CN112041320B - 一种可用作肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种可用作肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112041320B
CN112041320B CN201880082128.3A CN201880082128A CN112041320B CN 112041320 B CN112041320 B CN 112041320B CN 201880082128 A CN201880082128 A CN 201880082128A CN 112041320 B CN112041320 B CN 112041320B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
chloro
isopropyl
och
pyrrolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880082128.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112041320A (zh
Inventor
尹磊
姚郑林
李恒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gan and Lee Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Gan and Lee Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gan and Lee Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Gan and Lee Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of CN112041320A publication Critical patent/CN112041320A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112041320B publication Critical patent/CN112041320B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

一种可用作肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用，所述化合物具有如通式I所示结构，包括其立体异构体、对映异构体、外消旋体、顺反异构体、互变异构体、同位素变体。所述化合物可单独或与其他药物组合用于治疗肿瘤或炎症疾病，或者用于治疗MDM2和/或MDM4活性介导的其他障碍或疾病，显示出突出的治疗活性。

Description

一种可用作肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年12月29日提交的第CN201711484280.8号中国发明专利申请的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种可用于肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用。
背景技术
P53是已知的肿瘤抑制蛋白，在肿瘤细胞的生长抑制和凋亡中具有重要作用，其做为一个转录因子能够控制细胞对于DNA损伤的应答并通过触发生长停滞，凋亡，衰老来防止永久性损伤细胞的增殖(受控的细胞死亡)，以维持细胞的正常功能。
然而，在约50％的肿瘤中，P53由于基因突变或缺失而失活，在剩余的50％的肿瘤中，P53的功能通过一系列复杂的机理被调控，其中MDM2做为P53的负调节剂，对于P53的功能具有重要的调节作用。在肿瘤细胞中，P53经常因为MDM2的过表达而失活，研究发现，约10％的肿瘤存在MDM2扩增或过表达现象，在某些特定肿瘤中，这一比例更高，例如约44％的肝癌，20％的骨肉瘤，31％的软组织肉瘤中存在MDM2扩增或过表达现象。因此抑制肿瘤细胞中的MDM2对P53的负调控作用，可以激活P53通路，进而抑制肿瘤细胞的增殖，起到抗肿瘤作用。已见报道的MDM2抑制剂包括RG7388，MI-773，HDM201等。
Figure GDA0002682615640000011
但考虑到临床上的实际需求，仍迫切需要开发其他可用作肿瘤抑制剂的全新化合物。
发明内容
因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种可用于肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用。
本发明的第一方面提供了一种化合物，其为结构式I所示的化合物或结构式I所示的化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、同位素变体、或其任意组合，或为所述结构式I所示的化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、同位素变体、或其任意组合的药用盐、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药，或为所述药用盐的水合物，
Figure GDA0002682615640000021
其中，R1选自具有1到5个碳原子的直链或支链烷基或环烷基，或
Figure GDA0002682615640000022
R2选自H、或-(C1-C6烷基)，其中所述烷基任选地被0-3个取代基取代，其中所述0-3个取代基独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基；
R3选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2CN、四氢吡咯-1-基、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R3选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2CN、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
或者所述的R3选自：
Figure GDA0002682615640000023
R5选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3、-CH2CN、四氢吡咯-1-基、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R5选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3、-CH2CN、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；或者所述的R5选自：
Figure GDA0002682615640000031
R6选自卤素、卤代甲基、甲基或氰基；
R7选自选自H、(C1-C6)烷基、或卤素；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
其中：
R8选自-OH、-OCH3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHCOMe、-NHCOH或甲磺酰基；
R9选自H或具有1到4个碳原子的烷基；
R10选自H或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基或甲磺酰基的取代基取代；
R11选自-OCH3、-CH2CH3、-OH、卤代甲氧基或H；
R12选自H或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R13选自卤素或具有1到4个碳原子的烷基；
R14选自H或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R15选自NH2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH3)或-C(O)-NH(CH3)；
R16选自H、(C1-C6)烷基或卤素；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R17选自-C(O)-NR9(R10)、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；和/或
X1选自氧或硫；Y、X2、V、和W各自独立地选自碳或氮；当Y为碳时，R4选自H、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10或者-C(O)O-(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基或甲磺酰基的取代基取代。
优选地，R1中所述具有1到5个碳原子的直链或支链烷基或环烷基选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环丁基或环戊基；
R2中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R3中所述卤代烷基为卤代甲基，优选为-CF3、-CHF2或-CH2F；所述卤代烷氧基选自-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2或-OCH2CH2F，优选选自-OCF3、-OCHF2、或-OCH2F；和/或所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R5中所述卤代烷基为卤代甲基，优选为-CF3、-CHF2或-CH2F；所述卤代烷氧基选自-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2或-OCH2CH2F，优选选自-OCF3、-OCHF2、或-OCH2F；和/或所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R6中所述卤素选自氯、氟或溴，和/或所述卤代甲基选自三氟甲基、二氟甲基或单氟甲基；
R7中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R9中所述烷基选自甲基或乙基；
R10中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R11中所述卤代甲氧基选自-OCF3、-OCHF2或-OCH2F；
R12中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R13中所述烷基选自甲基或乙基；
R14中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R16中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R17中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；和/或
R4中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基。
进一步地，本发明上述化合物中，优选：
R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环丁基、环戊基或是：
Figure GDA0002682615640000041
/>
R2选自H或甲基；优选为H；
R3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2CN、四氢吡咯-1-基，其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；优选的，R3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2CN，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)O-(C1-C4)烷基、四氢吡咯-1-基；
R5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地优选自H、-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3、-CH2CN、四氢吡咯-1-基，其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地优选自H、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3、-CH2CN，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R5选自自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3、四氢吡咯-1-基；
R6选自氯或氰基；优选氯；
R7为氢；
X1为氧；X2、V、和W均为碳；和/或
Y为氮或碳；当Y为碳时，R4选自H、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10或者-C(O)O-(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
其中：R9选自H、甲基或乙基；
R10选自H或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基或甲磺酰基的取代基取代。
此外，作为本发明的优选方案之一：当Y为氮时，R4不存在；当Y为碳时，R4选自H、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10或者-C(O)O-(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、或环戊基；
R2为H；
R3为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环，所述取代基独立地选自H、-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、四氢吡咯-1-基或-NR9R10；其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R3为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、或-NR9R10；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、四氢吡咯-1-基或-NR9R10；
R5为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环；所述取代基独立地选自H、-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、OCH2CH2F、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、四氢吡咯-1-基或-NR9R10；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R5为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环；所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、或-NR9R10；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；优选地，R5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、四氢吡咯-1-基或-NR9R10；
R6为氯；R7为氢；X1为氧；和/或X2、V和W均为碳；
其中，R9选自H、甲基或乙基，R10选自H、-(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基或甲磺酰基的取代基取代；R10优选为H、甲基、乙基或1-羟基乙基，更优选为H、甲基或乙基；
更进一步，作为本发明的最优选方案：
R1选自乙基或异丙基；
R2为H；
R3为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环，所述取代基独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(O)NR9R10、或-NR9R10；
当Y为氮，R4不存在；
R5为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述芳杂环优选为吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环，所述取代基独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、或-C(O)NH2；
R6为氯；R7为氢；
X1为氧；Y为氮；X2、V、W均为碳；
其中，R9选自H、甲基或乙基，R10选自H、甲基或乙基。
更优选地，第一方面所述的化合物选自如下结构中的一种：
Figure GDA0002682615640000061
/>
Figure GDA0002682615640000071
/>
Figure GDA0002682615640000081
/>
Figure GDA0002682615640000091
/>
Figure GDA0002682615640000101
/>
Figure GDA0002682615640000111
/>
Figure GDA0002682615640000121
/>
Figure GDA0002682615640000131
/>
Figure GDA0002682615640000141
/>
Figure GDA0002682615640000151
/>
Figure GDA0002682615640000161
/>
Figure GDA0002682615640000171
/>
Figure GDA0002682615640000181
/>
Figure GDA0002682615640000191
/>
Figure GDA0002682615640000201
/>
Figure GDA0002682615640000211
/>
Figure GDA0002682615640000221
/>
Figure GDA0002682615640000231
/>
Figure GDA0002682615640000241
/>
Figure GDA0002682615640000251
取决于取代基的类型或组合，本发明由通式(I)代表的化合物可能有各种异构体，例如所述异构体包括但不限于立体异构体(例如，“顺”和“反”形式、对映异构体)、互变异构体和旋光异构体(例如，右旋和左旋形式)。优选本发明的化合物为S构型，以获得更为理想的应用活性。本发明的化合物也包括所有这些异构体、和这些异构体以任意比例的混合物，除非另有指定。
此外，本发明还包括在体内生理条件下由于酶、胃酸等诱导的反应而转化为作为本发明的药用组合物的活性成分的化合物(I)的化合物，即通过酶促氧化、还原、水解等转化成化合物(I)的化合物，或者通过胃酸等诱导的水解转化成化合物(I)的“药学上可接受的前体药物化合物”。
本文给出的任何结构式还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物或同位素变体具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。例如本发明通式(I)代表的化合物可以包含非天然比例的同位素作为一个或多个组成原子。同位素的实例包括但不限于例如氘(2H)、氚(3H)，碘-125(125I)，和碳-14(14C)。这些化合物是有用的治疗或预防剂、研究试剂(例如，试验试剂)和诊断剂(例如，体内诊断显像剂)。无论存在放射性与否，由通式(I)代表的化合物的所有同位素变体也包括在本发明的范围内。
本发明所述“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用盐”。术语“可药用盐”表示保留本发明化合物的生物学有效性和性质的盐，其通常不是生物学或其它不希望的。在很多情况下，本发明化合物能通过存在的氨基和/或羧基或类似基团形成酸和/或碱盐，例如可药用酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些溶剂化物。
另外，本发明化合物包括它们的盐还可以以它们的水合物形式获得，或包含用于它们结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，它表示本发明包括溶剂化的和未溶剂化的形式。术语“溶剂化物”表示本发明化合物(包括其可药用盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这些溶剂分子是制药领域常用的那些，已知其对接受者是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”表示其中溶剂分子是水的复合物。本发明化合物包括其盐、水合物和溶剂化物可以固有地或通过设计形成多晶型物。溶剂化物或水合物可以用于制备式(I)化合物的结晶形式。
本发明的第二方面提供了多种所述第一方面的化合物的制备方法作为优选方案：
作为并列方案之一，当Y为N时，本发明通式I所述化合物的制备方法至少包括如下步骤：
Figure GDA0002682615640000271
(1)化合物1与化合物2经取代重排反应合成得到化合物3；
(2)化合物3与化合物4经环化反应构建咪唑环得到化合物5；
(3)化合物5经NBS溴化得到化合物6；
(4)化合物6与化合物7经LDA低温锂化得到化合物8；
(5)化合物8与化合物9经氨解反应得到化合物10；
(6)化合物10经酸化脱水反应得到化合物11；
(7)化合物11与芳基或杂芳基硼酸酯或硼酸经Suzuki偶联反应得到产物12(对应通式(I)所示化合物)；
其中，R1、R2、R3、R5、R6、R7、X1、X2、V、W的指代同上述关于通式I的具体限定。
本发明所提供的上述制备方法，各步骤可以采用已知的各种反应条件实现，仅作为优选方案，本发明对各步骤作出了进一步如下限定：
步骤1优选在0±2℃下向化合物1中滴加化合物2，室温下反应过夜；
步骤2优选在70±2℃下进行环化反应；
步骤3优选以四氢呋喃为溶剂，更优选在0±2℃时分批加入NBS，再室温搅拌过夜；
步骤4优选以四氢呋喃为溶剂，更优选在-78±2℃反应2h；
步骤5优选以甲苯为溶剂，更优选在0±2℃，滴加AlMe3和化合物9，90±2℃反应过夜；
步骤6优选以冰醋酸为溶剂，在浓硫酸作用下110±5℃反应2h；
步骤7优选以1,4-二氧六环和水为溶剂，更优选以Pd(PPh3)4为催化剂，以碳酸钠或磷酸钾做碱，100±2℃微波反应1±0.5h。
作为并列方案之二，当Y为C时，本发明通式I所述化合物的制备方法至少包括如下步骤：
Figure GDA0002682615640000281
(1)化合物1与化合物2经取代反应合成得到化合物3；
(2)化合物3经NBS溴化得到化合物4；
(3)化合物4与化合物5经LDA低温锂化得到化合物6；
(4)化合物6与化合物7经氨解反应得到化合物8；
(5)化合物8经酸化脱水反应得到化合物9；
(6)化合物9与芳基或杂芳基硼酸经Suzuki偶联反应得到产物11(对应通式(I)所示化合物)；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1、X2、V、W的指代同上述通式I的具体限定，优选X1为O。
本发明所提供的上述制备方法，各步骤可以采用已知的各种反应条件实现，仅作为优选方案，本发明对各步骤作出了进一步如下限定：
其中，步骤1优选在0±2℃时以DMF为溶剂，向化合物1中缓慢加入化合物2，室温下反应过夜；
步骤2优选以四氢呋喃为溶剂，在0±2℃时分批加入NBS，再室温搅拌过夜；
步骤3优选以四氢呋喃为溶剂，在-78±2℃反应2±1h；
步骤4优选以甲苯为溶剂，在0±2℃，滴加AlMe3和化合物7，90±2℃反应过夜
步骤5优选以冰醋酸为溶剂，在浓硫酸作用下110±5℃反应2±1h；
步骤6优选1,4-二氧六环和水为溶剂，以Pd(PPh3)4为催化剂，以碳酸钠或磷酸钾做碱，100±5℃微波反应1±0.5h。
实现上述各步骤中所述的反应可采用本领域常规条件，本发明对此不做特别限定。
本发明的第三方面提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种如上第一方面所述的化合物。
本发明第一方面所述的化合物还可以有利地与一种或多种治疗活性剂组合，优选地，与一种或多种其它抗增殖化合物组合。此类抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂例如RAD001；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/减少蛋白质或脂质激酶活性的化合物；以及进一步的抗血管生成化合物；靶向、减少或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素剂；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物响应修饰剂；抗增殖抗体例如HCD122；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血癌的化合物例如氟达拉滨；靶向、减少或抑制Flt-3活性的化合物例如PKC412；Hsp90抑制剂例如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、Conforma Therapeutics的CNF1010和AUY922；替莫唑胺(TEMODALTM)；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂例如GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；PI3K抑制剂例如BEZ235；RAF抑制剂例如RAF265；MEK抑制剂例如Array PioPharma的ARRY142886、AstraZeneca的AZD6244、Pfizer的PD181461、亚叶酸钙、EDG结合剂、抗白血病药化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂、细胞凋亡调节剂、抗增殖抗体或其它化疗化合物。另外，可选择地或另外它们可以与其它肿瘤治疗方法组合应用，这些方法包括外科手术、离子化辐射、光动力疗法、植入物，例如与皮质类固醇、激素，或它们可以用作放射增敏剂。而且，在抗炎和/或抗增殖治疗中，包括与抗炎药的组合。与抗组胺药、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂的组合也是可以的。
本发明所述的药物组合物除活性成分外，还可以进一步包括药学可接受载体，并且可作为各种注射剂(如静脉内注射剂、肌内注射剂和皮下注射剂等)给药，或者通过各种方法(如经口给药和经皮给药)来给予。药学可接受载体是指涉及将本发明化合物或包含本发明化合物的组合物从给定器官运送到另一器官的药理学可接受材料(例如赋形剂、稀释剂、添加剂、溶剂等)。
可依据给药方法选择合适的剂型(例如经口制剂或注射剂)以及使用各种常用的制备制剂的方法来制备制剂。经口制剂的实例包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、锭剂、溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂、油性或水性悬浮液等。
本发明同时提供了上述第一方面所述的化合物在制备治疗基于细胞周期调节失常的疾病的药物中的应用。
以及，提供治疗与MDM2和P53调节性疾病相关的的一种方法，包括对所述病人给予有效剂量的本发明第一方面所述的化合物。
相信本发明化合物可用于治疗基于细胞周期调节失常的疾病，例如增殖性障碍或疾病，例如癌症或肿瘤疾病。特别是，这些疾病或障碍包括良性或恶性肿瘤，软组织肉瘤或肉瘤例如脂肪肉瘤，横纹肌肉瘤或骨癌例如骨肉瘤，脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，胶质母细胞瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，黑素瘤，前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，白血病例如急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病，淋巴瘤例如B-或T-细胞起源的淋巴瘤，和其它器官转移，病毒感染(例如疱疹、乳头状瘤、HIV、Kaposi’s、病毒性肝炎)以及肾炎。特别的用途是用于治疗良性或恶性肿瘤，软组织肉瘤或肉瘤例如脂肪肉瘤，横纹肌肉瘤或骨癌例如骨肉瘤，癌症例如肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，间皮瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，黑素瘤、前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，白血病例如急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病，淋巴瘤例如B-或T-细胞起源的淋巴瘤，和其它器官转移以及肾炎。
优选地，可用于治疗白血病、骨髓瘤和肾炎。
本发明还提供了一种治疗基于细胞周期调节失常疾病的方法，所述方法包括对有需要的受试者通过口服或非口服途径给予有效剂量的第一方面所述的化合物或第三方面所述的组合物；
所述疾病优选为肿瘤或肾炎类疾病；更优选为MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病。
本发明还提供了一种治疗基于细胞周期调节失常疾病的方法，所述方法包括对有需要的受试者通过口服或非口服途径给予有效剂量的第一方面所述化合物或第三方面所述的组合物；
所述的细胞周期调节失常的疾病包括癌症或肿瘤疾病；所述肿瘤疾病包括良性或恶性肿瘤；
优选地：
所述肿瘤疾病包括软组织肉瘤或肉瘤，白血病或骨癌；优选所述肉瘤为脂肪肉瘤或横纹肌肉瘤；所述白血病为急性髓性白血病，慢性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述骨癌为骨肉瘤；
所述的癌症包括脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，胶质母细胞瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌；特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，黑素瘤，前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，白血病，淋巴瘤，和其它器官转移与病毒感染；
更优选地：所述白血病为急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述淋巴瘤为B-或T-细胞起源的淋巴瘤；所述病毒感染为疱疹、乳头状瘤、HIV、Kaposi’s、病毒性肝炎；
或，所述的细胞周期调节失常的疾病为涉及免疫系统的障碍或疾病，优选为由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病，慢性炎性病症或皮肤的炎性或过敏性病症或者其它皮肤炎性或过敏性病症或过度增殖性障碍；
优选地：
所述由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病为类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、舍格林综合征、多发性硬化、桥本甲状腺炎、多肌炎；
所述慢性炎性病症为哮喘、骨关节炎、肾炎，动脉粥样硬化或Morbus Crohn；
所述皮肤的炎性或过敏性病症为银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解；
所述过度增殖性障碍为Li-Fraumeni综合征。
本发明进一步提供了一种用于治疗基于细胞周期调节失常疾病的化合物或组合物，所述化合物为第一方面所述的化合物；
所述疾病优选为肿瘤或肾炎类疾病；更优选为MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病。
本发明进一步提供了一种用于治疗基于细胞周期调节失常疾病的化合物或组合物，所述化合物为第一方面所述的化合物；
所述的细胞周期调节失常的疾病包括癌症或肿瘤疾病；所述肿瘤疾病包括良性或恶性肿瘤；
优选地：
所述肿瘤疾病包括软组织肉瘤或肉瘤，白血病或骨癌；优选所述肉瘤为脂肪肉瘤或横纹肌肉瘤；所述白血病为急性髓性白血病，慢性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述骨癌为骨肉瘤；
所述的癌症包括脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，胶质母细胞瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌；特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，黑素瘤，前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，白血病，淋巴瘤，和其它器官转移与病毒感染；
更优选地：所述白血病为急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述淋巴瘤为B-或T-细胞起源的淋巴瘤；所述病毒感染为疱疹、乳头状瘤、HIV、Kaposi’s、病毒性肝炎；
或，所述的细胞周期调节失常的疾病为涉及免疫系统的障碍或疾病，优选为由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病，慢性炎性病症或皮肤的炎性或过敏性病症或者其它皮肤炎性或过敏性病症或过度增殖性障碍；
优选地：
所述由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病为类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、舍格林综合征、多发性硬化、桥本甲状腺炎、多肌炎；
所述慢性炎性病症为哮喘、骨关节炎、肾炎，动脉粥样硬化或Morbus Crohn；
所述皮肤的炎性或过敏性病症为银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解；
所述过度增殖性障碍为Li-Fraumeni综合征。
具体应用时，可基于医生的判断，根据疾病的位置和患者的身高、体重、性别或病史对剂量和给药间隔时间进行适当选择。当本发明化合物给予人时，每天剂量为约0.01-500mg/kg体重，优选约0.1-100mg/kg体重。优选地，本发明化合物每天对人给药一次，或者剂量分成2-4次，并且以合适的间隔时间重复给药。此外，基于医生的判断，如果需要，每日剂量可超过上述剂量。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明所采用的所有原料均为已知的市售品。
在本发明中，“Mdm2”是指由鼠双微体2基因编码的蛋白。“Mdm2”包括由全长Mdm2基因编码的Mdm2蛋白、由突变的Mdm2基因(包括缺失突变体、取代突变体和添加突变体)编码的Mdm2蛋白等。在本发明中，“Mdm2”还包括源自不同动物种类的同源物例如人Mdm2同源物(HDM2)。
本发明实施例中出现的缩略语及其含义如下所示：
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
LDA：二异丙基酰胺锂
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯
实施例1
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000311
步骤1制备(E)-2-氰基-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯
Figure GDA0002682615640000312
氮气保护，将异氰基乙酸乙酯(500.0g,4.425mol)，1000mL乙醇加入2000mL的三口瓶中，冷却至-5℃，逐滴滴入1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺(845.6g,5.752mol)，滴加过程中保持反应液温度在0℃左右，然后自然升温至室温，搅拌过夜，真空浓缩。将粗品溶于5L叔丁基甲醚，加入1Kg硅胶，搅拌30min，过滤，用叔丁基甲醚洗涤5次，每次500mL，真空浓缩得到678.2g(E)-2-氰基-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(收率91.25％，黄色油状物)。MS(ESI):mass calcd.for C8H12N2O2 168.2,m/z found 169.3[M+H]+.
步骤2制备1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure GDA0002682615640000321
氮气保护，将(E)-2-氰基-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(120.0g，0.714mol)，100mL正丁醇，丙基-2-胺(126.4g，2.14mol)加入500ml的三口瓶中。将该混合物加热至70℃反应过夜，真空浓缩，加入1000mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，每次500mL，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到119.3g 1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(收率91.76％，棕色油状物)。MS(ESI):mass calcd.For C9H14N2O2 182.2,m/z found 183.4[M+H]+.
步骤3制备2-溴-1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure GDA0002682615640000322
氮气保护，将1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(60.0g,0.328mol)，500mL四氢呋喃加入1000mL的三口瓶中,冷却至0℃，分批加入NBS(87.0g,0.492mol)，自然升温至室温反应过夜，真空浓缩，加入500mL乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液洗涤三次，每次500mL，然后用45mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，柱色谱分离(EA:PE＝1:10-1:2)得到21.2g 2-溴-1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(收率24.7％，黄色油状物)。MS(ESI):mass calcd.for C9H13BrN2O2 260.0,m/z found 261.5[M+H]+.
步骤4制备2-溴-5-(6-氯-3-羟基-2-氧代吲哚啉-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure GDA0002682615640000323
氮气保护，将2-溴-1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(5.0g,19.15mmol)，10mL无水THF加入到50mL的三口瓶中，降温至-78℃，缓慢滴加LDA(40ml,2M)，保温至-78℃反应1.5小时,然后缓慢滴加6-氯二氢吲哚-2,3-二酮(3.46g,19.15mmol)的无水四氢呋喃溶液(100ml)，滴加完成后在-78℃保温反应2小时，然后后用100ml饱和氯化铵水溶液萃灭，用乙酸乙酯萃取三次，每次200mL，合并有机层，用45mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，柱色谱分离(EA:PE＝1:10–1:2)得到1.4g 2-溴-5-(6-氯-3-羟基-2-氧代吲哚啉-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(收率17.0％，黄色固体)as ayellow solid.MS(ESI):mass calcd.for C17H17BrClN3O4 441.0,m/z found 442.0[M+H]+。
步骤5制备2-溴-5-(6-氯-3-羟基-2-氧代吲哚啉-3-基)-氮-(3-氯苯)-1-异丙基-1H-咪唑-4-酰胺
Figure GDA0002682615640000331
/>
氮气保护，将3-氯苯胺(503.3mg,2.94mmol)和5mL无水甲苯加入到25mL的三口瓶中，降温至0℃，缓慢滴加AlMe3(1.2ml,25％w/w)至反应液中，然后将5mL的2-溴-5-(6-氯-3-羟基-2-氧代吲哚啉-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(600mg,1.36mmol)无水甲苯溶液缓慢滴入反应液中。升温至90℃反应过夜，自然降温至室温，加入50mL冰水，15mL饱和酒石酸钾钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取两次，每次100mL，合并有机层，用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，柱色谱分离，得到401.2mg 2-溴-5-(6-氯-3-羟基-2-氧代吲哚啉-3-基)-氮-(3-氯苯)-1-异丙基-1H-咪唑-4-酰胺(收率56.47％，黄色固体)。MS(ESI):mass calcd.for C21H17BrCl2N4O3 522.0,m/z found 523.4[M+H]+。
步骤6制备2'-溴-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000332
将2-溴-5-(6-氯-3-羟基-2-氧代吲哚啉-3-基)-氮-(3-氯苯)-1-异丙基-1H-咪唑-4-酰胺(400.0mg,0.766mmol)，乙酸(5mL)加入到25mL的三口瓶中，分批加入浓硫酸(0.75g,7.66mmol)，然后升温至110℃反应过夜，自然降温至室温，加入20mL冰水，用饱和碳酸钠水溶液调pH值至7.0，用二氯甲烷萃取两次，每次200mL，合并有机层，用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，柱色谱分离(EA:PE＝1:5-1:1)得到130.2mg 2'-溴-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(收率33.67％，黄色固体)。MS(ESI):mass calcd.forC21H15BrCl2N4O2 504.0,m/z found 505.3[M+H]+.
步骤7制备6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000333
氮气保护，向微波反应瓶中加入2'-溴-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(90.0mg,0.178mmol),(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(33.0mg,0.178mmol),Pd(PPh3)4(20.7mg,0.0178mmol)，无水Na2CO3(57.0mg,0.535mmol)，1,4-二氧六环(4mL)，水(1ml)，然后升温至100℃微波反应1h。将反应液冷却至室温，过滤，加入10mL水，用二氯甲烷萃取三次，每次10mL，合并有机层，用10mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离，超临界高压制备色谱分离，得到7.8mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-1)；8.8mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-1)MS(ESI):mass calcd.for C27H22Cl2N6O4 564.1,m/z found 565.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(brs,1H),8.51(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.38-7.32(m,2H),7.15-7.12(m,2H),7.01-6.97(m,1H),6.96-6.95(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.64(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例2
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000341
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-2)；24.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-2)。
MS(ESI):mass calcd.for C28H24Cl2N6O4 578.1,m/z found 579.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(brs,1H),8.53(m,1H),7.51-7.41(m,4H),6.98-6.89(m,2H),4.16-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),2.22(s,3H),1.10(d,3H,J＝4.8Hz),0.67(d,3H,J＝4.8Hz)。
实施例3
6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000342
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到24.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-3)，35.8mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-3)。MS(ESI):mass calcd.for C27H21Cl2FN6O4 582.1,m/z found583.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(brs,1H),8.51(s,1H),7.51(d,1H,J＝8.0Hz),7.43-7.39(m,1H),7.27(dd,1H,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz),7.16-7.03(m,1H),7.02-6.99(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例4
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000351
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-4)；22.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-4)。MS(ESI):mass calcd.for C29H23Cl2FN4O3 564.1,m/z found565.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(brs,1H),7.55-7.49(m,2H),7.48-7.00(m,5H),6.96-6.93(m,2H),4.06-4.02(m,1H),3.81(s,3H),2.32(s,3H),1.06(d,3H,J＝5.2Hz),0.63(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例5
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000352
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到15.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-5)；13.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-5)。MS(ESI):mass calcd.for C29H24Cl2N4O3 546.1,m/z found 547.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(brs,1H),7.57-7.42(m,3H),7.33-7.08(m,6H),7.06-7.00(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.79(s,3H),2.22(s,3H),1.14(d,3H,J＝5.2Hz),0.64(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例6
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000353
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-6)；18.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-6)。MS(ESI):mass calcd.for C29H23Cl2FN4O3 564.1,m/z found565.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(brs,1H),7.54-7.00(m,8H),6.97-6.96(m,1H),4.07-4.04(m,1H),3.78(s,3H),2.49(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例7
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙基苯基)-3'-异丙基异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000361
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙基苯基)-3'-异丙基异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-7)；21.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙基苯基)-3'-异丙基异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-7)。MS(ESI):mass calcd.for C30H26Cl2N4O2 544.1,m/z found545.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(brs,1H),7.60-6.95(m,10H),6.97-6.96(m,1H),4.07-4.04(m,1H),2.45(s,3H),1.11-1.07(m,8H),0.67(d,3H,J＝4.8Hz)。
实施例8
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000362
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到22.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-8)；31.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-8)。MS(ESI):mass calcd.for C29H25Cl2N5O4 577.13,m/zfound 578.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.80(m,1H),7.79-7.04(m,6H),6.56(d,2H,J＝8.0Hz),4.13-4.10(m,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),2.21(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例9
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000363
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-9)；18.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-9)。MS(ESI):mass calcd.for C30H26Cl2N4O4 576.1m/z found577.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(brs,1H),7.55-6.67(m,9H),4.08-4.04(m,1H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),2.20(s,3H),1.06(d,3H,J＝4.0Hz).0.62(d,3H,J＝4.0Hz)。
实施例10
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000371
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到25.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-10)；28.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-10)。MS(ESI):mass calcd.for C28H23Cl2N5O3 547.1,m/z found548.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(brs,1H),8.61(s,1H),8.40(d,1H,J＝4.8Hz),7.62-7.45(m,2H),7.33-6.98(m,5H),4.11-4.10(m,1H),4.08(s,3H),2.22(s,3H),1.10(d,3H,J＝6.8Hz),0.66(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例11
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000372
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到18.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-11)；17.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-11)。MS(ESI):mass calcd.for C29H25Cl2N5O4 577.1,m/z found 578.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(brs,1H),8.13(d,1H,J＝4.8Hz),7.55(d,1H,J＝8.4Hz),7.43-7.22(m,3H),7.16-6.96(m,2H),6.59(d,1H,J＝1.6Hz),4.10-4.04(m,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.69(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例12
4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯氰
Figure GDA0002682615640000373
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到27.1mg(S)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯氰(S-12)；23.5mg(R)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯氰(R-12)。MS(ESI):mass calcd.for C27H22Cl2N6O4 564.1,m/z found 565.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.60-7.46(m,2H),7.16-7.09(m,2H),7.01-6.97(m,2H),4.06-4.03(m,1H),3.87(s,3H),2.22(s,3H),1.07(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例13
3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯氰
Figure GDA0002682615640000381
/>
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到10.1mg(S)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯氰(S-13)；13.7mg(R)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯氰(R-13)。MS(ESI):mass calcd.for C30H23Cl2N5O3 571.1,m/z found 572.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06-8.04(m,2H),7.97-6.97(m,7H),4.05-4.02(m,1H),3.89(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例14
6-氯-5'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000382
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到54.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-14)；50.8mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-14)。MS(ESI):mass calcd.for C27H21Cl2FN6O4 582.1,m/zfound 583.5[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(brs,1H),8.54(s,1H),7.59(t,1H,J＝6.8Hz),7.34(d,1H,J＝7.6Hz),7.23-7.14(m,2H),7.03-6.98(m,2H),4.20-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.66(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例15
6-氯-5'-(5-氯-2-乙基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000383
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-乙基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-15)；54.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-乙基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-15)。MS(ESI):mass calcd.for C29H26Cl2N6O4 592.1,m/z found 593.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(brs,1H),8.53(d,1H,J＝6.8Hz),7.58-7.09(m,5H),7.07-6.95(m,1H),4.17-4.14(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),2.57-2.48(m,2H),1.14-1.02(m,6H),0.67(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例16
6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000391
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到6.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-16)；8.1mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-16)。MS(ESI):mass calcd.for C26H21Cl2N7O5 581.1,m/z found 582.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(brs,1H),8.51(s,1H),7.97(d,1H,J＝2.4Hz),7.31(d,1H,J＝2.4),7.21(d,1H，J＝8.0),7.04(d,1H，J＝8.0),6.99(s,1H),4.13-4.08(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),1.35(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.8Hz)，0.62(d，3H,J＝8.0)。
实施例17
6-氯-5'-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[34-d]咪唑]-26'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000392
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到15.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-17)；14.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-17)。MS(ESI):mass calcd.for C28H24Cl2N6O5594.1,m/z found 595.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.10(s,1H),7.43-7.22(m,3H),7.98-6.96(m,2H),6.75-6.74(m,2H),4.08-4.03(m,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.63(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例18
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000393
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-18)；30.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-18)。MS(ESI):mass calcd.for C28H23Cl2N5O3 547.1,m/z found548.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,1H,J＝5.6Hz),8.50(d,1H,J＝6.0Hz),7.56-6.94(m,7H),4.07-4.04(m,1H),3.89(s,3H),2.20(s,3H),1.09(d,3H,J＝7.2Hz),0.66(d,3H,J＝7.2Hz)。
实施例19
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-异丙基-5-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000401
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到24.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-异丙基-5-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-19)；24.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-异丙基-5-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-19)。MS(ESI):mass calcd.for C32H30Cl2N4O3 588.2,m/z found 589.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ,7.59-6.89(m,9H),4.06-4.03(m,1H),3.83(s,3H),2.63-2.59(m,1H),2.22(s，3H),1.23-1.15(m,6H),0.83(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d.3H,J＝6.8Hz)。
实施例20
6-氯-5'-(3-氯-4-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000402
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到24.0mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-20)；27.9mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-20)。MS(ESI):mass calcd.for C28H24Cl2N6O4 578.1,m/z found 579.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.96(brs,1H),7.94(d,1H,J＝4.8Hz),7.47(d,1H,J＝8.0Hz),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.15(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz),7.08-7.01(m,1H),6.87(d,1H,J＝8.0Hz),4.18-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),2.26(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例21
3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0002682615640000411
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.4mg(S)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(S-21)；30.3mg(R)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(R-21)。MS(ESI):masscalcd.for C31H27Cl2N5O4,603.1m/z found 604.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,1H,J＝4.0Hz),8.08-8.06(m,1H),7.96(s,1H),7.55-6.99(m,6H),4.08-4.04(m,1H),3.86(s,3H),2.77(d,3H,J＝4.0Hz),2.23(s,3H),1.07(d,3H,J＝6.0Hz),0.65(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例22
3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure GDA0002682615640000412
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.9mg(S)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(S-22)；29.5mg(R)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(R-22)。MS(ESI):mass calcd.for C31H27Cl2N5O4,617.1m/z found 618.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-6.97(m,9H),4.09-4.06(m,1H),3.85(s,3H),2.98(s,6H),2.22(s,3H),1.08(s,3H),0.65(s,3H)。
实施例23
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000413
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-23)；22.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-23)。MS(ESI):mass calcd.for C31H29Cl2N5O3589.2,m/z found 590.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(brs,1H),7.51-6.38(m,9H),4.12-4.09(m,1H),3.77(s,3H),3.00(s,6H),2.22(s，3H),1.06(d,3H,J＝6.8Hz),0.62(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例24
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000421
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到36.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-24)；26.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-24)。MS(ESI):mass calcd.for C30H26Cl2N4O3 560.1,m/zfound 561.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54-6.91(m,9H),4.08-4.04(m,1H),3.77(s,3H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.06(d,3H,J＝6.0Hz),0.63(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例25
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(甲基胺)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000422
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到9.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(甲基胺)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-25)；11.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(甲基胺)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-25)。MS(ESI):mass calcd.for C30H27Cl2N5O3575.2,m/z found 576.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(brs,1H),7.55-6.22(m,9H),4.13-4.09(m,1H),3.72(s,3H),2.74(s,3H),2.22(s,3H)1.05(d,3H,J＝5.2Hz),0.60(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例26
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-乙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000423
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-乙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-26)；28.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-乙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-26)。MS(ESI):mass calcd.for C27H22Cl2N6O4 564.1,m/zfound 565.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,1H,J＝6.0Hz),7.64-6.95(m,6H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.58-3.50(m,1H),2.25(s,3H),1.17(d,3H,J＝6.0Hz),0.85(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例27
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000431
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到2.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-27)；3.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-27)。MS(ESI):mass calcd.for C27H22Cl2N6O3 548.1,m/z found549.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(brs,1H),8.99(s,1H),8.76(d,1H,J＝7.2Hz),7.57-6.98(m,6H),4.19-4.12(m,1H),4.00(s,3H),2.22(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.8Hz),0.68(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例28
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丙烷-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000432
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到10.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丙烷-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-28)；11.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丙烷-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-28)。MS(ESI):mass calcd.for C28H22Cl2N6O4 576.1,m/z found 577.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(brs,1H),8.55(d,1H,J＝4.0Hz),7.56-6.97(m,6H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),3.01-3.00(m,1H),2.23(s,3H),0.85-0.47(m,4H)。
实施例29
3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure GDA0002682615640000433
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到6.1mg(S)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(S-29)；6.6mg(R)-3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(R-29)。MS(ESI):mass calcd.for C30H25Cl2N5O4589.1,m/z found 590.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,1H,J＝6.8Hz),7.98(brs,2H),7.37-6.52(m,8H),4.02-3.96(m,1H),3.84(s,3H),2.26(s,3H),1.10(d,3H,J＝7.2Hz),0.66(d,3H,J＝7.2Hz)。
实施例30
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000441
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到36.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-30)；36.8mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-30)。MS(ESI):mass calcd.for C29H22Cl2F2N4O3 582.1,m/zfound 583.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(brs,1H),7.69-6.96(m,10H),4.08-4.07(m,1H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.0Hz),0.67(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例31
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000442
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-31)；18.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-31)。MS(ESI):mass calcd.for C29H21Cl2F3N4O3 600.1,m/zfound 601.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(brs,1H),7.77-6.96(m,10H),4.10-4.03(m,1H),2.22(s,3H),1.09(d,3H,J＝7.2Hz),0.70(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例32
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000451
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到27.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-32)；33.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-32)。MS(ESI):mass calcd.for C32H30Cl2N4O3 588.2,m/z found 589.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(brs,1H),7.56-6.48(m,9H),4.08-4.05(m,1H),3.79(s,3H),3.01-2.94(m,1H),2.22(s,3H)1.27-1.23(m,6H),1.07(d,3H,J＝6.8Hz),0.63(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例33
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000452
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到21.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-33)；20.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-33)。MS(ESI):mass calcd.for C31H28Cl2N4O3 574.2,m/zfound 575.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(brs,1H),7.55-6.50(m,9H),4.08-4.04(m,1H),3.78(s,3H),2.72-2.50(m,2H),2.22(s，3H),1.27-1.06(m,3H),1.06(d,3H,J＝6.4Hz),0.63(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例34
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-异丙氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000453
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到18.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-异丙氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-34)；21.1mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-异丙氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-34)。MS(ESI):mass calcd.for C31H28Cl2N4O3 574.2,m/z found 575.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(brs,1H),7.54-6.95(m,10H),4.65-4.62(m,1H),4.12-4.08(m,1H),2.22(s,3H),1.18(m,6H),1.07(d,3H,J＝7.2Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例35
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000461
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到15.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-35)；23.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-35)。MS(ESI):mass calcd.for C30H26Cl2N4O3 560.1,m/z found 561.5[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(brs,1H),7.55-6.95(m,10H),4.09-4.08(m,3H),2.22(s,3H),1.24(t,3H,J＝6.0Hz),1.07(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例36
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000462
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到29.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-36)；36.6mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-36)。MS(ESI):mass calcd.for C29H24Cl2N4O4 562.1,m/z found 563.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.45(m,1H),7.38-7.36(m,3H),7.13-7.12(m,2H),7.02(s,1H),6.97(d,1H,J＝7.2Hz),6.72-6.67(m,2H),4.11-4.00(m,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),1.10(d,3H,J＝5.2Hz),0.60(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例37
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000463
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到21.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-37)；32.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-37)。MS(ESI):mass calcd.for C31H28Cl2N4O3 574.1,m/zfound 575.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70-6.98(m,9H),4.08-4.05(m,1H),3.76(s,3H),2.64-2.60(m,2H),2.22(s,3H),1.23-1.17(m,3H),1.07(d,3H,J＝5.2Hz),0.63(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例38
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000471
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到18.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-38)；23.1mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-38)。MS(ESI):mass calcd.for C30H26Cl2N4O3 560.1,m/z found 561.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(brs,1H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.39-7.32(m,3H),7.15-7.10(m,3H),7.01(s,1H),6.98-6.96(d,1H,J＝7.2Hz),4.10-4.04(m,1H),3.75(s,3H),2.64(q,2H,J＝7.2Hz),1.24(t,3H,J＝7.2Hz),1.10(d,3H,J＝5.2Hz),0.61(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例39
6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000472
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到8.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-39)；12.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-39)。MS(ESI):masscalcd.for C29H24Cl2N4O4 593.1,m/z found 594.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(brs,1H),7.96(d,1H,J＝2.4Hz),7.33-7.31(m,2H),7.22(d,1H,J＝8.0Hz),7.04(d,1H,J＝8.0Hz),6.98(s,1H),6.70-6.66(m,2H),4.07-4.01(m,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),2.98(m,1H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.58(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例40
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000473
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-40)；28.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-40)。MS(ESI):mass calcd.for C29H25Cl2N5O4 577.1,m/z found 578.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(brs,1H),8.10(s,1H),7.56-6.95(m,7H),4.11-4.10(m,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),2.21(s,3H),1.10(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例41
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丁基-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000481
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丁基-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-41)；23.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丁基-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-41)。MS(ESI):mass calcd.for C29H24Cl2N6O4 590.1,m/z found 591.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(brs,1H),8.49(d,1H,J＝5.4Hz),7.56-7.47(m,1H),7.45-6.45(m,5H),4.47-4.43(m,1H),3.98-3.94(m,6H),2.21(s,3H),2.01-1.71(m,3H),1.61-1.31(m,2H),1.30-1.29(m,1H)。
实施例42
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000482
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到8.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-42)；8.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-42)。MS(ESI):mass calcd.for C27H23Cl2N7O4579.1,m/z found 580.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.46(m,2H),7.61-6.96(m,4H),4.17-4.13(m,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),2.40(s,1H),0.84(d,3H,J＝6.8Hz),0.66(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例43
6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000491
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-43)；28.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-43)。MS(ESI):mass calcd.forC28H23Cl2N5O4 563.1,m/z found 564.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,1H,J＝2.4Hz),7.56(t,1H,J＝7.2Hz),7.41(d,1H,J＝7.2Hz),7.31(d,1H,J＝2.4Hz),7.23-7.08(m,3H),6.93(s,1H),4.04-4.01(m,1H),3.98(s,3H),1.10(d,3H,J＝5.4Hz),0.60(d,3H,J＝5.4Hz)。
实施例44
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000492
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到15.4mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-44)；19.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-44)。MS(ESI):mass calcd.for C27H21Cl2FN6O4 582.1,m/zfound 583.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.48-7.47(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.21-7.11(m,1H),7.10-7.06(m,1H),7.05-7.01(m,1H),4.20-4.15(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),1.17(d,3H,J＝6.8Hz),0.66(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例45
6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000493
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到28.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-45)；29.8mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-45)。MS(ESI):mass calcd.for C27H21Cl2FN6O4 582.1,m/zfound 583.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.49-7.39(m,2H),7.38-7.14(m,2H),7.07-6.85(m,2H),4.19-4.14(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.64(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例46
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丙基-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000501
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到5.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丙基-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-46)；10.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-环丙基-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-46)。MS(ESI):mass calcd.for C30H26Cl2N6O4,604.1m/zfound 605.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,1H,J＝6.8Hz),7.50-6.48(m,7H),4.32-4.27(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),2.21(s,3H),1.92-1.91(m,1H),1.69-1.67(m,1H),1.37-1.23(m,4H),0.91-0.80(m,2H)。
实施例47
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-((二甲氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000502
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到9.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-((二甲氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-47)；9.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-((二甲氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-47)。MS(ESI):mass calcd.forC32H31Cl2N5O3 603.2,m/z found 604.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-6.73(m,9H),4.07-3.98(m,1H),3.77(s,3H),2.14(s,6H),2.08(s,2H),1.08(d,3H,J＝6.8Hz),0.63(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例48
6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000503
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到32.4mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-48)；34.4mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-48)。MS(ESI):mass calcd.for C28H24Cl2N6O5594.1,m/z found 595.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(brs,1H),8.51(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.14-7.07(m,3H),6.97-6.92(m,2H),4.16-4.11(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.81(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例49
2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000511
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到5.4mg(S)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-49)；17.1mg(R)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-49)。MS(ESI):mass calcd.for C29H25Cl2N5O3,561.1m/zfound 562.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.15(m,4H),7.02-6.85(m,3H),6.30(s,1H),6.25(d,1H,J＝8.0Hz),5.55(brs,2H),4.24-4.06(m,1H),3.67(s,3H),2.22(s,3H),1.06(d,1H,J＝6.4Hz),0.61(d,1H,J＝6.4Hz)。
实施例50
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000512
步骤1制备1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂
Figure GDA0002682615640000513
氮气保护，向500mL三口瓶中加入1H-吡咯-3-羧酸甲脂(25g,0.1998mol)，30mL无水四氢呋喃，冷却至0℃，分批加入NaH(7.19g,0.2997mol)，保温反应30min,缓慢滴加2-溴丙烷(49.2g,0.3996mol)，然后自然升温至室温，反应过夜。降温至0℃，滴加20mL水萃灭，减压浓缩，加入500mL乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液洗涤三次，每次500mL，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，柱色谱分离(EA:PE＝20％to 25％)得到21.1g 1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂(收率63.2％，黄色油状物)。MS(ESI):mass calcd.For C9H13NO2 167.1,m/z found168.2[M+H]+。
步骤2制备5-溴-1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂
Figure GDA0002682615640000521
氮气保护，向100mL三口瓶中加入1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂(5.0g,0.02994mol)，30mL无水四氢呋喃，冷却至0℃，分批加入NBS(5.06g,0.0284mol)，然后自然升温至室温反应过夜，真空浓缩，加入50mL乙酸乙酯，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤三次，每次50mL，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离(EA:PE＝5％to 25％)，得到5.8g 5-溴-1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂(收率93％，黄色油状物)。MS(ESI):mass calcd.For C9H12BrNO2245.0,m/z found 246.1[M+H]+。
步骤3制备5-溴-2-(6-氯-3-羟基-2-氧吲哚啉-3-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂
Figure GDA0002682615640000522
氮气保护，向100mL三口瓶中加入5-溴-1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂(4.8g,0.0196mol)，20mL无水四氢呋喃，降温至-78℃，缓慢滴加LDA(39.2ml,2M)，滴加完成后保温-50℃反应1.5h，然后将6-氯吲哚啉-2,3-二酮(3.546g,19.6mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中缓慢滴入反应瓶中，保温-50℃反应1h。滴加10mL饱和氯化铵水溶液至反应瓶中，真空浓缩，加入100mL乙酸乙酯，用50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱色谱分离(EA:PE＝1:10–1:2)得到1.2g 5-溴-2-(6-氯-3-羟基-2-氧吲哚啉-3-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂(收率20％，黄色固体)。MS(ESI):mass calcd.For C17H16BrClN2O4426.0,m/z found 409.0[M+H-18]+。
步骤4制备5-溴-N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(6-氯-3-羟基-2-氧吲哚啉-3-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-酰胺
Figure GDA0002682615640000523
氮气保护，向50mL反应瓶中加入5-氯-2-甲基苯胺(450mg,3.169mmol)，无水甲苯(5mL)，降温至0℃，缓慢加入AlMe3(1.826g,25％w/w)，然后将5-溴-2-(6-氯-3-羟基-2-氧吲哚啉-3-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-羧酸甲脂(675mg,1.585mmol)溶于5mL甲苯中，缓慢滴入反应瓶中，升温至90℃，反应过夜，降温至室温，加入20mL冰水，15mL酒石酸钠钾饱和水溶液，然后用二氯甲烷萃取两次，每次50mL，合并有机相，用30mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备板分离，得到795mg 5-溴-N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(6-氯-3-羟基-2-氧吲哚啉-3-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-酰胺(收率94％，黄色固体)。MS(ESI):mass calcd.for C23H20BrCl2N3O3 535.0,m/z found 518.0[M+H-18]+。
步骤5制备2'-溴-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000531
向50mL反应瓶中加入5-溴-N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(6-氯-3-羟基-2-氧吲哚啉-3-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-酰胺(1155mg,2.155mmol)，H2SO4(2.112g,21.55mmol)，乙酸(10mL)，然后升温至110℃反应过夜，降温至室温，加入20mL冰水，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至7左右，用二氯甲烷萃取两次，每次50mL，合并有机层，用20mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱色谱分离(EA:PE＝25％)得到150mg 2'-溴-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮(收率13.5％，黄色固体)。MS(ESI):mass calcd.for C23H18BrCl2N3O2 517.0,m/zfound 518.0[M+H]+。
步骤6制备6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基基嘧啶-5-基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000532
氮气保护下，向微波反应瓶中加入2'-溴-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮(100mg,0.1934mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(36mg,0.1934mmol),Pd(PPh3)4(45mg,0.0387mmol)，Na2CO3(62mg,0.5802mmol)，二氧六环(4mL)和H2O(1ml)，然后升温至100℃微波反应1h。冷却至室温，过滤，加入10mL水，用二氯甲烷萃取三次，每次10mL，合并有机层，用10mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备板分离，超临界高压制备液相分离，得到6.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基基嘧啶-5-基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮(S-50)；7.8mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基基嘧啶-5-基)-1'-异丙基-1'H-螺[二氢吲哚-3,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-2,4'(5'H)-二酮(R-50)。MS(ESI):mass calcd.for C29H25Cl2N5O4577.1,m/z found 578.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(d,1H,J＝8.0Hz),7.62-6.55(m,8H),4.07(s,3H),3.94(s,3H),3.62-3.48(m,1H),2.25(s,3H),1.29(d,3H,J＝6.4Hz),1.09(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例51
6-氯-5'-(3-氯-5-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000541
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到18.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-51)；18.4mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-51)。MS(ESI):mass calcd.for:C28H24Cl2N6O4，579.4m/zfound 580.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(brs,1H),8.51(s,1H),7.46(d,1H,J＝8.0Hz),7.18-7.13(m,2H),7.02(s,1H),6.89(s,1H),6.80(s,1H),4.18-4.11(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),2.20(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.64(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例52
6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000542
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-52)；14.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-52)。MS(ESI):masscalcd.for C29H25Cl2N5O5 593.1,m/z found 594.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.49-7.27(m,2H),7.18-7.14(m,1H),7.02(s,1H),6.71-6.66(m,2H),4.07-4.02(m,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.32(s,3H),1.07(d,3H,J＝6.8Hz),0.62(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例53
6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000543
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到18.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-53)；18.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-53)。MS(ESI):mass calcd.forC28H23Cl2N5O4 564.1,m/z found 565.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(brs,1H),7.57-7.52(m,3H),7.52-7.48(m,2H),7.21-7.19(m,2H),7.16-7.12(m,1H),7.10-7.02(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.78(s,3H),3.49(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.8Hz),0.62(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例54
4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0002682615640000551
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到7.5mg(S)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(S-54)；8.8mg(R)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(R-54)。MS(ESI):masscalcd.for C31H27Cl2N5O4,603.1m/z found 604.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H,J＝4.4Hz),7.59-6.94(m,9H),4.08-4.04(m,1H),3.85(s,3H),2.83(d,3H,J＝4.4Hz),2.23(s,3H),1.08(d,3H,J＝5.2Hz).0.64(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例55
6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-5'-(m-甲苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000552
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到52.7mg(S)-6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-5'-(m-甲苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-55)；58.7mg(R)-6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-5'-(m-甲苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-55)。MS(ESI):mass calcd.for C28H25ClN6O4 544.2,m/z found 545.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.42(d,1H,J＝8.0Hz),7.20-6.99(m,3H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),6.97(d,1H,J＝8.0Hz),4.18-4.11(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),2.20(s,3H),1.10(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例56
6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5'-(2,5-二甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000561
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到42.4mg(S)-6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5'-(2,5-二甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-56)；48.7mg(R)-6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5'-(2,5-二甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-56)。MS(ESI):mass calcd.for C29H27ClN6O4 558.1,m/zfound 559.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(brs,1H),8.54(d,1H,J＝7.6Hz),7.62-7.37(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.06-6.93(m,4H),4.16-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),2.22(s,3H),2.03(s,3H),1.09(d,3H,J＝6.8Hz),0.64(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例57
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000562
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-57)；17.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-57)。MS(ESI):mass calcd.for C29H23Cl2FN4O3 564.1,m/z found565.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.12(brs,1H),7.62-6.97(m,9H),4.01-3.98(m,1H),3.82(s,3H),2.23(s,3H),1.07-1.02(m,3H),0.70-0.63(m,3H)。
实施例58
6-氯-5'-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000563
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.3mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-58)；29.9mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-58)。MS(ESI):mass calcd.for C28H24Cl2N6O5594.1,m/z found 595.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(brs,1H),8.51(s,1H),7.47(d,1H,J＝8.4Hz),7.16(d,1H,J＝8.0Hz),7.05(d,1H,J＝1.6Hz),6.95(s,1H),6.72(s,1H),6.52(s,1H),4.16-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.67(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例59
6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000571
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-59)；22.5mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-59)。MS(ESI):mass calcd.for:C27H20Cl2FN5O3，551.1m/z found 552.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,1H,J＝6.4Hz),8.48(brs,1H),7.54(d,1H,J＝8.0Hz),7.44-7.42(m,1H),7.40-7.14(m,4H),7.08-6.97(m,2H),4.09-4.03(m,1H),3.88(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例60
2-氯-4-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲酰胺
Figure GDA0002682615640000572
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到14.0mg(S)-2-氯-4-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲酰胺(S-60)；16.3mg(R)-2-氯-4-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲酰胺(R-60)。MS(ESI):mass calcd.forC28H23Cl2N7O5 607.1,m/z found 608.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(brs,1H),8.51(s,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.50(d,1H,J＝7.2Hz),7.40(d,1H,J＝8.0Hz),7.16-7.14(m,2H),7.06-6.99(m,2H),4.17-4.14(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),1.13(d,3H,J＝6.4Hz),0.63(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例61
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000573
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到29.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-61)；26.3mg(R)--6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-61)。MS(ESI):mass calcd.for C29H25Cl2N5O4 577.1,m/zfound 578.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.50(d,1H,J＝8.4Hz),7.62(d,1H,J＝8.4Hz),7.54(d,1H,J＝9.2Hz),7.36-7.33(m,1H),7.27(d,1H,J＝8.0Hz),7.04-7.00(m,1H),6.73-6.79(m,2H),4.10(t,1H,J＝6.8Hz),3.84(s,3H),3.79(s,3H),2.42-2.27(m,3H),1.07(d,3H,J＝4.8Hz),0.638(d,3H,J＝4.8Hz).
实施例62
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000581
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到40.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-62)；44.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-62)。MS(ESI):mass calcd.for C30H26Cl2N4O3,560.1m/zfound 561.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(brs,1H),7.55-6.97(m,10H),4.09-4.05(m,1H),3.75(s,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H),1.07(d,3H,J＝5.6Hz),0.63(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例63
6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[34-d]咪唑]-26'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000582
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到22.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-63)；22.9mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-63)。MS(ESI):mass calcd.for C29H24Cl2N4O4,563.4m/z found 564.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57-6.91(m,10H),4.08-4.00(m,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),1.08(m,3H),0.75-0.70(m,3H)。
实施例64
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000591
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到73.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-64)；79.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-64)。MS(ESI):mass calcd.for C29H24Cl2N4O3 546.1,m/z found 547.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(brs,1H),7.58-6.45(m,10H),4.46-4.43(m,1H),3.83(s,3H),2.21(s,3H),1.11-1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.75(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例65
2-氯-4-(6-氯-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲酰胺
Figure GDA0002682615640000592
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到7.3mg(S)-2-氯-4-(6-氯-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲酰胺(S-65)；10.3mg(R)-2-氯-4-(6-氯-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲酰胺(R-65)。MS(ESI):mass calcd.forC29H24Cl2N6O5 606.1,m/z found 607.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(brs,1H),8.11(s,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.51(d,1H,J＝8.0Hz),7.41(d,1H,J＝8.4Hz),7.16-7.14(m,2H),7.04-7.01(m,1H),7.01-6.99(m,1H),6.59(s,1H),4.07-4.03(m,1H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.0Hz),0.61(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例66
2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000601
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到12.7mg(S)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-66)；10.1mg(R)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-66)。MS(ESI):mass calcd.for C28H22Cl2FN5O3 565.1,m/z found566.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.00(m,7H),6.31(s,1H),6.23(d,1H,J＝9.2Hz),5.59(brs,2H),4.12-4.07(m,1H),3.67(s,3H),1.07(d,3H,J＝5.6Hz),0.60(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例67
2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000602
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到21.3mg(S)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-67)；18.8mg(R)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-67)。MS(ESI):mass calcd.for C28H22Cl2FN5O3 565.1,m/z found566.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.28(m,2H),7.02-6.92(m,5H),6.29(s,1H),6.24(d,1H,J＝8.0Hz),5.57(brs,2H),4.10-4.04(m,1H),3.65(s,3H),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.57(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例68
4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure GDA0002682615640000603
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到13.4mg(S)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(S-68)；17.1mg(R)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(R-68)。MS(ESI):mass calcd.for C32H29Cl2N5O4,617.2m/z found 618.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(brs,1H),7.58-6.97(m,9H),4.10-4.07(m,1H),3.82(s,3H),3.01(s,3H),2.96(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例69
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000611
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到9.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-69)；28.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-69)。MS(ESI):mass calcd.forC31H29Cl2N5O4,605.2m/z found 606.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(brs,1H),8.10(d,J＝4.4Hz,1H),7.56-6.96(m,7H),5.36-5.30(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.83(s,3H),2.21(s,3H),1.33(d,J＝6.4Hz,6H),1.08(d,J＝5.2Hz,3H),0.64(d,J＝5.2Hz,3H).
实施例70
2-(3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure GDA0002682615640000612
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到25.9mg(S)-2-(3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(S-70)；30.7mg(R)-2-(3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(R-70)。MS(ESI):mass calcd.for C33H31Cl2N5O4 631.2,m/z found 632.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(brs,1H),7.57-6.96(m,9H),4.09-4.06(m,1H),3.78(s,3H),3.69(s,2H),3.01(s,3H),2.83(s,3H),2.22(s,3H),1.07(s,3H),0.36(s,3H).
实施例71
2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000621
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.1mg(S)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-71)；16.1mg(R)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-71)。MS(ESI):mass calcd.for C29H25Cl2N5O4,577.1m/zfound 578.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20-6.20(m,9H),5.49(s,2H),3.98(m,1H),3.78(s,3H),3.64(s,3H),1.11-1.05(m,3H),0.60-0.59(m,3H).
实施例72
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000622
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-72)；23.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-72)。MS(ESI):mass calcd.forC30H27Cl2N5O4 591.1,m/z found 592.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(brs,1H)，8.10(s,1H),7.56-7.44(m,1H),7.31-6.48(m,6H),4.40(brs,2H),4.06-4.02(m,1H),3.84(s,3H),2.21(s,3H),1.36(t,3H,J＝7.6Hz),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例73
2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000631
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到24.7mg(S)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-73)；28.7mg(R)-2'-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(3-氯-4-氟苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-73)。MS(ESI):mass calcd.for C28H22Cl2FN5O3 565.1,m/z found566.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.34(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.03-6.90(m,4H),6.29(s,1H),6.24(d,1H,J＝8.0Hz),5.56(brs,2H),4.08-4.05(m,1H),3.65(s,3H),1.08(s,3H),0.59(s,3H).
实施例74
2'-(4-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000632
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到25.0mg(S)-2'-(4-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-74)；26.6mg(R)-2'-(4-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-74)。MS(ESI):mass calcd.forC30H27Cl2N5O3 575.1,m/z found 576.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(brs,1H),7.51-6.93(m,8H),5.33(brs,2H),4.12-4.10(m,1H),3.66(s,3H),2.21(s,3H),2.01(s,3H),1.05(d,3H,J＝6.4Hz),0.61(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例75
2'-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000641
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到7.8mg(S)-2'-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-75)；12.7mg(R)-2'-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-75)。MS(ESI):mass calcd.for C29H24Cl2FN5O3579.1,m/z found 580.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(brs,1H),7.49-6.46(m,8H),5.65(brs,2H),4.13-4.11(m,1H),3.67(s,3H),2.21(s,3H),1.06(s,3H,J＝6.0Hz),0.62(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例76
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000642
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到22.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-76)；25.1mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-76)。MS(ESI):mass calcd.for C29H23Cl2FN4O3 564.1,m/z found565.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(brs,1H),7.57-6.95(m,9H),4.11-4.10(m,1H),3.77(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.0Hz),0.66(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例77
4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯酰胺
Figure GDA0002682615640000643
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.6mg(S)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯酰胺(S-77)；21.5mg(R)-4-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯酰胺(R-77)。MS(ESI):mass calcd.for C30H25Cl2N5O4,589.1m/z found 590.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(brs,1H),8.14(brs,2H),7.64-6.98(m,9H),4.08-4.06(m,1H),3.85(s,3H),2.22(s,3H),1.07(d,3H,J＝4.8Hz),0.64(d,3H,J＝4.8Hz).
实施例78
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-二甲基氨基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000651
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-二甲基氨基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-78)；28.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-二甲基氨基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-78)。MS(ESI):mass calcd.forC31H28Cl2FN5O3 607.2,m/z found 608.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(brs,1H),7.52-6.57(m,9H),4.12-4.10(m,1H),3.78(s,3H),2.91(s,6H),2.21(s,3H),1.06(d,3H,J＝4.0Hz),0.63(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例79
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000652
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-79)；24.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-79)。MS(ESI):mass calcd.for C30H26Cl2N4O4 576.1,m/z found577.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(brs,1H),7.51-6.78(m,9H),3.90-3.83(m,1H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),2.24(s,3H),1.02(d,3H,J＝6.8Hz),0.61(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例80
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000661
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到32.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-80)；35.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-80)。MS(ESI):mass calcd.for C29H23Cl2FN4O4 580.1,m/z found581.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(brs,1H),7.48-6.66(m,9H),4.09-4.03(m,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),1.04(d,3H,J＝6.0Hz),0.61(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例81
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000662
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到26.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-81)；19.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-81)。MS(ESI):mass calcd.for C30H26Cl2FN5O3593.13,m/z found 594.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(brs,1H),7.46-7.05(m,6H),6.98(s,1H),6.40(d,1H,J＝8.4Hz),6.35(s,1H),4.12-4.08(m,1H),3.76(s,3H),2.99(s,6H),1.08(d,3H,J＝5.6Hz),0.61(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例82
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000671
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到13.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-82)；13.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-82)。MS(ESI):mass calcd.forC29H27Cl2N7O3 591.15,m/z found 592.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,1H,J＝4.4Hz),7.55-6.97(m,6H),4.15-4.12(m,1H),3.90(s,3H),3.19(s,6H),2.20(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例83
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基-5-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000672
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到48.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基-5-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-83)；30.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基-5-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-83)。MS(ESI):mass calcd.for C31H28Cl2N4O4590.19,m/z found 591.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(brs,1H),7.47-7.04(m,6H),6.98(d,1H,J＝1.6Hz),6.40(d,1H,J＝8.4Hz),6.35(s,1H),4.12-4.08(m,1H),3.76(s,3H),2.99(s,6H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.61(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例84
3-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基苯甲酸
Figure GDA0002682615640000681
按照实施例1中相似的步骤得到80mg标题化合物。MS(ESI):mass calcd.forC30H24Cl2N4O5,590.11m/z found 591.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(brs,1H),8.12(d,1H,J＝8.0Hz),7.96(s,1H),7.60-6.97(m,7H),4.07-4.06(m,1H),3.87(s,3H),2.23(s,3H),1.17(d,3H,J＝7.2Hz),0.62(d,3H,J＝7.2Hz).
实施例85
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000682
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到10.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-85)；9.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-85)。MS(ESI):mass calcd.for C30H23Cl2F3N4O3614.11,m/z found 615.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71-6.98(m,9H),4.08-4.06(m,1H),3.89(s,3H),2.22(s,3H),1.18(d,3H,J＝4.0Hz),0.64(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例86
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000683
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到18.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-86)；21.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-86)。MS(ESI):mass calcd.for C32H28Cl2N4O3 586.15m/z found 587.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(brs,1H),7.53-6.47(m,9H),4.07-4.03(m,1H),3.78(s,3H),2.21(s,3H),2.01-2.00(m,1H),1.16(d,3H,J＝6.4Hz),1.05-1.00(m,4H),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例87
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000691
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到45.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-87)；44.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-87)。MS(ESI):mass calcd.forC30H23Cl2F3N4O4,630.10m/z found 631.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(brs,1H),7.60-6.48(m,9H),4.07-4.02(m,1H),3.84(s,3H),2.22(s,3H),1.14(d,3H,J＝4.8Hz),0.64(d,3H,J＝4.8Hz).
实施例88
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000692
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到36.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-88)；42.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-88)。MS(ESI):mass calcd.for C31H28Cl2N4O4 590.15m/zfound 591.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(brs,1H),7.54-6.95(m,9H),4.14-4.04(m,3H),3.77(s,3H),2.22(s,3H),1.36(t,3H,J＝6.8Hz),1.05(d,3H,J＝5.2Hz),0.62(d,3H,J＝5.2Hz).
实施例89
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000701
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到43.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-89)；32.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-89)。MS(ESI):mass calcd.forC31H29Cl2N5O3 589.16,m/z found 590.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(brs,1H),8.50(d,1H,J＝8.0Hz),7.64-7.00(m,7H),4.09-4.06(m,1H),3.79(s,3H),3.01-2.94(m,1H),2.42(s,3H),1.35(d,3H,J＝7.6Hz),1.27(d,3H,J＝7.6Hz),1.07(d,3H,J＝4.0Hz),0.64(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例90
2'-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000702
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.0mg(S)-2'-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-90)；17.4mg(R)-2'-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-90)。MS(ESI):mass calcd.for C27H23Cl2N7O3563.12,m/z found 564.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(brs,1H),8.14(d,1H,J＝4.8Hz),7.54-6.96(m,8H),4.18-4.13(m,1H),3.84(s,3H),2.20(s,3H),1.08(d,3H,J＝4.4Hz),0.67(d,3H,J＝4.4Hz).
实施例91
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000703
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到29.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-91)；17.8mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-91)。MS(ESI):masscalcd.for C32H31Cl2N5O3 603.18,m/z found 604.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(brs,1H),7.53-6.47(m,8H),4.11-4.08(m,1H),3.77(s,3H),2.73(s,6H),2.22(s,3H),2.07(s,3H),1.06(d,3H,J＝4.4Hz),0.62(d,3H,J＝4.4Hz).
实施例92
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-氟-2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000711
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到29.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-氟-2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-92)；33.8mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(5-氟-2,4-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-92)。MS(ESI):mass calcd.for C30H25Cl2FN4O4 594.13,m/z found 595.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(brs,1H),7.53-6.47(m,8H),4.10-4.07(m,1H),3.96(s,3H),3.82(s,3H),2.21(s,3H),1.07(d,3H,J＝4.4Hz),0.63(d,3H,J＝4.4Hz).
实施例93
6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000712
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到125.0mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-93)；132.7mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-93)。MS(ESI):mass calcd.for C31H28Cl2N4O3 574.15,m/z found 575.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(brs,1H),7.49(d,1H,J＝8.0Hz),7.38-6.95(m,9H),4.09-4.02(m,1H),3.78(s,3H),3.01-2.94(m,1H),1.27(d,6H,J＝7.2Hz),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.59(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例94
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000721
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到7.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-94)；15.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-94).MS(ESI):mass calcd.for C30H25Cl2FN4O4 594.12,m/zfound 595.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(brs,1H),7.48-6.64(m,9H),4.14-4.04(m,3H),3.76(s,3H),1.37-1.18(m,3H),1.04(d,3H,J＝6.4Hz),0.62(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例95
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000722
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到100.8mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-95)；108.8mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-95).MS(ESI):mass calcd.for C30H27Cl2N5O4 591.14,m/z found 592.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(brs,1H),8.08(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.4Hz),7.38(d,1H,J＝8.0Hz),7.34(d,1H,J＝8.4Hz),7.14(d,2H,J＝9.2Hz),7.00(d,1H,J＝1.6Hz),6.97(d,1H,J＝7.2Hz),6.51(s,1H),5.36-5.29(m,1H),4.11-4.04(m,1H),3.82(s,1H),1.33(d,6H,J＝6.0Hz),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),0.61(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例96
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000731
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到27.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-96)；29.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-96).MS(ESI):mass calcd.forC29H26Cl2N6O4 592,m/z found 593.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(brs,1H),8.50(d,1H,J＝8.0Hz),8.12(d,1H,J＝4.8Hz),7.64-7.00(m,4H),6.58(s,1H),4.40(q,2H,J＝7.2Hz),4.09-4.04(m,1H),3.84(s,3H),2.27(s,3H),1.36(t,3H,J＝7.2Hz),1.08(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例97
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000732
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到0.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-97)；3.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-97).MS(ESI):mass calcd.for C28H23Cl2FN6O4596.11,m/z found 597.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(brs,1H),8.51(s,1H),7.48-7.00(m,6H),4.46(q,2H,J＝6.8Hz),4.10-4.07(m,1H),3.94(s,3H),1.39(t,3H,J＝6.8Hz),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例98
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000741
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-98)；20.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-98).MS(ESI):mass calcd.for C29H24Cl2FN5O4595.11,m/z found 596.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(brs,1H),8.11(s,1H),7.48-7.00(m,6H),6.57(s,1H),4.40(q,2H,J＝6.8Hz),4.08-4.04(m,1H),3.83(s,3H),1.35(t,3H,J＝6.8Hz),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例99
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(乙基(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000742
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到42.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(乙基(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-99)；41.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(乙基(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-99).MS(ESI):mass calcd.forC32H31Cl2N5O3 603,m/z found 604.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(brs,1H),7.54-6.96(m,7H),6.46-6.32(m,2H),4.11-4.10(m,1H),3.76(s,3H),3.47-3.45(m,2H),2.95(s,3H),2.21(s,3H),1.11-1.07(m,6H),0.62(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例100
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000751
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-100)；21.3mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-100).MS(ESI):mass calcd.for C30H26Cl2N4O4 576.13,m/z found577.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(brs,1H),7.45(d,1H,J＝8.0Hz),7.37-6.94(m,7H),6.69(s,1H),6.66(d,1H,J＝8.4Hz),7.00-6.94(m,2H),4.14-4.03(m,3H),3.76(s,3H),1.37(t,3H,J＝6.8Hz),1.04(d,3H,J＝6.4Hz),0.60(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例101
2'-(4-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000752
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.1mg(S)-2'-(4-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-101)；17.2mg(R)-2'-(4-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-101).MS(ESI):mass calcd.for C33H32Cl2N4O3602.2,m/z found 603.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-6.48(m,9H),4.08-4.07(m,1H),3.81(s,3H),2.22(s,3H),1.35(s,9H),1.07(d,3H,J＝5.2Hz),0.62(d,3H,J＝5.2Hz)。
实施例102
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000761
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到53.4mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-102)；55.0mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-102).MS(ESI):mass calcd.for C29H25Cl2N5O4 577.13,m/zfound 578.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(brs,1H),8.09(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.38(d,1H,J＝8.4Hz),7.34(s,1H),7.14-7.12(m,2H),7.00(s,1H),6.97(d,1H,J＝7.2Hz),6.57(s,1H),4.40(q,2H,J＝6.8Hz),4.07-4.02(m,1H),3.83(s,3H),1.35(t,3H,J＝6.8Hz),1.10(d,3H,J＝6.4Hz),0.62(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例103
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000762
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到39.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-103)；32.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-103).MS(ESI):mass calcd.forC31H27Cl2N5O3 587,m/z found 588.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(brs,1H),8.30(d,1H,J＝4.0Hz),7.57-6.97(m,7H),4.08-4.06(m,2H),3.88(s,3H),2.21(s,3H),2.07-1.98(m,4H),1.08(d,3H,J＝6.0Hz),0.66(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例104
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000771
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到80.2mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-104)；70.0mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-104).MS(ESI):mass calcd.for C30H27Cl2N5O3 575.15,m/zfound 576.6[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(brs,1H),7.45(d,1H,J＝8.0Hz),7.37-7.30(m,2H),7.17-7.11(m,3H),7.00-6.94(m,2H),6.40-6.35(m,2H),4.13-4.06(m,1H),4.06(s,3H),3.76(s,3H),2.99(s,6H),1.09(d,3H,J＝6.0Hz),0.60(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例105
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二乙基氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000772
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到11.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二乙基氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-105)；16.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二乙基氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-105).MS(ESI):mass calcd.forC33H33Cl2N5O3 617.19,m/z found 618.5[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(brs,1H),7.54-6.94(m,7H),6.46-6.27(m,2H),4.14-4.11(m,1H),3.75(s,3H),3.42-3.40(m,4H),2.21(s,3H),1.16-1.12(m,6H),1.06(d,3H,J＝5.2Hz),0.62(d,3H,J＝5.2Hz).
实施例106
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000781
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到47.4mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-106)；57.5mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-106).MS(ESI):mass calcd.for C30H25Cl2N5O3 573,m/zfound 574.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(brs,1H),8.33(s,1H),7.49(d,1H,J＝8.0Hz),7.36-6.95(m,8H),4.08-4.06(m,1H),3.89(s,3H),2.15-2.00(m,1H),1.05(d,3H,J＝6.0Hz),1.03-0.98(m,4H),0.62(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例107
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000782
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到49.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-107)；39.8mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-107).MS(ESI):mass calcd.for C30H26Cl2N4O3 560.13,m/z found 561.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(brs,1H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.37-6.94(m,9H),4.09-4.02(m,1H),3.77(s,3H),2.72(q,2H,J＝7.6Hz),1.26(t,3H,J＝7.6Hz),1.04(d,3H,J＝6.0Hz),0.61(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例108
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-环丙基-2,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000783
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到28.4mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-环丙基-2,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-108)；29.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-环丙基-2,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-108).MS(ESI):mass calcd.for C33H30Cl2N4O4616.16,m/z found 617.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(brs,1H),7.45-6.48(m,8H),3.89-3.88(m,1H),3.73(s,3H),3.70(s,3H),2.23(s,3H),2.07-2.00(m,1H),1.01-0.99(m,5H),0.84-0.83(m,2H),0.60(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例109
6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000791
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到34.0mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-109).43.5mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-109).MS(ESI):mass calcd.for C29H24Cl2N4O3 546.12,m/z found 547.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ11.53(brs,1H),7.47-6.90(m,10H),4.07-4.02(m,1H),3.76(s,3H)，2.39(s,3H),1.04(d,3H,J＝6.0Hz),0.59(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例110
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-环丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000792
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到13.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-环丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-110)；13.1mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-环丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-110).MS(ESI):mass calcd.forC31H27Cl2N5O4 603.14,m/z found 604.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(brs,1H),8.16-6.48(m,8H),4.31-4.30(m,1H),4.07-4.06(m,1H),3.84(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝5.6Hz),0.82-0.80(m,2H),0.79-0.71(m,2H),0.65(d,3H,J＝5.6Hz)。
实施例111
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000801
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到44.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-111)；47.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-111).MS(ESI):mass calcd.forC29H27Cl2N7O3 591,m/z found 592.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(brs,1H),7.98-6.21(m,8H),4.11-4.07(m,1H),3.84(s,3H),3.10(s,6H),2.22(s,3H),1.07(d,3H,J＝6.0Hz),0.63(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例112
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000802
照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到50.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-112)；46.6mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-112).MS(ESI):mass calcd.for C28H25Cl2N7O3577.13,m/z found 578.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(brs,1H),8.23(s,1H),7.65-6.94(m,7H),4.16-4.09(m,1H),3.89(s,3H),3.19(s,6H),1.11(d,3H,J＝6.8Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例113
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000811
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到45.0mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-113)；34.4mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-113).MS(ESI):mass calcd.for C29H26Cl2N6O3576,m/z found 577.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(brs,1H),8.06(s,1H)，7.44-6.96(m,7H),6.39(s,1H),4.12-4.05(m,1H),3.92(s,3H),3.20(s,6H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.63(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例114
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000812
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到10.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-114)；13.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-114).MS(ESI):masscalcd.for C31H29Cl2N7O3 617.17,m/z found 618.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(brs,1H),8.24(d,1H,J＝4.4Hz),7.54-6.47(m,6H),4.13-4.12(m,1H),3.90(s,3H),3.69-3.56(m,4H),2.21(s,3H),2.06-1.95(m,4H),1.09(d,3H,J＝5.2Hz),0.66(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例115
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000821
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到171.8mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-115)；137.4mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-115).MS(ESI):mass calcd.for C28H23Cl2N5O4 563.11,m/z found564.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(brs,1H),8.11(s,1H),7.48-6.95(m,7H),6.58(s,1H),4.09-4.02(m,1H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),1.04(d,3H,J＝3.6Hz),0.63(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例116
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000822
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到9.2mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-116)；9.2mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-116).MS(ESI):mass calcd.for C31H26Cl2N4O3 572.14,m/z found 573.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(brs,1H),7.46-6.77(m,10H),4.07-4.01(m,1H),3.77(s,3H),2.01-1.99(m,1H),1.24-0.79(m,7H),0.60(d,3H,J＝4.4Hz).
实施例117
2'-(2-(杂氮环丁烷-1-基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000823
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到42.3mg(S)-2'-(2-(杂氮环丁烷-1-基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-117)；41.8mg(R)-2'-(2-(杂氮环丁烷-1-基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-117).MS(ESI):mass calcd.for C30H27Cl2N7O3603.15,m/z found 604.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(brs,1H),8.22(d,1H,J＝4.8Hz)7.54-6.47(m,6H),4.14(t,4H,J＝7.2Hz),3.87(s,3H),2.36-2.32(m,2H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝5.2Hz),0.66(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例118
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000831
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到61.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-118)；62.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-118).MS(ESI):mass calcd.for C28H24Cl2N6O3562,m/z found 563.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(brs,1H),8.62(d,1H,J＝6.4Hz),7.57-6.48(m,6H),4.15-4.12(m,1H),3.96(s,3H),2.63(s,3H),2.22(s,3H),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例119
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000832
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到40.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-119)；24.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-119).MS(ESI):masscalcd.for C30H29Cl2N7O3 605.17,m/z found 606.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(brs,1H),8.24(d,1H,J＝4.0Hz),7.55-6.47(m,6H),4.16-4.15(m,1H),3.89(s,3H),3.69-3.68(m,2H),3.15(s,3H),2.21(s,3H),1.23-1.16(m,3H),1.09(d,3H,J＝5.2Hz),0.66(d,3H,J＝5.2Hz).
实施例120
6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000841
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到115.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-120)；44.0mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-120).MS(ESI):mass calcd.for Chemical Formula:C29H21Cl2F3N4O4,Exact Mass:616.09,m/z found 617.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(brs,1H),7.57-7.47(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.21(s,1H),7.14-7.09(m,3H),7.00-6.96(m,2H),4.06-4.03(m,1H),3.88(s,3H),1.10(d,3H,J＝4.4Hz),0.62(d,3H,J＝4.4Hz).
实施例121
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000842
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到9.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-121)；9.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-121).MS(ESI):mass calcd.forC30H26Cl2N6O3 588.14,m/z found 589.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(brs,1H),8.54(d,1H,J＝6.4Hz),7.56-6.98(m,7H),4.15-4.14(m,1H),3.94(s,3H),2.21(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.35-1.08(m,7H),0.66(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例122
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000851
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到13.1mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-122)；13.3mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-122).MS(ESI):mass calcd.for C29H24Cl2N6O3 574.13,m/zfound 575.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(brs,1H),8.52(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.38-7.34(m,2H),7.15-7.12(m,2H),7.01-0.95(m,2H)，4.14-4.11(m,1H)，3.93(s,3H),2.22-1.19(m,1H),1.12-1.10(m,6H),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例123
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000852
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到38.8mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-123)；38.7mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-123).MS(ESI):mass calcd.for C28H24Cl2N6O4 578.12,m/zfound 579.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(brs,1H),8.49(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.4Hz),7.38-7.34(m,2H),7.15-7.11(m,2H),7.01(s,1H),6.97-6.95(m,1H),4.46(q,2H,J＝7.2Hz),4.19-4.14(m,1H),3.93(s,3H),1.39(t,3H,J＝7.2Hz),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例124
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000861
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到43.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-124)；45.7mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-124).MS(ESI):mass calcd.for C29H26Cl2N6O4 592.14,m/z found 593.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(brs,1H),8.48(s,1H),7.48-6.96(m,7H),5.32-5.26(m,1H),4.20-4.14(m,1H),2.31(s,3H),1.38(d,6H,J＝6.0Hz),1.13(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例125
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000862
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到53.23mg6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(二甲氨基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮。MS(ESI):mass calcd.forC33H33Cl2N5O3 617.20,m/z found 618.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(brs,1H),7.95-6.47(m,8H),4.11-4.08(m,1H),3.78(s,3H),2.74(s,6H),2.66-2.61(m,2H),2.22(s,3H),1.238-1.071(m,6H),0.68(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例126
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000871
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到28.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-126)；35.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-126).MS(ESI):mass calcd.forC30H28Cl2N6O4 606.15,m/z found 607.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(brs,1H),8.50(d,1H,J＝6.4Hz),7.57-6.49(m,6H),5.32-5.26(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.94(s,3H),2.22(s,3H),1.38(d,6H,J＝6.0Hz),1.09(d,3H,J＝4.4Hz),0.67(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例127
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000872
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到27.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-127)；32.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-127).MS(ESI):mass calcd.forC29H26Cl2N6O4 592.14,m/z found 593.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(brs,1H),8.52(d,1H,J＝6.8Hz),7.567-6.486(m,6H),4.46(q,2H,J＝7.2Hz),4.18-4.09(m,1H),3.94(s,3H),2.21(s,3H),1.39(t,3H,J＝7.2Hz),1.09(d,3H,J＝4.8Hz),0.67(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例128
4-(6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯甲氰
Figure GDA0002682615640000881
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到35.3mg(S)-4-(6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯甲氰(S-128)；34.5mg(R)-4-(6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-3-甲氧基苯甲氰(R-128).MS(ESI):mass calcd.for C29H21Cl2N5O3 557.10,m/zfound 558.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(brs,1H),7.73-6.96(m,10H),4.06-4.04(m,1H),3.86(s,3H),1.04(d,3H,J＝5.6Hz),0.61(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例129
6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000882
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到40.2mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-129)；44.7mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-129).MS(ESI):mass calcd.for C29H21Cl2F3N4O3 600.1,m/zfound 601.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(brs,1H),7.68-6.95(m,10H),4.07-4.04(m,1H),3.88(s,3H),1.10(d,3H,J＝6.0Hz),0.62(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例130
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-氟-4,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000883
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到42.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-氟-4,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-130)；30.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-氟-4,6-二甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-130).MS(ESI):mass calcd.for C30H25Cl2FN4O4594.12,m/z found 595.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(brs,1H),7.44-6.60(m,8H),4.00(s,1H),3.86-3.77(m,6H),3.86(s,3H),3.81(d,3H,J＝2.8Hz),2.22(s,3H),1.23-1.01(m,3H),0.69-0.61(m,3H).
实施例131
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000891
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到45.5mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-131)；50.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-131).MS(ESI):mass calcd.forC28H24Cl2N6O4 578,m/z found 579.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(brs,1H),8.50(d,1H,J＝1.6Hz),8.48(d,1H,J＝2.0Hz),8.14-7.00(m,4H),6.60(s,1H),4.09-4.06(m,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),2.27(s,3H),1.08(d,3H,J＝4.0Hz),0.65(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例132
5-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基吡啶甲基氰
Figure GDA0002682615640000892
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到4.9mg(S)-5-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基吡啶甲基氰(S-132).5.4mg(R)-5-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基吡啶甲基氰(R-132).MS(ESI):mass calcd.forC29H22Cl2N6O3 572.11,m/z found 573.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(brs,1H),8.69(d,1H,J＝6.8Hz),8.06(s,1H),7.57-6.99(m,6H),4.12-4.10(m,1H),3.97(s,3H),2.21(s,3H),1.08(d,3H,J＝7.6Hz),0.65(d,3H,J＝7.6Hz).
实施例133
6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000901
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到63.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-133)；66.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-氟苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-133).MS(ESI):mass calcd.for Chemical Formula:C28H22Cl2FN5O4 581.10,m/z found 582.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(brs,1H),8.13(s,1H),7.48(d,1H,J＝7.2Hz),7.36-7.32(m,2H),7.15(d,1H,J＝8.0Hz),7.06(d,1H,J＝3.6Hz),7.05(s,1H),6.59(s,1H),4.09-4.05(m,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),1.10(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例134
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3，4'-吡咯并[3，4-d]咪唑]-2，6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000902
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到38.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-134)；40.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-134).MS(ESI):mass calcd.forC28H25Cl2N7O4 593,m/z found 594.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(brs,1H),8.52-8.48(m,2H),7.64-7.00(m,4H),4.47(q,2H,J＝6.8Hz),4.21-4.18(m,1H),3.99(s,3H),2.27(s,3H),1.39(t,3H,J＝6.8Hz),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.68(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例135
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000911
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到50.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-135)；50.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-135).MS(ESI):mass calcd.for C28H26Cl2N8O3 592,m/z found 593.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(brs,1H),8.50(d，1H,J＝7.2Hz),8.26(d,1H,J＝5.2Hz),7.62-6.99(m,4H),4.17-4.14(m,1H),3.90(s,3H),3.19(s，6H),2.26(s,3H),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.68(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例136
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000912
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到33.0mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-136)；30.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-异丙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-136).MS(ESI):masscalcd.for C30H28Cl2N6O4 606m/z found 607.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(brs,1H),8.51(m,2H),7.63-7.00(m,4H),5.32-5.28(m,1H),4.22-4.16(m,1H),3.94(s,3H),2.27(s,3H),1.37(d,6H,J＝6.4Hz),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.68(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例137
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000921
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到30.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-137)；32.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-异丙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-137).MS(ESI):masscalcd.for C30H28Cl2N6O4 606,m/z found 607.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(brs,1H),8.50(d,1H,J＝6.8Hz),8.11(d,3H,J＝6.4Hz),7.64-7.00(m,4H),6.52(s,1H),5.35-5.32(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.83(s,3H),2.27(s,3H),1.33(d,6H,J＝6.0Hz),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例138
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000922
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到42.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-138)；40.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-138).MS(ESI):mass calcd.forC29H22Cl2F3N5O3 615.10,m/z found 616.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(brs,1H),8.72(d,1H,J＝6.8Hz),7.74(s,1H),7.59-6.49(m,6H),4.20-4.11(m,1H),4.02(s,3H),2.22(s,3H),1.18(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例139
6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000931
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到45.7mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-139)；42.1mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-139).MS(ESI):mass calcd.for ChemicalFormula:C29H24Cl2FN5O4 Exact Mass:595.12,m/z found 596.5[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(brs,1H),8.08(s,1H),7.49(d,1H,J＝8.0Hz),7.38(d,1H,J＝8.4Hz),7.16(d,1H,J＝7.6Hz),7.06(s,1H),6.96(s,1H),6.92(d,1H,J＝9.6Hz),6.56(s,1H),4.40(q,2H,J＝6.8Hz,4.07-4.02(m,1H),3.83(s,3H),1.35(t,3H,J＝6.8Hz),1.11(d,3H,J＝5.6Hz),0.62(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例140
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000932
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到36.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-140)；31.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-140).MS(ESI):masscalcd.for C29H25Cl2FN6O4 610.13,m/z found 611.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.50(brs,1H),8.539(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-6.48(m,6H),4.86-4.61(m,4H),4.19-4.16(m,1H),3.96(s,3H),2.145(s,3H),1.09(d,J＝4.8Hz,3H),0.66(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例141
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000941
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到36.4mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-141)；43.1mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-141).MS(ESI):mass calcd.for C28H21Cl2F3N6O4 646.11,m/z found 649.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(brs,1H),8.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.56-6.49(m,6H),5.15-5.01(m,2H),4.21-4.15(m,1H),3.99(s,3H),2.07(s,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.66(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例142
6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000942
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.9mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-142)；21.6mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-142).MS(ESI):mass calcd.for C28H20Cl2F3N5O3601.08,m/z found 602.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(brs,1H),8.69(s,1H),7.73(s,1H),7.51(d,1H,J＝8.8Hz),7.39-7.35(m,2H),7.16-7.01(m,2H),6.98-6.97(m,2H),4.13-4.08(m,1H),4.01(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.4Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例143
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000951
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-143)；23.8mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-143).MS(ESI):mass calcd.forC30H26Cl2N6O3 588,m/z found 589.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(brs,1H),8.50(d,1H,J＝8.0Hz),8.30(d，1H,J＝3.6Hz),7.64-6.99(m,5H),4.09-4.05(m,1H),3.88(s,3H),2.27(s,3H),2.19-2.17(m,1H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),1.02-1.00(m,4H),0.65(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例144
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-34'-吡咯并[34-d]咪唑]-26'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000952
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到40.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-144)；47.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-144).MS(ESI):mass calcd.forC29H22Cl2F3N5O3 615,m/z found 616.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(brs,1H),8.51(d，1H,J＝7.6Hz),7.71-7.00(m,7H),4.10-4.07(m,1H),3.90(s,3H),2.28(s,3H),1.07(d,3H,J＝5.2Hz),0.66(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例145
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000961
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到23.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-145)；21.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(4-环丙基-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-145).MS(ESI):mass calcd.forC31H27Cl2N5O3 587,m/z found 588.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(brs,1H),8.50(d,1H,J＝7.6Hz),7.62-6.78(m,7H),4.09-4.06(m,1H),3.78(s,3H),2.27(s,3H),2.01-1.99(m,1H),1.06-1.01(m,5H),0.85-0.80(m，2H),0.62(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例146
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000962
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到17.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-146)；21.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-146).MS(ESI):mass calcd.forC30H27Cl2N5O4 591.14,m/z found 592.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(brs,1H),7.81-6.48(m,8H),4.42(q,2H,J＝7.2Hz),4.13-4.11(m,1H),3.88(s,3H),2.22(s,3H),1.38(t,3H,J＝7.2Hz),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例147
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000971
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到52.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-147)；48.2mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-147).MS(ESI):masscalcd.for C29H24Cl2F2N6O4 628.12,m/z found 629.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,1H,J＝7.2Hz),7.56-6.46(m,7H),4.74-4.66(m,2H),4.17-4.10(m,1H),3.98(s,3H),2.21(s,3H),2.01-1.98(m,1H),1.09(d,3H,J＝6.8Hz),0.68(d,3H,J＝7.2Hz).
实施例148
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(2-羟乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000972
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到43.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(2-羟乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-148)；43.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-(2-羟乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-148).MS(ESI):mass calcd.forC31H28Cl2N4O5 606.14,m/z found 607.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-6.48(m,10H),4.89(t,J＝5.2Hz,1H),4.10-4.05(m,3H),3.78-3.74(m,5H),2.07(s,3H),1.06(d,J＝5.6Hz,3H),0.63(d,J＝5.6Hz,3H).
实施例149
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000981
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到16.3mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-149)；17.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-149).MS(ESI):mass calcd.forC29H31Cl2N5O3 589.16,m/z found 589.5[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(brs,1H),7.84-7.81(m,1H),7.57(d,1H,J＝8.0Hz),7.47(d,1H,J＝8.0Hz),7.33-6.97(m,4H),6.49(s,1H)，4.10-4.07(m，1H)，3.89(s,3H),3.04-3.01(m,1H),2.22(s,3H),1.29(d,6H,J＝6.8Hz),1.10(d,1H,J＝6.8Hz),0.66(d,1H,J＝6.8Hz).
实施例150
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000982
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到42.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-150)；46.0mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-150).MS(ESI):masscalcd.for C29H23Cl2F2N5O4 613.11,m/z found 614.5[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(brs,1H),8.25-6.48(m,8H),4.09-4.07(m,1H),3.91(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例151
4-氯-2-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲腈
Figure GDA0002682615640000991
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到119.4mg(S)-4-氯-2-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲腈(S-151)；105.8mg(R)-4-氯-2-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲腈(R-151).MS(ESI):mass calcd.forC28H21Cl2N7O4 589.10,m/z found 590.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(brs,1H),8.56(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.09-7.07(m,1H),4.24-4.17(m,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H),0.63(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例152
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640000992
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到41.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-152)；45.3mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-152).MS(ESI):masscalcd.for C28H21Cl2F3N6O3 616m/z found 617.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(brs,1H),8.72(d，1H,J＝7.2Hz),8.51(d，1H,J＝6.4Hz),7.74(s,1H),7.66-7.01(m,5H),4.16-4.11(m,1H),4.02(s,3H),2.27(s,3H),1.10(d,3H,J＝6.8Hz),0.67(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例153
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001001
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到45.1 mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-153)；46.6 mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-153).MS(ESI):mass calcd.for C30H25Cl2F2N5O4 627.12,m/z found 628.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(brs,1H),8.16(d,1H,J＝5.2Hz),7.57-6.42(m,7H),4.68-4.61(m,2H),4.08-4.04(m,1H),3.87(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例154
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001002
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到39.3 mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-154)；39.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-154).MS(ESI):mass calcd.for C29H25Cl2N5O3561.13,m/z found 562.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(brs,1H),8.35(d,1H,J＝4.4Hz),7.57-6.48(m,7H),4.07-4.03(m,1H),3.87(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.8Hz),0.64(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例155
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001011
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到9.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-155)；9.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-(二甲氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-155).MS(ESI):masscalcd.for C29H27Cl2N7O3 591.16,m/z found 594.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(brs,1H),8.50(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.6Hz),7.99-6.99(m,4H),6.22(s,1H),4.11-4.08(m,1H),3.84(s,3H),3.11(s,6H),2.27(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例156
6-氯-5'-(5-氯-2-异丙基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001012
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到50.95mg6-氯-5'-(5-氯-2-异丙基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮.MS(ESI):mass calcd.forC30H28Cl2N6O4 606.15,m/z found 607.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,1H,J＝6.0Hz),7.65-7.07(m,6H),4.13-4.06(m,1H),3.99(d,3H,J＝13.6Hz),3.96(d,3H,J＝13.6Hz),3.17-3.16(m,1H),1.15-1.03(m,9H),0.63(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例157
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001013
照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到16.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-157)；17.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(二甲氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-157).MS(ESI):mass calcd.forC30H28Cl2N6O3 590.16,m/z found 591.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(brs,1H),7.58-6.29(m,8H),4.21-4.14(m,1H),3.83(s,3H),3.09(s,6H),2.14(s,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.64(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例158
2-氯-4-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲腈
Figure GDA0002682615640001021
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到119.4mg(S)-2-氯-4-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲腈(S-158)；105.8mg(R)-2-氯-4-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-基)苯甲腈(R-158).MS(ESI):mass calcd.forC28H21Cl2N7O4 589.10,m/z found 590.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(brs,1H),8.52(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.09(m,3H),4.20-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),0.61(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例159
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001022
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到55.9mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-159)；55.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-159).MS(ESI):mass calcd.forC30H26Cl2N6O3 589.14,m/z found 590.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(brs,1H),8.56-7.00(m,6H),4.17-4.14(m,1H),3.94(s,3H),2.27(s,3H),2.20-2.19(m,1H),1.13-1.07(m,7H),0.68(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例160
3-氯-5-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-yl)苯甲腈
Figure GDA0002682615640001031
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.4mg(S)-3-氯-5-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-yl)苯甲腈(S-160)；23.3mg(R)-3-氯-5-(6-氯-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-3',6'-二氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-5'-yl)苯甲腈(R-160).MS(ESI):mass calcd.forC28H21Cl2N7O4 589.10,m/z found 590.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(brs,1H),8.52(s,1H),7.98(s,1H),7.51-7.45(m,3H),7.18-7.16(m,1H),7.08(s,1H),4.17-4.16(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),1.12(d,3H,J＝5.2Hz),0.64(d,3H,J＝4.8Hz).
实施例161
6-氯-5'-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001032
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.4mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-161)；23.3mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-161).MS(ESI):mass calcd.forC28H21Cl2F3N6O5 648.09,m/z found 649.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(brs,1H),8.52(s,1H),7.61-7.50(m,2H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.18-7.05(m,3H),4.20-4.13(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),0.64(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例162
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-((2-羟乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001041
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到16.7mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-((2-羟乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-162)；16.7mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4-((2-羟乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-162).MS(ESI):mass calcd.for C32H31Cl2N5O4,619.18m/z found 620.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(brs,1H),7.51-6.34(m,9H),4.72(t,1H,J＝5.0Hz),4.13-4.10(m,1H),3.76(s,3H),3.60-3.57(m,2H),3.49-3.47(m,2H),3.02(s,3H),2.22(s,3H),1.05(d,3H,J＝6.0Hz),0.62(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例163
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001042
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到12.4mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-163)；12.4mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-163).MS(ESI):masscalcd.for C30H26Cl2FN5O4 609.13,m/z found 610.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(brs,1H),8.13(d,1H,J＝4.8Hz),7.54-6.91(m,6H),6.67(s,1H)，4.83-4.54(m，4H),4.07-4.06(m,1H),3.86(s,3H),2.21(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.0Hz),0.65(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例164
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001051
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到14.4mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-164)；14.5mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-164).MS(ESI):mass calcd.forC31H29Cl2N5O3,589.16m/z found 590.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.5(brs,1H),8.43(d,1H,J＝4.8Hz),7.59-6.49(m,7H),4.11-4.02(m,1H),3.91(s,3H),3.12-3.09(m,1H),2.22(s,3H),1.30-1.29(m,6H),1.07(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例165
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001052
按照实施例1中相似的步骤得到20.0mg标题化合物6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基苯基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮.MS(ESI):mass calcd.for C30H26Cl2N4O5 592.13,m/z found593.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(brs,1H),9.35(s,1H),7.59-6.71(m,9H),4.33-4.29(m,2H),3.93-3.85(m,7H),2.07(s,3H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例166
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001053
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到31.8mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-166)；33.1mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3'-异丙基-2'-(6-异丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-166).MS(ESI):mass calcd.forC30H28Cl2N6O3,590.16m/z found 591.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(brs,1H),8.51-8.41(m,2H),7.67-7.01(m,5H),4.12-4.05(m,1H),3.90(s,3H),3.11-3.06(m,1H),2.50(s,3H),1.30(d,6H,J＝6.8Hz),1.09(d,3H,J＝6.4Hz),0.66(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例167
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-(1-羟甲基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001061
按照实施例1中相似的步骤得到50.6mg标题化合物6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3'-(1-羟甲基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮.MS(ESI):mass calcd.for C28H24Cl2N6O5 594.12,m/zfound 595.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(brs,1H),9.43(s,1H),8.66(s,1H),7.50(s,1H),7.50-6.88(m,5H),4.40-4.31(m,2H),4.02(s,6H),3.93(d,J＝12.0Hz),2.05(s,3H),1.24(s,3H).
实施例168
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001062
按照实施例1中相似的步骤得到101.2mg标题化合物6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮.MS(ESI):mass calcd.for C29H25Cl2N5O5 593.12,m/zfound 594.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(brs,1H),9.42(s,1H),8.25(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.28-6.88(m,6H),6.64(s,1H),4.34-4.30(m,2H),3.94-3.91(m,7H),2.06(s,3H),1.21(d,6.8Hz,3H).
实施例169
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001071
按照实施例1中相似的步骤得到151.1mg标题化合物6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-2'-(6-乙氧基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮。MS(ESI):mass calcd.for C27H22Cl2N6O3607.14,m/z found 608.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(brs,1H),9.41(s,1H),8.23(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.28-6.89(m,5H),6.62(s,1H),4.42-4.30(m,4H),3.93-3.90(m,4H),2.06(s,3H),1.36(t,J＝6.8Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例170
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001072
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到25.2mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-170)；25.9mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-170).MS(ESI):mass calcd.for C28H24Cl2FN7O4 611.12,m/z found 612.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(brs,1H),8.56-8.49(m,2H),7.64-7.00(m,4H),4.87-4.85(m，1H),4.75-4.73(m，1H),4.69-4.67(m,1H),4.61-4.59(m,1H),4.19-4.18(m,1H),3.96(s,3H),2.27(s,3H),1.09(d,3H,J＝6.8Hz),0.68(d,3H,J＝5.6Hz).
实施例171
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001081
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到5.3mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-171)；4.3mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-171).MS(ESI):mass calcd.for C28H23Cl2FN6O4,596.11m/z found 597.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(brs,1H),8.52(s,1H),7.49(d,1H,J＝8.0Hz),7.38-7.35(m,2H),7.15-7.12(m,2H),7.01(d,1H,J＝2.0Hz),6.98-6.95(m,1H)，4.87-4.59(m,4H)，4.18-4.15(m,1H),3.95(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.8Hz),0.65(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例172
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-异丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001082
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到19.6mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-异丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-172)；18.1mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2'-(2-异丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-172).MS(ESI):mass calcd.forC30H28Cl2N6O3 590.19,m/z found 591.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(brs,1H),8.67(d,1H,J＝6.4Hz),8.29-6.48(m,6H),4.08-4.06(m,1H),3.98(s,3H),3.14-3.11(m,1H),2.22(s,3H),1.34(d,6H,J＝6.8Hz),1.10(d,3H,J＝6.4Hz),0.68(d,3H,J＝6.8Hz).
实施例173
6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001091
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到20.1mg(S)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-173)；19.6mg(R)-6-氯-5'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-173).MS(ESI):mass calcd.for C29H25Cl2FN6O4 610.12,m/z found 611.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(brs,1H),8.51(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz),8.14(d,1H,J＝5.6Hz),7.62-7.00(m,4H),6.69(s,3H),4.84-4.82(m,1H),4.72-4.70(m,1H),4.63-4.61(m,1H),4.55-4.54(m,1H),4.09-4.07(m,1H),3.86(s,3H),2.27(s,3H),1.08(d,3H,J＝6.4Hz),0.65(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例174
6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001092
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到37.8mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-174)；39.0mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2-环丙基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-174).MS(ESI):mass calcd.for C29H23Cl2FN6O3592.12,m/z found 593.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(brs,1H),8.53(s,1H),7.50(d,1H,J＝8.0Hz),7.41-6.89(m,5H),4.17-4.10(m,1H),3.93(s,3H),2.23-2.17(m,1H),1.12-1.11(m,7H),0.65(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例175
6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001101
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到45.2mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-175)；44.9mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-175).MS(ESI):mass calcd.for C28H22Cl2FN5O4 581.10,m/zfound 582.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(brs,1H),8.11(s,1H),7.50(d,1H,J＝8.4Hz),7.48-6.90(m,5H),6.60(s,1H),4.09-4.02(m,1H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),0.61(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例176
6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001102
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到40.3mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-176)；40.6mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-176).MS(ESI):mass calcd.for C30H24Cl2FN5O3591.12,m/z found 592.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(brs,1H),8.27(s,1H),7.51(d,1H,J＝8.4Hz),7.40-6.80(m,6H),4.09-4.04(m,1H),3.87(s,3H),2.21-2.07(m,1H),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),1.10-0.99(m,4H),0.60(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例177
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001111
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到5.3mg(S)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-177)；4.3mg(R)-6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(6-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-177).MS(ESI):mass calcd.for C29H24Cl2FN5O4595.12,m/z found 596.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(brs,1H),8.11(s,1H),7.49-6.95(m,7H),6.68(s,1H),4.83-4.53(m,4H),4.09-4.02(m,1H),1.11(d,3H,J＝6.4Hz),0.62(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例178
6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001112
按照实施例1中相似的步骤得到120.1mg标题化合物6-氯-5'-(3-氯苯基)-2'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3'-(1-羟基丙烷-2-基)-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮。MS(ESI):mass calcd.for C28H23Cl2N5O5 579.11,m/z found580.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(brs,1H),10.06(s,1H),8.24(s,1H),7.80(s,1H),7.79-6.92(m,6H),6.63(s,1H),4.32-4.29(m,2H),3.94(s,6H),3.92-3.89(m,1H),1.22(d,3H,J＝6.8Hz)。
实施例179
5-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲氰
Figure GDA0002682615640001113
按照实施例1中相似的步骤得到4.3mg标题化合物5-(6-氯-5'-(5-氯-2-甲基苯基)-3'-异丙基-2,6'-二氧-5',6'-二氢-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2'-基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲氰。MS(ESI):mass calcd.for C28H21Cl2N7O3 Exact Mass:573.11,m/z found 574.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(brs,1H),8.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-6.50(m,6H),4.27-4.22(m,1H),4.05(s,3H),2.21(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),0.67(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例180
6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮
Figure GDA0002682615640001121
按照实施例1中相似的步骤得到标题化合物，经超临界高压色谱制备得到44.3mg(S)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(S-180)；45.1mg(R)-6-氯-5'-(3-氯-5-氟苯基)-2'-(2-乙氧基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-3'-异丙基-3'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[3,4-d]咪唑]-2,6'(5'H)-二酮(R-180).MS(ESI):mass calcd.for C28H23Cl2FN6O4596.11,m/z found 597.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(brs,1H),8.50(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.41–6.90(m,5H),4.47(q,J＝6.8Hz,2H),4.21-4.14(m,1H),3.97(s,3H),1.27(t,J＝6.4Hz,2H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),0.64(d,J＝6.4Hz,3H)。
为了验证本发明所述MDM2抑制剂的活性，本发明进一步提供了具备代表性的若干试验例。
试验例1以生物学测定方法测定本发明化合物对MDM2的抑制活性
实验目的：测定本发明化合物对MDM2的抑制活性。
本实验选用如下测定方法/仪器/试剂:
Figure GDA0002682615640001122
Figure GDA0002682615640001131
实验对象：
阳性对照组：化合物HDM201，公开在专利201380016617.6中；由实验室合成。
实验组S-1至R-180，分别对应实施例1-180所制得的化合物；
实验过程：
溶液配制：
Buffer:1×PBS+0.1％BSA+5mM DTT；MDM2 Buffer:Buffer+1mM AEBSF
GST-MDM2:终浓度4nM，需配制成20nM(5×)，母液稀释3500倍，先10倍稀释，再350倍稀释。
Biotin-P53:终浓度37nM，需配制成185nM(5×)，母液稀释540.5倍。
SA-XL665:终浓度4.625nM，需配制成1805nM(4×)，母液稀释901倍。
Anti-GST-Tb:终浓度2X，母液稀释50倍。
MIX:GST-MDM2,Biotin-P53,SA-XL665,Anti-GST-Tb按4：4：5：5混匀。
样品：准备样品(10mM in DMSO)溶液：a.3μL样品+7μL DMSO+20μL DMSO配制成1mM起始浓度，混匀；b.在板1中，5倍稀释12个点(依次取上一浓度10μL样品+40μL DMSO)，混匀；c.取板2，每孔加45μL Buffer，分别取板1中各浓度稀释液5μL至板2对应孔中(孔1浓度100μM)，混匀。
实验步骤：
1.取18μL MIX加入到384孔板中，4500rpm离心5min；
2.每孔对应加入2μL样品，25℃，4500rpm离心5min，摇板机上25℃摇匀90min；酶标仪读数，Graphpad Prism 6.0处理数据。
Figure GDA0002682615640001132
表1本发明化合物对MDM2抑制活性检测结果(IC50：nM)
Figure GDA0002682615640001133
/>
Figure GDA0002682615640001141
/>
Figure GDA0002682615640001151
/>
Figure GDA0002682615640001161
/>
Figure GDA0002682615640001171
/>
Figure GDA0002682615640001181
/>
Figure GDA0002682615640001191
NA:data not available
实验结果：
上述表1的实验结果显示：
1)本发明的化合物例如实施例1-180所制得的化合物对MDM2均有抑制作用，特别是其中的S构型化合物均对MDM2具有显著的抑制作用。
2)本发明部分化合物对MDM2的抑制作用优于阳性对照化合物HDM201，例如实施例2、11、14、15、18、21、22、29、42、44、45、48、49、52、53、61、62、63、66、67、69、70、72、73、74、75、77、78、79、81、82、90、92、95、96、98、102、103、110、111、112、113、115、126、128、131、133、135、137、138、139、140、142、143、148、150、152、153、154、155、163、164、166、170、173、175、176中的S构型化合物的活性均优于阳性对照化合物HDM201。
试验例2测定本发明所述MDM2抑制剂对人骨肉瘤细胞系SJSA-1的增殖抑制(实验对象同试验例1)
2.1实验材料：人骨肉瘤细胞系SJSA-1(南京科佰生物科技有限公司)，DAPI(5mg/mL,碧云天，c1002)，4％多聚甲醛(鼎国生物，AR-0211)，黑色透明底96孔板(PE，6005182)，In Cell Analyzer 2200(GE Healthcare)。
2.2实验准备：
2.2.1人骨肉瘤细胞系SJSA-1培养基的配制:RPMI1640+10％FBS+1％青霉素/链霉素
2.2.2供试化合物溶液的配制:
a.分别取一定浓度的供试化合物溶液，用培养基稀释到终浓度为20μM的化合物溶液；
b.在96-孔板的H2-H10中加入200μL的含0.2％DMSO(二甲基亚砜)的培养基；在H1中加入300μl上述溶液；
c.从孔H1中取出100μL加入H2，混匀，然后取100μl加入到H3，依次稀释H9；得到依次3倍稀释的供试化合物溶液。
2.3实验过程：
2.3.1SJSA-1细胞分别以4000cells/100ul/well接种至96孔黑色透明底细胞板，37摄氏度培养过夜；
2.3.2上述样品分别以100μL/孔加入接种有细胞的培养板中，轻拍使混匀，37摄氏度孵育72h；
2.3.3固定：取出细胞板，去除培养基，每孔加入50μL 4％多聚甲醛固定10min；
2.3.4加入50μl 0.1M glycine(甘氨酸)中和10min；
2.3.5 1×PBS(磷酸盐缓冲液PH7.2)洗两次；
2.3.6通透：每孔加50μL0.2％TritonX-100(曲拉通)室温通透10min；
2.3.7 1×PBS(磷酸盐缓冲液PH7.2)洗两次；
2.3.8 5mg/mL的DAPI储备液1:5000稀释(终浓度1μg/ml)室温染色20min
2.3.9 1×PBS(磷酸盐缓冲液PH7.2)洗三次；
2.3.10 In cell analyser扫描并分析。
2.4数据处理：
按如下公式计算各化合物在各浓度点的抑制率，并通过软件GraphPad Prism6.0进行曲线拟合得到IC50值。
Figure GDA0002682615640001201
/>
表2本发明化合物对人骨肉瘤细胞系SJSA-1的增殖抑制活性
Figure GDA0002682615640001202
/>
Figure GDA0002682615640001211
/>
Figure GDA0002682615640001221
/>
Figure GDA0002682615640001231
/>
Figure GDA0002682615640001241
/>
Figure GDA0002682615640001251
/>
Figure GDA0002682615640001261
/>
Figure GDA0002682615640001271
NA:data not available
实验结果：
上述表2的实验结果显示：
1)本发明的化合物例如实施例1-180所制得的所制得的化合物对人骨肉瘤细胞系SJSA-1具有抑制作用，特别是其中的S构型化合物对人骨肉瘤细胞系SJSA-1具有显著的抑制作用。
2)本发明部分化合物对人骨肉瘤细胞系SJSA-1的抑制作用优于阳性对照化合物HDM201。例如实施例2,4,6,9,11,12,13,15,22,23,24,25,32,33,42,45,49,61,69,72,74,75,78,82,83,86,89,91,92,96,98,99,101,102,103,106,108,110,113,114,115,119,121,126,127,131,137,138,139,141,143,145,146,153,154,155,157,159,162,164,166,172,176中的S构型化合物对人骨肉瘤细胞系SJSA-1的抑制作用均优于阳性对照化合物HDM201。
试验例3测定本发明所述MDM2抑制剂的小鼠药代动力学
3.1实验摘要
以ICR小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS方法测定小鼠静脉注射给药和灌胃给药代表化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，以研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
3.2实验方案
3.2.1供试药品：
本发明实施例1-180中制备的部分化合物；
对照药HDM201,经由专利CN104203952A披露的方法制备。
3.2.2供试动物：
健康成年ICR小鼠，雄性，6-9周龄，体重20-30g,购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0016
3.2.3供试药物配制
灌胃或静脉注射给药：称取适量样品，溶于5％DMSO+40％PEG400+55％(10％HP-β-CD in Saline)，配成0.5mg/ml溶液，供灌胃或静脉注射给药。
3.2.4供试药品给药
静脉注射给药：每个供试化合物3只雄性ICR小鼠，禁食一夜后分别静脉注射给药，剂量为2mg/kg，给药体积为1mL/kg。
灌胃给药：每个供试化合物3只雄性ICR小鼠，禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为5mg/kg,给药体积为5mL/kg。
3.3实验操作
在给药前及给药后0.083h、0.167h、0.25h、0.33h、0.5h、1h、2h、4h、8h和24h小时后，经颈静脉穿刺采血约0.2mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于–80℃，用LC-MS/MS进行血浆样品分析，蛋白沉淀法进行样品前处理，样品分析线性范围1-2000ng/ml。最低定量限为1ng/mL。采用WinNonlin(Pharsight,USA)计算以下药代动力学参数：曲线下面积AUC(0-t)、曲线下面积AUC(0-∞)、半衰期t1/2、滞留时间MRT(0-∞)、血药浓度Cmax、血药浓度达峰时间Tmax、生物利用度F、表观分布容积Vz、清除率CL。
3.4药代动力学数据结果
表3 ICR小鼠静脉和口服给予HDM201后药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001281
Figure GDA0002682615640001282
表4 ICR小鼠静脉和口服给予化合物S-1后药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001283
Figure GDA0002682615640001291
Figure GDA0002682615640001292
表5 ICR小鼠静脉和口服给予化合物S-2后药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001293
/>
Figure GDA0002682615640001294
表6 ICR小鼠静脉和口服给予化合物S-9后药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001295
Figure GDA0002682615640001301
Figure GDA0002682615640001302
表7 ICR小鼠静脉和口服给予化合物S-11后药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001303
表8 ICR小鼠静脉和口服给予S-23后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001304
Figure GDA0002682615640001311
Figure GDA0002682615640001312
表9 ICR小鼠静脉和口服给予S-32后药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001313
Figure GDA0002682615640001314
表10 ICR小鼠静脉和口服给予S-44后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001315
Figure GDA0002682615640001321
Figure GDA0002682615640001322
表11 ICR小鼠静脉和口服给予S-45后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001323
表12 ICR小鼠静脉和口服给予S-61后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001324
/>
Figure GDA0002682615640001325
表13 ICR小鼠静脉和口服给予S-69后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001326
Figure GDA0002682615640001331
表14 ICR小鼠静脉和口服给予S-72后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001332
表15 ICR小鼠静脉和口服给予S-96后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001333
表16 ICR小鼠静脉和口服给予S-98后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001334
Figure GDA0002682615640001341
表17 ICR小鼠静脉和口服给予S-103后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001342
表18 ICR小鼠静脉和口服给予S-115后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001343
表19 ICR小鼠静脉和口服给予S-121后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001351
表20 ICR小鼠静脉和口服给予S-131后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001352
表21 ICR小鼠静脉和口服给予S-133后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001353
Figure GDA0002682615640001361
表22 ICR小鼠静脉和口服给予S-134后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001362
表23 ICR小鼠静脉和口服给予S-135后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001363
表24 ICR小鼠静脉和口服给予S-137后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001364
Figure GDA0002682615640001371
表25 ICR小鼠静脉和口服给予S-138后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001372
表26 ICR小鼠静脉和口服给予S-140后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001373
表27 ICR小鼠静脉和口服给予S-159后部分药代动力学参数
Figure GDA0002682615640001374
Figure GDA0002682615640001381
实验结果：上述表3-27的实验结果显示，剂量5mg/kg，口服灌胃给药后HDM201的生物利用度为78.76％，AUC0-t为1126.24h*ng/mL。剂量5mg/kg，口服灌胃给药后本发明的代表化合物S-1的AUC0-t为1336.16h*ng/mL，半衰期为1.64hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-2的生物利用度为101.81％，AUC0-t为3728.38h*ng/mL，半衰期为1.59hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-9的AUC0-t为7329.34h*ng/mL，优于HDM201的对应参数；化合物S-11的生物利用度为102.51％，AUC0-t为9374.58h*ng/mL，半衰期为1.69hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-23的AUC0-t为8011.09h*ng/mL，优于HDM201的对应参数；化合物S-32的AUC0-t为8393.45h*ng/mL，半衰期为2.16hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-44的生物利用度为94.43％，AUC0-t为6451.26h*ng/mL，半衰期为2.00hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-45的生物利用度为107.31％，AUC0-t为5124.78h*ng/mL，半衰期为1.86hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-61的AUC0-t为3528.43h*ng/mL，半衰期为3.09hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-69的AUC0-t为87014.02h*ng/mL，半衰期为2.18hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-72的生物利用度为107.30％，AUC0-t为34074.52h*ng/mL，半衰期为1.72hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-96的AUC0-t为8777.27h*ng/mL，半衰期为2.11hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-98的生物利用度为104.66％，AUC0-t为26227.82h*ng/mL，半衰期为2.24hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-103的AUC0-t为14639.49h*ng/mL，半衰期为1.93hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-115的AUC0-t为2998.75h*ng/mL，优于HDM201的对应参数；化合物S-121的AUC0-t为41299.09h*ng/mL，半衰期为3.19hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-131的AUC0-t为5495.23h*ng/mL，半衰期为1.26hr，显著优于HDM201的对应参数；化合物S-133的AUC0-t为5437.04h*ng/mL，优于HDM201的对应参数；化合物S-134的AUC0-t为7488.67h*ng/mL，半衰期为1.45hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-135的AUC0-t为8603.42h*ng/mL，优于HDM201的对应参数；化合物S-137的AUC0-t为15422.45h*ng/mL，半衰期为1.84hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-138的AUC0-t为7690.15h*ng/mL，半衰期为2.72hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-140的AUC0-t为24174.92h*ng/mL，半衰期为2.04hr，优于HDM201的对应参数；化合物S-159的AUC0-t为5495.23h*ng/mL，优于HDM201的对应参数。
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (41)

1.一种化合物，其为结构式I所示的化合物、或结构式I所示的化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、同位素变体、或其任意组合，或为所述结构式I所示的化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、同位素变体、或其任意组合的药用盐，
Figure FDA0004053623560000011
其中，R1选自具有1到5个碳原子的直链或支链烷基或环烷基，或
Figure FDA0004053623560000012
R2选自H、或(C1-C6烷基)，其中所述烷基任选地被0-3个取代基取代，其中所述0-3个取代基独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基；
R3选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2CN、四氢吡咯-1-基、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
或者所述的R3选自：
Figure FDA0004053623560000013
R5选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3、-CH2CN、四氢吡咯-1-基、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
或者所述的R5选自：
Figure FDA0004053623560000021
R6选自卤素、卤代甲基、甲基或氰基；
R7选自选自H、(C1-C6)烷基、或卤素；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
其中：
R8选自-OH、-OCH3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHCOMe、-NHCOH或甲磺酰基；
R9选自H或具有1到4个碳原子的烷基；
R10选自H或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基或甲磺酰基的取代基取代；
R11选自-OCH3、-CH2CH3、-OH、卤代甲氧基或H；
R12选自H或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R13选自卤素或具有1到4个碳原子的烷基；
R14选自H或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R15选自NH2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH3)或-C(O)-NH(CH3)；
R16选自H、(C1-C6)烷基或卤素；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R17选自-C(O)-NR9(R10)、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；和
X1选自氧或硫；Y为氮或碳；X2、V和W为碳；当Y为碳时，R4选自H、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-CN、卤素、(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10或者-C(O)O-(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基或甲磺酰基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于：
R3选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2CN、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代。
3.根据权利要求1所述化合物，其特征在于：
R5选自未被取代或被1-3个取代基取代的5-或者6-元芳环或芳杂环，所述1-3个取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-吗啉基-4-基、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3、-CH2CN、氮杂环丁烷-1-基、或被1个或多个-OH或同时被-CH3和-OH取代的氮杂环丁烷-1-基；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自具有1到4个碳原子的烷氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代。
4.根据权利要求1所述化合物，其特征在于：
R1中所述具有1到5个碳原子的直链或支链烷基或环烷基选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环丁基或环戊基；
R2中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R3中所述卤代烷基为卤代甲基；所述卤代烷氧基选自-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；和/或所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R5中所述卤代烷基为卤代甲基；所述卤代烷氧基选自-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；和/或所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R6中所述卤素选自氯、氟或溴，和/或所述卤代甲基选自三氟甲基、二氟甲基或单氟甲基；
R7中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R9中所述烷基选自甲基或乙基；
R10中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R11中所述卤代甲氧基选自-OCF3、-OCHF2或-OCH2F；
R12中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R13中所述烷基选自甲基或乙基；
R14中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R16中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；
R17中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；和/或
R4中所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基。
5.根据权利要求4所述化合物，其特征在于：
R3中所述卤代烷基为-CF3、-CHF2或-CH2F；所述卤代烷氧基选自-OCF3、-OCHF2、或-OCH2F；和/或，
R5中所述卤代烷基为-CF3、-CHF2或-CH2F；所述卤代烷氧基选自-OCF3、-OCHF2、或-OCH2F。
6.根据权利要求1所述化合物，其特征在于：R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环丁基、环戊基或是：
Figure FDA0004053623560000031
R2选自H或甲基；
R3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2CN、四氢吡咯-1-基，其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、OCH2CH2F、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3、-CH2CN、四氢吡咯-1-基，其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R6选自氯或氰基；
R7为氢；
X1为氧；
X2、V和W均为碳；和/或
Y为氮或碳；当Y为碳时，R4选自H、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10或者-C(O)O-(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基或甲磺酰基的取代基取代；
其中：R9选自H、甲基或乙基；
R10选自H或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基或甲磺酰基的取代基取代。
7.一种化合物，其为结构式I所示的化合物、或结构式I所示的化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、同位素变体、或其任意组合，或为所述结构式I所示的化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、同位素变体、或其任意组合的药用盐，
Figure FDA0004053623560000041
其中，R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环丁基、环戊基或是：
Figure FDA0004053623560000042
R2选自H或甲基；
R3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2CN、四氢吡咯-1-基，其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、OCH2CH2F、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3、-CH2CN、四氢吡咯-1-基，其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R6选自氯或氰基；
R7为氢；
X1为氧；
X2、V和W均为碳；和/或
Y为氮或碳；当Y为碳时，R4选自H、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10或者-C(O)O-(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自-C(O)NR9R10、-NR9R10的取代基取代；
其中：R9选自H、甲基或乙基；
R10选自H或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基或甲磺酰基的取代基取代。
8.根据权利要求6或7所述化合物，其特征在于：
R3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2CN，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代。
9.根据权利要求6或7所述化合物，其特征在于：
R3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)O-(C1-C4)烷基、四氢吡咯-1-基。
10.根据权利要求6或7所述化合物，其特征在于：
R5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3、-CH2CN，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代。
11.根据权利要求6或7所述化合物，其特征在于：
R5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-CH2CN、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3、四氢吡咯-1-基。
12.根据权利要求1所述化合物，其特征在于：
Y为碳或氮；其中，当Y为氮时，R4不存在；当Y为碳时，R4选自H、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10或者-C(O)O-(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基或甲磺酰基的取代基取代；
R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、或环戊基；
R2为H；
R3为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、四氢吡咯-1-基或-NR9R10；其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R5为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环；所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、四氢吡咯-1-基或-NR9R10；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R6为氯；
R7为氢；
X1为氧；和/或
X2、V和W均为碳；
其中，R9选自H、甲基或乙基，R10选自H、(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基或甲磺酰基的取代基取代。
13.根据权利要求7所述化合物，其特征在于：
Y为碳或氮；其中，当Y为氮时，R4不存在；当Y为碳时，R4选自H、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10或者-C(O)O-(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自-C(O)NR9R10、-NR9R10的取代基取代；
R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、或环戊基；
R2为H；
R3为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、四氢吡咯-1-基或-NR9R10；其中所述烷基或环烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R5为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环；所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、羟基烷氧基、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、四氢吡咯-1-基或-NR9R10；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代；
R6为氯；
R7为氢；
X1为氧；
X2、V和W均为碳；
其中，R9选自H、甲基或乙基，R10选自H、(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基或甲磺酰基的取代基取代。
14.根据权利要求12或13所述化合物，其特征在于：
R3中所述芳杂环为吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环。
15.根据权利要求12或13所述化合物，其特征在于：
R3为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、或-NR9R10；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代。
16.根据权利要求12或13所述化合物，其特征在于：
R3选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环，所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、四氢吡咯-1-基或-NR9R10。
17.根据权利要求12或13所述化合物，其特征在于：
R5中所述芳杂环为吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环。
18.根据权利要求12或13所述化合物，其特征在于：
R5为被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环；所述取代基独立地选自H、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、或-NR9R10；其中所述烷基任选被0-3个独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NR9R10、-NR9R10或甲磺酰基的取代基取代。
19.根据权利要求12或13所述化合物，其特征在于：
R5选自被1-3个取代基取代的6-元芳环或芳杂环；所述取代基独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-环丙基、羟基乙氧基、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-CN、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、-C(O)OH、-CH2NR9R10、四氢吡咯-1-基或-NR9R10。
20.根据权利要求12或13所述化合物，其特征在于：
R10为H、甲基、乙基或1-羟基乙基。
21.根据权利要求20所述化合物，其特征在于：R10为H、甲基或乙基。
22.根据权利要求1所述化合物，其特征在于：所述结构式I所示的化合物选自如下结构中的一种：
Figure FDA0004053623560000081
/>
Figure FDA0004053623560000091
/>
Figure FDA0004053623560000101
/>
Figure FDA0004053623560000111
/>
Figure FDA0004053623560000121
/>
Figure FDA0004053623560000131
/>
Figure FDA0004053623560000141
/>
Figure FDA0004053623560000151
/>
Figure FDA0004053623560000161
/>
Figure FDA0004053623560000171
/>
Figure FDA0004053623560000181
/>
Figure FDA0004053623560000191
/>
Figure FDA0004053623560000201
/>
Figure FDA0004053623560000211
/>
Figure FDA0004053623560000221
/>
Figure FDA0004053623560000231
/>
Figure FDA0004053623560000241
/>
Figure FDA0004053623560000251
/>
Figure FDA0004053623560000261
23.根据权利要求1-22任一项所述化合物，其特征在于，所述化合物为S构型。
24.权利要求1-23中任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：当Y为N时，所述化合物的制备方法至少包括如下步骤：
Figure FDA0004053623560000271
(1)化合物1与化合物2经取代重排反应合成得到化合物3；
(2)化合物3与化合物4经环化反应构建咪唑环得到化合物5；
(3)化合物5经NBS溴化得到化合物6；
(4)化合物6与化合物7经LDA低温锂化得到化合物8；
(5)化合物8与化合物9经氨解反应得到化合物10；
(6)化合物10经酸化脱水反应得到化合物11；
(7)化合物11与芳基或杂芳基硼酸酯或硼酸经Suzuki偶联反应得到产物12。
25.权利要求1-23中任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：当Y为C时，所述化合物的制备方法至少包括如下步骤：
Figure FDA0004053623560000272
(1)化合物1与化合物2经取代反应合成得到化合物3；
(2)化合物3经NBS溴化得到化合物4；
(3)化合物4与化合物5经LDA低温锂化得到化合物6；
(4)化合物6与化合物7经氨解反应得到化合物8；
(5)化合物8经酸化脱水反应得到化合物9；
(6)化合物9与芳基或杂芳基硼酸经Suzuki偶联反应得到产物11。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，X1为O。
27.一种药物组合物，其特征在于：包含作为活性成分的至少一种如权利要求1-23任一项所述的化合物。
28.权利要求1-23任一项所述化合物或权利要求27所述的组合物在制备治疗基于细胞周期调节失常的疾病的药物中的应用。
29.根据权利要求28所述的应用，其特征在于：所述基于细胞周期调节失常的疾病为肿瘤或肾炎类疾病。
30.根据权利要求28所述的应用，其特征在于：所述基于细胞周期调节失常的疾病为MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病。
31.根据权利要求28所述的应用，其特征在于：所述的细胞周期调节失常的疾病为增殖性障碍或疾病。
32.根据权利要求28所述的应用，其特征在于：所述的细胞周期调节失常的疾病为肿瘤疾病；所述肿瘤疾病为良性或恶性肿瘤。
33.根据权利要求32所述的应用，其特征在于：所述肿瘤疾病选自软组织肉瘤或肉瘤，白血病或骨癌。
34.根据权利要求33所述的应用，其特征在于：所述肉瘤为脂肪肉瘤或横纹肌肉瘤；所述白血病为急性髓性白血病，慢性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述骨癌为骨肉瘤。
35.根据权利要求32所述的应用，其特征在于：所述的恶性肿瘤选自脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、结肠癌、结肠直肠腺瘤、头颈肿瘤、黑素瘤、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、白血病、淋巴瘤、和其它器官转移与病毒感染。
36.根据权利要求35所述的应用，其特征在于：所述白血病为急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；所述淋巴瘤为B-或T-细胞起源的淋巴瘤；所述病毒感染为疱疹、乳头状瘤、HIV、Kaposi’s、或病毒性肝炎。
37.根据权利要求28所述的应用，其特征在于：所述的细胞周期调节失常的疾病为涉及免疫系统的障碍或疾病。
38.根据权利要求37所述的应用，其特征在于：所述的细胞周期调节失常的疾病为由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病，慢性炎性病症或皮肤的炎性或过敏性病症或者其它皮肤炎性或过敏性病症或过度增殖性障碍。
39.根据权利要求38所述的应用，其特征在于：
所述由于移植导致的自身免疫疾病或免疫疾病为类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、舍格林综合征、多发性硬化、桥本甲状腺炎、或多肌炎；
所述慢性炎性病症为哮喘、骨关节炎、肾炎，动脉粥样硬化或Morbus Crohn；
所述皮肤的炎性或过敏性病症为银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、或获得性大疱性表皮松解；
所述过度增殖性障碍为Li-Fraumeni综合征。
40.权利要求1-23任一项所述的化合物，其与一种或多种治疗活性剂组合。
41.权利要求1-23任一项所述的化合物，其与一种或多种其它抗增殖化合物组合。
CN201880082128.3A 2017-12-29 2018-12-21 一种可用作肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用 Active CN112041320B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2017114842808 2017-12-29
CN201711484280 2017-12-29
PCT/CN2018/122796 WO2019128877A1 (zh) 2017-12-29 2018-12-21 一种可用作肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112041320A CN112041320A (zh) 2020-12-04
CN112041320B true CN112041320B (zh) 2023-05-23

Family

ID=67066531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880082128.3A Active CN112041320B (zh) 2017-12-29 2018-12-21 一种可用作肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用

Country Status (16)

Country Link
US (1) US11339171B2 (zh)
EP (1) EP3733676A4 (zh)
JP (1) JP2021508727A (zh)
KR (1) KR20200105837A (zh)
CN (1) CN112041320B (zh)
AU (1) AU2018398881A1 (zh)
BR (1) BR112020013069A2 (zh)
CA (1) CA3087110A1 (zh)
CL (1) CL2020001685A1 (zh)
CO (1) CO2020009271A2 (zh)
EA (1) EA202091583A1 (zh)
IL (1) IL275667A (zh)
MX (1) MX2020006816A (zh)
PE (1) PE20211908A1 (zh)
SG (1) SG11202006262TA (zh)
WO (1) WO2019128877A1 (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104080787A (zh) * 2011-11-29 2014-10-01 诺华股份有限公司 吡唑并吡咯烷化合物
CN104203952A (zh) * 2012-01-26 2014-12-10 诺华股份有限公司 咪唑并吡咯烷酮化合物
WO2015155332A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors
WO2016001376A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
WO2017060431A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
CN106795168A (zh) * 2014-06-12 2017-05-31 阿达梅德公司 作为p53‑mdm2蛋白质‑蛋白质相互作用的抑制剂的包含1,1’,2,5’‑四氢螺[吲哚‑3,2’‑吡咯]‑2,5’‑二酮系统的化合物
CN106794171A (zh) * 2014-04-17 2017-05-31 密执安大学评议会 Mdm2抑制剂和使用其的治疗方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ611866A (en) * 2010-11-12 2015-04-24 Univ Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
JP6171003B2 (ja) * 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104080787A (zh) * 2011-11-29 2014-10-01 诺华股份有限公司 吡唑并吡咯烷化合物
CN104203952A (zh) * 2012-01-26 2014-12-10 诺华股份有限公司 咪唑并吡咯烷酮化合物
WO2015155332A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors
CN106794171A (zh) * 2014-04-17 2017-05-31 密执安大学评议会 Mdm2抑制剂和使用其的治疗方法
CN106795168A (zh) * 2014-06-12 2017-05-31 阿达梅德公司 作为p53‑mdm2蛋白质‑蛋白质相互作用的抑制剂的包含1,1’,2,5’‑四氢螺[吲哚‑3,2’‑吡咯]‑2,5’‑二酮系统的化合物
WO2016001376A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
WO2017060431A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202006262TA (en) 2020-07-29
MX2020006816A (es) 2020-09-03
BR112020013069A2 (pt) 2020-12-01
KR20200105837A (ko) 2020-09-09
EP3733676A4 (en) 2021-09-01
JP2021508727A (ja) 2021-03-11
WO2019128877A1 (zh) 2019-07-04
CL2020001685A1 (es) 2020-09-25
US20210079007A1 (en) 2021-03-18
EP3733676A1 (en) 2020-11-04
EA202091583A1 (ru) 2020-10-08
AU2018398881A1 (en) 2020-08-06
US11339171B2 (en) 2022-05-24
PE20211908A1 (es) 2021-09-28
CA3087110A1 (en) 2019-07-04
IL275667A (en) 2020-08-31
CO2020009271A2 (es) 2020-08-10
CN112041320A (zh) 2020-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103664991B (zh) 噻吩[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制备方法及其用途
KR20140105508A (ko) 트로포미오신 수용체 키나제(Trk) 억제제인 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘
RU2011142597A (ru) Производные сложных эфиров аминокислот, их соли и способы применения
KR20210130123A (ko) 헤테로아릴 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
CN111315744B (zh) 杂芳基并四氢吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN107245073B (zh) 4-(芳杂环取代)氨基-1h-3-吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
WO2020092638A1 (en) Heterocyclic compounds as bet inhibitors
CN102639535A (zh) 稠合杂芳基化合物及其制备方法和应用
CN112745335A (zh) 一种三并杂环化合物及其用途
JP2022000455A (ja) フラバグリン誘導体
CN112041320B (zh) 一种可用作肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用
JP2022532141A (ja) キナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその応用
CN114149428A (zh) 吡啶并环类化合物及其制备方法、中间体、组合物和应用
JP2023525116A (ja) 免疫調節剤としてのビアリール環結合芳香族複素環誘導体の調製およびその適用
CN114437075A (zh) 用作ntrk激酶抑制剂的化合物及其应用
KR20220062051A (ko) 트리시클릭 구조를 갖는 방향족 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 제조 방법과 응용
EP2835372B1 (en) Thiophene [2, 3-d]pyrimidine derivative, and preparation method and use thereof
CN115703761A (zh) 作为wwp1抑制剂的化合物及其应用
CN115368382A (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
CN111039941B (zh) 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用
CN114222740A (zh) 新型极光激酶抑制剂及其用途
JP2023527204A (ja) ３，４－ジヒドロイソキノリン系化合物及びその使用
CN114901639A (zh) Hbv抑制剂及其用途
CN111303178A (zh) Ovatodiolide衍生物及其盐，制备方法及其在制备抗癌药物中的用途
CN113583020B (zh) 一种jak2抑制剂及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant