DMF로 1회 및 메탄올로 3회 세척 후 진공 오븐에서 건조시켰다.
실시예 2. 광분해성 금속유기구조체의 제조
4 mL 유리병(glass vial)에 ZrCl4 (0.067 g, 0.0028 mmol) 및 아세트산 (0.69 mL), N,N'-디메틸 포름아미드(DMF, 5 mL)을 넣고 용해시켰다.
(E)-4-(1-카르복시-2-(2-니트로페닐)에틸아미노)-4-옥소부트-2-에노산((E)-4-(1-carboxy-2-(2-nitrophenyl)ethylamino)-4-oxobut-2-enoic acid) (0.09 mg, 0.3 mmol)을 N,N'-디메틸 포름아미드(DMF, 5 mL)에 녹여 용액을 제조하였다.
잘 용해된 리간드 용액을 금속 부분 유리병에 혼합한 뒤 밀폐하여 120℃ 오븐에서 72시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 상온으로 냉각시키고 원심분리기(9000 rpm, 10분)로 고체 생성물을 분리하였다. 생성물은 DMF로 1회 및 메탄올로 3회 세척 후 진공 오븐에서 건조시켰다.
실시예 3. 금속유기구조체 크로스링커의 합성
① 모노-에틸 푸마레이트(576.5 mg, 4.0 mmol) 및 NHS (406.4 mg, 4.0 mmol)를 아이스 배쓰에서 THF 15 mL중에서 혼합하고, DIC(504.8 mg, 4.0 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 교반한 후 30분 후에 아이스 배쓰를 제거하였다. 1시간 후 황색 고체를 여과하였다.
② 물 (4.4 mL)중에 NaHCO3 (369.6 mg, 4.4 mmol)을 제조하였다.
③ 아이스 배쓰에서 알라닌(712.8 mg, 4.0 mmol)을 물(10 mL)에 녹였다. 용액 1 및 2를 30분 동안 약 10회 혼합물에 교대로 첨가하고 아이스 배쓰를 제거한 후 3시간 동안 혼합물을 교반하였다.
④ THF를 회전증발기로 증발시켰다. 물(20 mL)을 첨가하고 수성층을 EtOAc(2 X 30 mL)로 추출하였다.
⑤ 수성층을 2N HCl로 pH 1로 산성화시킨 다음, EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하였다.
⑥ 단계 5의 용액에 THF (20 mL)와 물 (5 mL)을 첨가하였다. 3N NaOH (2.5 mL)를 3시간 동안 용액에 첨가하였다.
⑦ THF를 회전증발기로 증발시켰다.
⑧ 수성층을 2N HCl로 pH 1로 산성화시킨 다음, EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다.
실시예 4. 금속유기구조체 광분해성 크로스링커의 합성
① 모노-에틸 푸마레이트(576.5 mg, 4.0 mmol) 및 NHS (406.4 mg, 4.0 mmol)를 아이스 배쓰에서 THF 15 mL 중에서 혼합하고, DIC(504.8 mg, 4.0 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 교반한 후 30분 후에 아이스 배쓰를 제거하였다. 1시간 후 황색 고체를 원심분리에 의해 제거하였다.
② 물 (4.4 mL)중에 NaHCO3 (369.6 mg, 4.4 mmol)을 제조하였다.
③ 아이스 배쓰에서 2-니트로 페닐알라닌(840.7 mg, 4.0 mmol)을 물(10 mL)에 녹였다. 용액 1 및 2를 30분 동안 약 10회 혼합물에 교대로 첨가하고 아이스 배쓰를 제거한 후 3시간 동안 혼합물을 교반하였다.
④ THF를 회전증발기로 증발시켰다. 물(20 mL)을 첨가하고 수성층을 EtOAc(2 X 30 mL)로 추출하였다.
⑤ 수성층을 2N HCl로 pH 1로 산성화시킨 다음, EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하였다.
⑥ 단계 5의 용액에 THF (20 mL)와 물 (5 mL)을 첨가하였다. 3N NaOH (2.5 mL)를 3시간 동안 용액에 첨가하였다.
⑦ THF를 회전증발기로 증발시켰다.
⑧ 수성층을 2N HCl로 pH 1로 산성화시킨 다음, EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다.
실험예 1.
상기 실시예2의 광분해성 금속유기구조체로 실험을 수행하였으며 Materials studio 프로그램의 Forcite 계산법을 통해 계산하였다.
XRD 패턴은 RIGAKU XRD(Smartlab, Cu-Kα radiation) 장비를 1200 W (40 kV, 30 mA)의 조건에서 측정하였다. 측정 조건은 분당 4°의 속도로 3°에서 4°범위를 측정하였다.
실험예 2.
상기 실시예2의 광분해성 금속유기구조체로 실험을 수행하였으며, UV 조사 파장은 360 nm 이며 4시간 동안 조사하였다.
실험예 3.
상기 실시예2의 광분해성 금속유기구조체와 그의 실험예 2의 과정을 통해 얻어진 조사 후 금속유기구조체를 가지고 실험을 수행하였다.
SEM 이미지는 FE-SEM(JEM-7600F, JEOL) 장비를 사용하여 측정하였다.
실험예 4.
상기 실시예2의 광분해성 금속유기구조체와 그의 실험예 2의 과정을 통해 얻어진 조사 후 금속유기구조체를 가지고 실험을 수행하였다.
XRD 패턴은 RIGAKU XRD(Smartlab, Cu-Kα radiation) 장비를 1200 W (40 kV, 30 mA)의 조건에서 측정하였다. 측정 조건은 분당 4°의 속도로 3°에서 4°범위를 측정하였다.
실험예　5.
상기 실시예2의 광분해성 금속유기구조체와 그의 실험예 2의 과정을 통해 얻어진 조사 후 금속유기구조체를 가지고 실험을 수행하였다.
질소흡착곡선은 gas adsorption analyzer(BELSORP-max, BEL Japan, Inc.)를 사용하여 77K의 온도에서 측정하였다.
실험예 6.
NMR spectrometer(Bruker Advance III HD500)을 이용하여 DMSO-d6 용액에서 측정하였다.
리간드는 상기 실시예 4의 광분해성 링커이며 리간드(UV)는 실험예2에 의해 광분해된 링커를 의미한다. MOF는 실시예 2의 광분해성 금속유기구조체를 나타내며 MOF(digest)는 HCl을 이용하여 금속과 유기링커 부분을 분해하여 유기링커 부분을 용액에 녹게 하여 측정하는 방법이다. MOF(UV)는 실험예2에 의해 광분해된 금속유기구조체를 의미한다.
실험예 7.
상기 실시예2의 광분해성 금속유기구조체를 2.5 mM의 5FU 수용액에 담지하였고, 이때 광분해성 금속유기구조체 100 mg당 10 ml의 5FU 수용액에 24시간 동안 담지하여 흡수반응을 진행하였다. 흡수반응 후, 원심분리하여 상층액을 버리고 3차 증류수를 10 ml 첨가한 후, 3차 증류수를 첨가한 시점을 0 시간으로 설정하여 24 시간 동안 시간별로 상층액을 1 ml씩 샘플링하여 HPLC 분석을 통해 5FU 방출량을 확인하였다.

Claims (13)

  1. 금속유기구조체(metal organic frameworks, MOFs)로서,
    광분해성 화합물을 링커로서 공유하면서,
    금속 이온들이 서로 연결된 형태가 반복되는 구조체 구조인,
    금속유기구조체.
  2. 제1항에 있어서,
    금속이온은 Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Cd, La, W, Os, Ir, Pt, Au, Hg, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Al, Ga, In, Ge, Sn, Pb, Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr 및 Ba로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 금속의 이온인, 금속유기구조체.
  3. 제1항에 있어서,
    금속이온은 Zr 이온인, 금속유기구조체.
  4. 제3항에 있어서,
    지르코늄 이온은 최소 하나의 지르코늄 염인, 금속유기구조체.
  5. 제4항에 있어서,
    지르코늄 염은 지르코늄 아세테이트, 지르코늄 아크릴레이트, 지르코늄 카르복실레이트, 지르코늄 설페이트, 지르코늄 하이드록사이드, 지르코늄 나이트레이트, 지르코늄 옥시나이트레이트, 지르코늄 옥사이드, 지르코늄 옥시클로라이드, 지르코늄 클로라이드 및 이들 중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 금속유기구조체.
  6. 제1항에 있어서,
    광분해성 화합물은 4-((1-카르복시-2-(3-니트로페닐)에틸)아미노)-4-옥소부트-2-에노산[4-(1-carboxy-2-(2-nitrophenyl)ethyl)amino)-4-oxobut-2-enoic acid], 오쏘-니트로벤질, 벤조인, (쿠마린-4-일)메틸, 7-니트로인돌린, 및 파라-히드록시펜아실 기를 포함하는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인, 금속유기구조체.
  7. 제1항에 있어서,
    각 구조체에 포함된 금속이온들은 각 구조체에 포함된 광분해성 화합물을 링커로 공유하는, 금속유기구조체.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 구조체 내부에 기능성 물질을 내포시킨, 금속유기구조체.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 기능성 물질은 기체, 금속이온, 산화물, 약물 및 화장품으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인, 금속유기구조체.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화장품은 항균성 화장료, 자외선 흡수 물질, 자외선 반사 물질 및 자외선 차단용 화장료 조성물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인, 금속유기구조체.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 금속유기구조체는 UV 조사 후 금속 및 리간드 사이의 결합은 유지되는 것인, 금속유기구조체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 금속유기구조체를 함유하는, 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 조성물은 화장품, 의약품, 폭탄, 군사기밀문서, 촉매, 화학적 분리제, 센서, 독성 신경작용제 파괴제, 에너지 저장체, 에너지 방출체, 가스 포집제, 및 필터로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제품용인, 조성물.
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