WO2019128877A1 - 一种可用作肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种可用作肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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WO2019128877A1
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alkyl
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尹磊
姚郑林
李恒
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Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical preparations, in particular to a compound which can be used for a tumor inhibitor and a preparation method and application thereof.
  • P53 is a known tumor suppressor protein that plays an important role in tumor cell growth inhibition and apoptosis. It acts as a transcription factor that controls cellular responses to DNA damage and prevents permanent growth by triggering growth arrest, apoptosis, and aging. Proliferation (controlled cell death) of damaged cells to maintain the normal function of the cells.
  • P53 is inactivated due to gene mutations or deletions.
  • the function of P53 is regulated by a series of complex mechanisms, of which MDM2 acts as a negative regulator of P53. It has an important regulatory effect on the function of P53.
  • MDM2 acts as a negative regulator of P53. It has an important regulatory effect on the function of P53.
  • P53 is often inactivated by overexpression of MDM2. It has been found that about 10% of tumors have MDM2 amplification or overexpression, and in some specific tumors, this ratio is higher, for example, about 44%. Liver cancer, 20% osteosarcoma, 31% of soft tissue sarcoma have MDM2 amplification or overexpression.
  • MDM2 inhibitors that have been reported include RG7388, MI-773, HDM201 and the like.
  • a first aspect of the invention provides a compound which is a stereoisomer, enantiomer, diastereomer or racemate of a compound of formula I or a compound of formula I. , a meso form, a cis-trans isomer, a tautomer, an isotope variant, or any combination thereof, or a compound of the above formula I, a stereoisomer, an enantiomer thereof, Medicinal salts, solvates, hydrates, polycrystals of diastereomers, racemates, meso isomers, cis-trans isomers, tautomers, isotopic variants, or any combination thereof a form or prodrug, or a hydrate of the pharmaceutically acceptable salt,
  • R 1 is selected from a linear or branched alkyl or cycloalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or
  • R 2 is selected from H, -(C 1 -C 6 alkyl), wherein the alkyl group is optionally substituted with 0-3 substituents, wherein the 0-3 substituents are independently selected from having 1 to Alkoxy group of 4 carbon atoms, hydroxyl group, mercapto group, halogen, -C(O)OH, -C(O)O-(C 1 -C 4 )alkyl, -C(O)NR 9 R 10 ,- NR 9 R 10 or methylsulfonyl;
  • R 3 is selected from a 5- or 6-membered aromatic or aromatic heterocyclic ring which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from H, (C 1 -C 6 Alkyl, (C 3 -C 6 )cycloalkyl, -O-(C 1 -C 6 )alkyl, -O-(C 3 -C 6 )cycloalkyl, -S-(C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, CN, -C(O)NR 9 R 10 , -C(O)-morpholinyl-4-yl, hydroxy-nitrogen heterocycle Butan-1-yl-carbonyl, -CH 2 NR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 -C(O)R 10 , methyl-imidazolyl-, -CH 2 C(O)NR 9 R 10 ,- CH 2 C(O
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 5 is selected from a 5- or 6-membered aromatic or aromatic heterocyclic ring which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from H, (C 1 -C 6 Alkyl, (C 3 -C 6 )cycloalkyl, -O-(C 1 -C 6 )alkyl, -O-(C 3 -C 6 )cycloalkyl, -S-(C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, CN, -C(O)NR 9 R 10 , -C(O)-morpholinyl-4-yl, hydroxy-nitrogen heterocycle Butan-1-yl-carbonyl, -CH 2 NR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 -C(O)R 10 , methyl-imidazolyl-, -CH 2 C(O)NR 9 R 10 ,- CH 2 C(
  • R 5 is selected from:
  • R 6 is selected from halogen, halomethyl, methyl or cyano
  • R 7 is selected from the group consisting of H, (C 1 -C 6 )alkyl, or halogen; wherein the alkyl group is optionally independently selected from 0 to 3 alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group , thiol, halogen, -C(O)OH, -C(O)O-(C 1 -C 4 )alkyl, -C(O)NR 9 R 10 , -NR 9 R 10 or methylsulfonyl substitution Base substitution
  • R 8 is selected from -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHMe, -NMe 2 , -NHCOMe, -NHCOH or methanesulfonyl;
  • R 9 is selected from H or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 10 is selected from H or (C 1 -C 6 )alkyl, wherein the alkyl group is optionally independently selected from 0 to 3 alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, a thiol group, a halogen, Substituted with a substituent of -C(O)OH, -C(O)O-(C 1 -C 4 )alkyl or methylsulfonyl;
  • R 11 is selected from -OCH 3 , -CH 2 CH 3 , -OH, halomethoxy or H;
  • R 12 is selected from H or (C 1 -C 6 )alkyl, wherein the alkyl group is optionally selected from 0 to 3 independently selected from alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, thiol, halogen, -C(O)OH, -C(O)O-(C 1 -C 4 )alkyl, -C(O)NR 9 R 10 , -NR 9 R 10 or a substituent of a methanesulfonyl group;
  • R 13 is selected from halogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 14 is selected from H or (C 1 -C 6 )alkyl, wherein the alkyl group is optionally selected from 0 to 3 independently selected from alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, thiol, halogen, -C(O)OH, -C(O)O-(C 1 -C 4 )alkyl, -C(O)NR 9 R 10 , -NR 9 R 10 or a substituent of a methanesulfonyl group;
  • R 15 is selected from the group consisting of NH 2 , -C(O)OH, -NH(C(O)-CH 3 ) or -C(O)-NH(CH 3 );
  • R 16 is selected from H, (C 1 -C 6 )alkyl or halogen; wherein the alkyl group is optionally independently selected from 0 to 3 alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, hydroxy groups, thiol groups, a substituent of a halogen, -C(O)OH, -C(O)O-(C 1 -C 4 )alkyl, -C(O)NR 9 R 10 , -NR 9 R 10 or a methylsulfonyl group;
  • R 17 is selected from -C(O)-NR 9 (R 10 ), (C 1 -C 6 )alkyl, -C(O)(C 1 -C 6 )alkyl, -C(O)O(C) 1 -C 6 )alkyl; wherein said alkyl group is optionally independently selected from 0 to 3 alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, thiol, halogen, -C(O)OH, - a substitution of a substituent of C(O)O-(C 1 -C 4 )alkyl, -C(O)NR 9 R 10 , -NR 9 R 10 or methylsulfonyl; and/or
  • X 1 is selected from oxygen or sulfur; Y, X 2 , V, and W are each independently selected from carbon or nitrogen; when Y is carbon, R 4 is selected from H, hydroxy, -O-(C 1 -C 6 ) Alkyl, CN, halogen, -(C 1 -C 6 )alkyl, -C(O)OH, -CH 2 C(O)OH, -CH 2 C(O)NR 9 R 10 or -C(O O-(C 1 -C 6 )alkyl, wherein the alkyl group is optionally 0-3 independently selected from alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, thiol, halogen, -C ( O) OH, -C(O)O-(C 1 -C 4 )alkyl or a substituent of a methylsulfonyl group.
  • the linear or branched alkyl or cycloalkyl group having 1 to 5 carbon atoms in R 1 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, isobutyl, cyclobutyl. Or cyclopentyl;
  • the alkoxy group in R 2 is selected from a methoxy group or an ethoxy group
  • the haloalkyl group in R 3 is a halomethyl group, preferably -CF 3 , -CHF 2 or -CH 2 F; the haloalkoxy group is selected from -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 F, -OCH 2 CF 3, -OCH 2 CHF 2 or -OCH 2 CH 2 F, preferably selected from -OCF 3, -OCHF 2, or -OCH 2 F; said alkoxy is selected from methoxy or ethoxy;
  • the haloalkyl group in R 5 is a halomethyl group, preferably -CF3, -CHF 2 or -CH 2 F; the haloalkoxy group is selected from -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 F, -OCH 2 CF 3 , -OCH 2 CHF 2 or -OCH 2 CH 2 F, preferably selected from -OCF 3 , -OCHF 2 , or -OCH 2 F; the alkoxy group being selected from methoxy or ethoxy;
  • the halogen in R 6 is selected from the group consisting of chlorine, fluorine or bromine, and the halogenated methyl group is selected from the group consisting of trifluoromethyl, difluoromethyl or monofluoromethyl;
  • the alkoxy group in R 7 is selected from a methoxy group or an ethoxy group
  • the alkyl group in R 9 is selected from a methyl group or an ethyl group
  • the alkoxy group in R 10 is selected from a methoxy group or an ethoxy group
  • the halogenated methoxy group in R 11 is selected from -OCF 3 , -OCHF 2 or -OCH 2 F;
  • the alkoxy group in R 12 is selected from a methoxy group or an ethoxy group
  • the alkyl group in R 13 is selected from a methyl group or an ethyl group
  • the alkoxy group in R 14 is selected from a methoxy group or an ethoxy group
  • the alkoxy group in R 16 is selected from a methoxy group or an ethoxy group
  • the alkoxy group in R 17 is selected from a methoxy group or an ethoxy group
  • the alkoxy group in R 4 is selected from a methoxy group or an ethoxy group.
  • R 1 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, isobutyl, cyclobutyl, cyclopentyl or:
  • R 2 is selected from H or methyl; preferably H;
  • R 3 is selected from a 6-membered aromatic or aromatic heterocyclic ring substituted with 1 to 3 substituents independently selected from H, -(C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 6 a cycloalkyl group, -O-(C 1 -C 6 )alkyl group, -O-(C 3 -C 6 )cycloalkyl group, halogen, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 F, -OCH 2 CF 3 , -OCH 2 CHF 2 , OCH 2 CH 2 F, hydroxyalkoxy, CN, -C(O)NR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 -C(O)R 10 , -CH 2 C(O)NR 9 R 10 , -CH 2 C(O)OH, -C(O)OH,
  • R 5 is selected from a 6-membered aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring substituted with 1 to 3 substituents, which are independently preferably selected from H, -(C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 6 a cycloalkyl group, -O-(C 1 -C 6 )alkyl group, -S-(C 1 -C 6 )alkyl group, -O-(C 3 -C 6 )cycloalkyl group, halogen, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 F, -OCH 2 CF 3 , -OCH 2 CHF 2 , OCH 2 CH 2 F, hydroxyalkoxy, CN, -C (O)NR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 -C(O)R 10 , -CH 2 C
  • R 6 is selected from chlorine or cyano; preferably chlorine
  • R 7 is hydrogen
  • X 1 is oxygen; X 2 , V, and W are all carbon; and/or
  • Y is nitrogen or carbon; when Y is carbon, R 4 is selected from H, hydroxy, -O-(C 1 -C 6 )alkyl, -C(O)OH, -CH 2 C(O)OH, - CH 2 C(O)NR 9 R 10 or -C(O)O-(C 1 -C 6 )alkyl, wherein the alkyl group is optionally independently selected from 0 to 3 methoxy, ethoxylated Base, hydroxy, thiol, halogen, -C(O)OH, -C(O)O-(C 1 -C 4 )alkyl, -C(O)NR 9 R 10 , -NR 9 R 10 or methylsulfonate Substituent substitution of an acyl group;
  • R 9 is selected from the group consisting of H, methyl or ethyl
  • R 10 is selected from H or (C 1 -C 6 )alkyl, wherein the alkyl group is optionally 0-3 independently selected from methoxy, ethoxy, hydroxy, decyl, halogen, -C(O Substituting a substituent of OH, -C(O)O-(C 1 -C 4 )alkyl or methylsulfonyl.
  • R 4 when Y is nitrogen, R 4 is absent; when Y is carbon, R 4 is selected from H, hydroxy, -O-(C 1 -C 6 )alkyl, - C(O)OH, -CH 2 C(O)OH, -CH 2 C(O)NR 9 R 10 or -C(O)O-(C 1 -C 6 )alkyl, wherein the alkyl group Selected from 0 to 3 independently selected from methoxy, ethoxy, hydroxy, decyl, halogen, -C(O)OH, -C(O)O-(C 1 -C 4 )alkyl, -C (O) NR 9 R 10 , -NR 9 R 10 or a substituent of a methanesulfonyl group;
  • R 1 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl;
  • R 2 is H
  • R 3 is a 6-membered aromatic or aromatic heterocyclic ring substituted with 1 to 3 substituents, preferably a pyridine ring, a pyridone ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, or a pyridazine ring,
  • the substituents are independently selected from the group consisting of H, -(C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 6 )cycloalkyl, -O-(C 1 -C 6 )alkyl, -S-(C 1 - C 6 )alkyl, -O-(C 3 -C 6 )cycloalkyl, halogen, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 F, -OCH 2 CF 3 , -OCH 2 CHF 2 , OCH 2 CH 2 F, hydroxyalk
  • tert-butyl cyclopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, -O-cyclopropyl, hydroxyethoxy, halogen, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, OCF 3 , OCHF 2 , OCH 2 F, -OCH 2 CF 3 , -OCH 2 CHF 2 , -OCH 2 CH 2 F, CN, -C(O)NR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 -C(O)R 10 , -C(O)OH, -CH 2 NR 9 R 10 , tetrahydropyrrole-1-yl or -NR 9 R 10 ;
  • R 5 is a 6-membered aromatic or aromatic heterocyclic ring substituted with 1 to 3 substituents, and the aromatic heterocyclic ring is preferably a pyridine ring, a pyridone ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring or a pyridazine ring; Selected from H, -(C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 6 )cycloalkyl, -O-(C 1 -C 6 )alkyl, -S-(C 1 -C 6 ) Alkyl, -O-(C 3 -C 6 )cycloalkyl, halogen, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 F, -OCH 2 CF 3 , -OCH 2 CHF 2 , OCH 2 CH 2 F, hydroxyalkoxy, CN
  • the substituents are independently selected from the group consisting of H, (C 1 -C 6 )alkyl, -O-(C 1 -C 6 )alkyl, -S-(C 1 -C 6 ) Alkyl, halogen, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 F, CN, -C(O)NR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 -C(O)R 10 , -C(O)OH, -CH 2 NR 9 R 10 , or -NR 9 R 10 ; wherein the alkyl group is optionally independently 0-3 Selected from methoxy, ethoxy, hydroxy, decyl, halogen, -C(O)OH, -C(O)O-(C 1 -C 4
  • R 6 is chlorine; R 7 is hydrogen; X 1 is oxygen; and/or X 2 , V and W are both carbon;
  • R 9 is selected from H, methyl or ethyl
  • R 10 is selected from H, -(C 1 -C 6 )alkyl, wherein said alkyl group is optionally independently selected from 0 to 3 methoxy groups. Substituted with a substituent of ethoxy, hydroxy, decyl, halogen, -C(O)OH, -C(O)O-(C 1 -C 4 )alkyl or methylsulfonyl;
  • R 10 is preferably H, A a group, an ethyl group or a 1-hydroxyethyl group, more preferably H, methyl or ethyl;
  • R 1 is selected from ethyl or isopropyl
  • R 2 is H
  • R 3 is a 6-membered aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring substituted with 1 to 3 substituents, and the aromatic heterocyclic ring is preferably a pyridine ring, a pyridone ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring or a pyridazine ring, and the substitution The group is independently selected from the group consisting of H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -O-(C 1 -C 6 )alkyl, -S-(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 F, CN, -C(O)NR 9 R 10 , or -NR 9 R 10 ;
  • R 5 is a 6-membered aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring substituted with 1 to 3 substituents, and the aromatic heterocyclic ring is preferably a pyridine ring, a pyridone ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a pyridazine ring, and the substitution
  • the group is independently selected from the group consisting of H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -O-(C 1 -C 6 )alkyl, -S-(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 F, CN, or -C(O)NH 2 ;
  • R 6 is chlorine; R 7 is hydrogen;
  • X 1 is oxygen; Y is nitrogen; X 2 , V, W are all carbon;
  • R 9 is selected from H, methyl or ethyl
  • R 10 is selected from H, methyl or ethyl
  • the compound of the first aspect is selected from one of the following structures:
  • the compounds represented by the general formula (I) of the present invention may have various isomers, for example, the isomers include, but are not limited to, stereoisomers (for example, "cis” and “Anti-”forms, enantiomers", tautomers, and optical isomers (eg, dextrorotatory and levorotatory forms).
  • the compounds of the invention are in the S configuration to achieve a more desirable application activity.
  • the compounds of the invention also include all such isomers, and mixtures of such isomers in any ratio, unless otherwise specified.
  • the present invention also includes a compound which is converted into an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention by an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, by enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis
  • any structural formula given herein is also intended to indicate the unlabeled form of the compound as well as the isotopically labeled form.
  • Isotopically labeled compounds or isotopic variations have the structure depicted by the structural formula given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may contain an isotope in a non-natural ratio as one or more constituent atoms. Examples include, but are not limited to isotopes such as deuterium (2 H), tritium (3 H), iodine -125 (125 I), carbon, and -14 (14 C).
  • the "pharmaceutically acceptable salt” of the present invention means an acid addition salt or a base addition salt of the compound of the present invention.
  • Salt specifically includes “pharmaceutically acceptable salts.”
  • pharmaceutically acceptable salt denotes a salt which retains the biological effectiveness and properties of the compounds of the invention, which are generally not biologically or otherwise undesirable.
  • the compounds of the invention can form acid and/or base salts by the presence of amino and/or carboxyl groups or the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic and organic acids, for example, acetates.
  • solvates of the present invention include those wherein the solvent of crystallization may be isotopically substituted, for example D 2 O, d 6 - acetone, d 6 -DMSO those solvate thereof.
  • the compounds of the present invention may also be obtained in the form of their hydrates or include other solvents for their crystallization.
  • the compounds of the invention may form solvates intrinsically or by design with pharmaceutically acceptable solvents, including water; thus, it is meant that the invention includes both solvated and unsolvated forms.
  • solvate means a molecular complex of a compound of the invention, including pharmaceutically acceptable salts thereof, with one or more solvent molecules. These solvent molecules are those commonly used in the pharmaceutical field and are known to be harmless to the recipient, such as water, ethanol, and the like.
  • hydrate means a complex in which the solvent molecule is water.
  • the compounds of the invention, including their salts, hydrates and solvates can form polymorphs either inherently or by design. Solvates or hydrates can be used to prepare crystalline forms of the compounds of formula (I).
  • the preparation method of the compound of the formula I of the present invention comprises at least the following steps:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 , V, and W are specifically defined above with respect to Formula I.
  • each step can be realized by various known reaction conditions, and only the preferred embodiment, the present invention further defines the steps as follows:
  • Step 1 is preferably carried out by dropwise adding Compound 2 to Compound 1 at 0 ⁇ 2 ° C, and reacting at room temperature overnight;
  • Step 2 preferably performs a cyclization reaction at 70 ⁇ 2 ° C;
  • Step 3 is preferably carried out by adding NBS in portions with tetrahydrofuran as a solvent, more preferably at 0 ⁇ 2 ° C, and stirring at room temperature overnight;
  • Step 4 is preferably tetrahydrofuran as a solvent, more preferably at -78 ⁇ 2 ° C for 2h;
  • Step 5 is preferably carried out by using toluene as a solvent, more preferably at 0 ⁇ 2 ° C, dropwise adding AlMe 3 and compound 9, and reacting at 90 ⁇ 2 ° C overnight;
  • Step 6 is preferably glacial acetic acid as a solvent, reacted under concentrated sulfuric acid at 110 ⁇ 5 ° C for 2 h;
  • Step 7 preferably uses 1,4-dioxane and water as a solvent, more preferably Pd(PPh 3 ) 4 as a catalyst, sodium carbonate or potassium phosphate as a base, and microwave reaction at 100 ⁇ 2° C. for 1 ⁇ 0.5 h.
  • the preparation method of the compound of the formula I of the present invention comprises at least the following steps:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 , V and W are specifically the same as defined in the above formula I, and preferably X 1 is O.
  • each step can be realized by various known reaction conditions, and only the preferred embodiment, the present invention further defines the steps as follows:
  • step 1 preferably, at 0 ⁇ 2° C., DMF is used as a solvent, and compound 2 is slowly added to compound 1 and allowed to react at room temperature overnight;
  • Step 2 is preferably carried out by adding NBS in portions at 0 ⁇ 2° C. with tetrahydrofuran as a solvent, and stirring at room temperature overnight;
  • Step 3 is preferably tetrahydrofuran as a solvent, reacted at -78 ⁇ 2 ° C for 2 ⁇ 1h;
  • Step 4 is preferably carried out by adding AlMe 3 and Compound 7 at 0 ⁇ 2° C. with toluene as a solvent, and reacting at 90 ⁇ 2° C. overnight.
  • Step 5 is preferably glacial acetic acid as a solvent, and reacted under concentrated sulfuric acid at 110 ⁇ 5° C. for 2 ⁇ 1 h;
  • Step 6 preferably uses 1,4-dioxane and water as a solvent, Pd(PPh 3 ) 4 as a catalyst, sodium carbonate or potassium phosphate as a base, and microwave reaction at 100 ⁇ 5° C. for 1 ⁇ 0.5 h.
  • a third aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient at least one compound as described in the first aspect above.
  • the compounds of the first aspect of the invention may also be advantageously combined with one or more therapeutically active agents, preferably in combination with one or more other anti-proliferative compounds.
  • anti-proliferative compounds include, but are not limited to, aromatase inhibitors; antiestrogens; topoisomerase I inhibitors; topoisomerase II inhibitors; microtubule active compounds; alkylated compounds; histone deacetylase inhibition a compound that induces a cell differentiation process; a cyclooxygenase inhibitor; a MMP inhibitor; an mTOR inhibitor such as RAD001; an anti-tumor antimetabolite; a platinum compound; a compound that targets/reduces protein or lipid kinase activity; Anti-angiogenic compound; a compound that targets, reduces or inhibits protein or lipid phosphatase activity; gonarelin agonist; antiandrogen; methionine aminopeptidase inhibitor; bisphosphonate; bioresponsive modifier Anti-prolifer
  • tumor treatment methods including surgery, ionizing radiation, photodynamic therapy, implants, for example with corticosteroids, hormones, or they may be used as radiosensitization Agent.
  • anti-inflammatory and/or anti-proliferative therapies combinations with anti-inflammatory agents are included. Combinations with antihistamines, bronchodilators, NSAIDs or chemokine receptor antagonists are also possible.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further comprise, in addition to the active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier, and may be administered as various injections (such as intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, etc.), or by various methods. It is administered (for example, orally and transdermally).
  • pharmaceutically acceptable carrier is meant a pharmacologically acceptable material (e.g., excipient, diluent, additive, solvent, etc.) that is involved in the delivery of a compound of the invention or a composition comprising a compound of the invention from a given organ to another organ.
  • the preparation can be prepared by selecting a suitable dosage form (for example, an oral preparation or an injection) according to the administration method and using various conventional methods for preparing the preparation.
  • a suitable dosage form for example, an oral preparation or an injection
  • oral preparations include tablets, powders, granules, capsules, pills, troches, solutions, syrups, elixirs, emulsions, oily or aqueous suspensions and the like.
  • the invention also provides the use of a compound of the above first aspect for the manufacture of a medicament for the treatment of a disorder based on cell cycle regulation disorders.
  • a method of treating a disorder associated with MDM2 and P53 comprising administering to said patient an effective amount of a compound of the first aspect of the invention.
  • the compounds of the invention are believed to be useful in the treatment of disorders based on cell cycle dysregulation, such as proliferative disorders or diseases, such as cancer or neoplastic diseases.
  • these diseases or disorders include benign or malignant tumors, soft tissue sarcomas or sarcomas such as liposarcoma, rhabdomyosarcoma or bone cancer such as osteosarcoma, brain cancer, kidney cancer, liver cancer, adrenal cancer, bladder cancer, breast cancer, stomach cancer, ovarian cancer , colon cancer, rectal cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, lung cancer, vaginal cancer or thyroid cancer, glioblastoma, meningioma, glioma, mesothelioma, multiple myeloma, gastrointestinal cancer, especially Colon or colorectal adenoma, head and neck tumor, melanoma, benign prostatic hyperplasia, neoplasia, epithelial neoplasia, leukemia
  • a special use is for the treatment of benign or malignant tumors, soft tissue sarcoma or sarcoma such as liposarcoma, rhabdomyosarcoma or bone cancer such as osteosarcoma, cancer such as kidney cancer, liver cancer, adrenal cancer, bladder cancer, breast cancer, stomach cancer, ovarian cancer, colon Cancer, rectal cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, lung cancer, vaginal cancer or thyroid cancer, mesothelioma, multiple myeloma, gastrointestinal cancer, especially colon cancer or colorectal adenoma, head and neck cancer, melanoma, prostate Hyperplasia, neoplasia, epithelial neoplasia, leukemia such as acute myeloid leukemia or B-cell chronic lymphocytic leukemia, lymphoma such as lymphoma of B- or T-cell origin, and other organ metastases and nephritis.
  • it can be used to treat leukemia, myeloma and nephritis.
  • the present invention also provides a method of treating a disorder based on cell cycle regulation, the method comprising administering an effective dose of the compound of the first aspect or the third aspect to a subject in need thereof by an oral or parenteral route.
  • the disease is preferably a tumor or nephritis-like disease; more preferably a disorder or disease mediated by MDM2 and/or MDM4 activity.
  • the invention also provides a method of treating a disorder based on a cell cycle dysregulation, the method comprising administering to a subject in need thereof an effective dose of the compound of the first aspect or the third aspect by an oral or parenteral route Compositions;
  • the disease in which the cell cycle regulation is abnormal includes a cancer or a tumor disease; the tumor disease includes a benign or malignant tumor;
  • the tumor disease includes soft tissue sarcoma or sarcoma, leukemia or bone cancer; preferably the sarcoma is liposarcoma or rhabdomyosarcoma; the leukemia is acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia or B-cell chronic lymphocytic leukemia; Bone cancer is osteosarcoma;
  • the cancer includes brain cancer, kidney cancer, liver cancer, adrenal cancer, bladder cancer, breast cancer, stomach cancer, ovarian cancer, colon cancer, rectal cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, lung cancer, vaginal cancer or thyroid cancer, glioblasts Tumor, meningioma, glioma, mesothelioma, multiple myeloma, gastrointestinal cancer; especially colon or colorectal adenoma, head and neck tumor, melanoma, benign prostatic hyperplasia, neoplasia, epithelial tumor Formation, leukemia, lymphoma, and other organ metastases and viral infections;
  • the leukemia is acute myeloid leukemia or B-cell chronic lymphocytic leukemia
  • the lymphoma is a lymphoma of B- or T-cell origin
  • the viral infection is herpes, papilloma, HIV, Kaposi's, viral hepatitis
  • the disease in which the cell cycle regulation is abnormal is a disorder or disease involving the immune system, preferably an autoimmune disease or an immune disease due to transplantation, a chronic inflammatory disease or an inflammatory or allergic condition of the skin or other dermatitis.
  • a disorder or disease involving the immune system preferably an autoimmune disease or an immune disease due to transplantation, a chronic inflammatory disease or an inflammatory or allergic condition of the skin or other dermatitis.
  • sexual or allergic condition or hyperproliferative disorder preferably sexual or allergic condition or hyperproliferative disorder;
  • the autoimmune disease or immune disease caused by the transplantation is rheumatoid arthritis, graft versus host disease, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, Hashimoto's thyroiditis, polymyositis;
  • the chronic inflammatory condition is asthma, osteoarthritis, nephritis, atherosclerosis or Morbus Crohn;
  • the inflammatory or allergic condition of the skin is psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, alopecia areata, polymorphous erythema, herpes-like dermatitis, scleroderma, vitiligo, allergic vasculitis, urticaria, Bullous pemphigoid, pemphigus, acquired bullous epidermis release;
  • the hyperproliferative disorder is Li-Fraumeni syndrome.
  • the present invention further provides a compound or composition for treating a disorder based on cell cycle regulation, the compound being the compound of the first aspect;
  • the disease is preferably a tumor or nephritis-like disease; more preferably a disorder or disease mediated by MDM2 and/or MDM4 activity.
  • the present invention further provides a compound or composition for treating a disorder based on cell cycle regulation, the compound being the compound of the first aspect;
  • the disease in which the cell cycle regulation is abnormal includes a cancer or a tumor disease; the tumor disease includes a benign or malignant tumor;
  • the tumor disease includes soft tissue sarcoma or sarcoma, leukemia or bone cancer; preferably the sarcoma is liposarcoma or rhabdomyosarcoma; the leukemia is acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia or B-cell chronic lymphocytic leukemia; Bone cancer is osteosarcoma;
  • the cancer includes brain cancer, kidney cancer, liver cancer, adrenal cancer, bladder cancer, breast cancer, stomach cancer, ovarian cancer, colon cancer, rectal cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, lung cancer, vaginal cancer or thyroid cancer, glioblasts Tumor, meningioma, glioma, mesothelioma, multiple myeloma, gastrointestinal cancer; especially colon or colorectal adenoma, head and neck tumor, melanoma, benign prostatic hyperplasia, neoplasia, epithelial tumor Formation, leukemia, lymphoma, and other organ metastases and viral infections;
  • the leukemia is acute myeloid leukemia or B-cell chronic lymphocytic leukemia
  • the lymphoma is a lymphoma of B- or T-cell origin
  • the viral infection is herpes, papilloma, HIV, Kaposi's, viral hepatitis
  • the disease in which the cell cycle regulation is abnormal is a disorder or disease involving the immune system, preferably an autoimmune disease or an immune disease due to transplantation, a chronic inflammatory disease or an inflammatory or allergic condition of the skin or other dermatitis.
  • a disorder or disease involving the immune system preferably an autoimmune disease or an immune disease due to transplantation, a chronic inflammatory disease or an inflammatory or allergic condition of the skin or other dermatitis.
  • sexual or allergic condition or hyperproliferative disorder preferably sexual or allergic condition or hyperproliferative disorder;
  • the autoimmune disease or immune disease caused by the transplantation is rheumatoid arthritis, graft versus host disease, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, Hashimoto's thyroiditis, polymyositis;
  • the chronic inflammatory condition is asthma, osteoarthritis, nephritis, atherosclerosis or Morbus Crohn;
  • the inflammatory or allergic condition of the skin is psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, alopecia areata, polymorphous erythema, herpes-like dermatitis, scleroderma, vitiligo, allergic vasculitis, urticaria, Bullous pemphigoid, pemphigus, acquired bullous epidermis release;
  • the hyperproliferative disorder is Li-Fraumeni syndrome.
  • the dose and dosing interval can be appropriately selected based on the location of the disease and the height, weight, sex, or medical history of the patient based on the judgment of the physician.
  • the daily dose is from about 0.01 to 500 mg/kg body weight, preferably from about 0.1 to 100 mg/kg body weight.
  • the compounds of the invention are administered to a human once a day, or the dose is divided into 2-4 times, and the administration is repeated at appropriate intervals. Further, based on the judgment of the doctor, the daily dose may exceed the above dose if necessary.
  • Mdm2 means a protein encoded by the murine double microsome 2 gene.
  • Mdm2 includes an Mdm2 protein encoded by a full-length Mdm2 gene, an Mdm2 protein encoded by a mutated Mdm2 gene (including a deletion mutant, a substitution mutant, and an added mutant), and the like.
  • Mdm2 also includes homologs derived from different animal species such as human Mdm2 homolog (HDM2).
  • NBS N-bromosuccinimide
  • PE petroleum ether
  • Pd(PPh3)4 tetrakis(triphenylphosphine)palladium
  • the temperature was raised to 90 ° C overnight, and the temperature was naturally lowered to room temperature.
  • 50 mL of ice water was added, 15 mL of a saturated aqueous solution of sodium potassium tartrate, and then extracted twice with dichloromethane, 100 mL each time, and the organic layers were combined and washed once with 50 mL of a saturated aqueous solution of sodium chloride.

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Abstract

一种可用作肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用，所述化合物具有如通式I所示结构，包括其立体异构体、对映异构体、外消旋体、顺反异构体、互变异构体、同位素变体。所述化合物可单独或与其他药物组合用于治疗肿瘤或炎症疾病，或者用于治疗MDM2和/或MDM4活性介导的其他障碍或疾病，显示出突出的治疗活性。

Description

一种可用作肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年12月29日提交的第CN201711484280.8号中国发明专利申请的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种可用于肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用。
背景技术
P53是已知的肿瘤抑制蛋白，在肿瘤细胞的生长抑制和凋亡中具有重要作用，其做为一个转录因子能够控制细胞对于DNA损伤的应答并通过触发生长停滞，凋亡，衰老来防止永久性损伤细胞的增殖(受控的细胞死亡)，以维持细胞的正常功能。
然而，在约50％的肿瘤中，P53由于基因突变或缺失而失活，在剩余的50％的肿瘤中，P53的功能通过一系列复杂的机理被调控，其中MDM2做为P53的负调节剂，对于P53的功能具有重要的调节作用。在肿瘤细胞中，P53经常因为MDM2的过表达而失活，研究发现，约10％的肿瘤存在MDM2扩增或过表达现象，在某些特定肿瘤中，这一比例更高，例如约44％的肝癌，20％的骨肉瘤，31％的软组织肉瘤中存在MDM2扩增或过表达现象。因此抑制肿瘤细胞中的MDM2对P53的负调控作用，可以激活P53通路，进而抑制肿瘤细胞的增殖，起到抗肿瘤作用。已见报道的MDM2抑制剂包括RG7388，MI-773，HDM201等。
Figure PCTCN2018122796-appb-000001
但考虑到临床上的实际需求，仍迫切需要开发其他可用作肿瘤抑制剂的全新化合物。
发明内容
因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种可用于肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用。
本发明的第一方面提供了一种化合物，其为结构式I所示的化合物或结构式I所示的化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、同位素变体、或其任意组合，或为所述结构式I所示的化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、同位素变体、或其任意组合的药用盐、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药，或为所述药用盐的水合物，
Figure PCTCN2018122796-appb-000002
其中，R 1选自具有1到5个碳原子的直链或支链烷基或环烷基，或
Figure PCTCN2018122796-appb-000003
R 2选自H、-(C 1-C 6烷基)，其中所述烷基任选地被0-3个取代基取代，其中所述0-3个取代基独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基；
R 3选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、CN、-C(O)NR 9R 10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、甲基-咪唑基-、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-CH 2CN、四氢吡咯-1-基、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH 3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 3选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)NR 9R 10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、甲基-咪唑基-、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-CH 2CN、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH 3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
或者所述的R 3选自：
Figure PCTCN2018122796-appb-000004
R 5选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、CN、-C(O)NR 9R 10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、甲基-咪唑基-、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)OCH 3、-CH 2CN、四氢吡咯-1-基、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH 3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 5选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、-C(O)NR 9R 10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2CN、甲基-咪唑基-、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)OCH 3、-CH 2CN、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH 3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
或者所述的R 5选自：
Figure PCTCN2018122796-appb-000005
R 6选自卤素、卤代甲基、甲基或氰基；
R 7选自选自H、(C 1-C 6)烷基、或卤素；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
其中：
R 8选自-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHMe、-NMe 2、-NHCOMe、-NHCOH或甲磺酰基；
R 9选自H或具有1到4个碳原子的烷基；
R 10选自H或(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基或甲磺酰基的取代基取代；
R 11选自-OCH 3、-CH 2CH 3、-OH、卤代甲氧基或H；
R 12选自H或(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
R 13选自卤素或具有1到4个碳原子的烷基；
R 14选自H或(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
R 15选自NH 2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH 3)或-C(O)-NH(CH 3)；
R 16选自H、(C 1-C 6)烷基或卤素；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
R 17选自-C(O)-NR 9(R 10)、(C 1-C 6)烷基、-C(O)(C 1-C 6)烷基、-C(O)O(C 1-C 6)烷基；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；和/或
X 1选自氧或硫；Y、X 2、V、和W各自独立地选自碳或氮；当Y为碳时，R 4选自H、羟基、-O-(C 1-C 6)烷基、CN、卤素、-(C 1-C 6)烷基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-CH 2C(O)NR 9R 10或者-C(O)O-(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基或甲磺酰基的取代基取代。
优选地，R 1中所述具有1到5个碳原子的直链或支链烷基或环烷基选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环丁基或环戊基；
R 2中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R 3中所述卤代烷基为卤代甲基，优选为-CF 3、-CHF 2或-CH 2F；所述卤代烷氧基选自-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2或-OCH 2CH 2F，优选选自-OCF 3、-OCHF 2、或-OCH 2F；所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R 5中所述卤代烷基为卤代甲基，优选为-CF3、-CHF 2或-CH 2F；所述卤代烷氧基选自-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2或-OCH 2CH 2F，优选选自-OCF 3、-OCHF 2、或-OCH 2F；所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R 6中所述卤素选自氯、氟或溴，所述卤代甲基选自三氟甲基、二氟甲基或单氟甲基；
R 7中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R 9中所述烷基选自甲基或乙基；
R 10中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R 11中所述卤代甲氧基选自-OCF 3、-OCHF 2或-OCH 2F；
R 12中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R 13中所述烷基选自甲基或乙基；
R 14中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R 16中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R 17中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；和
R 4中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基。
进一步地，本发明上述化合物中，优选：
R 1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环丁基、环戊基或是：
Figure PCTCN2018122796-appb-000006
R 2选自H或甲基；优选为H；
R 3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、-(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、OCH 2CH 2F、羟基烷氧基、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-CH 2CN、四氢吡咯-1-基，其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选的，R 3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2CN、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-CH 2CN，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2CN、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、四氢吡咯-1-基；
R 5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地优选自H、-(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、OCH 2CH 2F、羟基烷氧基、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)OCH 3、-CH 2CN、四氢吡咯-1-基，其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地优选自H、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2CN、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)OCH 3、-CH 2CN，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 5选自自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2CN、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)OCH 3、四氢吡咯-1-基；
R 6选自氯或氰基；优选氯；
R 7为氢；
X 1为氧；X 2、V、和W均为碳；和/或
Y为氮或碳；当Y为碳时，R 4选自H、羟基、-O-(C 1-C 6)烷基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-CH 2C(O)NR 9R 10或者-C(O)O-(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧 基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
其中：R 9选自H、甲基或乙基；
R 10选自H或(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基或甲磺酰基的取代基取代。
。
此外，作为本发明的优选方案之一：当Y为氮时，R 4不存在；当Y为碳时，R 4选自H、羟基、-O-(C 1-C 6)烷基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-CH 2C(O)NR 9R 10或者-C(O)O-(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
R 1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、或环戊基；
R 2为H；
R 3为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环，所述取代基独立地选自H、-(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、OCH 2CH 2F、羟基烷氧基、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-C(O)OH、-CH 2NR 9R 10、四氢吡咯-1-基或-NR 9R 10；其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 3为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环，所述取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-C(O)OH、-CH 2NR 9R 10、或-NR 9R 10；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-C(O)OH、-CH 2NR 9R 10、四氢吡咯-1-基或-NR 9R 10；
R 5为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环；所述取代基独立地选自H、-(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、OCH 2CH 2F、羟基烷氧基、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-C(O)OH、-CH 2NR 9R 10、四氢吡咯-1-基或-NR 9R 10；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 5为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环；所述取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-C(O)OH、-CH 2NR 9R 10、或-NR 9R 10；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、 -O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-C(O)OH、-CH 2NR 9R 10、四氢吡咯-1-基或-NR 9R 10；
R 6为氯；R 7为氢；X 1为氧；和/或X 2、V和W均为碳；
其中，R 9选自H、甲基或乙基，R 10选自H、-(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基或甲磺酰基的取代基取代；R 10优选为H、甲基、乙基或1-羟基乙基，更优选为H、甲基或乙基；
更进一步，作为本发明的最优选方案：
R 1选自乙基或异丙基；
R 2为H；
R 3为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环，所述取代基独立地选自H、-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、或-NR 9R 10；
当Y为氮，R 4不存在；
R 5为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环，所述取代基独立地选自H、-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、CN、或-C(O)NH 2；
R 6为氯；R 7为氢；
X 1为氧；Y为氮；X 2、V、W均为碳；
其中，R 9选自H、甲基或乙基，R 10选自H、甲基或乙基。
更优选地，第一方面所述的化合物选自如下结构中的一种：
Figure PCTCN2018122796-appb-000007
Figure PCTCN2018122796-appb-000008
Figure PCTCN2018122796-appb-000009
Figure PCTCN2018122796-appb-000010
Figure PCTCN2018122796-appb-000011
Figure PCTCN2018122796-appb-000012
Figure PCTCN2018122796-appb-000013
Figure PCTCN2018122796-appb-000014
Figure PCTCN2018122796-appb-000015
Figure PCTCN2018122796-appb-000016
Figure PCTCN2018122796-appb-000017
Figure PCTCN2018122796-appb-000018
Figure PCTCN2018122796-appb-000019
取决于取代基的类型或组合，本发明由通式(I)代表的化合物可能有各种异构体，例如所述异构体包括但不限于立体异构体(例如，“顺”和“反”形式、对映异构体)、互变异构体和旋光异构体(例如，右旋和左旋形式)。优选本发明的化合物为S构型，以获得更为理想的应用活性。本发明的化合物也包括所有这些异构体、和这些异构体以任意比例的混合物，除非另有指定。
此外，本发明还包括在体内生理条件下由于酶、胃酸等诱导的反应而转化为作为本发明的药用组合物的活性成分的化合物(I)的化合物，即通过酶促氧化、还原、水解等转化成化合物(I)的化合物，或者通过胃酸等诱导的水解转化成化合物(I)的“药学上可接受的前体药物化合物”。
本文给出的任何结构式还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物或同位素变体具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。例如本发明通式(I)代表的化合物可以包含非天然比例的同位素作为一个或多个组成原子。同位素的实例包括但不限于例如氘( 2H)、氚( 3H)，碘-125( 125I)，和碳-14( 14C)。这些化合物是有用的治疗或预防剂、研究试剂(例如，试验试剂)和诊断剂(例如，体内诊断显像剂)。无论存在放射性与否，由通式(I)代表的化合物的所有同位素变体也包括在本发明的范围内。
本发明所述“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用盐”。术语“可药用盐”表示保留本发明化合物的生物学有效性和性质的盐，其通常不是生物学或其它不希望的。在很多情况下，本发明化合物能通过存在的氨基和/或羧基或类似基团形成酸和/或碱盐，例如可药用酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、 羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的、例如D 2O、d 6-丙酮、d 6-DMSO的那些溶剂化物。
另外，本发明化合物包括它们的盐还可以以它们的水合物形式获得，或包含用于它们结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，它表示本发明包括溶剂化的和未溶剂化的形式。术语“溶剂化物”表示本发明化合物(包括其可药用盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这些溶剂分子是制药领域常用的那些，已知其对接受者是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”表示其中溶剂分子是水的复合物。本发明化合物包括其盐、水合物和溶剂化物可以固有地或通过设计形成多晶型物。溶剂化物或水合物可以用于制备式(I)化合物的结晶形式。
本发明的第二方面提供了多种所述第一方面的化合物的制备方法作为优选方案：
作为并列方案之一，当Y为N时，本发明通式I所述化合物的制备方法至少包括如下步骤：
Figure PCTCN2018122796-appb-000020
(1)化合物1与化合物2经取代重排反应合成得到化合物3；
(2)化合物3与化合物4经环化反应构建咪唑环得到化合物5；
(3)化合物5经NBS溴化得到化合物6；
(4)化合物6与化合物7经LDA低温锂化得到化合物8；
(5)化合物8与化合物9经氨解反应得到化合物10；
(6)化合物10经酸化脱水反应得到化合物11；
(7)化合物11与芳基或杂芳基硼酸酯或硼酸经Suzuki偶联反应得到产物12(对应通式(I)所示化合物)；
其中，R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、X 1、X 2、V、W的指代同上述关于通式I的具体限定。
本发明所提供的上述制备方法，各步骤可以采用已知的各种反应条件实现，仅作为优选方案，本发明对各步骤作出了进一步如下限定：
步骤1优选在0±2℃下向化合物1中滴加化合物2，室温下反应过夜；
步骤2优选在70±2℃下进行环化反应；
步骤3优选以四氢呋喃为溶剂，更优选在0±2℃时分批加入NBS，再室温搅拌过夜；
步骤4优选以四氢呋喃为溶剂，更优选在-78±2℃反应2h；
步骤5优选以甲苯为溶剂，更优选在0±2℃，滴加AlMe 3和化合物9，90±2℃反应过夜；
步骤6优选以冰醋酸为溶剂，在浓硫酸作用下110±5℃反应2h；
步骤7优选以1,4-二氧六环和水为溶剂，更优选以Pd(PPh 3) 4为催化剂，以碳酸钠或磷酸钾做碱，100±2℃微波反应1±0.5h。
作为并列方案之二，当Y为C时，本发明通式I所述化合物的制备方法至少包括如下步骤：
Figure PCTCN2018122796-appb-000021
(1)化合物1与化合物2经取代反应合成得到化合物3；
(2)化合物3经NBS溴化得到化合物4；
(3)化合物4与化合物5经LDA低温锂化得到化合物6；
(4)化合物6与化合物7经氨解反应得到化合物8；
(5)化合物8经酸化脱水反应得到化合物9；
(6)化合物9与芳基或杂芳基硼酸经Suzuki偶联反应得到产物11(对应通式(I)所示化合物)；
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、X 1、X 2、V、W的指代同上述通式I的具体限定，优选X 1为O。
本发明所提供的上述制备方法，各步骤可以采用已知的各种反应条件实现，仅作为优选方案，本发明对各步骤作出了进一步如下限定：
其中，步骤1优选在0±2℃时以DMF为溶剂，向化合物1中缓慢加入化合物2，室温下反应过夜；
步骤2优选以四氢呋喃为溶剂，在0±2℃时分批加入NBS，再室温搅拌过夜；
步骤3优选以四氢呋喃为溶剂，在-78±2℃反应2±1h；
步骤4优选以甲苯为溶剂，在0±2℃，滴加AlMe 3和化合物7，90±2℃反应过夜
步骤5优选以冰醋酸为溶剂，在浓硫酸作用下110±5℃反应2±1h；
步骤6优选1,4-二氧六环和水为溶剂，以Pd(PPh 3) 4为催化剂，以碳酸钠或磷酸钾做碱，100±5℃微波反应1±0.5h。
实现上述各步骤中所述的反应可采用本领域常规条件，本发明对此不做特别限定。
本发明的第三方面提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种如上第一方面所述的化合物。
本发明第一方面所述的化合物还可以有利地与一种或多种治疗活性剂组合，优选地，与一种或多种其它抗增殖化合物组合。此类抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂例如RAD001；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/减少蛋白质或脂质激酶活性的化合物；以及进一步的抗血管生成化合物；靶向、减少或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素剂；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物响应修饰剂；抗增殖抗体例如HCD122；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血癌的化合物例如氟达拉滨；靶向、减少或抑制Flt-3活性的化合物例如PKC412；Hsp90抑制剂例如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、Conforma Therapeutics的CNF1010和AUY922；替莫唑胺(TEMODALTM)；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂例如GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；PI3K抑制剂例如BEZ235；RAF抑制剂例如RAF265；MEK抑制剂例如Array PioPharma的ARRY142886、AstraZeneca的AZD6244、Pfizer的PD181461、亚叶酸钙、EDG结合剂、抗白血病药化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂、细胞凋亡调节剂、抗增殖抗体或其它化疗化合物。另外，可选择地或另外它们可以与其它肿瘤治疗方法组合应用，这些方法包括外科手术、离子化辐射、光动力疗法、植入物，例如与皮质类固醇、激素，或它们可以用作放射增敏剂。而且，在抗炎和/或抗增殖治疗中，包括与抗炎药的组合。与抗组胺药、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂的组合也是可以的。
本发明所述的药物组合物除活性成分外，还可以进一步包括药学可接受载体，并且可作为各种注射剂(如静脉内注射剂、肌内注射剂和皮下注射剂等)给药，或者通过各种方法(如经口给药和经皮给药)来给予。药学可接受载体是指涉及将本发明化合物或包含本发明化合物的组合物从给定器官运送到另一器官的药理学可接受材料(例如赋形剂、稀释剂、添加剂、溶剂等)。
可依据给药方法选择合适的剂型(例如经口制剂或注射剂)以及使用各种常用的制备制剂的方法来制备制剂。经口制剂的实例包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、锭剂、溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂、油性或水性悬浮液等。
本发明同时提供了上述第一方面所述的化合物在制备治疗基于细胞周期调节失常的疾病的药物中的应用。
以及，提供治疗与MDM2和P53调节性疾病相关的的一种方法，包括对所述病人给予有效剂量的本发明第一方面所述的化合物。
相信本发明化合物可用于治疗基于细胞周期调节失常的疾病，例如增殖性障碍或疾病，例如癌症或肿瘤疾病。特别是，这些疾病或障碍包括良性或恶性肿瘤，软组织肉瘤或肉瘤例如脂肪肉瘤，横纹肌肉瘤或骨癌例如骨肉瘤，脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，胶质母细胞瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，黑素瘤，前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，白血病例如急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病，淋巴瘤例如B-或T-细胞起源的淋巴瘤，和其它器官转移，病毒感染(例如疱疹、乳头状瘤、HIV、Kaposi’s、病毒性肝炎)以及肾炎。特别的用途是用于治疗良性或恶性肿瘤，软组织肉瘤或肉瘤例如脂肪肉瘤，横纹肌肉瘤或骨癌例如骨肉瘤，癌症例如肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌， 间皮瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，黑素瘤、前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，白血病例如急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病，淋巴瘤例如B-或T-细胞起源的淋巴瘤，和其它器官转移以及肾炎。
优选地，可用于治疗白血病、骨髓瘤和肾炎。
本发明还提供了一种治疗基于细胞周期调节失常疾病的方法，所述方法包括对有需要的受试者通过口服或非口服途径给予有效剂量的第一方面所述的化合物或第三方面所述的组合物；
所述疾病优选为肿瘤或肾炎类疾病；更优选为MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病。
本发明还提供了一种治疗基于细胞周期调节失常疾病的方法，所述方法包括对有需要的受试者通过口服或非口服途径给予有效剂量的第一方面所述化合物或第三方面所述的组合物；
所述的细胞周期调节失常的疾病包括癌症或肿瘤疾病；所述肿瘤疾病包括良性或恶性肿瘤；
优选地：
所述肿瘤疾病包括软组织肉瘤或肉瘤，白血病或骨癌；优选所述肉瘤为脂肪肉瘤或横纹肌肉瘤；所述白血病为急性髓性白血病，慢性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述骨癌为骨肉瘤；
所述的癌症包括脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，胶质母细胞瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌；特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，黑素瘤，前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，白血病，淋巴瘤，和其它器官转移与病毒感染；
更优选地：所述白血病为急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述淋巴瘤为B-或T-细胞起源的淋巴瘤；所述病毒感染为疱疹、乳头状瘤、HIV、Kaposi’s、病毒性肝炎；
或，所述的细胞周期调节失常的疾病为涉及免疫系统的障碍或疾病，优选为由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病，慢性炎性病症或皮肤的炎性或过敏性病症或者其它皮肤炎性或过敏性病症或过度增殖性障碍；
优选地：
所述由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病为类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、舍格林综合征、多发性硬化、桥本甲状腺炎、多肌炎；
所述慢性炎性病症为哮喘、骨关节炎、肾炎，动脉粥样硬化或Morbus Crohn；
所述皮肤的炎性或过敏性病症为银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解；
所述过度增殖性障碍为Li-Fraumeni综合征。
本发明进一步提供了一种用于治疗基于细胞周期调节失常疾病的化合物或组合物，所述化合物为第一方面所述的化合物；
所述疾病优选为肿瘤或肾炎类疾病；更优选为MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病。
本发明进一步提供了一种用于治疗基于细胞周期调节失常疾病的化合物或组合物，所述化合物为第一方面所述的化合物；
所述的细胞周期调节失常的疾病包括癌症或肿瘤疾病；所述肿瘤疾病包括良性或恶性肿瘤；
优选地：
所述肿瘤疾病包括软组织肉瘤或肉瘤，白血病或骨癌；优选所述肉瘤为脂肪肉瘤或横纹肌肉瘤；所述白血病为急性髓性白血病，慢性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述骨癌为骨肉瘤；
所述的癌症包括脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，胶质母细胞瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌；特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，黑素瘤，前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，白血病，淋巴瘤，和其它器官转移与病毒感染；
更优选地：所述白血病为急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述淋巴瘤为B-或T-细胞起源的淋巴瘤；所述病毒感染为疱疹、乳头状瘤、HIV、Kaposi’s、病毒性肝炎；
或，所述的细胞周期调节失常的疾病为涉及免疫系统的障碍或疾病，优选为由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病，慢性炎性病症或皮肤的炎性或过敏性病症或者其它皮肤炎性或过敏性病症或过度增殖性障碍；
优选地：
所述由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病为类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、舍格林综合征、多发性硬化、桥本甲状腺炎、多肌炎；
所述慢性炎性病症为哮喘、骨关节炎、肾炎，动脉粥样硬化或Morbus Crohn；
所述皮肤的炎性或过敏性病症为银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解；
所述过度增殖性障碍为Li-Fraumeni综合征。
具体应用时，可基于医生的判断，根据疾病的位置和患者的身高、体重、性别或病史对剂量和给药间隔时间进行适当选择。当本发明化合物给予人时，每天剂量为约0.01-500mg/kg体重，优选约0.1-100mg/kg体重。优选地，本发明化合物每天对人给药一次，或者剂量分成2-4次，并且以合适的间隔时间重复给药。此外，基于医生的判断，如果需要，每日剂量可超过上述剂量。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明所采用的所有原料均为已知的市售品。
在本发明中，“Mdm2”是指由鼠双微体2基因编码的蛋白。“Mdm2”包括由全长Mdm2基因编码的Mdm2蛋白、由突变的Mdm2基因(包括缺失突变体、取代突变体和添加突变体)编码的Mdm2蛋白等。在本发明中，“Mdm2”还包括源自不同动物种类的同源物例如人Mdm2同源物(HDM2)。
本发明实施例中出现的缩略语及其含义如下所示：
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
LDA：二异丙基酰胺锂
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯
实施例1
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000022
步骤1制备(E)-2-氰基-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯
Figure PCTCN2018122796-appb-000023
氮气保护，将2-异氰酸乙酯(500.0g,4.425mol)，1000mL乙醇加入2000mL的三口瓶中，冷却至-5℃，逐滴滴入1,1-二乙氧基-N-甲基-N-亚甲基甲胺(845.6g,5.752mol)，滴加过程中保持反应液温度在0℃左右，然后自然升温至室温，搅拌过夜，真空浓缩。将粗品溶于5L叔丁基甲醚，加入1Kg硅胶，搅拌30min，过滤，用叔丁基甲醚洗涤5次，每次500mL，真空浓缩得到678.2g(E)-2-氰基-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(收率91.25％，黄色油状物)。MS(ESI):mass calcd.for C 8H 12N 2O 2 168.2,m/z found 169.3[M+H] +.
步骤2制备1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure PCTCN2018122796-appb-000024
氮气保护，将(E)-2-氰基-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(120.0g，0.714mol)，100mL正丁醇，丙基-2-胺(126.4g，2.14mol)加入500ml的三口瓶中。将该混合物加热至70℃反应过夜，真空浓缩，加入1000mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，每次500mL，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到119.3g 1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(收率91.76％，棕色油状物)。MS(ESI):mass calcd.For C 9H 14N 2O 2 182.2,m/z found 183.4[M+H] +.
步骤3制备2-溴-1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure PCTCN2018122796-appb-000025
氮气保护，将1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(60.0g,0.328mol)，500mL四氢呋喃加 入1000mL的三口瓶中,冷却至0℃，分批加入NBS(87.0g,0.492mol)，自然升温至室温反应过夜，真空浓缩，加入500mL乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液洗涤三次，每次500mL，然后用45mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，柱色谱分离(EA:PE＝1:10-1:2)得到21.2g 2-溴-1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(收率24.7％，黄色油状物)。MS(ESI):mass calcd.for C 9H 13BrN 2O 2 260.0,m/z found 261.5[M+H] +.
步骤4制备2-溴-5-(6-氯-3-羟基-2-氧代吲哚-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure PCTCN2018122796-appb-000026
氮气保护，将2-溴-1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(5.0g,19.15mmol)，10mL无水THF加入到50mL的三口瓶中，降温至-78℃，缓慢滴加LDA(40ml,2M)，保温至-78℃反应1.5小时,然后缓慢滴加6-氯二氢吲哚-2,3-二酮(3.46g,19.15mmol)的无水四氢呋喃溶液(100ml)，滴加完成后在-78℃保温反应2小时，然后后用100ml饱和氯化铵水溶液萃灭，用乙酸乙酯萃取三次，每次200mL，合并有机层，用45mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，柱色谱分离(EA:PE＝1:10–1:2)得到1.4g 2-溴-5-(6-氯-3-羟基-2-氧代吲哚-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(收率17.0％，黄色固体)as a yellow solid.MS(ESI):mass calcd.for C 17H 17BrClN 3O 4 441.0,m/z found 442.0[M+H] +。
步骤5制备2-溴-5-(6-氯-3-羟基-2-氧代吲哚-3-基)-氮-(3-氯苯)-1-异丙基-1H-咪唑-4-酰胺
Figure PCTCN2018122796-appb-000027
氮气保护，将3-氯苯胺(503.3mg,2.94mmol)和5mL无水甲苯加入到25mL的三口瓶中，降温至0℃，缓慢滴加AlMe 3(1.2ml,25％w/w)至反应液中，然后将5mL的2-溴-5-(6-氯-3-羟基-2-氧代吲哚-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(600mg,1.36mmol)无水甲苯溶液缓慢滴入反应液中。升温至90℃反应过夜，自然降温至室温，加入50mL冰水，15mL饱和酒石酸钾钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取两次，每次100mL，合并有机层，用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，柱色谱分离，得到401.2mg 2-溴-5-(6-氯-3-羟基-2-氧代吲哚-3-基)-氮-(3-氯苯)-1-异丙基-1H-咪唑-4-酰胺(收率56.47％，黄色固体)。MS(ESI):mass calcd.for C 21H 17BrCl 2N 4O 3 522.0,m/z found 523.4[M+H] +。
步骤6制备2'-溴-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000028
将2-溴-5-(6-氯-3-羟基-2-氧代吲哚-3-基)-氮-(3-氯苯)-1-异丙基-1H-咪唑-4-酰胺(400.0mg,0.766mmol)，乙酸(5mL)加入到25mL的三口瓶中，分批加入浓硫酸(0.75g,7.66mmol)，然后升温至110℃反应过夜，自然降温至室温，加入20mL冰水，用饱和碳酸钠水溶液调pH值至7.0，用二氯甲烷萃取两次，每次200mL，合并有机层，用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，柱色谱分离(EA:PE＝1:5-1:1)得到130.2mg 2'-溴-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(收率33.67％，黄色固体)。MS(ESI):mass calcd.for C 21H 15BrCl 2N 4O 2504.0,m/z found 505.3[M+H] +.
步骤7制备6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000029
氮气保护，向微波反应瓶中加入2'-溴-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(90.0mg,0.178mmol),(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(33.0mg,0.178mmol),Pd(PPh 3) 4(20.7mg,0.0178mmol)，无水Na 2CO 3(57.0mg,0.535mmol)，1,4-二氧六环(4mL)，水(1ml)，然后升温至100℃微波反应1h。将反应液冷却至室温，过滤，加入10mL水，用二氯甲烷萃取三次，每次10mL，合并有机层，用10mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离，超临界高压制备色谱分离，得到7.8mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-1)；8.8mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-1)MS(ESI):mass calcd.for C 27H 22Cl 2N 6O 4 564.1,m/z found 565.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(brs,1H),8.51(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.38-7.32(m,2H),7.15-7.12(m,2H),7.01-6.97(m,1H),6.96-6.95(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.64(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例2
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000030
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-2)；24.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-2)。
MS(ESI):mass calcd.for C 28H 24Cl 2N 6O 4 578.1,m/z found 579.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.62(brs,1H),8.53(m,1H),7.51-7.41(m,4H),6.98-6.89(m,2H),4.16-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),2.22(s,3H),1.10(d,3H,J＝4.8Hz),0.67(d,3H,J＝4.8Hz)。
实施例3
6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000031
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到24.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-3)，35.8mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-3)。MS(ESI):mass calcd.for C 27H 21Cl 2FN 6O 4 582.1,m/z found 583.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.55(brs,1H),8.51(s,1H),7.51(d,1H,J＝8.0Hz),7.43-7.39(m,1H),7.27(dd,1H,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.4Hz),7.16-7.03(m,1H),7.02-6.99(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例4
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000032
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'- 吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-4)；22.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-4)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 23Cl 2FN 4O 3 564.1,m/z found 565.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.47(brs,1H),7.55-7.49(m,2H),7.48-7.00(m,5H),6.96-6.93(m,2H),4.06-4.02(m,1H),3.81(s,3H),2.32(s,3H),1.06(d,3H,J＝5.2Hz),0.63(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例5
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000033
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到15.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-5)；13.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-5)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 24Cl 2N 4O 3 546.1,m/z found 547.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.52(brs,1H),7.57-7.42(m,3H),7.33-7.08(m,6H),7.06-7.00(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.79(s,3H),2.22(s,3H),1.14(d,3H,J＝5.2Hz),0.64(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例6
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000034
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-6)；18.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-6)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 23Cl 2FN 4O 3 564.1,m/z found 565.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.61(brs,1H),7.54-7.00(m,8H),6.97-6.96(m,1H),4.07-4.04(m,1H),3.78(s,3H),2.49(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例7
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙基苯基)-3'-异丙基异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000035
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙基苯基)-3'-异丙基异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-7)；21.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙基苯基)-3'-异丙基异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-7)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N 4O 2 544.1,m/z found 545.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.70(brs,1H),7.60-6.95(m,10H),6.97-6.96(m,1H),4.07-4.04(m,1H),2.45(s,3H),1.11-1.07(m,8H),0.67(d,3H,J＝4.8Hz)。
实施例8
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000036
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到22.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-8)；31.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-8)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 25Cl 2N 5O 4 577.13,m/z found 578.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.82-7.80(m,1H),7.79-7.04(m,6H),6.56(d,2H,J＝8.0Hz),4.13-4.10(m,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),2.21(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例9
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000037
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-9)；18.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-9)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N 4O 4 576.1 m/z found 577.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.58(brs,1H),7.55-6.67(m,9H),4.08-4.04(m,1H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),2.20(s,3H),1.06(d,3H,J＝4.0Hz).0.62(d,3H,J＝4.0Hz)。
实施例10
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000038
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到25.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-10)；28.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-10)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 23Cl 2N 5O 3 547.1,m/z found 548.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(brs,1H),8.61(s,1H),8.40(d,1H,J＝4.8Hz),7.62-7.45(m,2H),7.33-6.98(m,5H),4.11-4.10(m,1H),4.08(s,3H),2.22(s,3H),1.10(d,3H,J＝6.8Hz),0.66(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例11
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000039
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到18.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-11)；17.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-11)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 25Cl 2N 5O 4 577.1,m/z found 578.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.61(brs,1H),8.13(d,1H,J＝4.8Hz),7.55(d,1H,J＝8.4Hz),7.43-7.22(m,3H),7.16-6.96(m,2H),6.59(d,1H,J＝1.6Hz),4.10-4.04(m,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.69(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例12
4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯氰
Figure PCTCN2018122796-appb-000040
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到27.1mg(S)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡 咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯氰(S-12)；23.5mg(R)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯氰(R-12)。MS(ESI):mass calcd.for C 27H 22Cl 2N 6O 4 564.1,m/z found 565.3[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.73(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.60-7.46(m,2H),7.16-7.09(m,2H),7.01-6.97(m,2H),4.06-4.03(m,1H),3.87(s,3H),2.22(s,3H),1.07(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例13
3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯氰
Figure PCTCN2018122796-appb-000041
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到10.1mg(S)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯氰(S-13)；13.7mg(R)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯氰(R-13)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 23Cl 2N 5O 3 571.1,m/z found 572.4[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.06-8.04(m,2H),7.97-6.97(m,7H),4.05-4.02(m,1H),3.89(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例14
6-氯-5'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000042
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到54.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-14)；50.8mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-14)。MS(ESI):mass calcd.for C 27H 21Cl 2FN 6O 4 582.1,m/z found 583.5[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.52(brs,1H),8.54(s,1H),7.59(t,1H,J＝6.8Hz),7.34(d,1H,J＝7.6Hz),7.23-7.14(m,2H),7.03-6.98(m,2H),4.20-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.66(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例15
6-氯-5'-(5-氯-2-乙基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000043
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-乙基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-15)；54.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-乙基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-15)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 26Cl 2N 6O 4 592.1,m/z found 593.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.38(brs,1H),8.53(d,1H,J＝6.8Hz),7.58-7.09(m,5H),7.07-6.95(m,1H),4.17-4.14(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),2.57-2.48(m,2H),1.14-1.02(m,6H),0.67(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例16
6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000044
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到6.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-16)；8.1mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-16)。MS(ESI):mass calcd.for C 26H 21Cl 2N 7O 5 581.1,m/z found 582.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.30(brs,1H),8.51(s,1H),7.97(d,1H,J＝2.4Hz),7.31(d,1H,J＝2.4),7.21(d,1H，J＝8.0),7.04(d,1H，J＝8.0),6.99(s,1H),4.13-4.08(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),1.35(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.8Hz)，0.62(d，3H,J＝8.0)。
实施例17
6-氯-5'-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000045
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到15.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚 -3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-17)；14.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-17)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 24Cl 2N 6O 5 594.1,m/z found 595.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.10(s,1H),7.43-7.22(m,3H),7.98-6.96(m,2H),6.75-6.74(m,2H),4.08-4.03(m,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.63(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例18
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000046
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-18)；30.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-18)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 23Cl 2N 5O 3 547.1,m/z found 548.3[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.64(d,1H,J＝5.6Hz),8.50(d,1H,J＝6.0Hz),7.56-6.94(m,7H),4.07-4.04(m,1H),3.89(s,3H),2.20(s,3H),1.09(d,3H,J＝7.2Hz),0.66(d,3H,J＝7.2Hz)。
实施例19
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-异丙基-5-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000047
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到24.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-异丙基-5-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-19)；24.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-异丙基-5-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-19)。MS(ESI):mass calcd.for C 32H 30Cl 2N 4O 3 588.2,m/z found 589.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ,7.59-6.89(m,9H),4.06-4.03(m,1H),3.83(s,3H),2.63-2.59(m,1H),2.22(s，3H),1.23-1.15(m,6H),0.83(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d.3H,J＝6.8Hz)。
实施例20
6-氯-5'-(3-氯-4-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000048
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到24.0mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-20)；27.9mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-20)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 24Cl 2N 6O 4 578.1,m/z found 579.4[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.96(brs,1H),7.94(d,1H,J＝4.8Hz),7.47(d,1H,J＝8.0Hz),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.15(dd,1H,J 1＝8.0Hz,J 2＝1.6Hz),7.08-7.01(m,1H),6.87(d,1H,J＝8.0Hz),4.18-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),2.26(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例21
3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018122796-appb-000049
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.4mg(S)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(S-21)；30.3mg(R)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(R-21)。MS(ESI):mass calcd.for C 31H 27Cl 2N 5O 4,603.1 m/z found 604.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.46(d,1H,J＝4.0Hz),8.08-8.06(m,1H),7.96(s,1H),7.55-6.99(m,6H),4.08-4.04(m,1H),3.86(s,3H),2.77(d,3H,J＝4.0Hz),2.23(s,3H),1.07(d,3H,J＝6.0Hz),0.65(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例22
3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018122796-appb-000050
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.9mg(S)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(S-22)；29.5mg(R)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(R-22)。MS(ESI):mass calcd.for C 31H 27C l2N 5O 4,617.1 m/z found 618.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.66-6.97(m,9H),4.09-4.06(m,1H),3.85(s,3H),2.98(s,6H),2.22(s,3H),1.08(s,3H),0.65(s,3H)。
实施例23
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000051
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-23)；22.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-23)。MS(ESI):mass calcd.for C 31H 29Cl 2N 5O 3 589.2,m/z found 590.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.50(brs,1H),7.51-6.38(m,9H),4.12-4.09(m,1H),3.77(s,3H),3.00(s,6H),2.22(s，3H),1.06(d,3H,J＝6.8Hz),0.62(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例24
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000052
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到36.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-24)；26.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮 (R-24)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N 4O 3 560.1,m/z found 561.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.54-6.91(m,9H),4.08-4.04(m,1H),3.77(s,3H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.06(d,3H,J＝6.0Hz),0.63(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例25
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(甲基胺)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000053
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到9.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(甲基胺)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-25)；11.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(甲基胺)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-25)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 27Cl 2N 5O 3 575.2,m/z found 576.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.69(brs,1H),7.55-6.22(m,9H),4.13-4.09(m,1H),3.72(s,3H),2.74(s,3H),2.22(s,3H)1.05(d,3H,J＝5.2Hz),0.60(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例26
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-乙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000054
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-乙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-26)；28.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-乙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-26)。MS(ESI):mass calcd.for C 27H 22Cl 2N 6O 4 564.1,m/z found 565.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.54(d,1H,J＝6.0Hz),7.64-6.95(m,6H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.58-3.50(m,1H),2.25(s,3H),1.17(d,3H,J＝6.0Hz),0.85(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例27
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000055
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到2.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-27)；3.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-27)。MS(ESI):mass calcd.for C 27H 22Cl 2N 6O 3 548.1,m/z found 549.4[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.19(brs,1H),8.99(s,1H),8.76(d,1H,J＝7.2Hz),7.57-6.98(m,6H),4.19-4.12(m,1H),4.00(s,3H),2.22(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.8Hz),0.68(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例28
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丙烷-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000056
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到10.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丙烷-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-28)；11.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丙烷-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-28)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 22Cl 2N 6O 4 576.1,m/z found 577.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.58(brs,1H),8.55(d,1H,J＝4.0Hz),7.56-6.97(m,6H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),3.01-3.00(m,1H),2.23(s,3H),0.85-0.47(m,4H)。
实施例29
3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018122796-appb-000057
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到6.1mg(S)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(S-29)；6.6mg(R)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(R-29)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 25Cl 2N 5O 4 589.1,m/z found 590.4[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.08(d,1H,J＝6.8Hz),7.98(brs,2H),7.37-6.52(m,8H),4.02-3.96(m,1H),3.84(s,3H),2.26(s,3H),1.10(d,3H,J＝7.2Hz),0.66(d,3H,J＝7.2Hz)。
实施例30
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000058
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到36.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-30)；36.8mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-30)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 22Cl 2F 2N 4O 3 582.1,m/z found 583.4[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.55(brs,1H),7.69-6.96(m,10H),4.08-4.07(m,1H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.0Hz),0.67(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例31
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000059
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-31)；18.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-31)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 21Cl 2F 3N 4O 3 600.1,m/z found 601.4[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(brs,1H),7.77-6.96(m,10H),4.10-4.03(m,1H),2.22(s,3H),1.09(d,3H,J＝7.2Hz),0.70(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例32
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000060
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到27.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-32)；33.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二 酮(R-32)。MS(ESI):mass calcd.for C 32H 30Cl 2N 4O 3 588.2,m/z found 589.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.71(brs,1H),7.56-6.48(m,9H),4.08-4.05(m,1H),3.79(s,3H),3.01-2.94(m,1H),2.22(s,3H)1.27-1.23(m,6H),1.07(d,3H,J＝6.8Hz),0.63(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例33
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000061
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到21.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-33)；20.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-33)。MS(ESI):mass calcd.for C 31H 28Cl 2N 4O 3 574.2,m/z found 575.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.70(brs,1H),7.55-6.50(m,9H),4.08-4.04(m,1H),3.78(s,3H),2.72-2.50(m,2H),2.22(s，3H),1.27-1.06(m,3H),1.06(d,3H,J＝6.4Hz),0.63(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例34
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-异丙氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000062
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到18.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-异丙氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-34)；21.1mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-异丙氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-34)。MS(ESI):mass calcd.for C 31H 28Cl 2N 4O 3 574.2,m/z found 575.4[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.67(brs,1H),7.54-6.95(m,10H),4.65-4.62(m,1H),4.12-4.08(m,1H),2.22(s,3H),1.18(m,6H),1.07(d,3H,J＝7.2Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例35
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000063
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到15.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-35)；23.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-35)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N 4O 3560.1,m/z found 561.5[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.68(brs,1H),7.55-6.95(m,10H),4.09-4.08(m,3H),2.22(s,3H),1.24(t,3H,J＝6.0Hz),1.07(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例36
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000064
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到29.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-36)；36.6mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-36)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 24C l2N 4O 4562.1,m/z found 563.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.47-7.45(m,1H),7.38-7.36(m,3H),7.13-7.12(m,2H),7.02(s,1H),6.97(d,1H,J＝7.2Hz),6.72-6.67(m,2H),4.11-4.00(m,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),1.10(d,3H,J＝5.2Hz),0.60(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例37
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3，4-d]咪唑]-2，6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000065
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到21.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-37)；32.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-37)。MS(ESI):mass calcd.for C 31H 28Cl 2N 4O 3574.1,m/z found 575.2[M+H] +。 1H-NMR (400MHz,DMSO-d 6)δ7.70-6.98(m,9H),4.08-4.05(m,1H),3.76(s,3H),2.64-2.60(m,2H),2.22(s,3H),1.23-1.17(m,3H),1.07(d,3H,J＝5.2Hz),0.63(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例38
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000066
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到18.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-38)；23.1mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-38)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N 4O 3 560.1,m/z found 561.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.52(brs,1H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.39-7.32(m,3H),7.15-7.10(m,3H),7.01(s,1H),6.98-6.96(d,1H,J＝7.2Hz),4.10-4.04(m,1H),3.75(s,3H),2.64(q,2H,J＝7.2Hz),1.24(t,3H,J＝7.2Hz),1.10(d,3H,J＝5.2Hz),0.61(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例39
6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000067
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到8.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-39)；12.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-39)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 24C l2N 4O 4 593.1,m/z found 594.3[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.44(brs,1H),7.96(d,1H,J＝2.4Hz),7.33-7.31(m,2H),7.22(d,1H,J＝8.0Hz),7.04(d,1H,J＝8.0Hz),6.98(s,1H),6.70-6.66(m,2H),4.07-4.01(m,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),2.98(m,1H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.58(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例40
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000068
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-40)；28.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-40)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 25Cl 2N 5O 4 577.1,m/z found 578.3[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.62(brs,1H),8.10(s,1H),7.56-6.95(m,7H),4.11-4.10(m,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),2.21(s,3H),1.10(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例41
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丁基-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000069
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丁基-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-41)；23.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丁基-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-41)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 24Cl 2N 6O 4 590.1,m/z found 591.1[M+H] +。 1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ11.38(brs,1H),8.49(d,1H,J＝5.4Hz),7.56-7.47(m,1H),7.45-6.45(m,5H),4.47-4.43(m,1H),3.98-3.94(m,6H),2.21(s,3H),2.01-1.71(m,3H),1.61-1.31(m,2H),1.30-1.29(m,1H)。
实施例42
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000070
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到8.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚 -3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-42)；8.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-42)。MS(ESI):mass calcd.for C 27H 23Cl 2N 7O 4 579.1,m/z found 580.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.53-8.46(m,2H),7.61-6.96(m,4H),4.17-4.13(m,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),2.40(s,1H),0.84(d,3H,J＝6.8Hz),0.66(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例43
6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000071
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-43)；28.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-43)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 23Cl 2N 5O 4 563.1,m/z found 564.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.95(d,1H,J＝2.4Hz),7.56(t,1H,J＝7.2Hz),7.41(d,1H,J＝7.2Hz),7.31(d,1H,J＝2.4Hz),7.23-7.08(m,3H),6.93(s,1H),4.04-4.01(m,1H),3.98(s,3H),1.10(d,3H,J＝5.4Hz),0.60(d,3H,J＝5.4Hz)。
实施例44
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000072
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到15.4mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-44)；19.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-44)。MS(ESI):mass calcd.for C 27H 21Cl 2FN 6O 4 582.1,m/z found 583.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.53(s,1H),7.48-7.47(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.21-7.11(m,1H),7.10-7.06(m,1H),7.05-7.01(m,1H),4.20-4.15(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),1.17(d,3H,J＝6.8Hz),0.66(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例45
6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000073
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到28.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-45)；29.8mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-45)。MS(ESI):mass calcd.for C 27H 21Cl 2FN 6O 4 582.1,m/z found 583.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.49-7.39(m,2H),7.38-7.14(m,2H),7.07-6.85(m,2H),4.19-4.14(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.64(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例46
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丙基-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000074
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到5.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丙基-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-46)；10.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丙基-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-46)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N6O 4,604.1 m/z found 605.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(d,1H,J＝6.8Hz),7.50-6.48(m,7H),4.32-4.27(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),2.21(s,3H),1.92-1.91(m,1H),1.69-1.67(m,1H),1.37-1.23(m,4H),0.91-0.80(m,2H)。
实施例47
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-((二甲氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000075
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到9.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-((二甲氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲 哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-47)；9.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-((二甲氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-47)。MS(ESI):mass calcd.for C 32H 31Cl 2N 5O 3 603.2,m/z found 604.4[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.42-6.73(m,9H),4.07-3.98(m,1H),3.77(s,3H),2.14(s,6H),2.08(s,2H),1.08(d,3H,J＝6.8Hz),0.63(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例48
6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000076
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到32.4mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-48)；34.4mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-48)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 24Cl 2N 6O 5 594.1,m/z found 595.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.57(brs,1H),8.51(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.14-7.07(m,3H),6.97-6.92(m,2H),4.16-4.11(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.81(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例49
2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000077
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到5.4mg(S)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-49)；17.1mg(R)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-49)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 25Cl 2N 5O 3,561.1 m/z found 562.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.44-7.15(m,4H),7.02-6.85(m,3H),6.30(s,1H),6.25(d,1H,J＝8.0Hz),5.55(brs,2H),4.24-4.06(m,1H),3.67(s,3H),2.22(s,3H),1.06(d,1H,J＝6.4Hz),0.61(d,1H,J＝6.4Hz)。
实施例50
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000078
步骤1制备1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂
Figure PCTCN2018122796-appb-000079
氮气保护，向500mL三口瓶中加入1H-吡咯-3-羧酸甲脂(25g,0.1998mol)，30mL无水四氢呋喃，冷却至0℃，分批加入NaH(7.19g,0.2997mol)，保温反应30min,缓慢滴加2-溴丙烷(49.2g,0.3996mol)，然后自然升温至室温，反应过夜。降温至0℃，滴加20mL水萃灭，减压浓缩，加入500mL乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液洗涤三次，每次500mL，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，柱色谱分离(EA:PE＝20％to 25％)得到21.1g 1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂(收率63.2％，黄色油状物)。MS(ESI):mass calcd.For C 9H 13NO 2167.1,m/z found 168.2[M+H] +。
步骤2制备5-溴-1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂
Figure PCTCN2018122796-appb-000080
氮气保护，向100mL三口瓶中加入1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂(5.0g,0.02994mol)，30mL无水四氢呋喃，冷却至0℃，分批加入NBS(5.06g,0.0284mol)，然后自然升温至室温反应过夜，真空浓缩，加入50mL乙酸乙酯，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤三次，每次50mL，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离(EA:PE＝5％to 25％)，得到5.8g 5-溴-1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂(收率93％，黄色油状物)。MS(ESI):mass calcd.For C 9H 12BrNO 2 245.0,m/z found 246.1[M+H] +。
步骤3制备5-溴-2-(6-氯-3-羟基-2-氧吲哚-3-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂
Figure PCTCN2018122796-appb-000081
氮气保护，向100mL三口瓶中加入5-溴-1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂(4.8g,0.0196mol)，20mL无水四氢呋喃，降温至-78℃，缓慢滴加LDA(39.2ml,2M)，滴加完成后保温-50℃反应1.5h，然后将6-氯吲哚啉-2,3-二酮(3.546g,19.6mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中缓慢滴入反应瓶中，保温-50℃反应1h。滴加10mL饱和氯化铵水溶液至反应瓶中，真空浓缩，加入100mL乙酸乙酯，用50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱色谱分离(EA:PE＝1:10–1:2)得到1.2g 5-溴-2-(6-氯-3-羟基-2-氧吲哚-3-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂(收率20％，黄色固体)。MS(ESI):mass calcd.For C 17H 16BrClN 2O 4 426.0,m/z found 409.0[M+H-18] +。
步骤4制备5-溴-N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(6-氯-3-羟基-2-氧吲哚啉-3-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-酰胺
Figure PCTCN2018122796-appb-000082
氮气保护，向50mL反应瓶中加入5-氯-2-甲基苯胺(450mg,3.169mmol)，无水甲苯(5mL)，降温至0℃，缓慢加入AlMe 3(1.826g,25％w/w)，然后将5-溴-2-(6-氯-3-羟基-2-氧吲哚-3-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂(675mg,1.585mmol)溶于5mL甲苯中，缓慢滴入反应瓶中，升温至90℃，反应过夜，降温至室温，加入20mL冰水，15mL酒石酸钠钾饱和水溶液，然后用二氯甲烷萃取两次，每次50mL，合并有机相，用30mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备板分离，得到795mg 5-溴-N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(6-氯-3-羟基-2-氧吲哚啉-3-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-酰胺(收率94％，黄色固体)。MS(ESI):mass calcd.for C 23H 20BrCl 2N3 4O 3 535.0,m/z found 518.0[M+H-18] +。
步骤5制备2'-溴-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000083
向50mL反应瓶中加入5-溴-N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(6-氯-3-羟基-2-氧吲哚啉-3-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-酰胺(1155mg,2.155mmol)，H 2SO 4(2.112g,21.55mmol)，乙酸(10mL)，然后升温至110℃反应过夜，降温至室温，加入20mL冰水，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至7左右，用二氯甲烷萃取两次，每次50mL，合并有机层，用20mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱色谱分离(EA:PE＝25％)得到150mg 2'-溴-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮(收率13.5％，黄色固体)。MS(ESI):mass calcd.for C 23H 18BrCl 2N 3O 2517.0,m/z found 518.0[M+H] +。
步骤6制备6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基基嘧啶-5-基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000084
氮气保护下，向微波反应瓶中加入2'-溴-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮(100mg,0.1934mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(36mg,0.1934mmol),Pd(PPh 3) 4(45mg,0.0387mmol)，Na 2CO 3(62mg,0.5802mmol)，二氧六环(4mL)和H 2O(1ml)，然后升温至100℃微波反应1h。冷却至室温，过滤，加入10mL水，用二氯甲烷萃取三次，每次10mL，合并有机层，用10mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备板分离，超临界高压制备液相分离，得到6.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基基嘧啶-5-基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮(S-50)；7.8mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基基嘧啶-5-基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮(R-50)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 25C l2N 5O 4577.1,m/z found 578.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.51(d,1H,J＝8.0Hz),7.62-6.55(m,8H),4.07(s,3H),3.94(s,3H),3.62-3.48(m,1H),2.25(s,3H),1.29(d,3H,J＝6.4Hz),1.09(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例51
6-氯-5'-(3-氯-5-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000085
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到18.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-51)；18.4mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-51)。MS(ESI):mass calcd.for:C 28H 24Cl 2N 6O 4，579.4 m/z found 580.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(brs,1H),8.51(s,1H),7.46(d,1H,J＝8.0Hz),7.18-7.13(m,2H),7.02(s,1H),6.89(s,1H),6.80(s,1H),4.18-4.11(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),2.20(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.64(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例52
6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000086
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.2mg (S)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-52)；14.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-52)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 25Cl 2N 5O 5 593.1,m/z found 594.3[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.51(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.49-7.27(m,2H),7.18-7.14(m,1H),7.02(s,1H),6.71-6.66(m,2H),4.07-4.02(m,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.32(s,3H),1.07(d,3H,J＝6.8Hz),0.62(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例53
6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000087
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到18.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-53)；18.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-53)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 23Cl 2N 5O 4 564.1,m/z found 565.3[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.49(brs,1H),7.57-7.52(m,3H),7.52-7.48(m,2H),7.21-7.19(m,2H),7.16-7.12(m,1H),7.10-7.02(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.78(s,3H),3.49(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.8Hz),0.62(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例54
4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018122796-appb-000088
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到7.5mg(S)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(S-54)；8.8mg(R)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(R-54)。MS(ESI):mass calcd.for C 31H 27Cl 2N 5O 4,603.1 m/z found 604.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.59(d,1H,J＝4.4Hz),7.59-6.94(m,9H),4.08-4.04(m,1H),3.85(s,3H),2.83(d,3H,J＝4.4Hz),2.23(s,3H),1.08(d,3H,J＝5.2Hz).0.64(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例55
6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-5'-(m-甲苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000089
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到52.7mg(S)-6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-5'-(m-甲苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-55)；58.7mg(R)-6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-5'-(m-甲苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-55)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 25ClN 6O 4544.2,m/z found 545.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.42(d,1H,J＝8.0Hz),7.20-6.99(m,3H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),6.97(d,1H,J＝8.0Hz),4.18-4.11(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),2.20(s,3H),1.10(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例56
6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5'-(2,5-二甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000090
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到42.4mg(S)-6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5'-(2,5-二甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-56)；48.7mg(R)-6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5'-(2,5-二甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-56)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 27ClN 6O 4558.1,m/z found 559.3[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(brs,1H),8.54(d,1H,J＝7.6Hz),7.62-7.37(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.06-6.93(m,4H),4.16-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),2.22(s,3H),2.03(s,3H),1.09(d,3H,J＝6.8Hz),0.64(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例57
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3，4-d]咪唑]-2，6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000091
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.9mg(S) -6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-57)；17.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-57)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 23Cl 2FN 4O 3 564.1,m/z found 565.1[M+H] +。 1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ11.12(brs,1H),7.62-6.97(m,9H),4.01-3.98(m,1H),3.82(s,3H),2.23(s,3H),1.07-1.02(m,3H),0.70-0.63(m,3H)。
实施例58
6-氯-5'-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000092
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.3mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-58)；29.9mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-58)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 24Cl 2N 6O 5 594.1,m/z found 595.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.65(brs,1H),8.51(s,1H),7.47(d,1H,J＝8.4Hz),7.16(d,1H,J＝8.0Hz),7.05(d,1H,J＝1.6Hz),6.95(s,1H),6.72(s,1H),6.52(s,1H),4.16-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.67(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例59
6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000093
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-59)；22.5mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-59)。MS(ESI):mass calcd.for:C 27H 20Cl 2FN 5O 3，551.1 m/z found 552.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.64(d,1H,J＝6.4Hz),8.48(brs,1H),7.54(d,1H,J＝8.0Hz),7.44-7.42(m,1H),7.40-7.14(m,4H),7.08-6.97(m,2H),4.09-4.03(m,1H),3.88(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例60
2-氯-4-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018122796-appb-000094
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到14.0mg(S)-2-氯-4-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲酰胺(S-60)；16.3mg(R)-2-氯-4-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲酰胺(R-60)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 23Cl 2N 7O 5 607.1,m/z found 608.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.69(brs,1H),8.51(s,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.50(d,1H,J＝7.2Hz),7.40(d,1H,J＝8.0Hz),7.16-7.14(m,2H),7.06-6.99(m,2H),4.17-4.14(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),1.13(d,3H,J＝6.4Hz),0.63(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例61
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000095
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到29.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-61)；26.3mg(R)--6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-61)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 25C l2N 5O 4 577.1,m/z found 578.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.49(s,1H),8.50(d,1H,J＝8.4Hz),7.62(d,1H,J＝8.4Hz),7.54(d,1H,J＝9.2Hz),7.36-7.33(m,1H),7.27(d,1H,J＝8.0Hz),7.04-7.00(m,1H),6.73-6.79(m,2H),4.10(t,1H,J＝6.8Hz),3.84(s,3H),3.79(s,3H),2.42-2.27(m,3H),1.07(d,3H,J＝4.8Hz),0.638(d,3H,J＝4.8Hz).
实施例62
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000096
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到40.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-62)；44.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-62)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N 4O 3,560.1 m/z found 561.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(brs,1H),7.55-6.97(m,10H),4.09-4.05(m,1H),3.75(s,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H),1.07(d,3H,J＝5.6Hz),0.63(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例63
6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000097
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到22.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-63)；22.9mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-63)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 24Cl 2N 4O 4,563.4 m/z found 564.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.57-6.91(m,10H),4.08-4.00(m,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),1.08(m,3H),0.75-0.70(m,3H)。
实施例64
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000098
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到73.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-64)；79.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-64)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 24Cl 2N 4O 3 546.1,m/z found 547.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(brs,1H),7.58-6.45(m,10H),4.46-4.43(m,1H),3.83(s,3H),2.21(s,3H),1.11-1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.75(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例65
2-氯-4-(6-氯-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018122796-appb-000099
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到7.3mg(S)-2-氯-4-(6-氯-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲酰胺(S-65)；10.3mg(R)-2-氯-4-(6-氯-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲酰胺(R-65)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 24Cl 2N 6O 5 606.1,m/z found 607.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.63(brs,1H),8.11(s,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.51(d,1H,J＝8.0Hz),7.41(d,1H,J＝8.4Hz),7.16-7.14(m,2H),7.04-7.01(m,1H),7.01-6.99(m,1H),6.59(s,1H),4.07-4.03(m,1H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.0Hz),0.61(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例66
2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000100
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到12.7mg(S)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-66)；10.1mg(R)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-66)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 22Cl 2FN 5O 3 565.1,m/z found 566.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.70-7.00(m,7H),6.31(s,1H),6.23(d,1H,J＝9.2Hz),5.59(brs,2H),4.12-4.07(m,1H),3.67(s,3H),1.07(d,3H,J＝5.6Hz),0.60(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例67
2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000101
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到21.3mg(S)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-67)；18.8mg(R)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-67)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 22Cl 2FN 5O 3 565.1,m/z found 566.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.35-7.28(m,2H),7.02-6.92(m,5H),6.29(s,1H),6.24(d,1H,J＝8.0Hz),5.57(brs,2H),4.10-4.04(m,1H),3.65(s,3H),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.57(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例68
4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018122796-appb-000102
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到13.4mg(S)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(S-68)；17.1mg(R)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(R-68)。MS(ESI):mass calcd.for C 32H 29Cl 2N 5O 4,617.2 m/z found 618.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(brs,1H),7.58-6.97(m,9H),4.10-4.07(m,1H),3.82(s,3H),3.01(s,3H),2.96(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例69
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000103
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到9.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-69)；28.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-69)。MS(ESI):mass calcd.for C 31H 29Cl 2N 5O 4,605.2 m/z found 606.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(brs,1H),8.10(d,J＝4.4Hz,1H),7.56-6.96(m,7H),5.36-5.30(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.83(s,3H),2.21(s,3H),1.33(d,J＝6.4Hz,6H),1.08(d,J＝5.2Hz,3H),0.64(d,J＝5.2Hz,3H).
实施例70
2-(3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure PCTCN2018122796-appb-000104
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到25.9mg(S)-2-(3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(S-70)；30.7mg(R)-2-(3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(R-70)。MS(ESI):mass calcd.forC 33H 31Cl 2N 5O 4 631.2,m/z found 632.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(brs,1H),7.57-6.96(m,9H),4.09-4.06(m,1H),3.78(s,3H),3.69(s,2H),3.01(s,3H),2.83(s,3H),2.22(s,3H),1.07(s,3H),0.36(s,3H).
实施例71
2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000105
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.1mg(S)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-71)；16.1mg(R)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-71)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 25Cl 2N 5O 4,577.1 m/z found 578.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.20-6.20(m,9H),5.49(s,2H),3.98(m,1H),3.78(s,3H),3.64(s,3H),1.11-1.05(m,3H),0.60-0.59(m,3H).
实施例72
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000106
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-72)；23.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-72)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 27Cl 2N 5O 4 591.1,m/z found 592.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(brs,1H)，8.10(s,1H),7.56-7.44(m,1H),7.31-6.48(m,6H),4.40(brs,2H),4.06-4.02(m,1H),3.84(s,3H),2.21(s,3H),1.36(t,3H,J＝7.6Hz),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例73
2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000107
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到24.7mg(S)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-73)；28.7mg(R)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-73)。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 22Cl 2FN 5O 3 565.1,m/z found 566.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.39-7.34(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.03-6.90(m,4H),6.29(s,1H),6.24(d,1H,J＝8.0Hz),5.56(brs,2H),4.08-4.05(m,1H),3.65(s,3H),1.08(s,3H),0.59(s,3H).
实施例74
2'-(4-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000108
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到25.0mg(S)-2'-(4-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-74)；26.6mg(R)-2'-(4-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-74)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 27Cl 2N 5O 3575.1,m/z found 576.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.68(brs,1H),7.51-6.93(m,8H),5.33(brs,2H),4.12-4.10(m,1H),3.66(s,3H),2.21(s,3H),2.01(s,3H),1.05(d,3H,J＝6.4Hz),0.61(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例75
2'-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000109
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到7.8m g(S)-2'-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-75)；12.7mg(R)-2'-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-75)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 24Cl 2FN 5O 3579.1,m/z found 580.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(brs,1H),7.49-6.46(m,8H),5.65(brs,2H),4.13-4.11(m,1H),3.67(s,3H),2.21(s,3H),1.06(s,3H,J＝6.0Hz),0.62(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例76
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000110
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到22.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-76)；25.1mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-76)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 23Cl 2FN 4O 3 564.1,m/z found 565.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.51(brs,1H),7.57-6.95(m,9H),4.11-4.10(m,1H),3.77(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.0Hz),0.66(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例77
4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯酰胺
Figure PCTCN2018122796-appb-000111
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.6mg(S)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯酰胺(S-77)；21.5mg(R)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯酰胺(R-77)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 25Cl 2N 5O 4,589.1 m/z found 590.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(brs,1H),8.14(brs,2H),7.64-6.98(m,9H),4.08-4.06(m,1H),3.85(s,3H),2.22(s,3H),1.07(d,3H,J＝4.8Hz),0.64(d,3H,J＝4.8Hz).
实施例78
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-二甲基氨基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000112
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-二甲基氨基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-78)；28.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-二甲基氨基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-78)。MS(ESI):mass calcd.for C 31H 28Cl 2FN 5O 3 607.2,m/z found 608.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(brs,1H),7.52-6.57(m,9H),4.12-4.10(m,1H),3.78(s,3H),2.91(s,6H),2.21(s,3H),1.06(d,3H,J＝4.0Hz),0.63(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例79
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000113
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-79)；24.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-79)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N 4O 4 576.1,m/z found 577.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.70(brs,1H),7.51-6.78(m,9H),3.90-3.83(m,1H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),2.24(s,3H),1.02(d,3H,J＝6.8Hz),0.61(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例80
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000114
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到32.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-80)；35.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-80)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 23Cl 2FN 4O 4 580.1,m/z found 581.2[M+H] +.1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.85(brs,1H),7.48-6.66(m,9H),4.09-4.03(m,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),1.04(d,3H,J＝6.0Hz),0.61(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例81
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000115
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.0mg(S)‐6‐氯‐5'‐(5‐氯‐2‐氟苯基)‐2'‐(4‐(二甲氨基)‐2‐甲氧基苯基)‐3'‐异丙基‐3'H‐螺[二氢吲哚‐3,4'‐吡咯并[3,4‐d]咪唑]‐2,6'(5'H)‐二酮(S‐81)；19.5mg(R)‐6‐氯‐5'‐(5‐氯‐2‐氟苯基)‐2'‐(4‐(二甲氨基)‐2‐甲氧基苯基)‐3'‐异丙基‐3'H‐螺[二氢吲哚‐3,4'‐吡咯并[3,4‐d]咪唑]‐2,6'(5'H)‐二酮(R‐81)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2FN 5O 3 593.13,m/z found 594.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.52(brs,1H),7.46-7.05(m,6H),6.98(s,1H),6.40(d,1H,J＝8.4Hz),6.35(s,1H),4.12-4.08(m,1H),3.76(s,3H),2.99(s,6H),1.08(d,3H,J＝5.6Hz),0.61(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例82
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000116
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到13.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-82)；13.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-82)。MS(ESI):mass calcd.for C 29H 27Cl 2N 7O 3 591.15,m/z found 592.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.25(d,1H,J＝4.4Hz),7.55-6.97(m,6H),4.15-4.12(m,1H),3.90(s,3H),3.19(s,6H),2.20(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例83
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基-5-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000117
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到48.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基-5-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-83)；30.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基-5-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-83)。MS(ESI):mass calcd.for C 31H 28Cl 2N 4O 4 590.19,m/z found 591.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.52(brs,1H),7.47-7.04(m,6H),6.98(d,1H,J＝1.6Hz),6.40(d,1H,J＝8.4Hz),6.35(s,1H),4.12-4.08(m,1H),3.76(s,3H),2.99(s,6H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.61(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例84
3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯甲酸
Figure PCTCN2018122796-appb-000118
按照实施例1中相似的步骤得到80mg标题化合物。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 24Cl 2N 4O 5,590.11 m/z found 591.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.35(brs,1H),8.12(d,1H,J＝8.0Hz),7.96(s,1H),7.60-6.97(m,7H),4.07-4.06(m,1H),3.87(s,3H),2.23(s,3H),1.17(d,3H,J＝7.2Hz),0.62(d,3H,J＝7.2Hz).
实施例85
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000119
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到10.1mg(S) -6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-85)；9.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-85)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 23Cl 2F 3N 4O 3 614.11,m/z found 615.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.71-6.98(m,9H),4.08-4.06(m,1H),3.89(s,3H),2.22(s,3H),1.18(d,3H,J＝4.0Hz),0.64(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例86
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000120
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到18.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-86)；21.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-86)。MS(ESI):mass calcd.for C 32H 28Cl 2N 4O 3 586.15 m/z found 587.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.57(brs,1H),7.53-6.47(m,9H),4.07-4.03(m,1H),3.78(s,3H),2.21(s,3H),2.01-2.00(m,1H),1.16(d,3H,J＝6.4Hz),1.05-1.00(m,4H),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例87
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000121
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到45.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-87)；44.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-87)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 23Cl 2F 3N 4O 4,630.10 m/z found 631.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(brs,1H),7.60-6.48(m,9H),4.07-4.02 (m,1H),3.84(s,3H),2.22(s,3H),1.14(d,3H,J＝4.8Hz),0.64(d,3H,J＝4.8Hz).
实施例88
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000122
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到36.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-88)；42.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-88)。MS(ESI):mass calcd.for C 31H 28C l2N 4O 4 590.15 m/z found 591.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(brs,1H),7.54-6.95(m,9H),4.14-4.04(m,3H),3.77(s,3H),2.22(s,3H),1.36(t,3H,J＝6.8Hz),1.05(d,3H,J＝5.2Hz),0.62(d,3H,J＝5.2Hz).
实施例89
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000123
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到43.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-89)；32.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-89)。MS(ESI):mass calcd.for C 31H 29Cl 2N 5O 3 589.16,m/z found 590.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.69(brs,1H),8.50(d,1H,J＝8.0Hz),7.64-7.00(m,7H),4.09-4.06(m,1H),3.79(s,3H),3.01-2.94(m,1H),2.42(s,3H),1.35(d,3H,J＝7.6Hz),1.27(d,3H,J＝7.6Hz),1.07(d,3H,J＝4.0Hz),0.64(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例90
2'-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000124
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.0mg(S)-2'-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-90)；17.4mg(R)-2'-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-90)。MS(ESI):mass calcd.for C 27H 23Cl 2N 7O 3 563.12,m/z found 564.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.57(brs,1H),8.14(d,1H,J＝4.8Hz),7.54-6.96(m,8H),4.18-4.13(m,1H),3.84(s,3H),2.20(s,3H),1.08(d,3H,J＝4.4Hz),0.67(d,3H,J＝4.4Hz).
实施例91
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000125
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到29.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-91)；17.8mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-91)。MS(ESI):mass calcd.for C 32H 31Cl 2N 5O 3 603.18,m/z found 604.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.51(brs,1H),7.53-6.47(m,8H),4.11-4.08(m,1H),3.77(s,3H),2.73(s,6H),2.22(s,3H),2.07(s,3H),1.06(d,3H,J＝4.4Hz),0.62(d,3H,J＝4.4Hz).
实施例92
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-氟-2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000126
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到29.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-氟-2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-92)；33.8mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-氟-2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-92)。MS(ESI):mass calcd.for C 30H 25Cl 2FN 4O 4 594.13,m/z found 595.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(brs,1H),7.53-6.47(m,8H),4.10-4.07(m,1H),3.96(s,3H),3.82(s,3H),2.21(s,3H),1.07(d,3H,J＝4.4Hz),0.63(d,3H,J＝4.4Hz).
实施例93
6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000127
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到125.0mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-93)；132.7mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-93)。MS(ESI):mass calcd.for C 31H 28C l2N 4O 3 574.15,m/z found 575.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.58(brs,1H),7.49(d,1H,J＝8.0Hz),7.38-6.95(m,9H),4.09-4.02(m,1H),3.78(s,3H),3.01-2.94(m,1H),1.27(d,6H,J＝7.2Hz),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.59(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例94
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000128
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到7.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-94)；15.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-94).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 25Cl 2FN 4O 4 594.12,m/z found 595.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.01(brs,1H),7.48-6.64(m,9H),4.14-4.04(m,3H),3.76(s,3H),1.37-1.18(m,3H),1.04(d,3H,J＝6.4Hz),0.62(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例95
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000129
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到100.8mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-95)；108.8mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-95).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 27Cl 2N 5O 4 591.14,m/z found 592.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.53(brs,1H),8.08(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.4Hz),7.38(d,1H,J＝8.0Hz),7.34(d,1H,J＝8.4Hz),7.14(d,2H,J＝9.2Hz),7.00(d,1H,J＝1.6Hz),6.97(d,1H,J＝7.2Hz),6.51(s,1H),5.36-5.29(m,1H),4.11-4.04(m,1H),3.82(s,1H),1.33(d,6H,J＝6.0Hz),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),0.61(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例96
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000130
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到27.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-96)；29.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-96).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 26Cl 2N 6O 4 592,m/z found 593.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(brs,1H),8.50(d,1H,J＝8.0Hz),8.12(d,1H,J＝4.8Hz),7.64-7.00(m,4H),6.58(s,1H),4.40(q,2H,J＝7.2Hz),4.09-4.04(m,1H),3.84(s,3H),2.27(s,3H),1.36(t,3H,J＝7.2Hz),1.08(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例97
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000131
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到0.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-97)；3.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-97).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 23Cl 2FN 6O 4 596.11,m/z found 597.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.59(brs,1H),8.51(s,1H),7.48-7.00(m,6H),4.46(q,2H,J＝6.8Hz),4.10-4.07(m,1H),3.94(s,3H),1.39(t,3H,J＝6.8Hz),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例98
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000132
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-98)；20.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-98).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 24Cl 2FN 5O 4 595.11,m/z found 596.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(brs,1H),8.11(s,1H),7.48-7.00(m,6H),6.57(s,1H),4.40(q,2H,J＝6.8Hz),4.08-4.04(m,1H),3.83(s,3H),1.35(t,3H,J＝6.8Hz),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例99
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(乙基(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000133
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到42.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(乙基(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-99)；41.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(乙基(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-99).MS(ESI):mass calcd.for C 32H 31Cl 2N 5O 3 603,m/z found 604.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.69(brs,1H),7.54-6.96(m,7H),6.46-6.32(m,2H),4.11-4.10(m,1H),3.76(s,3H),3.47-3.45(m,2H),2.95(s,3H),2.21(s,3H),1.11-1.07(m,6H),0.62(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例100
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000134
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-100)；21.3mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-100).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N 4O 4 576.13,m/z found 577.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.56(brs,1H),7.45(d,1H,J＝8.0Hz),7.37-6.94(m,7H),6.69(s,1H),6.66(d,1H,J＝8.4Hz),7.00-6.94(m,2H),4.14-4.03(m,3H),3.76(s,3H),1.37(t,3H,J＝6.8Hz),1.04(d,3H,J＝6.4Hz),0.60(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例101
2'-(4-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000135
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.1mg(S)-2'-(4-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-101)；17.2mg(R)-2'-(4-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-101).MS(ESI):mass calcd.for C 33H 32Cl 2N 4O 3 602.2,m/z found 603.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.56-6.48(m,9H),4.08-4.07(m,1H),3.81(s,3H),2.22(s,3H),1.35(s,9H),1.07(d,3H,J＝5.2Hz),0.62(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例102
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000136
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到53.4mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-102)；55.0mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-102).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 25Cl 2N 5O 4 577.13,m/z found 578.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(brs,1H),8.09(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.38(d,1H,J＝8.4Hz),7.34(s,1H),7.14-7.12(m,2H),7.00(s,1H),6.97(d,1H,J＝7.2Hz),6.57(s,1H),4.40(q,2H,J＝6.8Hz),4.07-4.02(m,1H),3.83(s,3H),1.35(t,3H,J＝6.8Hz),1.10(d,3H,J＝6.4Hz),0.62(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例103
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000137
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到39.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-103)；32.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-103).MS(ESI):mass calcd.for C 31H 27Cl 2N 5O 3 587,m/z found 588.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(brs,1H),8.30(d,1H,J＝4.0Hz),7.57-6.97(m,7H),4.08-4.06(m,2H),3.88(s,3H),2.21(s,3H),2.07-1.98(m,4H),1.08(d,3H,J＝6.0Hz),0.66(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例104
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000138
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到80.2mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-104)；70.0mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-104).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 27C l2N 5O 3 575.15,m/z found 576.6[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.50(brs,1H),7.45(d,1H,J＝8.0Hz),7.37-7.30(m,2H),7.17-7.11(m,3H),7.00-6.94(m,2H),6.40-6.35(m,2H),4.13-4.06(m,1H),4.06(s,3H),3.76(s,3H),2.99(s,6H),1.09(d,3H,J＝6.0Hz),0.60(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例105
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二乙基氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000139
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到11.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二乙基氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-105)；16.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二乙基氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-105).MS(ESI):mass calcd.for C 33H 33Cl 2N 5O 3 617.19,m/z found 618.5[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.68(brs,1H),7.54-6.94(m,7H),6.46-6.27(m,2H),4.14-4.11(m,1H),3.75(s,3H),3.42-3.40(m,4H),2.21(s,3H),1.16-1.12(m,6H),1.06(d,3H,J＝5.2Hz),0.62(d,3H,J＝5.2Hz).
实施例106
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000140
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到47.4mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-106)；57.5mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-106).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 25Cl 2N 5O 3 573,m/z found 574.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.56(brs,1H),8.33(s,1H),7.49(d,1H,J＝8.0Hz),7.36-6.95(m,8H),4.08-4.06(m,1H),3.89(s,3H),2.15-2.00(m,1H),1.05(d,3H,J＝6.0Hz),1.03-0.98(m,4H),0.62(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例107
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000141
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到49.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-107)；39.8mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-107).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N 4O 3 560.13,m/z found 561.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.48(brs,1H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.37-6.94(m,9H),4.09-4.02(m,1H),3.77(s,3H),2.72(q,2H,J＝7.6Hz),1.26(t,3H,J＝7.6Hz),1.04(d,3H,J＝6.0Hz),0.61(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例108
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-环丙基-2,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000142
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到28.4mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-环丙基-2,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-108)；29.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-环丙基-2,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-108).MS(ESI):mass calcd.for C 33H 30Cl 2N 4O 4 616.16,m/z found 617.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.66(brs,1H),7.45-6.48(m,8H),3.89-3.88(m,1H),3.73(s,3H),3.70(s,3H),2.23(s,3H),2.07-2.00(m,1H),1.01-0.99(m,5H),0.84-0.83(m,2H),0.60(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例109
6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000143
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到34.0mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-108).43.5mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-108).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 24Cl 2N 4O 3 546.12,m/z found 547.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.53(brs,1H),7.47-6.90(m,10H),4.07-4.02(m,1H),3.76(s,3H)，2.39(s,3H),1.04(d,3H,J＝6.0Hz),0.59(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例110
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-环丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000144
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到13.6m g(S)‐6‐氯‐5'‐(5‐氯‐2‐甲基苯基)‐2'‐(6‐环丙氧基‐4‐甲氧基吡啶‐3‐基)‐3'‐异丙基‐3'H‐螺[二氢吲哚‐3,4'‐吡咯并[3,4‐d]咪唑]‐2,6'(5'H)‐二酮(S‐109)；13.1m g(S)‐6‐氯‐5'‐(5‐氯‐2‐甲基苯基)‐2'‐(6‐环丙氧基‐4‐甲氧基吡啶‐3‐基)‐3'‐异丙基‐3'H‐螺[二氢吲哚‐3,4'‐吡咯并[3,4‐d]咪唑]‐2,6'(5'H)‐二酮(R‐109).MS(ESI):mass calcd.for C 31H 27Cl 2N 5O 4603.14,m/z found 604.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(brs,1H),8.16-6.48(m,8H),4.31-4.30(m,1H),4.07-4.06(m,1H),3.84(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝5.6Hz),0.82-0.80(m,2H),0.79-0.71(m,2H),0.65(d,3H,J＝5.6Hz)。
实施例111
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3，4'-吡咯并[3，4-d]咪唑]-2，6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000145
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到44.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-110)；47.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-110).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 27Cl 2N 7O 3591,m/z found 592.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.52(brs,1H),7.98-6.21(m,8H),4.11-4.07(m,1H),3.84(s,3H),3.10(s,6H),2.22(s,3H),1.07(d,3H,J＝6.0Hz),0.63(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例112
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000146
照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到50.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-111)；46.6mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-111).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 25Cl 2N 7O 3 577.13,m/z found 578.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.52(brs,1H),8.23(s,1H),7.65-6.94(m,7H),4.16-4.09(m,1H),3.89(s,3H),3.19(s,6H),1.11(d,3H,J＝6.8Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例113
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000147
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到45.0mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-112)；34.4mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-112).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 26Cl 2N 6O 3 576,m/z found 577.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(brs,1H),8.06(s,1H)，7.44-6.96(m,7H),6.39(s,1H),4.12-4.05(m,1H),3.92(s,3H),3.20(s,6H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.63(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例114
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000148
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到10.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-113)；13.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-113).MS(ESI):mass calcd.for C 31H 29Cl 2N 7O 3 617.17,m/z found 618.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.63(brs,1H),8.24(d,1H,J＝4.4Hz),7.54-6.47(m,6H),4.13-4.12(m,1H),3.90(s,3H),3.69-3.56(m,4H),2.21(s,3H),2.06-1.95(m,4H),1.09(d,3H,J＝5.2Hz),0.66(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例115
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000149
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到171.8mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-114)；137.4mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-114).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 23Cl 2N 5O 4 563.11,m/z found 564.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.57(brs,1H),8.11(s,1H),7.48-6.95(m,7H),6.58(s,1H),4.09-4.02(m,1H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),1.04(d,3H,J＝3.6Hz),0.63(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例116
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000150
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到9.2mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-115)；9.2mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-115).MS(ESI):mass calcd.for C 31H 26Cl 2N 4O 3 572.14,m/z found 573.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.06(brs,1H),7.46-6.77(m,10H),4.07-4.01(m,1H),3.77(s,3H),2.01-1.99(m,1H),1.24-0.79(m,7H),0.60(d,3H,J＝4.4Hz).
实施例117
2'-(2-(杂氮环丁烷-1-基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000151
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到42.3mg(S)-2'-(2-(杂氮环丁烷-1-基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-116)；41.8mg(R)-2'-(2-(杂氮环丁烷-1-基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-116).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 27Cl 2N 7O 3603.15,m/z found 604.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.27(brs,1H),8.22(d,1H,J＝4.8Hz)7.54-6.47(m,6H),4.14(t,4H,J＝7.2Hz),3.87(s,3H),2.36-2.32(m,2H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝5.2Hz),0.66(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例118
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000152
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到61.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-117)；62.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-117).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 24Cl 2N 6O 3 562,m/z found 563.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(brs,1H),8.62(d,1H,J＝6.4Hz),7.57-6.48(m,6H),4.15-4.12(m,1H),3.96(s,3H),2.63(s,3H),2.22(s,3H),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例119
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000153
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到40.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-118)；24.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-118).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 29Cl 2N 7O 3 605.17,m/z found 606.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.61(brs,1H),8.24(d,1H,J＝4.0Hz),7.55-6.47(m,6H),4.16-4.15(m,1H),3.89(s,3H),3.69-3.68(m,2H),3.15(s,3H),2.21(s,3H),1.23-1.16(m,3H),1.09(d,3H,J＝5.2Hz),0.66(d,3H,J＝5.2Hz).
实施例120
6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000154
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到115.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-119)；44.0mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-119).MS(ESI):mass calcd.for Chemical Formula:C 29H 21Cl 2F 3N 4O 4,Exact Mass:616.09,m/z found 617.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.51(brs,1H),7.57-7.47(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.21(s,1H),7.14-7.09(m,3H),7.00-6.96(m,2H),4.06-4.03(m,1H),3.88(s,3H),1.10(d,3H,J＝4.4Hz),0.62(d,3H,J＝4.4Hz).
实施例121
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000155
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到9.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-120)；9.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-120).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N 6O 3 588.14,m/z found 589.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(brs,1H),8.54(d,1H,J＝6.4Hz),7.56-6.98(m,7H),4.15-4.14(m,1H),3.94(s,3H),2.21(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.35-1.08(m,7H),0.66(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例122
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000156
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到13.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-121)；13.3mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-121).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 24Cl 2N 6O 3 574.13,m/z found 575.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.55(brs,1H),8.52(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.38-7.34(m,2H),7.15-7.12(m,2H),7.01-0.95(m,2H)，4.14-4.11(m,1H)，3.93(s,3H),2.22-1.19(m,1H),1.12-1.10(m,6H),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例123
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000157
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到38.8mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-122)；38.7mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-122).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 24Cl 2N 6O 4 578.12,m/z found 579.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.33(brs,1H),8.49(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.4Hz),7.38-7.34(m,2H),7.15-7.11(m,2H),7.01(s,1H),6.97-6.95(m,1H),4.46(q,2H,J＝7.2Hz),4.19-4.14(m,1H),3.93(s,3H),1.39(t,3H,J＝7.2Hz),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例124
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000158
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到43.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-123)；45.7mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-123).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 26C l2N 6O 4 592.14,m/z found 593.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.58(brs,1H),8.48(s,1H),7.48-6.96(m,7H),5.32-5.26(m,1H),4.20-4.14(m,1H),2.31(s,3H),1.38(d,6H,J＝6.0Hz),1.13(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例125
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000159
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到53.23mg 6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮。MS(ESI):mass calcd.for C 33H 33C l2N 5O 3 617.20,m/z found 618.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.47(brs,1H),7.95-6.47(m,8H),4.11-4.08(m,1H),3.78(s,3H),2.74(s,6H),2.66-2.61(m,2H),2.22(s,3H),1.238-1.071(m,6H),0.68(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例126
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000160
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到28.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-126)；35.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-126).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 28Cl 2N 6O 4606.15,m/z found 607.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(brs,1H),8.50(d,1H,J＝6.4Hz),7.57-6.49(m,6H),5.32-5.26(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.94(s,3H),2.22(s,3H),1.38(d,6H,J＝6.0Hz),1.09(d,3H,J＝4.4Hz),0.67(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例127
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3，4'-吡咯并[3，4-d]咪唑]-2，6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000161
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到27.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-127)；32.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-127).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 26Cl 2N 6O 4592.14,m/z found 593.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(brs,1H),8.52(d,1H,J＝6.8Hz),7.567-6.486(m,6H),4.46(q,2H,J＝7.2Hz),4.18-4.09(m,1H),3.94(s,3H),2.21(s,3H),1.39(t,3H,J＝7.2Hz),1.09(d,3H,J＝4.8Hz),0.67(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例128
4-(6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯甲氰
Figure PCTCN2018122796-appb-000162
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到35.3mg(S)-4-(6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯甲氰(S-128)；34.5mg(R)-4-(6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯甲氰(R-128).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 21Cl 2N 5O 3 557.10,m/z found 558.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.43(brs,1H),7.73-6.96(m,10H),4.06-4.04(m,1H),3.86(s,3H),1.04(d,3H,J＝5.6Hz),0.61(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例129
6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000163
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到40.2mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-129)；44.7mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-129).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 21Cl 2F 3N 4O 3 600.1,m/z found 601.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.56(brs,1H),7.68-6.95(m,10H),4.07-4.04(m,1H),3.88(s,3H),1.10(d,3H,J＝6.0Hz),0.62(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例130
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-氟-4,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000164
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到42.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-氟-4,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-130)；30.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-氟-4,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-130).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 25Cl 2FN 4O 4 594.12,m/z found 595.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(brs,1H),7.44-6.60(m,8H),4.00(s,1H),3.86-3.77(m,6H),3.86(s,3H),3.81(d,3H,J＝2.8Hz),2.22(s,3H),1.23-1.01(m,3H),0.69-0.61(m,3H).
实施例131
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000165
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到45.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-131)；50.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-131).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 24Cl 2N 6O 4 578,m/z found 579.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(brs,1H),8.50(d,1H,J＝1.6Hz),8.48(d,1H,J＝2.0Hz),8.14-7.00(m,4H),6.60(s,1H),4.09-4.06(m,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),2.27(s,3H),1.08(d,3H,J＝4.0Hz),0.65(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例132
5-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基吡啶甲基氰
Figure PCTCN2018122796-appb-000166
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到4.9mg(S)-5-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基吡啶甲基氰(S-132).5.4mg(R)-5-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基吡啶甲基氰(R-132).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 22Cl 2N 6O 3 572.11,m/z found 573.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.36(brs,1H),8.69(d,1H,J＝6.8Hz),8.06(s,1H),7.57-6.99(m,6H),4.12-4.10(m,1H),3.97(s,3H),2.21(s,3H),1.08(d,3H,J＝7.6Hz),0.65(d,3H,J＝7.6Hz).
实施例133
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000167
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到63.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-133)；66.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-133).MS(ESI):mass calcd.for Chemical Formula:C 28H 22Cl 2FN 5O 4 581.10,m/z found 582.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.57(brs,1H),8.13(s,1H),7.48(d,1H,J＝7.2Hz),7.36-7.32(m,2H),7.15(d,1H,J＝8.0Hz),7.06(d,1H,J＝3.6Hz),7.05(s,1H),6.59(s,1H),4.09-4.05(m,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),1.10(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例134
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000168
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到38.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-134)；40.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-134).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 25Cl 2N 7O 4 593,m/z found 594.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(brs,1H),8.52-8.48(m,2H),7.64-7.00(m,4H),4.47(q,2H,J＝6.8Hz),4.21-4.18(m,1H),3.99(s,3H),2.27(s,3H),1.39(t,3H,J＝6.8Hz),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.68(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例135
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000169
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到50.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-135)；50.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-135).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 26Cl 2N 8O 3 592,m/z found 593.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.77(brs,1H),8.50(d，1H,J＝7.2Hz),8.26(d,1H,J＝5.2Hz),7.62-6.99(m,4H),4.17-4.14(m,1H),3.90(s,3H),3.19(s，6H),2.26(s,3H),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.68(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例136
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000170
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到33.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-136)；30.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-136).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 28Cl 2N 6O 4 606 m/z found 607.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(brs,1H),8.51(m,2H),7.63-7.00(m,4H),5.32-5.28(m,1H),4.22-4.16(m,1H),3.94(s,3H),2.27(s,3H),1.37(d,6H,J＝6.4Hz),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.68(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例137
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000171
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到30.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-137)；32.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-137).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 28Cl 2N 6O 4 606,m/z found 607.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.77(brs,1H),8.50(d,1H,J＝6.8Hz),8.11(d,3H,J＝6.4Hz),7.64-7.00(m,4H),6.52(s,1H),5.35-5.32(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.83(s,3H),2.27(s,3H),1.33(d,6H,J＝6.0Hz),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例138
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000172
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到42.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-138)；40.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-138).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 22Cl 2F 3N 5O 3615.10,m/z found 616.3[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(brs,1H),8.72(d,1H,J＝6.8Hz),7.74(s,1H),7.59-6.49(m,6H),4.20-4.11(m,1H),4.02(s,3H),2.22(s,3H),1.18(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例139
6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3，4'-吡咯并[3，4-d]咪唑]-2，6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000173
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到45.7mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-139)；42.1mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-139).MS(ESI):mass calcd.for Chemical Formula:C 29H 24Cl 2FN 5O 4Exact Mass:595.12,m/z found 596.5[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.58(brs,1H),8.08(s,1H),7.49(d,1H,J＝8.0Hz),7.38(d,1H,J＝8.4Hz),7.16(d,1H,J＝7.6Hz),7.06(s,1H),6.96(s,1H),6.92(d,1H,J＝9.6Hz),6.56(s,1H),4.40(q,2H,J＝6.8Hz,4.07-4.02(m,1H),3.83(s,3H),1.35(t,3H,J＝6.8Hz),1.11(d,3H,J＝5.6Hz),0.62(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例140
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000174
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到36.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-140)；31.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-140).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 25Cl 2FN 6O 4 610.13,m/z found 611.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.50(brs,1H),8.539(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-6.48(m,6H),4.86-4.61(m,4H),4.19-4.16(m,1H),3.96(s,3H),2.145(s,3H),1.09(d,J＝4.8Hz,3H),0.66(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例141
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000175
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到36.4mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-141)；43.1mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-141).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 21C l2F 3N 6O 4 646.11,m/z found 649.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.45(brs,1H),8.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.56-6.49(m,6H),5.15-5.01(m,2H),4.21-4.15(m,1H),3.99(s,3H),2.07(s,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.66(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例142
6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000176
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-142)；21.6mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-142).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 20Cl 2F 3N 5O 3 601.08,m/z found 602.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.56(brs,1H),8.69(s,1H),7.73(s,1H),7.51(d,1H,J＝8.8Hz),7.39-7.35(m,2H),7.16-7.01(m,2H),6.98-6.97(m,2H),4.13-4.08(m,1H),4.01(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例143
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000177
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-143)；23.8mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-143).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N 6O 3 588,m/z found 589.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(brs,1H),8.50(d,1H,J＝8.0Hz),8.30(d，1H,J＝3.6Hz),7.64-6.99(m,5H),4.09-4.05(m,1H),3.88(s,3H),2.27(s,3H),2.19-2.17(m,1H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),1.02-1.00(m,4H),0.65(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例144
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000178
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到40.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-144)；47.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-144).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 22Cl 2F 3N 5O 3 615,m/z found 616.4[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(brs,1H),8.51(d，1H,J＝7.6Hz),7.71-7.00(m,7H),4.10-4.07(m,1H),3.90(s,3H),2.28(s,3H),1.07(d,3H,J＝5.2Hz),0.66(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例145
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000179
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-145)；21.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-145).MS(ESI):mass calcd.for C 31H 27Cl 2N 5O 3 587,m/z found 588.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.71(brs,1H),8.50(d,1H,J＝7.6Hz),7.62-6.78(m,7H),4.09-4.06(m,1H),3.78(s,3H),2.27(s,3H),2.01-1.99(m,1H),1.06-1.01(m,5H),0.85-0.80(m，2H),0.62(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例146
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000180
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-146)；21.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-146).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 27Cl 2N 5O 4 591.14,m/z found 592.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.55(brs,1H),7.81-6.48(m,8H),4.42(q,2H,J＝7.2Hz),4.13-4.11(m,1H),3.88(s,3H),2.22(s,3H),1.38(t,3H,J＝7.2Hz),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例147
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000181
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到52.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-147)；48.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-147).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 24Cl 2F 2N 6O 4 628.12,m/z found 629.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(d,1H,J＝7.2Hz),7.56-6.46(m,7H),4.74-4.66(m,2H),4.17-4.10(m,1H),3.98(s,3H),2.21(s,3H),2.01-1.98(m,1H),1.09(d,3H,J＝6.8Hz),0.68(d,3H,J＝7.2Hz).
实施例148
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(2-羟乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000182
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到43.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(2-羟乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-148)；43.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(2-羟乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-148).MS(ESI):mass calcd.for C 31H 28Cl 2N 4O 5 606.14,m/z found 607.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.55-6.48(m,10H),4.89(t,J＝5.2Hz,1H),4.10-4.05(m,3H),3.78-3.74(m,5H),2.07(s,3H),1.06(d,J＝5.6Hz,3H),0.63(d,J＝5.6Hz,3H).
实施例149
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000183
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到16.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-149)；17.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-149).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 31Cl 2N 5O 3 589.16,m/z found 589.5[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(brs,1H),7.84-7.81(m,1H),7.57(d,1H,J＝8.0Hz),7.47(d,1H,J＝8.0Hz),7.33-6.97(m,4H),6.49(s,1H)，4.10-4.07(m，1H)，3.89(s,3H),3.04-3.01(m,1H),2.22(s,3H),1.29(d,6H,J＝6.8Hz),1.10(d,1H,J＝6.8Hz),0.66(d,1H,J＝6.8Hz).
实施例150
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000184
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到42.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-150)；46.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-150).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 23Cl 2F 2N 5O 4613.11,m/z found 614.5[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.65(brs,1H),8.25-6.48(m,8H),4.09-4.07(m,1H),3.91(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例151
4-氯-2-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲腈
Figure PCTCN2018122796-appb-000185
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到119.4mg(S)-4-氯-2-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲腈(S-151)；105.8mg(R)-4-氯-2-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲腈(R-151).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 21Cl 2N 7O 4589.10,m/z found 590.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(brs,1H),8.56(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.09-7.07(m,1H),4.24-4.17(m,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H),0.63(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例152
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000186
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到41.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-152)；45.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-152).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 21Cl 2F 3N 6O 3 616 m/z found 617.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.57(brs,1H),8.72(d，1H,J＝7.2Hz),8.51(d，1H,J＝6.4Hz),7.74(s,1H),7.66-7.01(m,5H),4.16-4.11(m,1H),4.02(s,3H),2.27(s,3H),1.10(d,3H,J＝6.8Hz),0.67(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例153
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000187
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到45.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-153)；46.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-153).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 25Cl 2F 2N 5O 4 627.12,m/z found 628.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(brs,1H),8.16(d,1H,J＝5.2Hz),7.57-6.42(m,7H),4.68-4.61(m,2H),4.08-4.04(m,1H),3.87(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例154
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000188
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到39.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-154)；39.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-154).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 25Cl 2N 5O 3 561.13,m/z found 562.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(brs,1H),8.35(d,1H,J＝4.4Hz),7.57-6.48(m,7H),4.07-4.03(m,1H),3.87(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.8Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例155
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000189
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到9.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-155)；9.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-155).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 27Cl 2N 7O 3 591.16,m/z found 594.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(brs,1H),8.50(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.6Hz),7.99-6.99(m,4H),6.22(s,1H),4.11-4.08(m,1H),3.84(s,3H),3.11(s,6H),2.27(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例156
6-氯-5'-(5-氯-2-异丙基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000190
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到50.95mg 6-氯-5'-(5-氯-2-异丙基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮.MS(ESI):mass calcd.for C 30H 28Cl 2N 6O 4 606.15,m/z found 607.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.53(d,1H,J＝6.0Hz),7.65-7.07(m,6H),4.13-4.06(m,1H),3.99(d,3H,J＝13.6Hz),3.96(d,3H,J＝13.6Hz),3.17-3.16(m,1H),1.15-1.03(m,9H),0.63(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例157
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000191
照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到16.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-157)；17.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-157).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 28Cl 2N 6O 3 590.16,m/z found 591.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(brs,1H),7.58-6.29(m,8H),4.21-4.14(m,1H),3.83(s,3H),3.09(s,6H),2.14(s,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.64(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例158
2-氯-4-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲腈
Figure PCTCN2018122796-appb-000192
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到119.4mg(S)-2-氯-4-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲腈(S-158)；105.8mg(R)-2-氯-4-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲腈(R-158).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 21Cl 2N 7O 4 589.10,m/z found 590.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(brs,1H),8.52(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.09(m,3H),4.20-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),0.61(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例159
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000193
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到55.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-159)；55.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-159).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N 6O 3 589.14,m/z found 590.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.65(brs,1H),8.56-7.00(m,6H),4.17-4.14(m,1H),3.94(s,3H),2.27(s,3H),2.20-2.19(m,1H),1.13-1.07(m,7H),0.68(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例160
3-氯-5-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-yl)苯甲腈
Figure PCTCN2018122796-appb-000194
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.4mg(S)-3-氯-5-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-yl)苯甲腈(S-160)；23.3mg(R)-3-氯-5-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-yl)苯甲腈(R-160).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 21Cl 2N 7O 4 589.10,m/z found 590.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.71(brs,1H),8.52(s,1H),7.98(s,1H),7.51-7.45(m,3H),7.18-7.16(m,1H),7.08(s,1H),4.17-4.16(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),1.12(d,3H,J＝5.2Hz),0.64(d,3H,J＝4.8Hz).
实施例161
6-氯-5'-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000195
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.4mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-161)；23.3mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-161).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 21Cl 2F 3N 6O 5 648.09,m/z found 649.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.63(brs,1H),8.52(s,1H),7.61-7.50(m,2H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.18-7.05(m,3H),4.20-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),0.64(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例162
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-((2-羟乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000196
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到16.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-((2-羟乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-162)；16.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-((2-羟乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-162).MS(ESI):mass calcd.for C 32H 31Cl 2N 5O 4,619.18 m/z found 620.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(brs,1H),7.51-6.34(m,9H),4.72(t,1H,J＝5.0Hz),4.13-4.10(m,1H),3.76(s,3H),3.60-3.57(m,2H),3.49-3.47(m,2H),3.02(s,3H),2.22(s,3H),1.05(d,3H,J＝6.0Hz),0.62(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例163
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000197
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到12.4mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-163)；12.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-163).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2FN 5O 4 609.13,m/z found 610.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(brs,1H),8.13(d,1H,J＝4.8Hz),7.54-6.91(m,6H),6.67(s,1H)，4.83-4.54(m，4H),4.07-4.06(m,1H),3.86(s,3H),2.21(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.0Hz),0.65(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例164
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000198
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到14.4mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-164)；14.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-164).MS(ESI):mass calcd.for C 31H 29Cl 2N 5O 3,589.16 m/z found 590.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.5(brs,1H),8.43(d,1H,J＝4.8Hz),7.59-6.49(m,7H),4.11-4.02(m,1H),3.91(s,3H),3.12-3.09(m,1H),2.22(s,3H),1.30-1.29(m,6H),1.07(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例165
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000199
按照实施例1中相似的步骤得到20.0mg标题化合物6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮.MS(ESI):mass calcd.for C 30H 26Cl 2N 4O 5 592.13,m/z found 593.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.80(brs,1H),9.35(s,1H),7.59-6.71(m,9H),4.33-4.29(m,2H),3.93-3.85(m,7H),2.07(s,3H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例166
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000200
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到31.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-166)；33.1mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-166).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 28Cl 2N 6O 3,590.16 m/z found 591.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.59(brs,1H),8.51-8.41(m,2H),7.67-7.01(m,5H),4.12-4.05(m,1H),3.90(s,3H),3.11-3.06(m,1H),2.50(s,3H),1.30(d,6H,J＝6.8Hz),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例167
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-(1-羟甲基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000201
按照实施例1中相似的步骤得到50.6mg标题化合物6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-(1-羟甲基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮.MS(ESI):mass calcd.for C 28H 24Cl 2N 6O 5 594.12,m/z found 595.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.80(brs,1H),9.43(s,1H),8.66(s,1H),7.50(s,1H),7.50-6.88(m,5H),4.40-4.31(m,2H),4.02(s,6H),3.93(d,J＝12.0Hz),2.05(s,3H),1.24(s,3H).
实施例168
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000202
按照实施例1中相似的步骤得到101.2mg标题化合物6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮.MS(ESI):mass calcd.for C 29H 25Cl 2N 5O 5 593.12,m/z found 594.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.83(brs,1H),9.42(s,1H),8.25(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.28-6.88(m,6H),6.64(s,1H),4.34-4.30(m,2H),3.94-3.91(m,7H),2.06(s,3H),1.21(d,6.8Hz,3H).
实施例169
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000203
按照实施例1中相似的步骤得到151.1mg标题化合物6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮。MS(ESI):mass calcd.for C 27H 22Cl 2N 6O 3 607.14,m/z found 608.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.83(brs,1H),9.41(s,1H),8.23(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.28-6.89(m,5H),6.62(s,1H),4.42-4.30(m,4H),3.93-3.90(m,4H),2.06(s,3H),1.36(t,J＝6.8Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例170
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000204
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到25.2m g(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-170)；25.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-170).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 24Cl 2FN 7O 4611.12,m/z found 612.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.65(brs,1H),8.56-8.49(m,2H),7.64-7.00(m,4H),4.87-4.85(m，1H),4.75-4.73(m，1H),4.69-4.67(m,1H),4.61-4.59(m,1H),4.19-4.18(m,1H),3.96(s,3H),2.27(s,3H),1.09(d,3H,J＝6.8Hz),0.68(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例171
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3，4'-吡咯并[3，4-d]咪唑]-2，6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000205
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到5.3mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-171)；4.3mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-171).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 23Cl 2FN 6O 4,596.11 m/z found 597.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.59(brs,1H),8.52(s,1H),7.49(d,1H,J＝8.0Hz),7.38-7.35(m,2H),7.15-7.12(m,2H),7.01(d,1H,J＝2.0Hz),6.98-6.95(m,1H)，4.87-4.59(m,4H)，4.18-4.15(m,1H),3.95(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例172
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-异丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000206
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-异丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-172)；18.1mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-异丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-172).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 28Cl 2N 6O 3 590.19,m/z found 591.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.78(brs,1H),8.67(d,1H,J＝6.4Hz),8.29-6.48(m,6H),4.08-4.06(m,1H),3.98(s,3H),3.14-3.11(m,1H),2.22(s,3H),1.34(d,6H,J＝6.8Hz),1.10(d,3H,J＝6.4Hz),0.68(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例173
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000207
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-173)；19.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-173).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 25Cl 2FN 6O 4 610.12,m/z found 611.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(brs,1H),8.51(dd,1H,J 1＝8.4Hz,J 2＝2.4Hz),8.14(d,1H,J＝5.6Hz),7.62-7.00(m,4H),6.69(s,3H),4.84-4.82(m,1H),4.72-4.70(m,1H),4.63-4.61(m,1H),4.55-4.54(m,1H),4.09-4.07(m,1H),3.86(s,3H),2.27(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例174
6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000208
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到37.8mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-174)；39.0mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-174).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 23C l2FN 6O 3 592.12,m/z found 593.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(brs,1H),8.53(s,1H),7.50(d,1H,J＝8.0Hz),7.41-6.89(m,5H),4.17-4.10(m,1H),3.93(s,3H),2.23-2.17(m,1H),1.12-1.11(m,7H),0.65(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例175
6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000209
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到45.2mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-175)；44.9mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-175).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 22Cl 2FN 5O 4 581.10,m/z found 582.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.69(brs,1H),8.11(s,1H),7.50(d,1H,J＝8.4Hz),7.48-6.90(m,5H),6.60(s,1H),4.09-4.02(m,1H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),0.61(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例176
6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000210
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到40.3mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-176)；40.6mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-176).MS(ESI):mass calcd.for C 30H 24Cl 2FN 5O 3 591.12,m/z found 592.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.69(brs,1H),8.27(s,1H),7.51(d,1H,J＝8.4Hz),7.40-6.80(m,6H),4.09-4.04(m,1H),3.87(s,3H),2.21-2.07(m,1H),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),1.10-0.99(m,4H),0.60(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例177
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000211
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到5.3mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-177)；4.3mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-177).MS(ESI):mass calcd.for C 29H 24Cl 2FN 5O 4 595.12,m/z found 596.2[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.56(brs,1H),8.11(s,1H),7.49-6.95(m,7H),6.68(s,1H),4.83-4.53(m,4H),4.09-4.02(m,1H),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),0.62(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例178
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000212
按照实施例1中相似的步骤得到120.1mg标题化合物6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 23Cl 2N 5O 5 579.11 ,m/z found 580.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.88(brs,1H),10.06(s,1H),8.24(s,1H),7.80(s,1H),7.79-6.92(m,6H),6.63(s,1H),4.32-4.29(m,2H),3.94(s,6H),3.92-3.89(m,1H),1.22(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例179
5-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲氰
Figure PCTCN2018122796-appb-000213
按照实施例1中相似的步骤得到4.3mg标题化合物5-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲氰。MS(ESI):mass calcd.for C 28H 21C l2N 7O 3Exact Mass:573.11,m/z found 574.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(brs,1H),8.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-6.50(m,6H),4.27-4.22(m,1H),4.05(s,3H),2.21(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),0.67(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例180
6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure PCTCN2018122796-appb-000214
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到44.3mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡 咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-180)；45.1mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-180).MS(ESI):mass calcd.for C 28H 23Cl 2FN 6O 4 596.11,m/z found 597.1[M+H] +. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.69(brs,1H),8.50(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.41–6.90(m,5H),4.47(q,J＝6.8Hz,2H),4.21-4.14(m,1H),3.97(s,3H),1.27(t,J＝6.4Hz,2H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),0.64(d,J＝6.4Hz,3H)。
为了验证本发明所述MDM2抑制剂的活性，本发明进一步提供了具备代表性的若干试验例。
试验例1以生物学测定方法测定本发明化合物对MDM2的抑制活性
实验目的：测定本发明化合物对MDM2的抑制活性。
本实验选用如下测定方法/仪器/试剂:
Figure PCTCN2018122796-appb-000215
实验对象：
阳性对照组：化合物HDM201，公开在专利201380016617.6中；由实验室合成。
实验组S-1至R-180，分别对应实施例1-180所制得的化合物；
实验过程：
溶液配制：
Buffer:1×PBS+0.1％BSA+5mM DTT；MDM2Buffer:Buffer+1mM AEBSF
GST-MDM2:终浓度4nM，需配制成20nM(5×)，母液稀释3500倍，先10倍稀释，再350倍稀释。
Biotin-P53:终浓度37nM，需配制成185nM(5×)，母液稀释540.5倍。
SA-XL665:终浓度4.625nM，需配制成1805nM(4×)，母液稀释901倍。
Anti-GST-Tb:终浓度2X，母液稀释50倍。
MIX:GST-MDM2,Biotin-P53,SA-XL665,Anti-GST-Tb按4：4：5：5混匀。
样品：准备样品(10mM in DMSO)溶液：a.3μL样品+7μL DMSO+20μL DMSO配制成1mM起始浓度，混匀；b.在板1中，5倍稀释12个点(依次取上一浓度10μL样品 +40μL DMSO)，混匀；c.取板2，每孔加45μL Buffer，分别取板1中各浓度稀释液5μL至板2对应孔中(孔1浓度100μM)，混匀。
实验步骤：
1.取18μL MIX加入到384孔板中，4500rpm离心5min；
2.每孔对应加入2μL样品，25℃，4500rpm离心5min，摇板机上25℃摇匀90min；酶标仪读数，Graphpad Prism 6.0处理数据。
Figure PCTCN2018122796-appb-000216
表1 本发明化合物对MDM2抑制活性检测结果(IC 50：nM)
实验对象 MDM2-P53的抑制测试IC 50(nM)
HDM201 2.50
S-1 2.21
R-1 617.89
S-2 1.13
R-2 117.50
S-3 4.92
R-3 1194.23
S-4 3.37
R-4 132.48
S-5 3.22
R-5 109.29
S-6 2.21
R-6 142.26
S-7 73.24
R-7 35972.70
S-8 3.29
R-8 329.21
S-9 2.38
R-9 332.39
S-10 2.77
R-10 116.59
S-11 1.58
R-11 257.20
S-12 3.55
R-12 367.64
S-13 2.55
R-13 120.80
S-14 1.34
R-14 460.77
S-15 1.62
R-15 107.21
S-16 3.39
R-16 570.33
S-17 3.75
R-17 49.37
S-18 1.43
R-18 158.09
S-19 34.6
R-19 NA
S-20 4.39
R-20 256.30
S-21 1.34
R-21 222.76
S-22 1.10
R-22 626.74
S-23 2.80
R-23 174.99
S-24 4.40
R-24 391.92
S-25 2.52
R-25 51.85
S-26 2.37
R-26 235.74
S-27 3.45
R-27 924.43
S-28 54.32
R-28 3109.44
S-29 1.01
R-29 93.57
S-30 3.31
R-30 1806.11
S-31 60.11
R-31 1403.96
S-32 3.89
R-32 1100.34
S-33 2.47
R-33 591.54
S-34 139.47
R-34 NA
S-35 23.40
R-35 NA
S-36 4.67
R-36 464.19
S-37 22.01
R-37 3111.09
S-38 12.01
R-38 1115.99
S-39 3.93
R-39 1847.84
S-40 3.85
R-40 322.24
S-41 149.29
R-41 7317.32
S-42 1.51
R-42 364.49
S-43 3.28
R-43 129.78
S-44 1.18
R-44 51.11
S-45 1.72
R-45 170.63
S-46 236.27
R-46 2332.41
S-47 4.16
R-47 209.81
S-48 1.46
R-48 195.57
S-49 1.72
R-49 71.38
S-50 85.52
R-50 20410.23
S-51 4.36
R-51 547.30
S-52 0.87
R-52 540.41
S-53 0.84
R-53 3768.80
S-54 2.25
R-54 1961.81
S-55 4.25
R-55 437.30
S-56 5.19
R-56 154.99
S-57 3.04
R-57 426.50
S-58 11.42
R-58 1429.18
S-59 2.29
R-59 689.37
S-60 4.81
R-60 1072.13
S-61 1.31
R-61 135.68
S-62 1.61
R-62 252.45
S-63 1.16
R-63 537.10
S-64 11.83
R-64 1023.67
S-65 4.04
R-65 497.90
S-66 1.50
R-66 85.88
S-67 1.22
R-67 354.64
S-68 2.32
R-68 656.97
S-69 1.78
R-69 635.65
S-70 0.94
R-70 111.12
S-71 2.96
R-71 100.03
S-72 0.90
R-72 213.52
S-73 1.10
R-73 142.35
S-74 0.98
R-74 93.42
S-75 0.97
R-75 122.38
S-76 4.23
R-76 579.08
S-77 1.86
R-77 139.30
S-78 1.42
R-78 222.23
S-79 1.89
R-79 285.33
S-80 2.56
R-80 362.85
S-81 1.23
R-81 53.27
S-82 1.16
R-82 394.36
S-83 2.23
R-83 87.64
84 3.78
S-85 3.30
R-85 493.70
S-86 2.59
R-86 142.00
S-87 3.31
R-87 473.20
S-88 2.34
R-88 399.20
S-89 4.32
R-89 568.90
S-90 1.38
R-90 309.80
S-91 3.56
R-91 460.90
S-92 1.72
R-92 377.83
S-93 3.89
R-93 658.14
S-94 4.72
R-94 840.35
S-95 1.92
R-95 1668.15
S-96 1.04
R-96 150.65
S-97 3.94
R-97 5.73
S-98 1.27
R-98 1034.32
S-99 2.56
R-99 115.26
S-100 3.14
R-100 632.69
S-101 9.86
R-101 1999.88
S-102 2.01
R-102 412.91
S-103 1.81
R-103 180.98
S-104 2.26
R-104 146.16
S-105 11.20
R-105 342.96
S-106 2.59
R-106 481.33
S-107 4.55
R-107 535.69
S-108 8.87
R-108 690.54
S-109 2.34
R-109 380.99
S-110 1.60
R-110 704.44
S-111 1.52
R-111 110.36
S-112 1.15
R-112 103.77
S-113 1.25
R-113 50.54
S-114 3.20
R-114 261.25
S-115 1.30
R-115 268.55
S-116 4.18
R-116 689.19
S-117 2.15
R-117 232.73
S-118 3.51
R-118 436.15
S-119 2.39
R-119 851.01
S-120 9.01
R-120 4778.08
S-121 3.35
R-121 300.14
S-122 2.76
R-122 794.09
S-123 2.11
R-123 115.65
S-124 2.91
R-124 1314.68
125 20.79
S-126 1.52
R-126 193.43
S-127 2.76
R-127 91.04
S-128 1.09
R-128 612.42
S-129 3.84
R-129 149.30
S-130 5.59
R-130 568.03
S-131 1.17
R-131 119.79
S-132 3.60
R-132 1320.63
S-133 1.41
R-133 1109.64
S-134 2.60
R-134 322.16
S-135 1.36
R-135 422.57
S-136 2.35
R-136 1800.00
S-137 1.65
R-137 421.88
S-138 1.04
R-138 132.36
S-139 1.36
R-139 341.78
S-140 1.06
R-140 147.08
S-141 3.42
R-141 762.36
S-142 1.45
R-142 137.08
S-143 1.10
R-143 214.30
S-144 3.84
R-144 119.22
S-145 2.05
R-145 749.40
S-146 5.44
R-146 6712.03
S-147 5.89
R-147 118.69
S-148 1.58
R-148 200.92
S-149 18.49
R-149 2282.00
S-150 1.93
R-150 377.20
S-151 1410.00
R-151 5373.00
S-152 0.78
R-152 134.00
S-153 0.49
R-153 31.11
S-154 0.90
R-154 31.11
S-155 0.95
R-155 96.44
156 11.23
S-157 3.81
R-157 369.60
S-158 4.07
R-158 2203.00
S-159 2.80
R-159 467.60
S-160 5.91
R-160 5713.00
S-161 8.09
R-161 126.30
S-162 2.07
R-162 119.90
S-163 1.36
R-163 166.34
S-164 0.94
R-164 591.56
165 NA
S-166 1.88
R-166 957.19
167 NA
168 NA
169 NA
S-170 1.86
R-170 234.96
S-171 2.86
R-171 8830.80
S-172 4.15
R-172 408.32
S-173 1.39
R-173 528.45
S-174 4.12
R-174 515.23
S-175 1.96
R-175 522.39
S-176 1.76
R-176 320.63
S-177 2.37
R-177 108.63
178 NA
179 4.27
S-180 4.60
R-180 679.20
NA:data not available
实验结果：
上述表1的实验结果显示：
1)本发明的化合物例如实施例1-180所制得的化合物对MDM2均有抑制作用，特别是其中的S构型化合物均对MDM2具有显著的抑制作用。
2)本发明部分化合物对MDM2的抑制作用优于阳性对照化合物HDM201，例如实施例2、11、14、15、18、21、22、29、42、44、45、48、49、52、53、61、62、63、66、67、69、70、72、73、74、75、77、78、79、81、82、90、92、95、96、98、102、103、110、111、112、113、115、126、128、131、133、135、137、138、139、140、142、143、148、150、152、153、154、155、163、164、166、170、173、175、176中的S构型化合物的活性均优于阳性对照化合物HDM201。
试验例2测定本发明所述MDM2抑制剂对人骨肉瘤细胞系SJSA-1的增殖抑制(实验对象同试验例1)
2.1实验材料：人骨肉瘤细胞系SJSA-1(南京科佰生物科技有限公司)，DAPI(5mg/mL,碧云天，c1002)，4％多聚甲醛(鼎国生物，AR-0211)，黑色透明底96孔板(PE，6005182)，In Cell Analyzer 2200(GE Healthcare)。
2.2实验准备：
2.2.1人骨肉瘤细胞系SJSA-1培养基的配制:RPIM1640+10％FBS+1％青霉素/链霉素
2.2.2供试化合物溶液的配制:
a.分别取一定浓度的供试化合物溶液，用培养基稀释到终浓度为20μM的化合物溶液；
b.在96-孔板的H2-H10中加入200μL的含0.2％DMSO(二甲基亚砜)的培养基；在H1中加入300μl上述溶液；
c.从孔H1中取出100μL加入H2，混匀，然后取100μl加入到H3，依次稀释H9；得到依次3倍稀释的供试化合物溶液。
2.3实验过程：
2.3.1SJSA-1细胞分别以4000cells/100ul/well接种至96孔黑色透明底细胞板，37摄氏度培养过夜；
2.3.2上述样品分别以100μL/孔加入接种有细胞的培养板中，轻拍使混匀，37摄氏度孵育72h；
2.3.3固定：取出细胞板，去除培养基，每孔加入50μL 4％多聚甲醛固定10min；
2.3.4加入50μl 0.1M glycine(甘氨酸)中和10min；
2.3.5 1×PBS(磷酸盐缓冲液PH7.2)洗两次；
2.3.6通透：每孔加50μL 0.2％TritonX-100(曲拉通)室温通透10min；
2.3.7 1×PBS(磷酸盐缓冲液PH7.2)洗两次；
2.3.8 5mg/mL的DAPI储备液1:5000稀释(终浓度1μg/ml)室温染色20min
2.3.9 1×PBS(磷酸盐缓冲液PH7.2)洗三次；
2.3.10 In cell analyser扫描并分析。
2.4数据处理：
按如下公式计算各化合物在各浓度点的抑制率，并通过软件GraphPad Prism6.0进行曲线拟合得到IC 50值。
Figure PCTCN2018122796-appb-000217
表2 本发明化合物对人骨肉瘤细胞系SJSA-1的增殖抑制活性
实施例 IC 50(nM)
HDM201 91.31
S-1 39.62
R-1 16660.88
S-2 7.40
R-2 2772.00
S-3 173.71
R-3 16271.55
S-4 7.92
R-4 2188.17
S-5 25.44
R-5 1595.07
S-6 6.20
R-6 1766.00
S-7 1271.50
R-7 NA
S-8 10.33
R-8 2293.00
S-9 7.39
R-9 2817.23
S-10 124.27
R-10 2169.08
S-11 1.67
R-11 1508.07
S-12 5.27
R-12 2441.56
S-13 5.95
R-13 1124.55
S-14 63.47
R-14 5378.16
S-15 10.87
R-15 840.33
S-16 3557.71
R-16 20557.44
S-17 201.10
R-17 1311.66
S-18 13.91
R-18 1615.66
S-19 352.22
R-19 NA
S-20 48.08
R-20 4005.08
S-21 62.19
R-21 5232.02
S-22 7.46
R-22 6954.13
S-23 1.24
R-23 353.78
S-24 4.17
R-24 872.23
S-25 8.83
R-25 265.16
S-26 22.33
R-26 3646.55
S-27 119.33
R-27 NA
S-28 1289.92
R-28 NA
S-29 196.37
R-29 10856.23
S-30 58.10
R-30 NA
S-31 1584.88
R-31 3575.10
S-32 10.09
R-32 8197.15
S-33 9.70
R-33 4885.16
S-34 618.96
R-34 NA
S-35 257.65
R-35 NA
S-36 72.27
R-36 3176.49
S-37 14.16
R-37 2439.34
S-38 14.74
R-38 NA
S-39 1183.40
R-39 NA
S-40 14.08
R-40 3086.90
S-41 1205.42
R-41 NA
S-42 5.60
R-42 4555.29
S-43 563.67
R-43 NA
S-44 11.95
R-44 1332.43
S-45 6.20
R-45 4307.06
S-46 5981.97
R-46 NA
S-47 14.02
R-47 3851.55
S-48 16.84
R-48 3630.98
S-49 5.92
R-49 1486.41
S-50 1315.42
R-50 8427.52
S-51 62.56
R-51 9516.69
S-52 466.77
R-52 22436.03
S-53 213.39
R-53 77439.40
S-54 468.31
R-54 NA
S-55 117.29
R-55 9939.33
S-56 83.85
R-56 3481.69
S-57 11.78
R-57 3958.52
S-58 50.75
R-58 5892.75
S-59 262.70
R-59 NA
S-60 NA
R-60 NA
S-61 5.50
R-61 135.68
S-62 10.54
R-62 4357.85
S-63 77.62
R-63 NA
S-64 725.96
R-64 NA
S-65 NA
R-65 NA
S-66 39.59
R-66 3861.83
S-67 20.76
R-67 8492.33
S-68 1702.99
R-68 NA
S-69 2.29
R-69 6584.81
S-70 73.64
R-70 4205.60
S-71 291.56
R-71 7017.36
S-72 5.90
R-72 3480.88
S-73 250.87
R-73 NA
S-74 7.85
R-74 1839.65
S-75 9.84
R-75 3040.51
S-76 308.66
R-76 NA
S-77 535.23
R-77 NA
S-78 7.88
R-78 1363.64
S-79 72.44
R-79 NA
S-80 16.85
R-80 NA
S-81 82.79
R-81 1603.25
S-82 7.43
R-82 NA
S-83 6.21
R-83 588.84
84 2606.15
S-85 40.18
R-85 2187.76
S-86 21.18
R-86 NA
S-87 31.12
R-87 7345.13
S-88 77.27
R-88 NA
S-89 43.25
R-89 NA
S-90 254.68
R-90 NA
S-91 14.42
R-91 993.12
S-92 19.86
R-92 4875.28
S-93 90.16
R-93 NA
S-94 309.03
R-94 NA
S-95 49.55
R-95 NA
S-96 25.29
R-96 NA
S-97 167.49
R-97 295.80
S-98 56.10
R-98 NA
S-99 34.20
R-99 1472.31
S-100 1210.60
R-100 NA
S-101 48.53
R-101 NA
S-102 57.41
R-102 NA
S-103 40.46
R-103 2426.61
S-104 266.07
R-104 6886.52
S-105 243.22
R-105 NA
S-106 33.50
R-106 NA
S-107 114.82
R-107 3235.93
S-108 28.77
R-108 NA
S-109 54.58
R-109 8203.52
S-110 77.98
R-110 NA
S-111 13.03
R-111 561.05
S-112 90.57
R-112 NA
S-113 26.73
R-113 2172.70
S-114 10.12
R-114 1870.68
S-115 3357.38
R-115 26.92
S-116 212.81
R-116 NA
S-117 14.42
R-117 NA
S-118 107.15
R-118 NA
S-119 20.00
R-119 NA
S-120 363.92
R-120 NA
S-121 66.99
R-121 NA
S-122 117.21
R-122 NA
S-123 321.37
R-123 NA
S-124 129.41
R-124 NA
125 60.26
S-126 79.62
R-126 1592.21
S-127 83.18
R-127 1570.36
S-128 144.88
R-128 NA
S-129 146.22
R-129 NA
S-130 NA
R-130 NA
S-131 46.34
R-131 NA
S-132 163.68
R-132 NA
S-133 99.77
R-133 NA
S-134 82.22
R-134 NA
S-135 96.16
R-135 NA
S-136 108.39
R-136 NA
S-137 65.92
R-137 NA
S-138 75.68
R-138 NA
S-139 50.70
R-139 NA
S-140 81.47
R-140 862.98
S-141 73.62
R-141 NA
S-142 137.72
R-142 NA
S-143 24.89
R-143 6223.00
S-144 100.92
R-144 2449.06
S-145 28.25
R-145 NA
S-146 67.76
R-146 NA
S-147 271.02
R-147 5741.16
S-148 71.78
R-148 NA
S-149 153.46
R-149 NA
S-150 80.53
R-150 5701.63
S-151 NA
R-151 NA
S-152 79.80
R-152 NA
S-153 21.99
R-153 NA
S-154 22.03
R-154 NA
S-155 14.59
R-155 1524.05
156 NA
S-157 16.67
R-157 1798.87
S-158 549.54
R-158 NA
S-159 34.20
R-159 5333.35
S-160 350.75
R-160 NA
S-161 557.18
R-161 NA
S-162 14.93
R-162 781.63
S-163 125.60
R-163 NA
S-164 16.79
R-164 NA
165 NA
S-166 38.11
R-166 NA
167 NA
168 NA
169 NA
S-170 130.62
R-170 NA
S-171 379.31
R-171 NA
S-172 53.33
R-172 NA
S-173 216.77
R-173 NA
S-174 93.50
R-174 NA
S-175 49.20
R-175 NA
S-176 28.84
R-176 NA
S-177 420.72
R-177 4246.20
178 NA
179 52.72
S-180 56.75
R-180 2172.70
NA:data not available
实验结果：
上述表2的实验结果显示：
1)本发明的化合物例如实施例1-180所制得的所制得的化合物对人骨肉瘤细胞系SJSA-1具有抑制作用，特别是其中的S构型化合物对人骨肉瘤细胞系SJSA-1具有显著的抑制作用。
2)本发明部分化合物对人骨肉瘤细胞系SJSA-1的抑制作用优于阳性对照化合物HDM201。例如实施例2,4,6,9,11,12,13,15,22,23,24,25,32,33,42,45,49,61,69,72,74,75,78,82,83,86,89,91,92,96,98,99,101,102,103,106,108,110,113,114,115,119,121,126,127,131,137,138,139,141,143,145,146,153,154,155,157,159,162,164,166,172,176中的S构型化合物对人骨肉瘤细胞系SJSA-1的抑制 作用均优于阳性对照化合物HDM201。
试验例3测定本发明所述MDM2抑制剂的小鼠药代动力学
3.1实验摘要
以ICR大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS方法测定小鼠静脉注射给药和灌胃给药代表化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，以研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
3.2实验方案
3.2.1供试药品：
本发明实施例1-180中制备的部分化合物；
对照药HDM201,经由专利CN104203952A披露的方法制备。
3.2.2供试动物：
健康成年ICR小鼠，雄性，6-9周龄，体重20-30g,购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0016
3.2.3供试药物配制
灌胃或静脉注射给药：称取适量样品，溶于5％DMSO+40％PEG400+55％(10％HP-β-CD in Saline)，配成0.5mg/ml溶液，供灌胃或静脉注射给药。
3.2.4供试药品给药
静脉注射给药：每个供试化合物3只雄性ICR小鼠，禁食一夜后分别静脉注射给药，剂量为2mg/kg，给药体积为1mL/kg。
灌胃给药：每个供试化合物3只雄性ICR小鼠，禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为5mg/kg,给药体积为5mL/kg。
3.3实验操作
在给药前及给药后0.083h、0.167h、0.25h、0.33h、0.5h、1h、2h、4h、8h和24h小时后，经颈静脉穿刺采血约0.2mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于–80℃，用LC-MS/MS进行血浆样品分析，蛋白沉淀法进行样品前处理，样品分析线性范围1-2000ng/ml。最低定量限为1ng/mL。采用WinNonlin(Pharsight,USA)计算以下药代动力学参数：曲线下面积AUC (0-t)、曲线下面积AUC (0-∞)、半衰期t 1/2、滞留时间MRT (0-∞)、血药浓度C max、血药浓度达峰时间T max、生物利用度F、表观分布容积Vz、清除率CL。
3.4药代动力学数据结果
表3 ICR小鼠静脉和口服给予HDM201后药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000218
Figure PCTCN2018122796-appb-000219
Figure PCTCN2018122796-appb-000220
表4 ICR小鼠静脉和口服给予化合物S-1后药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000221
Figure PCTCN2018122796-appb-000222
表5 ICR小鼠静脉和口服给予化合物S-2后药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000223
Figure PCTCN2018122796-appb-000224
Figure PCTCN2018122796-appb-000225
表6 ICR小鼠静脉和口服给予化合物S-9后药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000226
Figure PCTCN2018122796-appb-000227
表7 ICR小鼠静脉和口服给予化合物S-11后药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000228
表8 ICR小鼠静脉和口服给予S-23后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000229
Figure PCTCN2018122796-appb-000230
Figure PCTCN2018122796-appb-000231
表9 ICR小鼠静脉和口服给予S-32后药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000232
Figure PCTCN2018122796-appb-000233
表10 ICR小鼠静脉和口服给予S-44后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000234
Figure PCTCN2018122796-appb-000235
Figure PCTCN2018122796-appb-000236
表11 ICR小鼠静脉和口服给予S-45后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000237
表12 ICR小鼠静脉和口服给予S-61后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000238
Figure PCTCN2018122796-appb-000239
Figure PCTCN2018122796-appb-000240
表13 ICR小鼠静脉和口服给予S-69后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000241
表14 ICR小鼠静脉和口服给予S-72后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000242
表15 ICR小鼠静脉和口服给予S-96后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000243
Figure PCTCN2018122796-appb-000244
表16 ICR小鼠静脉和口服给予S-98后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000245
表17 ICR小鼠静脉和口服给予S-103后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000246
表18 ICR小鼠静脉和口服给予S-115后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000247
Figure PCTCN2018122796-appb-000248
表19 ICR小鼠静脉和口服给予S-121后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000249
表20 ICR小鼠静脉和口服给予S-131后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000250
Figure PCTCN2018122796-appb-000251
表21 ICR小鼠静脉和口服给予S-133后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000252
表22 ICR小鼠静脉和口服给予S-134后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000253
表23 ICR小鼠静脉和口服给予S-135后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000254
Figure PCTCN2018122796-appb-000255
表24 ICR小鼠静脉和口服给予S-137后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000256
表25 ICR小鼠静脉和口服给予S-138后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000257
表26 ICR小鼠静脉和口服给予S-140后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000258
表27 ICR小鼠静脉和口服给予S-159后部分药代动力学参数
Figure PCTCN2018122796-appb-000259
实验结果：上述表3-27的实验结果显示，剂量5mg/kg，口服灌胃给药后HDM201的生物利用度为78.76％，AU C0-t为1126.24h*ng/mL。剂量5mg/kg，口服灌胃给药后本发明的代表化合物S-1的AUC 0-t为1336.16h*ng/mL，半衰期为1.64hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-2的生物利用度为101.81％，AUC 0-t为3728.38h*ng/mL，半衰期为1.59hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-9的AUC 0-t为7329.34h*ng/mL，优于HDM201的对应参数；化合物S-11的生物利用度为102.51％，AUC 0-t为9374.58h*ng/mL，半衰期为1.69hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-23的AUC 0-t为8011.09h*ng/mL，优于HDM201的对应参数；化合物S-32的AUC 0-t为8393.45h*ng/mL，半衰期为2.16hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-44的生物利用度为94.43％，AUC 0-t为6451.26h*ng/mL，半衰期为2.00hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-45的生物利用度为 107.31％，AUC 0-t为5124.78h*ng/mL，半衰期为1.86hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-61的AUC 0-t为3528.43h*ng/mL，半衰期为3.09hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-69的AUC 0-t为87014.02h*ng/mL，半衰期为2.18hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-72的生物利用度为107.30％，AUC 0-t为34074.52h*ng/mL，半衰期为1.72hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-96的AUC 0-t为8777.27h*ng/mL，半衰期为2.11hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-98的生物利用度为104.66％，AUC 0-t为26227.82h*ng/mL，半衰期为2.24hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-103的AUC 0-t为14639.49h*ng/mL，半衰期为1.93hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-115的AUC 0-t为2998.75h*ng/mL，优于HDM201的对应参数；化合物S-121的AUC 0-t为41299.09h*ng/mL，半衰期为3.19hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-131的AUC0-t为5495.23h*ng/mL，半衰期为1.26hr，显著优于HDM201的对应参数；化合物S-133的AUC 0-t为5437.04h*ng/mL，优于HDM201的对应参数；化合物S-134的AUC 0-t为7488.67h*ng/mL，半衰期为1.45hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-135的AUC 0-t为8603.42h*ng/mL，优于HDM201的对应参数；化合物S-137的AUC 0-t为15422.45h*ng/mL，半衰期为1.84hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-138的AUC 0-t为7690.15h*ng/mL，半衰期为2.72hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-140的AUC 0-t为24174.92h*ng/mL，半衰期为2.04hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-159的AUC 0-t为5495.23h*ng/mL，优于HDM201的对应参数。
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (17)

  1. 一种化合物，其为结构式I所示的化合物、或结构式I所示的化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、同位素变体、或其任意组合，或为所述结构式I所示的化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、同位素变体、或其任意组合的药用盐、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药，或为所述药用盐的水合物，
    Figure PCTCN2018122796-appb-100001
    其中，R 1选自具有1到5个碳原子的直链或支链烷基或环烷基，或
    Figure PCTCN2018122796-appb-100002
    R 2选自H、(C 1-C 6烷基)，其中所述烷基任选地被0-3个取代基取代，其中所述0-3个取代基独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基；
    R 3选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR 9R 10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、甲基-咪唑基-、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-CH 2CN、四氢吡咯-1-基、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH 3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 3选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)NR 9R 10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、甲基-咪唑基-、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-CH 2CN、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH 3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
    或者所述的R 3选自：
    Figure PCTCN2018122796-appb-100003
    R 5选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、CN、-C(O)NR 9R 10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、甲基-咪唑基-、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)OCH 3、-CH 2CN、四氢吡咯-1-基、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH 3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 5选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、-C(O)NR 9R 10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2CN、甲基-咪唑基-、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)OCH 3、-CH 2CN、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH 3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；或者所述的R 5选自：
    Figure PCTCN2018122796-appb-100004
    R 6选自卤素、卤代甲基、甲基或氰基；
    R 7选自选自H、(C 1-C 6)烷基、或卤素；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
    其中：
    R 8选自-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHMe、-NMe 2、-NHCOMe、-NHCOH或甲磺酰基；
    R 9选自H或具有1到4个碳原子的烷基；
    R 10选自H或(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子 的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基或甲磺酰基的取代基取代；
    R 11选自-OCH 3、-CH 2CH 3、-OH、卤代甲氧基或H；
    R 12选自H或(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
    R 13选自卤素或具有1到4个碳原子的烷基；
    R 14选自H或(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
    R 15选自NH 2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH 3)或-C(O)-NH(CH 3)；
    R 16选自H、(C 1-C 6)烷基或卤素；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
    R 17选自-C(O)-NR 9(R 10)、(C 1-C 6)烷基、-C(O)(C 1-C 6)烷基、-C(O)O(C 1-C 6)烷基；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；和
    X 1选自氧或硫；Y、X 2、V和W各自独立地选自碳或氮；当Y为碳时，R 4选自H、羟基、-O-(C 1-C 6)烷基、CN、卤素、(C 1-C 6)烷基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-CH 2C(O)NR 9R 10或者-C(O)O-(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基或甲磺酰基的取代基取代。
  2. 根据权利要求1所述化合物，其特征在于：
    R 1中所述具有1到5个碳原子的直链或支链烷基或环烷基选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环丁基或环戊基；
    R 2中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
    R 3中所述卤代烷基为卤代甲基，优选为-CF 3、-CHF 2或-CH 2F；所述卤代烷氧基选自-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2或-OCH 2CH 2F，优选选自-OCF 3、-OCHF 2、或-OCH 2F；所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
    R 5中所述卤代烷基为卤代甲基，优选为-CF 3、-CHF 2或-CH 2F；所述卤代烷氧基选自-OCF 3、-OCHF 2-OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2或-OCH 2CH 2F，优选选自-OCF 3、-OCHF 2、或-OCH 2F；所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
    R 6中所述卤素选自氯、氟或溴，所述卤代甲基选自三氟甲基、二氟甲基或单氟甲基；
    R 7中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
    R 9中所述烷基选自甲基或乙基；
    R 10中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
    R 11中所述卤代甲氧基选自-OCF 3、-OCHF 2或-OCH 2F；
    R 12中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
    R 13中所述烷基选自甲基或乙基；
    R 14中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
    R 16中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
    R 17中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；和/或
    R 4中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物，其特征在于：R 1选自甲基、乙基、异丙基、环丙 基、异丁基、环丁基、环戊基或是：
    Figure PCTCN2018122796-appb-100005
    R 2选自H或甲基；
    R 3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、OCH 2CH 2F、羟基烷氧基、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2CN、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-CH 2CN、四氢吡咯-1-基，其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选的，R 3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2CN、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-CH 2CN，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2CN、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、四氢吡咯-1-基；
    R 5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地优选自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、OCH 2CH 2F、羟基烷氧基、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2CN、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)OCH 3、-CH 2CN、四氢吡咯-1-基，其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地优选自H、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2CN、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)OCH 3、-CH 2CN，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 5选自自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-CH 2CN、-CH 2C(O)NR 9R 10、-CH 2C(O)OH、-C(O)OH、-CH 2C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-N(R 9)-C(O)-(C 1-C 4)烷基、-NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-C(O)OCH 3、 四氢吡咯-1-基；
    R 6选自氯或氰基；
    R 7为氢；
    X 1为氧；
    X 2、V和W均为碳；和/或
    Y为氮或碳；当Y为碳时，R 4选自H、羟基、-O-(C 1-C 6)烷基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-CH 2C(O)NR 9R 10或者-C(O)O-(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代
    其中：R 9选自H、甲基或乙基；
    R 10选自H或(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基或甲磺酰基的取代基取代。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述化合物，其特征在于：
    Y为碳或氮；其中，当Y为氮时，R 4不存在；当Y为碳时，R 4选自H、羟基、-O-(C 1-C 6)烷基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-CH 2C(O)NR 9R 10或者-C(O)O-(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；
    R 1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、或环戊基；
    R 2为H；
    R 3为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环，所述取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、OCH 2CH 2F、羟基烷氧基、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-C(O)OH、-CH 2NR 9R 10、四氢吡咯-1-基或-NR 9R 10；其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 3为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环，所述取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-C(O)OH、-CH 2NR 9R 10、或-NR 9R 10；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-C(O)OH、-CH 2NR 9R 10、四氢吡咯-1-基或-NR 9R 10；
    R 5为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环；所述取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、OCH 2CH 2F、羟基烷氧基、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-C(O)OH、-CH 2NR 9R 10、四氢吡咯-1-基或-NR 9R 10；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 5为被 1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环；所述取代基独立地选自H、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-S-(C 1-C 6)烷基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-C(O)OH、-CH 2NR 9R 10、或-NR 9R 10；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基、-C(O)NR 9R 10、-NR 9R 10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R 5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CH 2F、CN、-C(O)NR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-CH 2NR 9-C(O)R 10、-C(O)OH、-CH 2NR 9R 10、四氢吡咯-1-基或-NR 9R 10；
    R 6为氯；
    R 7为氢；
    X 1为氧；和/或
    X 2、V和W均为碳；
    其中，R 9选自H、甲基或乙基，R 10选自H、(C 1-C 6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 4)烷基或甲磺酰基的取代基取代；R 10优选为H、甲基、乙基或1-羟基乙基，更优选为H、甲基或乙基。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述化合物，其特征在于：所述结构式I所示的化合物选自如下结构中的一种：
    Figure PCTCN2018122796-appb-100006
    Figure PCTCN2018122796-appb-100007
    Figure PCTCN2018122796-appb-100008
    Figure PCTCN2018122796-appb-100009
    Figure PCTCN2018122796-appb-100010
    Figure PCTCN2018122796-appb-100011
    Figure PCTCN2018122796-appb-100012
    Figure PCTCN2018122796-appb-100013
    Figure PCTCN2018122796-appb-100014
    Figure PCTCN2018122796-appb-100015
    Figure PCTCN2018122796-appb-100016
    Figure PCTCN2018122796-appb-100017
    Figure PCTCN2018122796-appb-100018
  6. 根据权利要求1-5任一项所述化合物，其特征在于，所述化合物为S构型。
  7. 权利要求1-6任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：当Y为N时，所述化合物的制备方法至少包括如下步骤：
    Figure PCTCN2018122796-appb-100019
    (1)化合物1与化合物2经取代重排反应合成得到化合物3；
    (2)化合物3与化合物4经环化反应构建咪唑环得到化合物5；
    (3)化合物5经NBS溴化得到化合物6；
    (4)化合物6与化合物7经LDA低温锂化得到化合物8；
    (5)化合物8与化合物9经氨解反应得到化合物10；
    (6)化合物10经酸化脱水反应得到化合物11；
    (7)化合物11与芳基或杂芳基硼酸酯或硼酸经Suzuki偶联反应得到产物12；
    其中，R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、X 1、X 2、V、W的指代同权利要求1-4任一项所述。
  8. 权利要求1-6任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：当Y为C时，所述化合物的制备方法至少包括如下步骤：
    Figure PCTCN2018122796-appb-100020
    (1)化合物1与化合物2经取代反应合成得到化合物3；
    (2)化合物3经NBS溴化得到化合物4；
    (3)化合物4与化合物5经LDA低温锂化得到化合物6；
    (4)化合物6与化合物7经氨解反应得到化合物8；
    (5)化合物8经酸化脱水反应得到化合物9；
    (6)化合物9与芳基或杂芳基硼酸经Suzuki偶联反应得到产物11；
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、X 1、X 2、V、W的指代同权利要求1-4任一项所述；优选X 1为O。
  9. 一种药物组合物，其特征在于：包含作为活性成分的至少一种如权利要求1-6任一项所述的化合物。
  10. 权利要求1-6任一项所述化合物或权利要求9所述的组合物在制备治疗基于细胞周期调节失常的疾病的药物中的应用；
    所述疾病优选为肿瘤或肾炎类疾病；更优选为MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病。
  11. 根据权利要求10所述的应用，其特征在于：所述的细胞周期调节失常的疾病包括增殖性障碍或疾病，
    优选地：
    所述的细胞周期调节失常的疾病包括癌症或肿瘤疾病；所述肿瘤疾病包括良性或恶性肿瘤；
    更优选地：
    所述肿瘤疾病包括软组织肉瘤或肉瘤，白血病或骨癌；优选所述肉瘤为脂肪肉瘤或横纹肌肉瘤；所述白血病为急性髓性白血病，慢性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述骨癌为骨肉瘤；
    所述的癌症包括脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，胶质母细胞瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌；特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，黑素瘤，前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，白血病，淋巴瘤，和其它器官转移与病毒感染；
    进一步优选地：所述白血病为急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述淋巴瘤为B-或T-细胞起源的淋巴瘤；所述病毒感染为疱疹、乳头状瘤、HIV、Kaposi’s、病毒性肝炎；
    或，所述的细胞周期调节失常的疾病为涉及免疫系统的障碍或疾病，优选为由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病，慢性炎性病症或皮肤的炎性或过敏性病症或者其它皮肤炎性或过敏性病症或过度增殖性障碍；
    优选地：
    所述由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病为类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、舍格林综合征、多发性硬化、桥本甲状腺炎、多肌炎；
    所述慢性炎性病症为哮喘、骨关节炎、肾炎，动脉粥样硬化或Morbus Crohn；
    所述皮肤的炎性或过敏性病症为银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解；
    所述过度增殖性障碍为Li-Fraumeni综合征。
  12. 一种治疗基于细胞周期调节失常疾病的方法，其特征在于，所述方法包括对有需要的受试者通过口服或非口服途径给予有效剂量的权利要求1-6任一项所述化合物或权利要求9所述的组合物；
    所述疾病优选为肿瘤或肾炎类疾病；更优选为MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病。
  13. 根据权利要求12所述的方法，其特征在于：
    所述的细胞周期调节失常的疾病包括癌症或肿瘤疾病；所述肿瘤疾病包括良性或恶性肿瘤；
    优选地：
    所述肿瘤疾病包括软组织肉瘤或肉瘤，白血病或骨癌；优选所述肉瘤为脂肪肉瘤或横纹肌肉瘤；所述白血病为急性髓性白血病，慢性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述骨癌为骨肉瘤；
    所述的癌症包括脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，胶质母细胞瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌；特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，黑素瘤，前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，白血病，淋巴瘤，和其它器官转移与病毒感染；
    更优选地：所述白血病为急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述淋巴瘤为B-或T-细胞起源的淋巴瘤；所述病毒感染为疱疹、乳头状瘤、HIV、Kaposi’s、病毒性肝炎；
    或，所述的细胞周期调节失常的疾病为涉及免疫系统的障碍或疾病，优选为由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病，慢性炎性病症或皮肤的炎性或过敏性病症或者其它皮肤炎性或过敏性病症或过度增殖性障碍；
    优选地：
    所述由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病为类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、舍格林综合征、多发性硬化、桥本甲状腺炎、多肌炎；
    所述慢性炎性病症为哮喘、骨关节炎、肾炎，动脉粥样硬化或Morbus Crohn；
    所述皮肤的炎性或过敏性病症为银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解；
    所述过度增殖性障碍为Li-Fraumeni综合征。
  14. 权利要求1-6任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物，其用作药物。
  15. 权利要求1-6任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物，其用于治疗基于细胞周期调节失常的疾病；
    所述疾病优选为肿瘤或肾炎类疾病；更优选为MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病。
  16. 权利要求15所述用途的化合物或组合物，其特征在于，所述的细胞周期调节失常的疾病包括癌症或肿瘤疾病；所述肿瘤疾病包括良性或恶性肿瘤；
    优选地：
    所述肿瘤疾病包括软组织肉瘤或肉瘤，白血病或骨癌；优选所述肉瘤为脂肪肉瘤或横纹肌肉瘤；所述白血病为急性髓性白血病，慢性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述骨癌为骨肉瘤；
    所述的癌包括脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，胶质母细胞瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌；特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，黑素瘤，前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，白血病，淋巴瘤，和其它器官转移与病毒感染；
    更优选地：所述白血病为急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述淋巴瘤为B-或T-细胞起源的淋巴瘤；所述病毒感染为疱疹、乳头状瘤、HIV、Kaposi’s、病毒性肝炎；
    或，所述的细胞周期调节失常的疾病为涉及免疫系统的障碍或疾病，优选为由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病，慢性炎性病症或皮肤的炎性或过敏性病症或者其它皮肤炎性或过敏性病症或过度增殖性障碍；
    优选地：
    所述由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病为类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、舍格林综合征、多发性硬化、桥本甲状腺炎、多肌炎；
    所述慢性炎性病症为哮喘、骨关节炎、肾炎，动脉粥样硬化或Morbus Crohn；
    所述皮肤的炎性或过敏性病症为银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解；
    所述过度增殖性障碍为Li-Fraumeni综合征。
  17. 权利要求1-6任一项所述的化合物，其与一种或多种治疗活性剂组合，优选地，与一种或多种其它抗增殖化合物组合。
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