KR20160124398A - 금속-유기 골격 구조 조성물, 이의 제조방법, 이를 갖는 약물, 및 약물전달체 - Google Patents

금속-유기 골격 구조 조성물, 이의 제조방법, 이를 갖는 약물, 및 약물전달체 Download PDF

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김세일
허철구
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(주)베데스다
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

본 발명은 생분해성 및 항암효과를 가지는 금속-유기 골격 구조 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 전해금속 과 유기산을 반응시키고, 산화반응을 통하여 3차원 구조를 가지는 금속이온-유기산염 골격 구조 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 금속-유기 골격 구조 조성물은 암 표적성이 우수하고, 체내에 독성이 없는 물질로 구성되어 있고 생분해성 특성이 있어 인간을 포함한 포유동물에 무해하여 항암제 및 암 예방 물질로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

금속-유기 골격 구조 조성물, 이의 제조방법, 이를 갖는 약물, 및 약물전달체{METAL-ORGANIC FRAMEWORK COMPOSITION, PREPARING METHOD THEREOF, DRUG INCLUDING COMPOSITION THEREOF, AND DRUG DELIVERY VEHICLE THEREOF}
본 발명은 금속-유기 골격 구조 조성물, 이의 제조방법, 이를 갖는 약물 및 약물전달체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항암효과를 비롯한 약리적 효과를 갖는 신규한 구조의 금속-유기 골격 구조 조성물, 이의 제조방법 이를 갖는 약물 및 약물전달체에 관한 것이다.
금속-유기 골격 구조 조성물(metal organic framework)은 금속 이온 및 금속 이온과 배위된 유기 리간드를 포함하는 하이브리드 무기-유기 프레임워크를 가진 배위 중합체이다. 이들 재료는 1차원, 2차원 또는 3차원 네트워크로 조직되며, 여기서 금속 부분은 스페이서(spacer) 리간드에 의해서 주기적으로 함께 결합된다. 이들 금속-유기 골격 구조 조성물(metal organic framework)은 일반적으로 결정질 구조를 가지며, 다공성이고, 기체의 저장, 액체의 흡착, 액체 또는 기체의 분리, 촉매 등과 같은 산업적 용도에서 사용될 수 있음이 알려져 있다. 그러나, 이러한 금속-유기 골격 구조 조성물의 사용 용도는 산업적인 용도로써 사용되고 있으나, 이러한 금속-유기 골격 구조 조성물의 항암효과에 대해서는 구체적으로 알려진 바가 없다. 또한, 이러한 금속-유기 골격 구조 조성물의 경우 제조 방법에 따라 그 특성을 달리하게 되며, 이의 작용효과 역시 기존에 예측하지 못하였던 효과들이 발생할 가능성이 높다. 이에 따라, 새로운 제법에 따라 제조되는 신규한 금속-유기 골격 구조 조성물의 특성에 대한 분석이 새로이 이루어질 필요성이 존재한다.
한편, 기존의 항암제는 분열이 활발히 진행되고 있는 세포의 각종 대사경로에 개입하여, 핵산의 합성을 억제하거나 세포 독성을 일으켜 항암활성을 나타내는 약제가 대부분이었기 때문에, 암세포에만 선택적으로 작용하는 것이 아니라 정상세포, 특히 세포 분열이 활발한 조직 세포에도 손상을 입혀 구토, 위장장애, 탈모증, 골수기능저하로 인한 백혈구 감소증 등 심각한 부작용을 초래하였다.
따라서 최근에는 정상세포의 손상을 최소화할 수 있는 표적지향성을 가지는 항암제의 개발을 위한 다양한 연구들이 진행되고 있다. 이러한 연구의 흐름으로써, 특정 유전자의 발현을 억제하는 siRNA를 이용한 항암제의 개발, 특정 암세포에 결합하는 다양한 펩타이드 또는 핵산 압타머를 이용한 항암제의 개발 등 다양한 표적지향 항암제 개발에 대한 연구들이 활발하게 진행되고 있다. 하지만 이러한 표적지향 항암제들은 여전히 낮은 항암 효과, 낮은 표적지향성, 복잡한 제조방법 등의 문제점을 가지고 있다.
이러한 문제점을 해결할 수 있는 방법인 수동 표적 지향법은 향상된 침투 및 유지(EPR, enhanced permeation and retention) 효과를 이용한다. EPR 효과는 암세포와 암세포가 생성한 혈관(angiogenesis)에서 관찰되는 현상으로 거대 입자의 선택적인 흡수, 투과, 및 축적으로 설명된다. EPR 효과를 이용한 항암제는 암세포에 특이적인 표적화 부위에 의존하지 않아 경구 또는 단순 혈액 내 투여 등의 단순한 방법으로도 암세포를 효과적으로 제거할 수 있다.
EPR 효과를 이용한 항암제를 제조는 항암물질 수송체로 단백질이나 고분자 나노입자를 사용하며, 수송체에 항암물질을 결합하는 연구들이 진행되고 있다.
항암물질 수송체로 단백질을 사용할 경우 독성을 제거할 수 있다는 장점을 가지나, 단백질과 항암물질 사이 물리적인 결합을 할 경우 암세포에 도달 전 항암물질이 수송체로부터 분리되어 정상세포를 공격할 수 있으며, 항암물질 수송용 단백질에 항암제가 화학적으로 결합하는 경우, 암세포 내에서 수송체와 항암물질이 분리되는데 특수한 조건들을 사용하여 다양한 암세포 적용에 제한이 있다는 단점이 있다. 고분자 나노입자를 항암물질 수송체로 사용할 경우 고분자 나노입자가 체내에서 독성을 일으킬 수 있다는 단점이 있다.
따라서, 이러한 난제를 해결하여 광범위하고 효과적인 항암효과를 가지며 항암제에 대한 독성이 없어 치료 또는 예방목적으로 장기 복용이 가능한 항암제를 개발하는 것이 지속적으로 요구되고 있다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 금속-유기산 염 및 이의 산화물로 암세포가 선택적으로 흡수할 수 있는 크기의 골격 구조를 형성하여 항암효과를 나타내며, 체내에서 독성을 일으키지 않는 물질들로 구성하고 체내에서 쉽게 분해될 수 있도록 금속-유기 골격구조 조성물을 구성하여 체내 독성이 없는 금속-유기 골격 화합물 및 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일실시예는, 유기산 염 사이에 금속 이온이 결합되어 3차원 구조를 이루고 있고, 항암효과를 나타내며, 포유동물의 체내에서 독성이 나타나지 않는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물을 제공한다.
본 발명의 실시예에 있어서, 금속-유기 골격 구조 조성물에 금속 이온을 포함시키기 위하여 순금속(pure metal) 또는 전해 금속(electrolytic metal)을 사용할 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 전해 금속은 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 철(Fe), 구리(Cu), 아연(Zn), 갈륨(Ga), 게르마늄(Ge), 셀레늄(Se), 스트론튬(Sr), 지르코늄(Zr), 몰리브덴(Mo), 은(Ag), 백금(Pt) 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 유기산 염을 포함하기 위하여 0.1 M 내지 10 M 유기산 용액 또는 유기산 염 용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 유기산 용액 또는 유기산 염 용액은 시트르산(citric acid), 아코니트산(aconitic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 수베르산(suberic acid), 아디프산(adipic acid), 타타르산(tartaric acid), 시트르산 염(citrate), 아코니트산 염(aconitate), 숙식산 염(succinate), 글루타르산 염(glutarate), 수베르산 염(suberate), 아디프산 염(adipate), 타르타르산 염(tartarate) 중에서 하나 이상이 포함되는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 유기산을 용해시키기 위한 용매로, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤 중 하나 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 금속 이온이 0.1 ~ 20 중량%로 구성되어 있는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 1 nm ~ 1,000 nm의 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물 일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 수용액 내 분산성이 있는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 체내에 삽입되면 생분해성(Biodegradable) 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 두경부암, 흑색종, 자궁암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 항문부근암, 나팔관 암종, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 음문암, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 전립선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장암, 수뇨관암, 신장골반암, 혈액암, 뇌암, 중추신경계(CNS, central nervous system) 종양, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종, 흑색종, 유방암, 폐암에 대한 항암 효과를 지니는 금속-유기 골격구조 조성물일 수 있다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명의 다른 실시예는, 금속-유기 골격 구조 조성물의 제조방법에 있어서, i) 유기산 혹은 유기산 염을 용매에 용해시켜 유기산 혹은 유기산 염 용액을 제조하는 단계; ii) 유기산 혹은 유기산 염 용액에 순금속 혹은 전해 금속을 첨가하여 금속-유기산 염 금속-유기 골격 구조 조성물 생성 및 탈수소 반응이 수행되는 단계; iii) 탈수소 반응 후 수소기체를 제거하는 단계; iv) 교반으로 금속-유기산 염 금속-유기 골격 구조 조성물의 산화반응을 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 실시예에 있어서, 유기산 용액 혹은 유기산 염의 농도는 0.1 M 내지 10 M 인 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물의 제조 방법일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, ii) 단계의 탈수소 반응은 20 내지 80℃에서 1일 내지 5일 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 구조 조성물의 제조 방법 일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, iii) 단계의 교반 반응은 10 내지 60℃에서 1시간 내지 120시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 구조 조성물의 제조 방법 일 수 있다.
기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명의 다른 실시예는, 약물 전달 기능을 갖는 금속-유기 골격 구조 조성물에 있어서, 2가 철 이온(Fe2 +)을 포함하는 금속 이온과 시트르산 염이 3차원으로 결합된 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물을 제공한다.
기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명의 다른 실시예는, 인간을 포함한 포유동물의 체내에서 생분해성을 가지고 있으며 금속 이온과 유기산 염이 결합되어 있는 구조를 가지는 금속-유기 골격 구조 조성물을 제공한다.
본 발명의 실시예에 있어서, 금속-유기 골격 구조를 이루기 위하여 2가 철 이온(Fe2 +)이 포함되는 금속-유기 골격 구조 조성물일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 인간을 포함한 포유동물의 체내에서 분산성을 가지고 있는 금속-유기 골격 구조 조성물일 수 있다.
기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명의 다른 실시예는, 약물전달체로서 금속-유기 골격 구조 조성물내에 기공(pore)을 포함하고 있는 금속-유기 골격 구조를 갖는 약물전달체를 제공한다.
본 발명의 실시예에 있어서, 금속이 2가 철 이온(Fe2 +)인 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조를 갖는 약물전달체일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 기공(pore)안에 항암제를 포함한 약물을 저장하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조를 갖는 약물전달체일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 항암제를 포함한 약물이 금속-유기 골격 구조 조성물과 결합하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조를 갖는 약물전달체일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 금속-유기산 염 및 이의 산화물로 구성되는 금속-유기 골격 구조 조성물(MOF)은 암세포의 종류에 관계없이 암세포 내에 선택적으로 흡수, 축적 되고, 암세포 내에서 금속 이온이 해리되어 이에 따른 암세포의 산화 스트레스 및 삼투압 스트레스를 통하여 암세포 사멸 및 성장억제에 현저한 효과가 있다.
금속-유기산산 염 및 이의 산화물만으로 구성되어 있어 체내에 분해되더라도 독성을 일으킬 물질이 포함되어 있지 않아 기존 EPR 효과를 이용한 다른 물질들 보다 생체적합성 향상 효과가 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 철 이온(Fe2 +)-시트르산 염 금속-유기 골격 구조 조성물의 XPS 분석 결과이다.
도 2는 인간 신장암 세포주(293T), 마우스 피부암 세포주(B16/F10), 마우스 섬유아종 (NIH3T3) 및 인간 형질전환 keratinocyte(Hacat)의 Fe-cit MOF 농도에 따른 암세포 사멸 실험 결과이다.
도 3은 인간 폐암 세포(A549), 인간 전립선암 세포(DU145), 인간 후두 상피함(Hep2) 및 인간 섬유육종(HT1080)의 Fe-cit MOF 농도에 따른 암세포 사멸 실험 결과이다.
도 4는 인간 신장암(Hek293), 인간 간암(HepG2) 및 인간 뇌암(T98g)의 Fe-cit MOF 농도에 암세포 사멸 실험 세포 독성 시험 결과이다.
도 5는 쥐(SD rat)에 흑색종(B16/F10) 암세포를 주입한 뒤 Fe-cit MOF 함량에 따른 폐의 암세포 전이 시험 결과이다.
도 6는 쥐(SD rat)에 흑색종(B16/F10) 암세포를 주입한 뒤 Fe-cit MOF 함량에 따른 폐의 암세포 전이 스팟(spot) 개수를 샌 결과이다.
도 7은 수컷 쥐(SD rat)에 Fe-cit MOF의 경구 투여량을 변화시키고 시간에 따른 몸무게 변화를 나타낸 결과이다.
도 8은 암컷 쥐(SD rat)에 Fe-cit MOF의 경구 투여량을 변화시키고 시간에 따른 몸무게 변화를 나타낸 결과이다.
이하에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명을 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 여기에서 설명하는 실시예로 한정되는 것은 아니다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결(접속, 접촉, 결합)"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 부재를 사이에 두고 "간접적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다. 또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 구비할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 따른 금속-유기 골격 구조 조성물은 유기산 염과 유기산 염 사이에 금속 이온이 결합되어 3차원 구조를 이루어 1 nm ~ 1,000 nm의 크기를 갖는 금속-유기 골격 구조 조성물을 제공한다.
본 발명은 유기산 용액 혹은 유기산 염 용액에 순금속(pure metal) 또는 전해 금속(electrolytic metal)을 첨가하여 탈수소 반응을 일으켜 금속-유기산염 금속-유기 골격 구조 조성물을 생성시킨다. 구체적으로 탈수소 반응은 20 내지 80℃, 바람직하게 50 내지 60℃ 에서 수행되며, 1일 내지 5일 동안, 바람직하게 3일 내지 4일 동안 수행하여 금속-유기산염 금속-유기 골격 구조 생성물을 생성시킨다.
본 반응에서 탈수소 반응은 탈수소 반응의 내압을 견딜 수 있는 통상의 반응기 내에서 수행 가능하다.
유기산 혹은 유기산 염을 용해시키기 위한 용매로는 물과 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 아세톤 등에 유기산을 용해시킬 수 있으며, 골격 구조 조성물의 일부가 되는 유기산 및 유기산 염은 시 시트르산(citric acid), 아코니트산(aconitic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 수베르산(suberic acid), 아디프산(adipic acid), 타타르산(tartaric acid), 시트르산 염(citrate), 아코니트산 염(aconitate), 숙식산 염(succinate), 글루타르산 염(glutarate), 수베르산 염(suberate), 아디프산 염(adipate), 타르타르산 염(tartarate) 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 유기산 혹은 유기산염은 0.1 M 내지 10 M 농도의 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.3 M 내지는 4 M 농도의 것을 사용한다.
금속-유기산 염 금속-유기 골격 구조 조성물을 제조하기 위한 순금속 또는 전해 금속으로는 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 철(Fe), 구리(Cu), 아연(Zn), 갈륨(Ga), 게르마늄(Ge), 셀레늄(Se), 스트론튬(Sr), 지르코늄(Zr), 몰리브덴(Mo), 은(Ag), 백금(Pt)등을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며 2가 이상의 양이온 형태로 존재 할 수 있으며 해당 금속 이온이 인체에 해가 없다면 상기 금속의 종류에 한정되지 않고 해당 전해 금속을 사용할 수 있다.
탈수소 반응으로부터 발생된 기체(수소)를 제거한 뒤, 10내지 60℃, 바람직하게 20 내지 30℃에서 1시간 내지 120 시간 동안, 바람직하게 2일 내지 5일 동안, 보다 바람직하게 3일 내지 4일 동안 교반으로 산화반응을 수행한다. 교반으로 산화반응을 통해 금속-유기산염 금속-유기 골격 구조 조성물을 산화시켜 최종 조성물을 얻는다.
최종적으로 얻어진 금속-유기산 염 금속-유기 골격 구조 조성물(MOF)은 0.1 내지 20중량%로 금속이온이 존재하며, 유기산 내의 카르복실 그룹(carboxylate)에 의하여 수용액에 대한 분산특성을 가지게 된다.
이러한 특징을 가지는 금속-유기산 염 금속-유기 골격 구조 조성물(MOF) 수십 내지는 수백 나노미터 크기로 제조되고, 암세포가 존재하는 환경에 존재하게 될 때, 향상된 침투 및 유지(EPR, enhanced permeation and retention) 효과에 의하여 암세포 내에 침투된 뒤, 금속 이온과 유기산 염으로 분해되어 암세포의 산화 스트레스 및 삼투압 스트레스를 증가시켜 암세포 사멸 및 성장 억제효과를 발휘하게 되며, 암세포 내가 아니더라도 인간을 포함한 포유동물의 체내에서 분해되는 생분해성 특성을 가지고 있으며, 금속-유기 골격 구조 조성물 내에 기공(pore)을 포함하게끔 제조하여 약물전달체로도 사용할 수 있다.
이렇게 제조된 금속-유기산 염 금속-유기 골격 구조 조성물은 EPR 효과를 이용하여 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 두경부암, 흑색종, 자궁암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 항문부근암, 나팔관 암종, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 음문암, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 전립선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장암, 수뇨관암, 신장골반암, 혈액암, 뇌암, 중추신경계(CNS, central nervous system) 종양, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종에 대한 항암 효과가 있으며, 바람직하게 흑색종, 유방암, 폐암에 대한 항암 효과를 지닌다.
본 발명의 조성물은 상기 유효성분을 조성물 총 중량에 대하여 0.1~90 중량%(wt%) 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 기술한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 100중량부에 대해 1 ~ 50 중량부, 바람직하게는 20 ~ 50 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
즉, 본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘(Ca2CO3), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴(gelatin) 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아르산 마그네슘 탈크(magnesium stearate talc)같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 본 발명의 조성물의 양을 기준으로 1 mg/kg 에서 50 mg/kg 범위 이고, 바람직하게는 5 mg/kg 에서 10 mg/kg 이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다.
전해 금속으로 전해철(electrolytic iron)을 사용하고, 유기산 용액으로 시트르산 수용액을 사용하여 철-시트르산염 금속-유기 골격 구조 조성물을 제조할 경우 2가 철 이온(Fe2 +)과 시트르산 염이 3차원으로 결합되고 약물전달 기능을 수행할 수 있도록 제조가 가능하며 본 발명에 따른 금속-유기 골격 구조 화합물은 2가 철이온 (Fe2 +)만을 포함하는 특징을 가진다. 본 발명에 따른 금속-유기 골격 구조 화합물은 2가 철이온 (Fe2+)만을 포함함으로써 인체 적용에 적합한 특성, 특히 일반 세포에 대한 독성 등이 없는 장점을 가진다. 특히, 2가 철 이온(Fe2 +)은 3가 철 이온(Fe3 +)과 대비하여 흡수가 용이하고 대사 작용에 사용되며 독성이 없다는 장점을 가진다.
이하 첨부된 도면을 참고하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
< 실시예 1> 철- 시트르산 염 및 이의 산화물을 포함하는 금속-유기 골격 구조 조성물(Fe-cit MOF)의 제조
철-시트르산염 금속-유기 골격 구조 조성물을 제조하기 위하여 하기의 방법을 통해 합성하였다.
유기산의 일종인 시트르산을 용매중 하나로 사용되는 물에 용해하여 0.5 M ~ 2 M 시트르산 수용액이 되도록 제조하고, 전해 금속(electrolytic metal)중 하나인 전해철(electrolytic iron 99.9% 이상)을 시트르산 수용액에 첨가하여 탈수소 반응의 내압을 견딜 수 있는 반응기 내에서 탈수소 반응을 수행하였다. 탈수소 반응은 50 내지 60 ℃의 오븐에서 3 일 동안 진행되었다. 반응 완료 후, 가스(수소)를 제거하고, 용액을 새로운 용기에 옮기고, 상온에서 72 시간 동안 교반함으로써 산화 반응을 유도하였다.
생성물은 여과하여 회수하고, 증류수로 세척하였다. 반응 결과 10 ~ 15%의 수율로 철-시트르산 염 및 이의 산화물을 포함하는 금속-유기 골격 구조 조성물(Fe-cit MOF)을 얻었다.
< 실시예 2> 유도 결합 플라즈마 방출 분광기 분석
유도 결합 플라즈마 방출 분광 분석은 OPTIMA 7300DV 기기를 이용하여 수행되었으며, 상기 생성된 Fe-cit MOF의 철 보유 함량을 분석하였다.
Fe-cit MOF를 장비에 주입시킨 이후 고온의 플라즈마에 의해 방출된 분석 원소의 파장을 분석하였다. 이때 사용한 기기는 40MHz RF generator를 사용하였으며 163 nm부터 782 nm의 파장의 측정이 가능하다.
상기 분석 결과, 철이 총 중량비에 대하여 5.76 중량%(wt%)로 포함되는 것이 확인되었다.
< 실시예 3> X선 광전자 분광 ( XPS ) 분석
X선 광전자 분광 (XPS)분석은 Thermo MultiLab 2000기기를 이용하여 수행하였다.
XPS 분석은 시료를 홀더에 고정시킨 후 Al Mgα X-ray source를 200 W 조건에서 20 eV의 패스 에너지(pass energy)와 45° 도약각(takeoff angle)으로 10-7 Torr 진공 챔버에서 측정하였다.
XPS 분석 결과, 2가 철 이온(Fe2 +)만이 철-유기 골격 구조 조성물에 존재하는 것이 확인되었으며, 그 결과를 도1에 나타내었다. 본 발명의 제조 방법에 따르면 생체 독성이 있는 3가 철 이온(Fe3 +)이 없고, 생체 독성이 없는 2가 철 이온(Fe2 +)만이 금속-유기 골격 구조 혼합물에 존재함으로써 인체에 적용시 적합한 작용 효과를 발휘할 수 있다.
< 실시예 4> 암세포 사멸 시험을 통한 항암 효과 평가
상기 실시예 1에서 제조된 철-시트르산 염 및 이의 금속 산화물을 포함하는 금속-유기 골격 구조 조성물(Fe-cit MOF)의 주입 농도에 따른 항암 효과를 확인하였다. 암세포의 사멸 시험(cytotoxicity test)을 수행하기 위해 인간 신장암 세포주(293T), 마우스 피부암 세포주(B16/F10), 마우스 섬유아종 (NIH3T3), 인간 형질전환 keratinocyte(Hacat), 폐암 세포(A549), 인간 전립선암 세포(DU145), 인간 후두 상피함(Hep2), 인간 섬유육종(HT1080), 인간 신장암(Hek293), 인간 간암(HepG2) 및 인간 뇌암(T98g)을 96 well plate에 각 well당 104개의 세포를 분주하고, 24시간 배양한 후 상기 실시예 1에서 제조된 Fe-cit MOF를 1.5, 3, 6, 12, 24, 48, 96 μg/mL 농도로 각 well에 주입하였다.
48시간 후 암세포 사멸률 분석을 위해 WST-1(tetrazolium salts)을 각 well당 10 μL씩 첨가한 뒤 흡광분석기(UV/vis)를 이용하여 450 nm의 흡광을 측정하였다. 대조군(Control)을 100%로 지정하여 각 농도에 따른 상대 비교를 수행하였고, 그 결과를 도 2 내지 도 4에 나타내었다.
도 2 내지 도 4에 나타낸 바와 같이, T98g는 Fe-cit MOF 3 μg/mL 이상의 농도에서 세포가 80% 이상 사멸이 되었고, NIH3T3, DU145 및 HT1080은 Fe-cit MOF 6 μg/mL 이상의 농도에서 세포가 80% 이상 사멸이 되어 적은량(6 μg/mL이하)의 Fe-cit MOF만으로도 항암효과를 나타내었으며, 293T, B16/F10, Hacat, A549, Hep2, Hek293, Hep G2는 24 μg/mL 이상 Fe-cit MOF 첨가시 세포가 80%이상 사멸하여 Fe-cit MOF의 우수한 항암효과를 확인하였다.
< 실시예 5> 쥐의 암세포 전이 시험을 통한 항암 효과 평가
생후 7주된 쥐(SD rat, Sprague-Dawley rat) 28마리를 4개의 군으로 나누고, 3개의 군에는 각각 200,000개의 흑색종 피부암 세포(B16/F10)를 주입하고 1일동안 그대로 두었다. 1일 후, 첫 번째 군에는 2주 동안 하루2회, 1일 동안 100 mg/kg Fe-cit MOF가 주입되도록 경구 투여하고, 두 번째 군에는 2주 동안 하루 2회, 1일 동안 200 mg/kg Fe-cit MOF가 주입되도록 경구 투여하고 세번째 그룹은 대조군(Control)으로 Fe-cit MOF 용액을 투여하지 않았으며, 나머지 1개의 군(Negative control)에는 흑색종 피부암 세포 및 Fe-cit MOF 용액을 모두 투여하지 않았다. 흑색종 피부암 세포 주입으로부터 15일 후 쥐를 부검하여 폐에 전이된 정도를 관찰하였으며, 각 군별로 가장 효과가 좋은 개체와 나쁜 개체를 제외한 결과를 도 5에 나타내었으며, 흑색종 피부암 세포 전이(metastasis) 스팟(spot) 개수를 세어 도 6에 나타내었다.
흑색종 피부암 세포를 주입하고 Fe-cit MOF 용액을 투여하지 않은 쥐의 폐는 흑색종 피부암 세포 전이가 4개의 그룹 중 가장 많이 일어난 것을 확인할 수 있고(도 5A), 1일 동안 100 mg/kg Fe-cit MOF가 주입되도록 경구 투여한 쥐의 폐에 흑색종 피부암 세포 전이가 두 번째로 많았다.(도 5B) Fe-cit MOF 투입량이 증가할수록 흑색종 피부암 세포 전이가 감소되는 것(도 5B, 5C)으로 나타났다. 도5D는 생후 9주 된 정상적인 쥐(SD rat)의 폐이다. 이로부터 Fe-cit MOF 경구투여가 암세포 치료 효과가 있다는 것을 알 수 있다.
< 실시예 6> Fe-cit MOF의 단기 독성 평가
Fe-cit MOF 자체가 가지는 독성을 평가하기 위하여 각각 암컷 및 수컷 쥐(SD rat, Sprague-Dawley rat)를 12마리씩 준비한 뒤 4개의 군으로 구분하고 첫 번째 군에는 500 mg/kg 의 Fe-cit MOF 경구 투여하고, 두 번째 군에는 1,000 mg/kg 의 Fe-cit MOF를 경구 투여하고, 세 번째 군에는 2,000 mg/kg 의Fe-cit MOF를 경구 투여하고, 네 번째 군은 비교를 위하여 Fe-cit MOF를 투여하지 않았다. 투여 후 수컷 쥐(SD rat)의 무게변화를 도6에, 암컷 쥐(SD rat)의 무게변화를 도7에 나타내었다.
P<0.05 수준에서 유의성을 확인한 결과, 수컷 쥐(SD rat)의 무게변화 중, 2,000 mg/kg 의Fe-cit MOF를 투여한 쥐(SD rat)의 2일 후 무게를 제외(도 6 * 표시)하고 모두 유의성이 있었으며, 암컷 쥐(SD rat)의 경우 1,000 mg/kg 의Fe-cit MOF를 투여한 쥐의 8일 후 무게를 제외(도7 * 표시)하고 모두 유의성이 있어 Fe-cit MOF는 2,000 mg/kg 까지 독성이 없음을 알 수 있다. 일반적인 항암제는 kg당 수십에서 수백 mg을 사용하는데 반해, Fe-cit MOF는 일반 항암제 대비 수배 내지는 수십배를 사용하여도 독성이 없다는 사실을 유추할 수 있다. Fe-cit MOF 주입 후 암컷 및 수컷 쥐(SD rat)의 행동양상을 관찰한 결과 특이한 행동(발작 등)을 보이지 않아 이를 통해서도 독성이 없음을 확인 할 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (23)

  1. 유기산 염 사이에 금속 이온이 결합되어 3차원 구조를 이루고, 항암효과를 나타내며, 포유동물의 체내에서 독성이 나타나지 않는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    금속-유기 골격 구조 조성물에 금속 이온을 포함시키기 위하여 순금속(Pure metal) 또는 전해 금속(electrolytic metal)을 사용하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    순금속 또는 전해 금속은 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 망간(Mn), 철(Fe), 구리(Cu), 아연(Zn), 갈륨(Ga), 게르마늄(Ge), 셀레늄(Se), 스트론튬(Sr), 지르코늄(Zr), 몰리브덴(Mo), 은(Ag), 백금(Pt) 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    유기산 염을 포함하기 위하여 0.1 M 내지 10 M 유기산 용액 또는 유기산 염 용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    유기산 용액 또는 유기산 염 용액은 시트르산(citric acid), 아코니트산(aconitic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 수베르산(suberic acid), 아디프산(adipic acid), 타타르산(tartaric acid), 시트르산 염(citrate), 아코니트산 염(aconitate), 숙식산 염(succinate), 글루타르산 염(glutarate), 수베르산 염(suberate), 아디프산 염(adipate), 타르타르산 염(tartarate) 중에서 하나 이상이 포함되는 것을 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  6. 제 4항에 있어서,
    유기산을 용해시키기 위한 용매로, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤 중 하나 이상으로 구성되는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    금속 이온이 0.1 ~ 20 중량%로 구성되어 있는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    1 nm ~ 1,000 nm의 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    수용액 내 분산성이 있는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  10. 제 1항에 있어서,
    체내에 삽입되면 생분해성(Biodegradable) 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  11. 제 1항에 있어서,
    위암, 결장암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 두경부암, 흑색종, 자궁암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 항문부근암, 나팔관 암종, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 음문암, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 전립선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장암, 수뇨관암, 신장골반암, 혈액암, 뇌암, 중추신경계(CNS, central nervous system) 종양, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종, 흑색종, 유방암, 폐암에 대한 항암 효과를 지니는 금속-유기 골격구조 조성물.
  12. 금속-유기 골격 구조 조성물의 제조방법에 있어서,
    i) 유기산 혹은 유기산 염을 용매에 용해시켜 유기산 혹은 유기산 염 용액을 제조하는 단계;
    ii) 유기산 혹은 유기산 염 용액에 순금속 혹은 전해 금속을 첨가하여 금속-유기산 염 금속-유기 골격 구조 조성물 생성 및 탈수소 반응이 수행되는 단계;
    iii) 탈수소 반응 후 수소기체를 제거하는 단계;
    iv) 교반으로 금속-유기산 염 금속-유기 골격 구조 조성물의 산화반응을 수행하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물의 제조 방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    유기산 용액 혹은 유기산 염의 농도는 0.1 M 내지 10 M 인 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물의 제조 방법.
  14. 제 12항에 있어서,
    ii) 단계의 탈수소 반응은 20 내지 80℃에서 1일 내지 5일 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물의 제조 방법.
  15. 제 12항에 있어서,
    iii) 단계의 교반은 10 내지 60℃에서 1시간 내지 120시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물의 제조 방법.
  16. 약물 전달 기능을 갖는 금속-유기 골격 구조 조성물에 있어서, 2가 철 이온(Fe2 +)을 포함하는 금속 이온과 시트르산 염이 3차원으로 결합된 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  17. 인간을 포함한 포유동물의 체내에서 생분해성을 가지고 있으며 금속 이온과 유기산 염이 결합되어 있는 구조를 가지는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    금속-유기 골격 구조를 이루기 위하여 2가 철 이온(Fe2 +)이 포함되는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  19. 제 17 항에 있어서,
    인간을 포함한 포유동물의 체내에서 분산성을 가지고 있는 금속-유기 골격 구조 조성물.
  20. 약물전달체로서 금속-유기 골격 구조 조성물 내에 기공(pore)을 포함하고 있는 금속-유기 골격 구조를 갖는 약물전달체.
  21. 제 20항에 있어서,
    금속이 2가 철 이온(Fe2 +)인 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조를 갖는 약물전달체.
  22. 제 20항에 있어서,
    기공(pore)안에 항암제를 포함한 약물을 저장하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조를 갖는 약물전달체.
  23. 제 20항에 있어서,
    항암제를 포함한 약물이 금속-유기 골격 구조 조성물과 결합하는 것을 특징으로 하는 금속-유기 골격 구조를 갖는 약물전달체.
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