WO2018150944A1 - 検査チップ及び検査システム - Google Patents

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inspection
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liquid
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高敏 彼谷
智典 金子
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コニカミノルタ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an inspection chip having a structure on a side surface.
  • the present invention also relates to an inspection system using an inspection chip having a structure on a side surface.
  • Biochemical reactions such as antigen-antibody reactions are used in biochemical tests.
  • a labeling substance containing a fluorescent substance is bound to a substance to be detected (antigen) to fluorescently label the substance to be detected.
  • the fluorescently-labeled target substance is irradiated with excitation light, the fluorescence emitted from the fluorescent substance is detected, and the amount of the target substance is specified from the intensity of the fluorescence.
  • SPFS surface plasmon-field enhanced fluorescence spectroscopy
  • SPFS surface plasmon-field enhanced fluorescence spectroscopy
  • a first capture body for example, a primary antibody
  • a reaction field is arranged on the bottom surface of a well (a bottomed concave portion for containing a liquid).
  • the well is formed by fixing a well member having a through hole on a metal film formed on a light-transmitting dielectric member, and the reaction field is the bottom surface of the well. It is arrange
  • the substance to be detected is bound to the first capturing body immobilized on the metal film and forming the reaction field.
  • a second capture body for example, a secondary antibody
  • the fluorescent material is excited by an electric field enhanced by surface plasmon resonance (SPR) and emits fluorescence.
  • SPR surface plasmon resonance
  • the metal film is formed on the bottom surface of the well and the reaction field is arranged. Therefore, when removing the liquid such as the reagent in the well, the tip of the liquid delivery device May come into contact with the metal film or the reaction field and break them. Therefore, the tip of the liquid delivery device cannot be pressed against the bottom surface of the well, and it is difficult to sufficiently remove the liquid in the well. And if liquids, such as a reagent, remain in a well without fully removing, various reactions will not progress appropriately but detection accuracy will fall.
  • the detection unit is disposed above the well and detects the fluorescence that has passed through the liquid surface of the liquid in the well.
  • the detection result may be affected by the meniscus or air bubbles existing on the liquid surface. If the detection result of fluorescence is affected by meniscus or bubbles, the detection accuracy is lowered.
  • FIG. 1 is a schematic diagram for explaining the circular motion of the conventional inspection chip 60x installed on the rotating body 99 of the stirring device.
  • the upper part of FIG. 1 shows a side view of the inspection chip 60x installed on the rotating body 99 of the stirring device when performing circular motion stirring.
  • 1 shows a schematic diagram when the inspection chip 60x is viewed from the opening side when performing circular motion stirring.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram when the inspection chip 60x is viewed from the opening side when performing circular motion stirring.
  • the inspection chip 60x is represented by a straight line for convenience of description, and the movement locus of the tip 66b of the inspection chip 60x that contacts the rotating body 99 and receives the circular motion of the rotating body 99 is indicated by a broken line. It is indicated by.
  • the inspection chip 60x In circular motion agitation, one end of the inspection chip 60x on the opening side is fixed by a fixing member (not shown), and the other end on the bottom surface side of the inspection chip 60x is installed on the rotating body 99 of the agitation device as shown in FIG. Thus, the inspection chip 60x is caused to make a circular motion along with the rotating body 99 that makes a circular motion.
  • the test chip 60x In a conventional well-type test chip 60x (for example, a test tube or the like), the test chip 60x has a symmetrical structure, and rotates in contact with the center of gravity G1 in a state where a liquid such as a reagent is contained and the rotating body 99.
  • the inspection chip 60x can perform a stable circular motion with the circular motion of the rotating body 99.
  • the reaction field is provided at a position other than the bottom surface of the well, Accordingly, the dielectric member and the like must be moved, and the inspection chip structure becomes asymmetric. For example, a case where an inspection chip having a reaction field on the side surface is used will be described below.
  • FIG. 2 is a schematic diagram for explaining the circular motion of the inspection chip 60y installed on the rotating body 99 of the stirring device and having the reaction field on the side surface.
  • the upper part of FIG. 2 shows a side view of the inspection chip 60y installed on the rotating body 99 of the stirring device when performing circular motion stirring.
  • the lower part of FIG. 2 shows a schematic diagram when the inspection chip 60y is viewed from the opening side when performing circular motion stirring.
  • the inspection chip 60y is represented by a straight line for convenience of description, the tip 66b of the inspection chip 60y that contacts the rotating body 99 and receives the circular motion of the rotating body 99, a reagent, and the like.
  • the movement trajectory of the center of gravity G2 of the inspection chip 60y in a state where the liquid is filled is indicated by broken lines.
  • the test chip 60 y has an asymmetric structure and is in contact with the center of gravity G ⁇ b> 2 in a state where a liquid such as a reagent is contained and the rotating body 99. Since the tip 66b of the inspection chip 60y that receives the circular motion of the rotating body 99 is spaced from each other and is on a different axis in the length direction of the inspection chip 60y (vertical direction in FIG. 2), the bottom of FIG. As shown in FIG. 2, the two show different movement trajectories, and the circular movement of the inspection chip 60y becomes unstable due to the influence thereof. Specifically, the inspection chip 60y may fall from the stirring device.
  • the liquid such as the reagent in the test chip 60y cannot be efficiently stirred, and even if the stirring is performed, the reagent in the test chip 60y or the like can be used. There is a possibility that it cannot be expected that a liquid such as a reagent is sufficiently supplied to the reaction field without forming a so-called vortex.
  • An inspection chip is an inspection chip for containing a liquid therein and stirring the liquid by a circular motion of a bottom end, and a well main body for containing the liquid, and a side surface of the well main body.
  • the bottom end of the well body is in contact with a rotating member for circularly moving the bottom end at a position that is biased toward the side wall member from the center line of the well body. Having a bottom structure.
  • the inspection system of the present invention is an inspection system using the inspection chip of the present invention, and includes a light source for irradiating the inspection chip with light and a detection unit for measuring light to be measured emitted from the inspection chip And a stirring device having the rotating member.
  • FIG. 4A is a perspective view of an inspection chip.
  • FIG. 4B is a perspective view of the well body.
  • FIG. 4C is a perspective perspective view of the well body.
  • the present embodiment is a biochemical inspection system, in which a plurality of measurement units each performing individual steps constituting one inspection are arranged in order on the production line, and the inspection chip proceeds along the production line, The individual steps are sequentially performed and the inspection progresses, and a continuous configuration is adopted in which a plurality of inspection chips can be introduced almost simultaneously by introducing a plurality of inspection chips one after another.
  • the present invention is not limited to a continuous form.
  • this embodiment employ
  • this invention is not limited to the method using SPFS.
  • methods such as surface plasmon resonance (SPR) and general fluorescent immunoassay can be employed.
  • the type and form of the inspection are not limited, and if it is necessary to use an asymmetric inspection chip, the detection accuracy of the detected substance can be further improved and stable and efficient stirring can be performed. The effect which implement
  • FIG. 3 is a schematic diagram showing a configuration of the biochemical test system A according to the present embodiment.
  • the biochemical test system A is a system for performing a biochemical test using SPFS. Specifically, the biochemical examination system A captures a detection substance by a first capturing body immobilized on a metal film, and the detection target substance captured by the first capturing body is fluorescent with a fluorescent substance. The target substance to be detected is fluorescently labeled by binding the labeled second capturing body.
  • the metal film is irradiated with excitation light to generate an enhanced electric field based on surface plasmon resonance in the vicinity of the metal film, and the fluorescence emitted from the fluorescent material excited by the enhanced electric field is detected to detect the presence and amount of the detected substance. Measure.
  • the biochemical test system A includes a vibration unit 10, a light projecting unit 20, a liquid feeding / conveying unit 30, a detection unit 40, and a control calculation unit 50.
  • the inspection chip disposed in the vibration unit 10 is irradiated with excitation light, and the detection unit 40 detects fluorescence emitted from the inspection chip.
  • the vibration unit 10 is provided with a stirring device (not shown) that stirs the liquid contained in each of the inspection chips 60a, 60c, and 60d by rotational vibration at positions 10a, 10c, and 10d corresponding to the inspection chips 60a, 60c, and 60d, respectively.
  • the stirrer is disposed at a position that does not block the optical path of excitation light, fluorescence, plasmon scattered light, etc., and has an eccentric rotating body.
  • the rotating body vibrates while being in contact with the inspection chip, thereby agitating the liquid accommodated in the inspection chip by applying circumferential vibration to the inspection chip.
  • the stirring device is not limited to the one having an eccentric rotating body, and may be any device that can stir the liquid contained in the inspection chip by applying rotational vibration to the inspection chip.
  • the stirring device preferably applies rotational vibration to the inspection chip at the natural frequency of the inspection chip containing the liquid or the vibration frequency before and after the natural frequency. Further, rotational vibration may be applied to the inspection chip while sequentially switching different natural frequencies (n-th natural frequency and m-th natural frequency, n and m are positive integers).
  • the position where the stirring device is provided is not limited to the above-described position, and depending on the operation content of each step, the installation position or number is changed as necessary, or the stirring device is respectively corresponding to all inspection chips. It is also possible to provide it.
  • the light projecting unit 20 includes a light source unit and a first angle adjusting unit (both not shown), and irradiates the inspection chip with excitation light.
  • the light source unit includes a light source, a beam shaping optical system, an APC mechanism, and a temperature adjustment mechanism, and irradiates the inspection chip with excitation light.
  • 4A to 4C are schematic views showing the structure of the inspection chip 60.
  • the test chip 60 includes a well body 61 and a side wall member 62, and is adjacent to the side wall member 62 as shown in FIGS.
  • a second opening 64 is provided on the side wall of the well body 61 to be formed.
  • FIG. 5 is a partial enlarged cross-sectional view in which the vicinity of the second opening 64 in the cross section in the height direction (vertical direction in FIG.
  • the test chip 60 is enlarged, and is a schematic view showing the structure of the side wall member 62.
  • the side wall member 62 includes a prism 71, a metal film 75, and a trapping film 76, and the trapping film 76 is formed in the second opening 64.
  • a reaction field 77 is formed by exposure.
  • FIG. 6 shows a cross section of the inspection chip 60 and is a schematic view showing light incident on the inspection chip 60 and light emitted from the inspection chip 60.
  • the light source unit emits excitation light 91 having a constant wavelength and light amount so that the irradiation spot shape on the reflecting surface 73 of the prism 71 is substantially circular with respect to the prism 71 of the inspection chip 60. Irradiate.
  • the size of the irradiation spot is preferably smaller than the reaction field 77.
  • the type of the light source is not particularly limited, and is, for example, a laser diode (LD).
  • Other examples of light sources include light emitting diodes, mercury lamps, and other laser light sources.
  • the light emitted from the light source is not a beam, the light emitted from the light source is converted into a beam by a lens, a mirror, a slit, or the like.
  • the light emitted from the light source is not monochromatic light, the light emitted from the light source is converted into monochromatic light by a diffraction grating or the like.
  • the light emitted from the light source is not linearly polarized light, the light emitted from the light source is converted into linearly polarized light by a polarizer or the like.
  • the beam shaping optical system includes, for example, a collimator, a band pass filter, a linear polarization filter, a half-wave plate, a slit, and a zoom unit.
  • the beam shaping optical system may be configured to include only a part of these.
  • the collimator collimates the excitation light emitted from the light source.
  • the bandpass filter turns the excitation light emitted from the light source into narrowband light having only the center wavelength. This is because the excitation light emitted from the light source has a slight wavelength distribution width.
  • the linear polarization filter converts the excitation light emitted from the light source into completely linearly polarized light.
  • the half-wave plate adjusts the polarization direction of the excitation light so that the P-wave component is incident on the reflection surface 73.
  • the slit and zoom means adjust the beam diameter of the excitation light, the contour shape, and the like so that the shape of the irradiation spot on the reflection surface 73 is a circle of a predetermined size.
  • the APC mechanism controls the light source so that the output of the light source is constant. Specifically, the APC mechanism detects the amount of light branched from the excitation light by a photodiode or the like, and controls the input energy by a regression circuit to control the output of the light source to be constant.
  • the temperature adjustment mechanism is, for example, a heater or a Peltier element. Since the wavelength and energy of the light emitted from the light source may vary depending on the temperature, the temperature adjustment mechanism controls the wavelength and energy of the light emitted from the light source to be constant by maintaining the temperature of the light source constant. To do.
  • the first angle adjustment unit adjusts the incident angle ⁇ of the excitation light 91 with respect to the reflection surface 73 by relatively rotating the optical axis of the excitation light 91 and the inspection chip 60.
  • the first angle adjusting unit scans the incident angle ⁇ by rotating the light source unit about the axis along the height direction of the inspection chip 60 (the axis perpendicular to the paper surface in FIG. 6). Thereby, even if the incident angle ⁇ varies due to the above-described scanning, the position of the irradiation spot of the excitation light 91 on the reflecting surface 73 is maintained with almost no change.
  • the detection unit 40 described later specifies the enhancement angle.
  • the enhancement angle means that when the excitation light 91 is irradiated onto the reflection surface 73, it passes through the reflection surface 73 and is emitted to the well body 61 side of the inspection chip 60, and plasmon scattered light 94 having the same wavelength as the excitation light 91. This is the angle that is the incident angle when the amount of light reaches the maximum.
  • the enhancement angle is set as the incident angle ⁇ of the excitation light 91 at the time of optical blank measurement and fluorescence value measurement described later.
  • the incident conditions of the excitation light 91 such as the enhancement angle are determined in the design elements of the inspection chip 60 (for example, the material and shape of the prism 71, the film thickness of the metal film 75, the wavelength of the excitation light 91, etc.) It is generally determined by the refractive index of the liquid to be stored, but may vary depending on the shape error of the prism 71, the composition of the liquid stored in the inspection chip 60 (for example, the type and amount of the fluorescent material), and the like. Therefore, it is preferable to specify an optimal enhancement angle for each examination.
  • the detection unit 40 includes a first lens, an optical filter, a second lens, a position switching unit, and a light receiving sensor (all not shown), and the fluorescence 93 and plasmon scattered light 94 emitted from the inspection chip 60. Is detected.
  • the first lens is, for example, a condensing lens and condenses light emitted from the vicinity of the reaction field 77.
  • the second lens is an imaging lens, for example, and forms an image of the light condensed by the first lens on the light receiving surface of the light receiving sensor.
  • the optical path between the first lens and the second lens is a substantially parallel optical path.
  • the optical filter is arranged on the optical path between the first lens and the second lens by the position switching unit.
  • the optical filter is, for example, a filter including a multilayer film that reflects a predetermined light component, or a color glass filter that absorbs a predetermined light component, and among the light collected by the first lens, excitation light 91 and plasmon Excitation light components such as scattered light 94 are removed, and only fluorescence 93 is guided to the light receiving sensor. Thereby, in the light receiving sensor, the fluorescence 93 can be detected with a high S (signal) / N (noise) ratio.
  • the optical filter include an excitation light reflection filter, a short wavelength cut filter, and a band pass filter.
  • the optical filter When detecting the plasmon scattered light 94, the optical filter is disposed outside the optical path between the first lens and the second lens. In this case, the enhancement angle that is the incident angle when the amount of the plasmon scattered light 94 is maximized is specified.
  • the position switching unit arranges the optical filter on the optical path between the first lens and the second lens or outside the optical path as necessary. Specifically, when detecting fluorescence 93, an optical filter is disposed on the same optical path, and when detecting plasmon scattered light 94, the optical filter is disposed outside the optical path.
  • the light receiving sensor detects fluorescence 93 and plasmon scattered light 94.
  • the light receiving sensor is, for example, a photomultiplier tube (PMT) or an avalanche photodiode (APD).
  • PMT photomultiplier tube
  • APD avalanche photodiode
  • the light receiving sensor is not limited thereto, and any light receiving sensor may be used as long as it can detect the weak fluorescence 93 and has high sensitivity.
  • the detection unit 40 may be configured to detect the reflected light 92 of the excitation light 91 instead of detecting the plasmon scattered light 94.
  • the reflected light 92 may be detected by the light receiving sensor or by separately providing a light receiving sensor (for example, a photodiode) for detecting reflected light.
  • the detection unit 40 specifies the resonance angle instead of the enhancement angle, It is set as the incident angle ⁇ of the excitation light 91 when measuring the fluorescence value.
  • the resonance angle is an angle that is an incident angle when the amount of the reflected light 92 of the excitation light 91 reflected by the reflection surface 73 is the minimum when the excitation light 91 is irradiated onto the reflection surface 73. Note that the resonance angle exists in the vicinity of the enhancement angle.
  • the light projecting unit 20 and the light receiving sensor are arranged at the same height as the inspection chip 60. Thereby, size reduction of a biochemical test
  • the light projecting unit 20 and the light receiving sensor are not necessarily arranged at the same height as the inspection chip 60. For example, the positions of the light projecting unit 20 and the light receiving sensor can be freely changed using a mirror or the like.
  • the liquid feeding / conveying unit 30 includes a liquid feeding means and a conveying means (both not shown).
  • the liquid feeding means supplies a liquid such as a reagent to the test chip as needed, and collects the liquid stored in the test chip.
  • the conveying means moves the inspection chip as necessary and arranges it at an appropriate position.
  • the liquid feeding means includes a reagent chip, a pipette unit, and a first moving mechanism (all not shown).
  • the reagent chip is a container that can contain a specimen, a specimen dilution liquid, a measurement buffer, a washing liquid, a labeling liquid for applying a fluorescent label to a substance to be detected, and the like.
  • specimens include body fluids such as blood, serum, plasma, cerebrospinal fluid, urine, nasal fluid, saliva, semen, and tissue extracts.
  • substances to be detected include nucleic acids (DNA and RNA), proteins (polypeptides, oligopeptides, etc.), amino acids, carbohydrates, lipids, and modified molecules thereof.
  • the sample dilution solution is composed of, for example, BSA (bovine serum-albumin), Antifoam SI, NaN3, CMD (carboxymethyl-dextran), HAMA (human-anti-mouse-antibodies) inhibitor, PBST (phosphate buffered saline-with-Tween-20).
  • the buffer for measurement is composed of, for example, BSA, Antifoam SI, NaN3, and PBST. It consists of a cleaning solution, for example Antifoam SI, NaN3, PBST.
  • the labeling solution is composed of, for example, a secondary antibody labeled with a fluorescent substance and PBST.
  • the reagent chip is usually formed by arranging a plurality of containers according to the type of liquid, or by integrating a plurality of containers.
  • the pipette unit consists of a syringe pump and a nozzle.
  • the syringe pump includes a syringe, a plunger capable of reciprocating within the syringe, and a drive mechanism, and quantitatively sucks or discharges liquid by the reciprocating motion of the plunger.
  • the drive mechanism is a means for reciprocating the plunger, and includes, for example, a stepping motor.
  • One end of the nozzle is connected to a syringe pump.
  • a pipette tip is attached to the other end of the nozzle not connected to the syringe pump.
  • the first moving mechanism moves the nozzle and arranges it at a predetermined position.
  • the first moving mechanism moves the nozzle freely in two directions, a vertical direction and a horizontal direction.
  • the first moving mechanism include a robot arm and a two-axis stage or a turntable that can move up and down.
  • the conveying means includes an inspection chip holding unit and a second moving mechanism (both not shown).
  • the inspection chip holding unit is for holding the inspection chip 60, and is configured to be fixed to or removable from the second moving mechanism.
  • the second moving mechanism moves the inspection chip holding unit to move the inspection chip 60 held by the inspection chip holding unit to positions 10a to 10e corresponding to the respective measurement units for performing individual steps constituting the inspection. If necessary, place it in an appropriate position.
  • Examples of the second moving mechanism include a conveyor and a rotary stage.
  • the second moving mechanism may be omitted and only the inspection chip holding unit may be provided to hold the inspection chip 60.
  • the inspection chip 60 Even in the case of adopting the continuous form, if it is not necessary to move the inspection chip 60 according to the progress of the inspection, a plurality of inspection chips corresponding to each measurement unit for performing individual steps constituting one inspection. 60, when the work in one measurement unit is completed, the test chip 60 is not moved, but a liquid such as a reagent in the test chip 60 is moved into the test chip 60 corresponding to the next measurement unit by liquid feeding means or the like. It is possible to change. In this case as well, the second moving mechanism may be omitted, and only the inspection chip holding unit may be provided to hold each inspection chip 60.
  • FIG. 7 is a block diagram of the control calculation unit 50.
  • the control calculation unit 50 includes a CPU 51, a light projection control unit 52, a liquid feed drive control unit 53, a liquid feed movement control unit 54, a transport control unit 55, and a detection control unit 56. And an arithmetic unit 57.
  • the CPU 51 controls the entire measurement and activates each control unit or calculation unit described later as necessary.
  • the light projecting control unit 52 controls the light projecting unit 20 to irradiate a predetermined position with excitation light.
  • the liquid feeding drive control unit 53 controls the pipette unit of the liquid feeding unit of the liquid feeding / conveying unit 30 to suck or discharge a predetermined liquid in a predetermined amount.
  • the liquid feeding movement control unit 54 controls the first moving mechanism of the liquid feeding means of the liquid feeding / conveying unit 30 and arranges the nozzles at predetermined positions.
  • the conveyance control unit 55 controls the conveyance means of the liquid feeding / conveying unit 30 and arranges the inspection chip at an appropriate position as necessary.
  • the detection control unit 56 controls the detection unit 40 and detects plasmon scattered light or fluorescence as necessary.
  • the computing unit 57 specifies the enhancement angle based on the amount of plasmon scattered light, performs quantitative measurement such as calculation of the concentration of the substance to be detected based on the amount of fluorescent light, and performs other data correction processing and the like.
  • FIG. 4A to 4C are schematic views showing the structure of the inspection chip 60.
  • FIG. FIG. 4A is a perspective view of the inspection chip 60.
  • the test chip 60 includes a well body 61 and a side wall member 62.
  • the well body 61 has a bottomed structure that can accommodate a liquid.
  • FIG. 4B is a perspective view of the well body 61
  • FIG. 4C is a perspective perspective view of the well body 61
  • the well body 61 has a first opening 63 at one end, a second opening 64 on a side wall adjacent to the side wall member 62, and is opposite to the first opening 63 side.
  • a bottom structure 66 is provided at the bottom end of the side.
  • the well body 61 is a substantially cylinder in which the outer wall on the side where the side wall member 62 is disposed is cut into a flat surface in accordance with the width of the side wall member 62 and the bottom surface end is closed by the bottom surface structure 66.
  • a space inside the well body 61 connected to the first opening 63 and the second opening 64 serves as a liquid storage portion 65 that stores a liquid such as a reagent.
  • the shape of the well main body 61 is not limited to a cylinder, and may be a square tube having a square cross section, or an asymmetric cross section, for example.
  • the shape of the outer wall of the well body 61 on the side where the side wall member 62 is disposed is not limited to a plane as long as the side wall member 62 can be fixed.
  • the well body 61 is made of a material transparent to light having the wavelength of the excitation light 91 and light having the wavelength of the fluorescence 93, and is made of, for example, resin or glass. However, a part of the well body 61 may be formed of a material that is opaque to light having the wavelength of the excitation light 91 and light having the wavelength of the fluorescence 93 as long as measurement in an inspection method described later is not hindered.
  • the bottom surface structure 66 is a curved surface in which the tip 66a is biased toward the side wall member 62 side.
  • FIG. 6 is a schematic diagram when the inspection chip 60 is viewed from the first opening 63 side. As shown in FIG. 6, the tip 66 a is located not at the symmetry center c of the transverse cross section of the well body 61 but at the tip position x deviated from the symmetry center c toward the side wall member 62.
  • the tip position x and the center of gravity (hereinafter simply referred to as “the center of gravity of the inspection chip 60”) G2 of the inspection chip 60 in a state in which a liquid such as a reagent is accommodated are on the same axis in the length direction of the inspection chip 60. Located in. FIG.
  • FIG. 8 is a schematic diagram for explaining the circular motion of the inspection chip 60 installed on the rotating body 99 of the stirring device.
  • the upper part of FIG. 8 shows a side view of the inspection chip 60 installed on the rotating body 99 of the stirring device when the liquid in the inspection chip 60 is agitated.
  • the lower part of FIG. 8 shows a schematic diagram when the inspection chip 60 is viewed from the first opening 63 side when the liquid in the inspection chip 60 is agitated.
  • the tip 66a is placed on the axis in the length direction of the test chip 60 where the center of gravity G2 of the test chip 60 exists.
  • the center of gravity G2 and the tip 66a of the inspection chip 60 perform a circular motion with the same movement locus, as shown in the lower part of FIG. A stable circular motion can be performed.
  • the inspection chip 60 is expressed by a straight line, and the center of gravity of the inspection chip 60 and the movement locus of the tip 66 a are expressed by broken lines.
  • the inspection chip 60 can perform a stable circular motion, the inspection chip 60 will not fall down from the stirring device, and the circular motion may cause a reagent or the like contained in the inspection chip 60. It is possible to efficiently stir the liquid and sufficiently supply a liquid such as a reagent to a reaction field described later.
  • the bottom surface structure 66 is not limited to a curved surface, and may be, for example, a pyramid having a tip at the tip position x or a plane having a protrusion at the tip position x. That is, the bottom surface structure 66 only needs to be configured to contact the rotating body 99 of the stirring device and receive a circular motion at the tip position x. Further, from the viewpoint of stability when mounted on the rotating body 99, the bottom surface structure 66 preferably has the same shape as the surface of the rotating body 99 that comes into contact.
  • the tip position x and the center of gravity G2 of the test chip 60 are located on the same axis in the length direction of the test chip 60, but the tip position x is not limited to this. What is necessary is just to deviate from the center position of the cross section of the well main body 61 (symmetrical center c in this embodiment) to the side wall member 62 side. For example, due to the weight of the side wall member 62 and the like, it is impossible to arrange the tip position x and the center of gravity G2 of the inspection chip 60 on the same axis in the length direction of the inspection chip 60. In some cases.
  • the tip position x and the center of gravity G2 of the test chip 60 do not necessarily have to be located on the same axis in the length direction of the test chip 60, and the tip position x is arranged so as to be biased toward the side wall member 62. Then, the circular motion of the test chip 60 can be stabilized and an effect of efficiently stirring the liquid such as the reagent accommodated in the test chip 60 can be obtained.
  • the center of gravity of the inspection chip 60 is precisely the center of gravity of the inspection chip 60 in a state in which a liquid such as a reagent is accommodated. It can also be the center of gravity of 60 itself.
  • FIG. 5 is a partial enlarged cross-sectional view in which the vicinity of the second opening 64 in the cross section in the height direction (vertical direction in FIG. 4) of the test chip 60 is enlarged, and is a schematic view showing the structure of the side wall member 62.
  • the side wall member 62 includes a prism 71, a metal film 75, and a trapping film 76, and the trapping film 76 is exposed in the second opening 64 to form a reaction field 77.
  • the side wall member 62 is bonded to the well body 61 through an adhesive layer (not shown) so that the second opening 64 can be closed without leakage of liquid such as a reagent accommodated in the test chip 60.
  • the side wall member 62 may be joined to the well body 61 by laser welding, ultrasonic welding, pressure bonding using a clamp member, or the like without using an adhesive layer.
  • the prism 71 is an optical element made of a dielectric that is transparent to the excitation light 91, and has a number of birefringence characteristics.
  • Examples of the material of the prism 71 include a resin and glass, and a resin having a refractive index of 1.4 to 1.6 and a small birefringence is preferable.
  • FIG. 6 is a schematic diagram when the inspection chip 60 is viewed from the first opening 63 side, and is a schematic diagram illustrating light incident on the inspection chip 60 and light emitted from the inspection chip 60.
  • the prism 71 is a column having a trapezoidal bottom surface, the surface corresponding to one base of the trapezoid is the reflecting surface 73, the surface corresponding to one leg is the incident surface 72, and the other The surface corresponding to the leg is the exit surface 74.
  • the excitation light 91 emitted from the light projecting unit 20 is incident on the incident surface 72.
  • the prism 71 In the prism 71, the light that has passed through the incident surface 72 and entered the prism 71 is reflected by the reflecting surface 73, and the reflected light 92 reflected by the reflecting surface 73 passes through the emitting surface 74 to the outside of the prism 71. It is comprised so that it may radiate
  • the shape of the prism 71 is not limited to a column having a trapezoidal bottom, and may be, for example, a triangular column or a semi-cylinder.
  • the reflecting surface 73 is preferably a flat surface.
  • the light source of the excitation light 91 is a laser diode (LD)
  • the excitation light 91 returns to the LD the excitation state of the LD is disturbed, and the wavelength and output of the excitation light 91 fluctuate.
  • the surface 72 is formed so that the excitation light 91 does not return to the light projecting unit 20, and the angle with the reflection surface 73 is set so that the excitation light 91 does not enter the incidence surface 72 perpendicularly.
  • the angle between the incident surface 72 and the reflecting surface 73 and the angle between the reflecting surface 73 and the emitting surface 74 are both about 80 °.
  • the metal film 75 is formed on the reflection surface 73 of the prism 71.
  • the material of the metal film 75 is not particularly limited as long as it is a metal that can cause surface plasmon resonance. Examples of the material of the metal film 75 include gold, silver, copper, aluminum, and alloys thereof.
  • the method for forming the metal film 75 is not particularly limited. Examples of the method for forming the metal film 75 include sputtering, vapor deposition, and plating.
  • the thickness of the metal film 75 is not particularly limited, but is preferably in the range of 30 to 70 nm.
  • the capture film 76 is an area on the metal film 75 where a first capture body that specifically binds to the substance to be detected is immobilized.
  • the type of the first capturing body is not particularly limited as long as it can specifically bind to the substance to be detected.
  • Examples of the first capturing body include an antibody (primary antibody) or a fragment thereof, a nucleic acid, an enzyme, and the like that can specifically bind to the substance to be detected.
  • the reaction field 77 is a region of the trapping film 76 exposed to the liquid storage portion 65 of the well body 61 at the second opening 64.
  • the first capturing body immobilized on the metal film 75 and forming the capturing film 76 selectively binds the detected substance by specifically binding to the detected substance present in the specimen.
  • the surface on which the reaction field 77 is formed that is, in this embodiment, the surface of the region of the metal film 75 corresponding to the reaction field 77 is preferably a flat surface.
  • a protective layer for maintaining the capture capability of the first capture body for a long period of time may be applied on the reaction field 77.
  • the size of the reaction field 77 is not particularly limited.
  • the size of the reaction field 77 is defined by the second opening 64. Thereby, the magnitude
  • the capture film 76 is smaller than the second opening 64, the size of the capture film 76 becomes the size of the reaction field 77 as it is.
  • reaction field 77 is preferably arranged at a position away from the bottom surface of the well body 61 on the bottom structure 66 side.
  • liquid such as a reagent
  • reaction field 77 can be supplied to the reaction field 77 in the liquid storage part 65, and reaction can be performed efficiently.
  • fluorescence 93 it is possible to prevent the detection accuracy from being deteriorated due to noise caused by the bottom surface of the well body 61 on the bottom surface structure 66 side.
  • FIG. 9 is a flowchart for explaining the operation of the biochemical test system A. The operation of the biochemical test system A will be described with reference to FIG.
  • step S10 preparation for measurement is performed (step S10). Specifically, under the control of the control calculation unit 50, the liquid feeding / conveying unit 30 moves the target test chip 60 to the position 10a (see FIG. 3) of the biochemical test system A, and the test chip 60 is moved to the position 10a. Attach to the rotating body of the corresponding stirring device. Then, the cleaning liquid is supplied to the inspection chip 60 by the liquid feeding / conveying unit 30, and the liquid storage unit 65 is cleaned while stirring the liquid in the inspection chip 60 by the vibration unit 10. At this time, when a protective layer for maintaining the capturing ability of the first capturing body for a long period of time is applied on the reaction field 77, the protective layer is also removed. Thereafter, the cleaning liquid in the inspection chip 60 is collected by the liquid feeding / conveying unit 30, and a measurement buffer is newly supplied into the inspection chip 60.
  • the inspection chip 60 is irradiated with excitation light, and the enhancement measurement for specifying the enhancement angle and the optical blank value measurement for measuring the optical blank value are performed (step S20).
  • the liquid feeding / conveying unit 30 places the target inspection chip 60 at the position 10b (see FIG. 3) of the biochemical inspection system A, and the light projecting unit 10 performs the inspection.
  • the excitation light 91 is irradiated to the region of the reflection surface 73 corresponding to the reaction field 77 of the chip 60 while scanning the incident angle ⁇ .
  • the detection unit 40 detects the plasmon scattered light 94 emitted from the metal film 75 irradiated with the excitation light 91 to the inside of the inspection chip 60.
  • the control calculation unit 50 acquires data including the relationship between the incident angle ⁇ of the excitation light 91 and the intensity of the plasmon scattered light 94, and based on the data, the incident when the intensity of the plasmon scattered light 94 becomes maximum is obtained.
  • the angle ⁇ is specified as the enhancement angle
  • the incident angle ⁇ of the excitation light 91 is set as the enhancement angle.
  • the enhancement angle is determined on the order of about 0.1 °.
  • the light projecting unit 10 irradiates the region of the reflecting surface 73 corresponding to the reaction field 77 of the inspection chip 60 with the excitation light 91 at the incident angle ⁇ set to the enhancement angle.
  • the detection unit 40 detects the amount of light having the same wavelength as the fluorescence 93.
  • the control calculation unit 50 records the amount of light measured by the detection unit 40 as an optical blank value.
  • the measurement buffer in the test chip 60 is collected by the liquid feeding / conveying unit 30, and the measurement sample is newly supplied into the test chip 60.
  • a sample collected directly from the examinee may be used, or a sample obtained by diluting a sample collected directly from the examinee with a sample dilution solution may be used.
  • a primary reaction for binding a substance to be detected present in the specimen to the first capturing body exposed in the reaction field 77 is performed (step S30). Specifically, under the control of the control calculation unit 50, the liquid feeding / conveying unit 30 moves the target test chip 60 to the position 10c of the biochemical test system A (see FIG. 3), and the test chip 60 is moved to the position 10c. Attach to the rotating body of the corresponding stirring device. Then, the liquid in the inspection chip 60 is agitated by the vibration unit 10. At this time, the substance to be detected present in the specimen specifically binds to the first capture body exposed to the reaction field 77, and is thus captured by the first capture body and remains in the reaction field 77. .
  • the sample for measurement in the test chip 60 is collected by the liquid feeding / conveying unit 30 to clean the inside of the test chip 60, and the cleaning liquid is newly supplied into the test chip 60. Is done. At this time, since the liquid in the inspection chip 60 is continuously stirred by the vibration unit 10, the detection target substance, impurities, etc. adsorbed nonspecifically in the inspection chip 60 are removed.
  • the cleaning liquid in the inspection chip 60 is collected by the liquid feeding / conveying unit 30, and the labeling liquid is newly supplied into the inspection chip 60.
  • a secondary reaction for applying a fluorescent label to the detection target substance captured by the first capturing body is performed (step S40). Specifically, under the control of the control calculation unit 50, the liquid feeding / conveying unit 30 moves the target test chip 60 to the position 10d (see FIG. 3) of the biochemical test system A, and moves the test chip 60 to the position 10d. Attach to the rotating body of the corresponding stirring device. Then, the liquid in the inspection chip 60 is agitated by the vibration unit 10.
  • the labeling solution includes a fluorescently labeled second capture body, and the second capture body is a substance to be detected at a site different from the site of the substance to be detected that specifically binds to the first capture body.
  • the substance to be detected is indirectly fluorescently labeled by specifically binding to the second capturing body.
  • the type of the second capturing body is not particularly limited as long as it can specifically bind to the detected substance at a site different from the site of the detected substance that specifically binds to the first capturing body.
  • the second capturing body may be a biomolecule specific to the substance to be detected, or a fragment thereof.
  • the second capturing body may be composed of one molecule or a complex formed by binding two or more molecules.
  • the labeling liquid in the inspection chip 60 is recovered by the liquid feeding / conveying unit 30, and the cleaning liquid is newly supplied into the inspection chip 60.
  • the vibration unit 10 since the liquid in the inspection chip 60 is continuously stirred by the vibration unit 10, the second capturing body and foreign matters adsorbed nonspecifically in the inspection chip 60 are removed.
  • the cleaning liquid in the inspection chip 60 is collected by the liquid feeding / conveying unit 30, and the measurement buffer is newly supplied into the inspection chip 60.
  • the fluorescence value is measured to measure the fluorescence value from the fluorescently labeled substance to be detected (step S50).
  • the liquid feeding / conveying unit 30 places the target inspection chip 60 at the position 10e (see FIG. 3) of the biochemical inspection system A, and the light projecting unit 10 performs the inspection.
  • the region of the reflecting surface 73 corresponding to the reaction field 77 of the chip 60 is irradiated with the excitation light 91 at the incident angle ⁇ set to the enhancement angle.
  • the detection unit 40 detects the amount of light having the same wavelength as the fluorescence 93.
  • the control calculation unit 50 records the amount of light measured by the detection unit 40 as a fluorescence value.
  • the reaction field 77 is preferably located below the liquid level of the liquid (measurement buffer) in the liquid storage unit 65 and at a position away from the liquid level. Therefore, the measurement buffer solution in this step may be supplied in a larger amount than the liquid used in other steps.
  • the inspection chip 60 is disposed under the control of the control calculation unit 50, and the control calculation unit 50 correlates with the amount of the substance to be detected by subtracting the optical blank value acquired in step S20 from the acquired fluorescence value.
  • the signal value to be calculated is calculated.
  • the control calculation unit 50 may further convert the signal value into the amount or concentration of the detection target substance based on a calibration curve prepared in advance.
  • the biochemical test system A can measure the presence or amount of the substance to be detected in the specimen.
  • the incident angle ⁇ of the excitation light 91 is set to the enhancement angle, but the incident angle ⁇ of the excitation light 91 may be set to the resonance angle instead of the enhancement angle.
  • the light projecting unit 10 irradiates the region of the reflective surface 73 corresponding to the reaction field 77 of the inspection chip 60 with the excitation light 91 while scanning the incident angle ⁇ .
  • the detection unit 40 detects the amount of reflected light 92.
  • the control calculation unit 50 acquires data including the relationship between the incident angle ⁇ of the excitation light 91 and the light amount of the reflected light 92, and based on the data, the incident angle ⁇ when the light amount of the reflected light 92 is minimized. Is determined as the resonance angle, and the incident angle ⁇ of the excitation light 91 is set as the resonance angle.

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Abstract

本発明に係る検査チップは、底面端の円運動により液体を撹拌する検査チップであって、液体を収容するためのウェル本体と、ウェル本体の側面に配設された側壁部材とを有する。底面端は、ウェル本体の中心線から側壁部材に偏った位置にて、底面端を円運動させるための回転部材と接触する底面構造を有する。

Description

検査チップ及び検査システム
　本発明は、側面に構造物を有する検査チップに関する。また、本発明は、側面に構造物を有する検査チップを使用した検査システムに関する。
　生化学検査において抗原抗体反応などの生化学反応が利用されている。例えば、蛍光免疫測定法（fluoroimmunoassay, FIA）では、被検出物質（抗原）に蛍光物質を含む標識物質を結合させて被検出物質を蛍光標識する。その後、蛍光標識された被検出物質に励起光を照射し、蛍光物質から発せられた蛍光を検出して、当該蛍光の強度から被検出物質の量などを特定する。このようなＦＩＡの中で、被検出物質の検出を特に高感度で行うことが可能な方法として、表面プラズモン励起増強蛍光分光法（surface plasmon-field enhanced fluorescence spectroscopy, SPFS）が知られている。
　ＳＰＦＳでは、被検出物質と特異的に結合する第１の捕捉体（例えば１次抗体）を金属膜上に固定化して、被検出物質を捕捉するための反応場を形成する。例えば、特許文献１には、ウェル（液体を収容するための有底の凹部）の底面に反応場を配置したウェル型の検査チップ（センサ構造体２２）を備えたＳＰＦＳ装置が開示されている。同検査チップでは、ウェルは、光透過性を有する誘電体部材の上に形成された金属膜上に、貫通孔を有するウェル部材を固定することで形成されており、反応場は、ウェルの底面を構成する金属膜上に配置されている。そして、被検出物質を含み得る試料（検体等）をこのウェルに導入することで、金属膜上に固定化され、反応場を形成している第１の捕捉体に、被検出物質を結合させる。次いで、蛍光標識された第２の捕捉体（例えば２次抗体）をウェルに導入することで、第１の捕捉体と結合した被検出物質に、第２の捕捉体を更に結合させる。つまり、被検出物質を間接的に蛍光標識するのである。この状態で誘電体部材側から金属膜に励起光を照射すると、蛍光物質が、表面プラズモン共鳴（surface plasmon resonance, SPR）により増強された電場により励起されて蛍光を放出する。特許文献１に開示のＳＰＦＳ装置では、蛍光物質から放出された蛍光は、ウェル内の液体の液面を通過しウェルの上方に配置された検出部により検出される。
国際公開第２０１２／１５７４０３号
　前述した通りに、特許文献１に開示の検査チップでは、ウェルの底面に金属膜を形成し反応場を配置しているため、ウェル内の試薬等の液体を除去する際、送液器具の先端が金属膜又は反応場に接触しこれらが破損してしまうおそれがある。そのため、送液器具の先端をウェルの底面に押し付けることができず、ウェル内の液体を十分に除去することが困難である。そして、試薬等の液体が十分に除去されずにウェル内に残存してしまうと、各種反応が適切に進まず、検出精度が低下してしまう。
　また、前述した通りに、特許文献１に開示のＳＰＦＳ装置では、検出部は、ウェルの上方に配置されており、ウェル内の液体の液面を通過した蛍光を検出しているため、蛍光の検出結果は、メニスカスの影響、又は液面上に存在する気泡の影響を受けてしまうおそれがある。蛍光の検出結果がメニスカス又は気泡等の影響を受けてしまうと、検出精度が低下してしまう。
　すなわち、従来技術のように反応場をウェルの底面に設けた検査チップでは、検出精度が低下してしまう問題がある。
　一方、試薬等の液体を反応場に十分に供給し、反応を効率良く行うためには、検査チップ内に収容された液体を撹拌する必要がある。一般的な撹拌方法として、円運動による撹拌（以下、円運動撹拌とする。）が知られている。図１は、撹拌装置の回転体９９に設置された従来の検査チップ６０ｘの円運動を説明するための模式図である。図１の上方は、円運動撹拌を行う際、撹拌装置の回転体９９に設置された検査チップ６０ｘの側面図を示す。図１の下方には、円運動撹拌を行う際、検査チップ６０ｘをその開口側から見た時の模式図を示す。なお、図１の下方においては、表記の便宜上、検査チップ６０ｘを直線で表記しており、回転体９９と接触して回転体９９の円運動を受ける検査チップ６０ｘの先端６６ｂの運動軌跡を破線で表記している。
　円運動撹拌では、検査チップ６０ｘの開口側の一端を図示しない固定部材によって固定し、検査チップ６０ｘの底面側の他端を、図１に示すように、撹拌装置の回転体９９に設置することで、円運動を行う回転体９９に連れて検査チップ６０ｘを円運動させる。従来のウェル型の検査チップ６０ｘ（例えば試験管など）では、検査チップ６０ｘが対称な構造となっており、試薬等の液体が入った状態での重心Ｇ１と、回転体９９と接触して回転体９９の円運動を受ける先端６６ｂとが、検査チップ６０ｘの長さ方向（図１における上下方向）において同じ軸上に存在するため、図１の下方に示すように、両者は同じ運動軌跡を示し、検査チップ６０ｘは回転体９９の円運動に連れて安定した円運動を行うことができる。
　しかしながら、反応場をウェルの底面に設けた検査チップを用いた場合に生じる前述した検出精度が低下してしまうという問題を解決すべく、反応場をウェルの底面以外の位置に設けようとすると、それに伴い誘電体部材等をも移動させざるを得なくなり、検査チップの構造が非対称となってしまう。例えば、以下に、反応場を側面に有する検査チップを用いた場合について説明する。
　図２は、撹拌装置の回転体９９に設置され、反応場を側面に有する検査チップ６０ｙの円運動を説明するための模式図である。図２の上方は、円運動撹拌を行う際、撹拌装置の回転体９９に設置された検査チップ６０ｙの側面図を示す。図２の下方は、円運動撹拌を行う際、検査チップ６０ｙをその開口側から見た時の模式図を示す。なお、図２の下方においては、表記の便宜上、検査チップ６０ｙを直線で表記しており、回転体９９と接触して回転体９９の円運動を受ける検査チップ６０ｙの先端６６ｂ、及び、試薬等の液体が入った状態での検査チップ６０ｙの重心Ｇ２の運動軌跡をそれぞれ破線で表記している。
　図２に示すように、反応場を側面に有する検査チップ６０ｙでは、検査チップ６０ｙは、非対称な構造となっており、試薬等の液体が入った状態での重心Ｇ２と、回転体９９と接触して回転体９９の円運動を受ける検査チップ６０ｙの先端６６ｂとが、互いに離間して検査チップ６０ｙの長さ方向（図２における上下方向）において異なる軸上に存在するため、図２の下方に示すように、両者は異なった運動軌跡を示し、検査チップ６０ｙの円運動は、その影響を受けて不安定となってしまう。具体的には、検査チップ６０ｙが撹拌装置から転落するおそれがある。また、検査チップ６０ｙが撹拌装置から転落することがない場合においても、検査チップ６０ｙ内の試薬等の液体を効率良く撹拌することができず、撹拌を行っても、検査チップ６０ｙ内の試薬等の液体がいわゆる渦を形成せずに、試薬等の液体を反応場に十分に供給することが期待できないおそれがある。
　すなわち、従来技術では、被検出物質の検出精度の更なる向上と、安定して且つ効率的な撹拌とを同時に実現することができなかった。
　本発明の検査チップは、内部に液体を収容し、底面端の円運動により前記液体を撹拌するための検査チップであって、前記液体を収容するためのウェル本体と、前記ウェル本体の側面に配設された側壁部材とを有し、前記ウェル本体の前記底面端は、前記ウェル本体の中心線から前記側壁部材に偏った位置にて、前記底面端を円運動させるための回転部材と接触する底面構造を有する。
　本発明の検査システムは、本発明の検査チップを使用した検査システムであって、前記検査チップに対して光を照射する光源と、前記検査チップから出射した被測定光を測定するための検出部と、前記回転部材を有する撹拌装置とを有する。
　本発明によれば、被検出物質の検出精度の更なる向上と、安定して且つ効率的な撹拌とを同時に実現することが可能となる。
撹拌装置の回転体に設置された従来の検査チップの円運動を説明するための模式図である。 撹拌装置の回転体に設置され、側面に構造物を有する従来の検査チップの円運動を説明するための模式図である。 生化学検査システムの構成を示す模式図である。 図４Ａは、検査チップの斜視図である。図４Ｂは、ウェル本体の斜視図である。図４Ｃは、ウェル本体の斜視透視図である。 側壁部材の構造を示す模式図である。 検査チップを第１開口側から見た時の模式図である。 制御演算部のブロック図である。 撹拌装置の回転体に設置された検査チップの円運動を説明するための模式図である。 生化学検査システムの動作を説明するためのフローチャートである。
　以下、図面を参照しながら本発明を実施するための一形態について説明する。本実施形態は、生化学検査システムであり、１つの検査を構成する個々のステップをそれぞれ行う複数の測定ユニットが生産ラインに順に並んでおり、検査チップが生産ラインに沿って進行することにより、個々のステップが順に行われ検査が進行していくとともに、複数の検査チップを次々と導入することにより、複数の検査をほぼ同時に行える連続形態を採用している。ただし、本発明は連続形態に限定されない。例えば、１つの検査を構成する個々のステップを同じ位置で行い、検査の進行が検査チップの進行に依存しない非連続形態を採用することもできる。
　なお、本実施形態は、生化学検査としてＳＰＦＳを利用した方法を採用しているが、本発明はＳＰＦＳを利用した方法に限定されない。例えば、表面プラズモン共鳴（surface plasmon resonance, SPR）、一般的な蛍光イムノアッセイなどの方法を採用することもできる。もっとも、検査の種類や態様が限定されることはなく、非対称な検査チップの使用を必要とする場合であれば、被検出物質の検出精度の更なる向上と、安定して且つ効率的な撹拌とを同時に実現する効果が得られ得る。
　（生化学検査システム）
　図３は、本実施形態に係る生化学検査システムＡの構成を示す模式図である。生化学検査システムＡは、ＳＰＦＳを利用した生化学検査を行うためのシステムである。具体的に、生化学検査システムＡは、金属膜上に固定化された第１の捕捉体により被検出物質を捕捉し、第１の捕捉体に捕捉された被検出物質に、蛍光物質により蛍光標識された第２の捕捉体を結合させて被検出物質を蛍光標識する。その後、金属膜に励起光を照射して金属膜近傍において表面プラズモン共鳴に基づく増強電場を発生させ、増強電場によって励起された蛍光物質から放出された蛍光を検出して被検出物質の存在や量を測定する。
　図３に示すように、生化学検査システムＡは、加振部１０と、投光部２０と、送液・搬送部３０と、検出部４０と、制御演算部５０とからなり、投光部２０により、加振部１０に配置された検査チップに励起光を照射し、検出部４０により、検査チップから出射された蛍光を検出するように構成されている。以下に、各部の具体的な構成について説明する。
　（加振部）
　加振部１０は、検査チップ６０ａ、６０ｃ及び６０ｄに対応する位置１０ａ、１０ｃ及び１０ｄに、回転振動により各検査チップ６０ａ、６０ｃ及び６０ｄ内に収容された液体を撹拌する図示しない撹拌装置をそれぞれ備える。撹拌装置は、励起光、蛍光、プラズモン散乱光等の光路を妨げない位置に配置され、偏芯した回転体を有する。回転体は、検査チップと接触した状態で回転振動を行うことで、検査チップに周方向の回転振動を加えて検査チップ内に収容された液体を撹拌する。ただし、撹拌装置は、偏芯した回転体を有するものに限定されず、検査チップに回転振動を加えることにより検査チップ内に収容された液体を撹拌できるものであれば良い。
　撹拌装置が検査チップ内に収容された液体を撹拌することで、生化学検査における各ステップの反応や洗浄などを効率的に行うことができる。検査チップ内の液体を効率良く撹拌する観点から、撹拌装置は、液体を収容した検査チップの固有振動数、又はその前後の振動周波数で検査チップに回転振動を加えることが好ましい。また、異なる固有振動数（ｎ次の固有振動数およびｍ次の固有振動数、ｎおよびｍは正の整数）を順次切り替えながら検査チップに回転振動を加えても良い。なお、撹拌装置を設ける位置は、前述した位置に限定されず、各ステップの操作内容等によって、必要に応じて設置位置若しくは数を変更し、又は全ての検査チップに対応して撹拌装置をそれぞれ設けることも可能である。
　（投光部）
　投光部２０は、光源ユニットと第１角度調整部と（いずれも不図示）からなり、検査チップに対して励起光を照射する。
　光源ユニットは、光源と、ビーム整形光学系と、ＡＰＣ機構と、温度調整機構とからなり、検査チップに励起光を照射する。図４Ａ～Ｃは、検査チップ６０の構造を示す模式図である。検査チップ６０の構造の詳細については後述するが、図４Ａに示すように、検査チップ６０は、ウェル本体６１と側壁部材６２とからなり、図４Ｂ及びＣに示すように、側壁部材６２と隣接するウェル本体６１の側壁に、第２開口６４が設けられている。図５は、検査チップ６０の高さ方向（図４における上下方向）の断面における第２開口６４近傍を拡大した部分拡大断面図であり、側壁部材６２の構造を示す模式図である。側壁部材６２の構造の詳細については後述するが、図５に示すように、側壁部材６２は、プリズム７１と、金属膜７５と、捕捉膜７６とからなり、第２開口６４において捕捉膜７６が露出して反応場７７を形成する。
　図６は、検査チップ６０の横断面を示すものであり、検査チップ６０に入射する光と検査チップ６０から出射する光とを示す模式図である。図６に示すように、光源ユニットは、波長及び光量が一定の励起光９１を、検査チップ６０のプリズム７１に対して、プリズム７１の反射面７３における照射スポットの形状がほぼ円形となるように照射する。照射スポットの大きさは、反応場７７よりも小さいことが好ましい。
　光源の種類は、特に限定されず、例えばレーザーダイオード（ＬＤ）である。光源の他の例には、発光ダイオード、水銀灯、その他のレーザー光源が含まれる。光源から出射される光がビームでない場合は、光源から出射される光は、レンズや鏡、スリットなどによりビームに変換される。また、光源から出射される光が単色光でない場合は、光源から出射される光は、回折格子などにより単色光に変換される。更に、光源から出射される光が直線偏光でない場合は、光源から出射される光は、偏光子などにより直線偏光の光に変換される。
　ビーム整形光学系は、例えば、コリメーターと、バンドパスフィルターと、直線偏光フィルターと、半波長板と、スリットと、ズーム手段とからなる。ただし、ビーム整形光学系は、これらの一部のみを含むように構成されても良い。コリメーターは、光源から出射された励起光をコリメートする。バンドパスフィルターは、光源から出射された励起光を中心波長のみの狭帯域光にする。光源から出射された励起光は、若干の波長分布幅を有するためである。直線偏光フィルターは、光源から出射された励起光を完全な直線偏光の光にする。半波長板は、反射面７３にＰ波成分が入射するように、励起光の偏光方向を調整する。スリット及びズーム手段は、反射面７３における照射スポットの形状が所定サイズの円形となるように、励起光のビーム径や輪郭形状等を調整する。
　ＡＰＣ機構は、光源の出力が一定となるよう光源を制御する。具体的に、ＡＰＣ機構は、励起光から分岐させた光の光量をフォトダイオードなどにより検出し、回帰回路で投入エネルギーを制御して光源の出力を一定に制御する。
　温度調整機構は、例えば、ヒーターやペルチェ素子である。光源から出射される光の波長及びエネルギーは、温度によって変動することがあるため、温度調整機構は、光源の温度を一定に維持することにより光源から出射される光の波長及びエネルギーを一定に制御する。
　第１角度調整部は、励起光９１の光軸と検査チップ６０とを相対的に回転させて、反射面７３に対する励起光９１の入射角αを調整する。
　例えば、第１角度調整部は、検査チップ６０の高さ方向に沿った軸（図６において紙面と垂直な軸）を中心として、光源ユニットを回動させて入射角αを走査する。これにより、前述した走査によって入射角αが変動したとしても、反射面７３における励起光９１の照射スポットの位置はほとんど変化せずに維持される。
　このように、第１角度調整部が励起光９１の入射角αを走査することにより、後述する検出部４０において増強角が特定される。増強角とは、反射面７３に対して励起光９１を照射した場合に、反射面７３を通過して検査チップ６０のウェル本体６１側に放出され、励起光９１と同一波長のプラズモン散乱光９４の光量が最大となる時の入射角たる角度である。増強角は、後述する光学ブランク測定及び蛍光値測定時の励起光９１の入射角αとして設定される。なお、増強角など励起光９１の入射条件は、検査チップ６０の設計要素（例えば、プリズム７１の材料や形状、金属膜７５の膜厚、励起光９１の波長など）や、検査チップ６０内に収容される液体の屈折率等によっておおむね決定されるが、プリズム７１の形状誤差、検査チップ６０内に収容される液体の組成（例えば、蛍光物質の種類や量など）等により変動することもあることから、検査ごとに最適な増強角を特定することが好ましい。
　（検出部）
　検出部４０は、第１レンズと、光学フィルターと、第２レンズと、位置切替手段と、受光センサーと（いずれも不図示）からなり、検査チップ６０から出射された蛍光９３及びプラズモン散乱光９４を検出する。
　第１レンズは、例えば集光レンズであり、反応場７７近傍から出射される光を集光する。第２レンズは、例えば結像レンズであり、第１レンズで集光された光を受光センサーの受光面に結像させる。第１レンズと第２レンズの間の光路は、ほぼ平行な光路となっている。
　光学フィルターは、蛍光９３を検出する場合、位置切替部により、第１レンズと第２レンズの間の光路上に配置される。光学フィルターは、例えば、所定の光成分を反射する多層膜を含むフィルター、又は所定の光成分を吸収する色ガラスフィルターであり、第１レンズで集光された光のうち、励起光９１やプラズモン散乱光９４などの励起光成分を除去し、蛍光９３のみを受光センサーに導く。これにより、受光センサーにおいて、高いＳ（シグナル）／Ｎ（ノイズ）比で蛍光９３を検出することができる。光学フィルターの例には、励起光反射フィルター、短波長カットフィルター及びバンドパスフィルターが含まれる。
　プラズモン散乱光９４を検出する場合、光学フィルターは、第１レンズと第２レンズの間の光路外に配置される。この場合、プラズモン散乱光９４の光量が最大となる時の入射角たる増強角が特定される。
　位置切替部は、必要に応じて、光学フィルターを、第１レンズと第２レンズの間の光路上に、又は同光路外に配置する。具体的には、蛍光９３を検出する場合には、光学フィルターを同光路上に配置し、プラズモン散乱光９４を検出する場合には、光学フィルターを同光路外に配置する。
　受光センサーは、蛍光９３及びプラズモン散乱光９４を検出する。受光センサーは、例えば、光電子増倍管（ＰＭＴ）やアバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）などである。ただし、受光センサーは、これらに限定されず、微弱な蛍光９３を検出することが可能で、高い感度を有するものであれば良い。
　また、検出部４０は、プラズモン散乱光９４を検出する代わりに、励起光９１の反射光９２を検出するように構成されても良い。例えば、上記受光センサーにより、又は反射光検出用の受光センサー（例えばフォトダイオード）を別途設けて、反射光９２を検出するように構成されても良い。この場合、投光部２０の第１角度調整部が励起光９１の入射角αを走査する際、検出部４０においては、増強角の代わりに、共鳴角が特定され、後述する光学ブランク測定及び蛍光値測定時の励起光９１の入射角αとして設定される。共鳴角とは、反射面７３に対して励起光９１を照射した場合に、反射面７３で反射された励起光９１の反射光９２の光量が最小となる時の入射角たる角度である。なお、共鳴角は、増強角の極近傍に存在する。
　また、投光部２０と受光センサーは、検査チップ６０と同じ高さに配置されている。これにより、生化学検査システムの小型化を図ることができる。ただし、投光部２０と受光センサーは、必ずしも検査チップ６０と同じ高さに配置される必要はない。例えば、ミラーなどを用いて投光部２０と受光センサーの位置を自由に変更することも可能である。
　（送液・搬送部）
　送液・搬送部３０は、送液手段と搬送手段と（いずれも不図示）からなる。送液手段は、必要に応じて、試薬等の液体を検査チップに供給し、また、検査チップ内に収容された液体を回収する。搬送手段は、必要に応じて、検査チップを移動させて適切な位置に配置する。
　送液手段は、試薬チップと、ピペットユニットと、第１移動機構と（いずれも不図示）からなる。
　試薬チップは、検体、検体希釈用液、測定用緩衝液、洗浄液、被検出物質に蛍光標識を付与するための標識液等をそれぞれ収容可能な容器である。検体及び被検出物質の種類は特に限定されない。検体の例には、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、鼻孔液、唾液、精液などの体液及び組織抽出液が含まれる。被検出物質の例には、核酸（ＤＮＡやＲＮＡ）、タンパク質（ポリペプチド、オリゴペプチドなど）、アミノ酸、糖質、脂質及びこれらの修飾分子が含まれる。検体希釈用液は、例えばＢＳＡ（bovine serum albumin）、Ａｎｔｉｆｏａｍ　ＳＩ、ＮａＮ３、ＣＭＤ（carboxymethyl-dextran）、ＨＡＭＡ（human anti-mouse antibodies）阻害剤、ＰＢＳＴ（phosphate buffered saline with Tween 20）からなる。測定用緩衝液は、例えばＢＳＡ、Ａｎｔｉｆｏａｍ　ＳＩ、ＮａＮ３、ＰＢＳＴからなる。洗浄液、例えばＡｎｔｉｆｏａｍ　ＳＩ、ＮａＮ３、ＰＢＳＴからなる。標識液は、例えば蛍光物質により標識された２次抗体とＰＢＳＴとからなる。また、試薬チップは、通常、複数の容器が液体の種類に応じて配置されてなるか、又は複数の容器が一体化されてなる。
　ピペットユニットは、シリンジポンプとノズルとからなる。シリンジポンプは、シリンジと、シリンジ内を往復運動可能なプランジャーと、駆動機構とからなり、プランジャーの往復運動により液体を定量的に吸引又は吐出する。駆動機構は、プランジャーを往復運動させるための手段であり、例えばステッピングモーターからなる。ノズルの一端はシリンジポンプと接続されている。シリンジポンプと接続しないノズルの他端には、ピペットチップが装着される。ただし、ピペットチップを使用せずに、試薬等の液体をノズルにより検査チップ内に直接に供給し、又は検査チップ内に収容された液体をノズルにより直接に回収することも可能である。
　第１移動機構は、ノズルを移動させて所定の位置に配置する。例えば、第１移動機構は、ノズルを垂直方向と水平方向との二方向に自在に移動させる。第１移動機構の例には、ロボットアームと、２軸ステージ又は上下動自在なターンテーブルとからなるものが含まれる。
　搬送手段は、検査チップ保持部と、第２移動機構と（いずれも不図示）からなる。
　検査チップ保持部は、検査チップ６０を保持するためのものであり、第２移動機構に固定され又は着脱自在に構成される。第２移動機構は、検査チップ保持部を移動させることによって、検査チップ保持部に保持された検査チップ６０を、検査を構成する個々のステップをそれぞれ行う各測定ユニットに対応する位置１０ａ～１０ｅなど、必要に応じて適切な位置に配置する。第２移動機構の例には、コンベアや回転ステージが含まれる。ただし、複数の検査をほぼ同時に行える連続形態を採用せず、１つの検査を構成する個々のステップを同じ位置で行う非連続形態を採用する場合は、第２移動機構を設ける必要はない。例えば、第２移動機構を省略し、検査チップ保持部のみを設けて検査チップ６０を保持するように構成しても良い。また、連続形態を採用する場合でも、検査の進行に応じて検査チップ６０を移動させる必要がなければ、１つの検査を構成する個々のステップをそれぞれ行う各測定ユニットに対応して複数の検査チップ６０を設け、１つの測定ユニットにおける作業が完了したら、検査チップ６０を移動させるではなく検査チップ６０内の試薬等の液体を送液手段等により次の測定ユニットに対応する検査チップ６０内に移し替えることが可能である。この場合も、第２移動機構を省略し、検査チップ保持部のみを設けて各検査チップ６０を保持するように構成しても良い。
　（制御演算部）
　図７は、制御演算部５０のブロック図である。制御演算部５０は、図７に示すように、ＣＰＵ５１と、投光制御部５２と、送液駆動制御部５３と、送液移動制御部５４と、搬送制御部５５と、検出制御部５６と、演算部５７とからなる。
　ＣＰＵ５１は、測定全体の制御を行い、必要に応じて後述する各制御部又は演算部を作動させる。投光制御部５２は、投光部２０の制御を行い、励起光を所定の位置に照射する。送液駆動制御部５３は、送液・搬送部３０の送液手段のピペットユニットの制御を行い、所定の液体を所定量で吸引又は吐出する。送液移動制御部５４は、送液・搬送部３０の送液手段の第１移動機構の制御を行い、ノズルを所定の位置に配置する。搬送制御部５５は、送液・搬送部３０の搬送手段の制御を行い、必要に応じて検査チップを適切な位置に配置する。検出制御部５６は、検出部４０の制御を行い、必要に応じてプラズモン散乱光又は蛍光の検出を行う。演算部５７は、プラズモン散乱光の光量に基づいて増強角を特定し、蛍光の光量に基づいて被検出物質の濃度の算出など定量的計測を行い、またその他データの補正処理等を行う。
　（検査チップ）
　図４Ａ～Ｃは、検査チップ６０の構造を示す模式図である。図４Ａは、検査チップ６０の斜視図である。図４Ａに示すように、検査チップ６０は、ウェル本体６１と側壁部材６２とからなる。ウェル本体６１は、液体を収容可能な有底の構造である。
　（ウェル本体）
　図４Ｂは、ウェル本体６１の斜視図であり、図４Ｃは、ウェル本体６１の斜視透視図である。図４Ｂ及び４Ｃに示すように、ウェル本体６１は、一方端に第１開口６３を有し、側壁部材６２と隣接する側壁に第２開口６４を有し、第１開口６３側とは反対する側の底面端に底面構造６６を有する。また、ウェル本体６１は、側壁部材６２が配置された側の外壁が、側壁部材６２の幅に合わせて平面に削られ、底面構造６６により底面端が閉塞されている略円筒である。第１開口６３及び第２開口６４と接続しているウェル本体６１内部の空間は、試薬等の液体を収容する液体収容部６５となる。ただし、ウェル本体６１の形状は円筒に限定されず、例えば横断面が正方形の角筒、又は横断面が非対称の形状を有するものであっても良い。特に、ウェル本体６１が縦に長い形状を呈する場合、被検出物質の検出精度の更なる向上と、安定して且つ効率的な撹拌とを同時に実現する効果が顕著である。また、側壁部材６２が配置された側のウェル本体６１の外壁の形状も、側壁部材６２を固定できれば良く、平面に限定されることはない。
　ウェル本体６１は、励起光９１の波長を有する光及び蛍光９３の波長を有する光に対して透明な材料で形成されており、例えば樹脂又はガラスで形成されている。ただし、後述の検査方法における測定を妨げない限り、ウェル本体６１の一部を、励起光９１の波長を有する光及び蛍光９３の波長を有する光に対して不透明な材料で形成してもよい。
　底面構造６６は、先端６６ａが側壁部材６２側に偏っている曲面となっている。図６は、検査チップ６０を第１開口６３側から見た時の模式図である。図６に示すように、先端６６ａは、ウェル本体６１の横断面の対称中心ｃではなく、対称中心ｃから側壁部材６２側に偏った先端位置ｘに位置する。先端位置ｘと、試薬等の液体を収容した状態での検査チップ６０の重心（以下、単に「検査チップ６０の重心」とする。）Ｇ２とは、検査チップ６０の長さ方向において同じ軸上に位置する。図８は、撹拌装置の回転体９９に設置された検査チップ６０の円運動を説明するための模式図である。図８の上方は、検査チップ６０内の液体を撹拌する際、撹拌装置の回転体９９に設置された検査チップ６０の側面図を示す。図８の下方は、検査チップ６０内の液体を撹拌する際、検査チップ６０を第１開口６３側から見た時の模式図を示す。図８に示すように、検査チップ６０と回転体９９とは、先端６６ａで接触していることから、先端６６ａを、検査チップ６０の重心Ｇ２が存在する検査チップ６０の長さ方向の軸上に配置することにより、図８の下方に示すように、検査チップ６０の重心Ｇ２と先端６６ａとは、同じ運動軌跡で円運動を行うこととなり、検査チップ６０は、回転体９９の円運動に連れて安定した円運動を行うことが可能となる。なお、図８の下方においては、表記の便宜上、検査チップ６０を直線で表記しており、検査チップ６０の重心及び先端６６ａの運動軌跡をそれぞれ破線で表記している。
　以上のように、検査チップ６０が安定した円運動を行うことが可能となれば、検査チップ６０が撹拌装置から転落することがなくなり、円運動により、検査チップ６０内に収容された試薬等の液体を効率良く撹拌し、試薬等の液体を後述する反応場に十分に供給することが可能となる。
　ただし、底面構造６６は、曲面に限定されず、例えば、先端位置ｘに先端を有する角錐、又は、先端位置ｘに突出部を有する平面であっても良い。すなわち、底面構造６６は、先端位置ｘにおいて撹拌装置の回転体９９と接触して円運動を受けるように構成されていれば良い。また、回転体９９に装着した際の安定性の観点から、底面構造６６は、接触する回転体９９の面と同じ形状であることが好ましい。
　また、本実施形態において、先端位置ｘと、検査チップ６０の重心Ｇ２とは、検査チップ６０の長さ方向において同じ軸上に位置しているが、先端位置ｘは、これに限定されず、ウェル本体６１の横断面の中心位置（本実施形態においては対称中心ｃ）から、側壁部材６２側に偏っていれば良い。例えば、側壁部材６２の重さ等により、先端位置ｘと、検査チップ６０の重心Ｇ２とを、検査チップ６０の長さ方向において同じ軸上に配置することが、検査チップ６０の構造上不可能な場合もある。その場合、先端位置ｘと、検査チップ６０の重心Ｇ２とは、必ずしも検査チップ６０の長さ方向において同じ軸上に位置する必要はなく、先端位置ｘを、側壁部材６２側に偏るように配置すれば、検査チップ６０の円運動を安定させて検査チップ６０内に収容された試薬等の液体を効率良く撹拌する効果が得られ得る。
　また、前述した通りに、検査チップ６０の重心とは、正確には試薬等の液体を収容した状態での検査チップ６０の重心であるが、製造等の便宜上、検査チップ６０の重心を検査チップ６０自体の重心とすることも可能である。
　（側壁部材）
　図５は、検査チップ６０の高さ方向（図４における上下方向）の断面における第２開口６４近傍を拡大した部分拡大断面図であり、側壁部材６２の構造を示す模式図である。図５に示すように、側壁部材６２は、プリズム７１と、金属膜７５と、捕捉膜７６とからなり、第２開口６４において捕捉膜７６が露出して反応場７７を形成する。側壁部材６２は、検査チップ６０内に収容された試薬等の液体が漏洩することなく第２開口６４を閉塞できるように、不図示の接着層を介してウェル本体６１に接着されている。ただし、側壁部材６２は、接着層を使用せずに、レーザー溶着、超音波溶着、クランプ部材を用いた圧着などによりウェル本体６１と接合されていても良い。
　プリズム７１は、励起光９１に対して透明な誘電体からなる光学素子であり、複屈折特性を少なからず有する。プリズム７１の材料の例には、樹脂及びガラスが含まれ、好ましくは、屈折率が１.４～１.６であり、且つ複屈折が小さい樹脂である。
　図６は、検査チップ６０を第１開口６３側から見た時の模式図であり、検査チップ６０に入射する光と検査チップ６０から出射する光とを示す模式図である。図６に示すように、プリズム７１は、台形を底面とする柱体であり、台形の一方の底辺に対応する面が反射面７３で、一方の脚に対応する面が入射面７２で、他方の脚に対応する面が出射面７４である。投光部２０から出射された励起光９１は、入射面７２に入射される。プリズム７１は、入射面７２を通過してプリズム７１の内部に入射した光が反射面７３で反射し、反射面７３で反射された反射光９２が出射面７４を通過してプリズム７１の外部に出射するように構成されている。ただし、プリズム７１の形状は、台形を底面とする柱体に限定されず、例えば、三角柱又は半円柱であっても良い。また、反射面７３は、平面であることが好ましい。
　また、励起光９１の光源がレーザーダイオード（ＬＤ）である場合、励起光９１がＬＤに戻ると、ＬＤの励起状態が乱れてしまい、励起光９１の波長や出力が変動してしまうため、入射面７２は、励起光９１が投光部２０に戻らないように形成されており、励起光９１が入射面７２に垂直に入射しないように反射面７３との角度が設定される。本実施形態において、入射面７２と反射面７３との角度、及び、反射面７３と出射面７４との角度は、いずれも約８０°である。
　金属膜７５は、プリズム７１の反射面７３上に形成されている。金属膜７５の材料は、表面プラズモン共鳴を生じさせうる金属であれば特に限定されない。金属膜７５の材料の例には、金、銀、銅、アルミニウム及びこれらの合金が含まれる。金属膜７５の形成方法は、特に限定されない。金属膜７５の形成方法の例には、スパッタリング、蒸着、めっきが含まれる。金属膜７５の厚みは、特に限定されないが、３０～７０ｎｍの範囲内であることが好ましい。
　捕捉膜７６は、金属膜７５上において、被検出物質と特異的に結合する第１の捕捉体が固定化された領域である。第１の捕捉体の種類は、被検出物質と特異的に結合可能なものでれば特に限定されない。第１の捕捉体の例には、被検出物質と特異的に結合可能な抗体（１次抗体）又はその断片、核酸、酵素などが含まれる。
　反応場７７は、第２開口６４においてウェル本体６１の液体収容部６５に露出している捕捉膜７６の領域である。反応場７７において、金属膜７５上に固定化され、捕捉膜７６を形成する第１の捕捉体は、検体中に存在する被検出物質と特異的に結合することにより被検出物質を選択的に捕捉する。検出精度の観点から、反応場７７が形成される面、すなわち、本実施形態においては、反応場７７に対応する金属膜７５の領域の面は、平面であることが好ましい。また、反応場７７の上に、第１の捕捉体の捕捉能力を長期間維持するための保護層を塗布しても良い。
　反応場７７の大きさは特に限定されない。捕捉膜７６が第２開口６４を閉塞できる大きさである場合、反応場７７の大きさは第２開口６４により規定される。これにより、反応場７７の大きさを高精度且つ容易に調整することができる。一方、捕捉膜７６が第２開口６４よりも小さい場合、捕捉膜７６の大きさがそのまま反応場７７の大きさとなる。
　また、反応場７７は、ウェル本体６１の底面構造６６側の底面から離れた位置に配置されることが好ましい。これにより、液体収容部６５内に試薬等の液体を反応場７７に供給し反応を効率良く行うことができる。また、蛍光９３を検出する際に、ウェル本体６１の底面構造６６側の底面に起因するノイズによって検出精度が低下してしまうことを防止することもできる。
　（生化学検査システムの動作）
　図９は、生化学検査システムＡの動作を説明するためのフローチャートである。図９を用いて生化学検査システムＡの動作について説明する。
　まずは、測定の準備を行う（工程Ｓ１０）。具体的には、制御演算部５０の制御により、送液・搬送部３０が対象の検査チップ６０を生化学検査システムＡの位置１０ａ（図３参照）に移動させ、検査チップ６０を位置１０ａに対応する撹拌装置の回転体に装着する。そして、送液・搬送部３０により洗浄液が検査チップ６０に供給され、加振部１０により検査チップ６０内の液体を撹拌しながら液体収容部６５内の洗浄を行う。この際、反応場７７上に第１の捕捉体の捕捉能力を長期間維持するための保護層が塗布されている場合、保護層も除去される。その後、送液・搬送部３０により、検査チップ６０内の洗浄液が回収され、測定用緩衝液が検査チップ６０内に新たに供給される。
　次に、励起光を検査チップ６０に照射して、増強角を特定するための増強測定及び光学ブランク値を測定するための光学ブランク値測定を行う（工程Ｓ２０）。具体的には、制御演算部５０の制御により、送液・搬送部３０が対象の検査チップ６０を生化学検査システムＡの位置１０ｂ（図３参照）に配置し、投光部１０が、検査チップ６０の反応場７７に対応する反射面７３の領域に、入射角αを走査しながら励起光９１を照射する。それと同時に、検出部４０は、励起光９１に照射された金属膜７５から検査チップ６０の内部側に放出されたプラズモン散乱光９４を検出する。制御演算部５０は、励起光９１の入射角αとプラズモン散乱光９４の強度との関係を含むデータを取得し、同データに基づいて、プラズモン散乱光９４の強度が最大となった時の入射角αを増強角として特定し、励起光９１の入射角αを増強角に設定する。また、増強角は、０.１°程度のオーダーで決定される。
　その後、制御演算部５０の制御により、投光部１０は、検査チップ６０の反応場７７に対応する反射面７３の領域に、増強角に設定された入射角αで励起光９１を照射する。それと同時に、検出部４０は、蛍光９３と同じ波長の光の光量を検出する。制御演算部５０は、検出部４０により測定された光の光量を光学ブランク値として記録する。
　その後、送液・搬送部３０により、検査チップ６０内の測定用緩衝液が回収され、測定用検体が検査チップ６０内に新たに供給される。なお、測定用検体としては、受検者から直接採取した検体を使用しても良いし、受検者から直接採取した検体を、検体希釈用液で希釈されたものを使用しても良い。
　次に、反応場７７に露出している第１の捕捉体に、検体中に存在する被検出物質を結合させるための１次反応を行う（工程Ｓ３０）。具体的には、制御演算部５０の制御により、送液・搬送部３０が対象の検査チップ６０を生化学検査システムＡの位置１０ｃ（図３参照）に移動させ、検査チップ６０を位置１０ｃに対応する撹拌装置の回転体に装着する。そして、加振部１０により検査チップ６０内の液体を撹拌する。この際、検体中に存在する被検出物質は、反応場７７に露出している第１の捕捉体と特異的に結合するため、第１の捕捉体に捕捉され反応場７７に留まることとなる。
　反応に充分な時間が経過した後、検査チップ６０内を洗浄するために、送液・搬送部３０により、検査チップ６０内の測定用検体が回収され、洗浄液が検査チップ６０内に新たに供給される。この際、加振部１０により検査チップ６０内の液体を撹拌し続けるため、検査チップ６０内に非特異的に吸着した被検出物質や夾雑物等が除去される。
　その後、送液・搬送部３０により、検査チップ６０内の洗浄液が回収され、標識液が検査チップ６０内に新たに供給される。
　次に、第１の捕捉体に捕捉された被検出物質に、蛍光標識を付与するための２次反応を行う（工程Ｓ４０）。具体的には、制御演算部５０の制御により、送液・搬送部３０が対象の検査チップ６０を生化学検査システムＡの位置１０ｄ（図３参照）に移動させ、検査チップ６０を位置１０ｄに対応する撹拌装置の回転体に装着する。そして、加振部１０により検査チップ６０内の液体を撹拌する。標識液には、蛍光標識された第２の捕捉体が存在し、第２の捕捉体は、第１の捕捉体と特異的に結合する被検出物質の部位とは異なる部位にて被検出物質と特異的に結合するため、第２の捕捉体と特異的に結合することにより、被検出物質は、間接的に蛍光標識されることとなる。なお、第２の捕捉体の種類は、第１の捕捉体と特異的に結合する被検出物質の部位とは異なる部位にて被検出物質と特異的に結合できるものであれば、特に限定されない。例えば、第２の捕捉体は、被検出物質に特異的な生体分子であっても良いし、その断片等であっても良い。また、第２の捕捉体は、１分子からなるものであっても良く、２以上の分子が結合してなる複合体であっても良い。
　反応に充分な時間が経過した後、検査チップ６０内を洗浄するために、送液・搬送部３０により、検査チップ６０内の標識液が回収され、洗浄液が検査チップ６０内に新たに供給される。この際、加振部１０により検査チップ６０内の液体を撹拌し続けるため、検査チップ６０内に非特異的に吸着した第２の捕捉体や夾雑物等が除去される。
　その後、送液・搬送部３０により、検査チップ６０内の洗浄液が回収され、測定用緩衝液が検査チップ６０内に新たに供給される。
　次に、蛍光標識された被検出物質からの蛍光値を測定するための蛍光値測定を行う（工程Ｓ５０）。具体的には、制御演算部５０の制御により、送液・搬送部３０が対象の検査チップ６０を生化学検査システムＡの位置１０ｅ（図３参照）に配置し、投光部１０が、検査チップ６０の反応場７７に対応する反射面７３の領域に、増強角に設定された入射角αで励起光９１を照射する。それと同時に、検出部４０は、蛍光９３と同じ波長の光の光量を検出する。制御演算部５０は、検出部４０により測定された光の光量を蛍光値として記録する。この際、液体収容部６５内の液体（測定用緩衝液）の液面と反応場７７の位置とが接近していると、液面で反射又は屈折した蛍光までも検出部４０により検出されてしまうおそれがあるため、検出精度の観点から、反応場７７は、液体収容部６５内の液体（測定用緩衝液）の液面以下で、且つ液面から離れた位置に位置することが好ましい。そのため、本工程における測定用緩衝液は、他工程において使用される液体よりも量が多く供給されても良い。
　その後、制御演算部５０の制御により検査チップ６０が処分されるとともに、制御演算部５０は、取得した蛍光値から、工程Ｓ２０で取得した光学ブランク値を引くことで、被検出物質の量に相関するシグナル値を算出する。また、制御演算部５０は、予め作成しておいた検量線に基づいて、同シグナル値を、被検出物質の量や濃度などに更に換算しても良い。
　その後、検査が終了する。以上各工程により、生化学検査システムＡは、検体中の被検出物質の存在又は量を測定することができる。
　なお、上記工程Ｓ２０では、励起光９１の入射角αを増強角に設定したが、増強角の代わりに、励起光９１の入射角αを共鳴角に設定しても良い。この場合、工程Ｓ２０において、投光部１０は、検査チップ６０の反応場７７に対応する反射面７３の領域に、入射角αを走査しながら励起光９１を照射する。それと同時に、検出部４０は、反射光９２の光量を検出する。制御演算部５０は、励起光９１の入射角αと反射光９２の光量との関係を含むデータを取得し、同データに基づいて、反射光９２の光量が最小となった時の入射角αを共鳴角として特定し、励起光９１の入射角αを共鳴角に設定する。
　本出願は、２０１７年２月１５日出願の特願２０１７－０２５８２３に基づく優先権を主張する。当該出願明細書および図面に記載された内容は、すべて本願明細書に援用される。
　１０　加振部
　１０ａ、１０ｂ、１０ｃ、１０ｄ、１０ｅ　位置
　２０　投光部
　３０　送液・搬送部
　４０　検出部
　５０　制御演算部
　５１　ＣＰＵ
　５２　投光制御部
　５３　送液駆動制御部
　５４　送液移動制御部
　５５　搬送制御部
　５６　検出制御部
　５７　演算部
　６０、６０ａ、６０ｂ、６０ｃ、６０ｄ、６０ｅ、６０ｘ、６０ｙ　検査チップ
　６１　ウェル本体
　６２　側壁部材
　６３　第１開口
　６４　第２開口
　６５　液体収容部
　６６　底面構造
　６６ａ、６６ｂ　先端
　７１　プリズム
　７２　入射面
　７３　反射面
　７４　出射面
　７５　金属膜
　７６　捕捉膜
　７７　反応場
　９１　励起光
　９２　反射光
　９３　蛍光
　９４　プラズモン散乱光
　９９　回転体
　Ａ　生化学検査システム
　ｃ　対称中心
　ｘ　先端位置
　Ｇ１、Ｇ２　重心
　α　入射角
 

Claims (12)

  1. 　内部に液体を収容し、底面端の円運動により前記液体を撹拌するための検査チップであって、
    　前記液体を収容するためのウェル本体と、前記ウェル本体の側面に配設された側壁部材とを有し、
    　前記ウェル本体の前記底面端は、前記ウェル本体の中心線から前記側壁部材に偏った位置にて、前記底面端を円運動させるための回転部材と接触する底面構造を有する、
    　検査チップ。
  2. 　前記底面構造は、前記回転部材と接触する位置が、前記検査チップ全体の重心が存在し、且つ前記中心線と平行な軸に存在するように形成されている、
    　請求項１に記載の検査チップ。
  3. 　前記底面構造の形状は曲面である、請求項１又は２に記載の検査チップ。
  4. 　前記ウェル本体は、縦に長い形状を呈する、請求項１から３の何れか一項に記載の検査チップ。
  5. 　前記ウェル本体は、前記底面構造により前記底面端が閉塞された筒状のものである、請求項４に記載の検査チップ。
  6. 　前記ウェル本体は、円筒である、請求項５に記載の検査チップ。
  7. 　前記側壁部材は、光学素子を含む、請求項１から６の何れか一項に記載の検査チップ。
  8. 　前記側壁部材は、プリズムを含む、請求項７に記載の検査チップ。
  9. 　前記ウェル本体は、側面に貫通孔を有し、
    　前記プリズムの一面上に金属膜が形成されており、
    　前記金属膜は、前記貫通孔において前記ウェル本体の内部に露出している、
    　請求項８に記載の検査チップ。
  10. 　前記ウェル本体の内部に露出している前記金属膜上に、被検出物質を捕捉するためのリガンド分子が固定化されている、請求項９に記載の検査チップ。
  11. 　請求項１～１０の何れか一項に記載の検査チップを使用した検査システムであって、
    　前記検査チップに対して光を照射する光源と、
    　前記検査チップから出射した被測定光を測定するための検出部と、
    　前記回転部材を有する撹拌装置と、
    　を有する検査システム。
  12. 　前記検査チップを搬送するための搬送部を更に有し、
    　前記搬送部は、検査の進行に応じて、前記検査チップを搬送し所定の位置に配置する、
    　請求項１１に記載の検査システム。
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