WO2018117550A1 - 폴리감마글루탐산을 함유하는 아토피성 피부 증상 개선용 조성물 - Google Patents

폴리감마글루탐산을 함유하는 아토피성 피부 증상 개선용 조성물 Download PDF

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WO2018117550A1
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skin
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glutamic acid
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최재철
이일한
조희진
김승훈
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주식회사 바이오리더스
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for improving atopic skin symptoms containing polygamma glutamic acid, and more particularly, to a composition effective for improving atopic skin symptoms by containing high molecular weight polygamma glutamic acid and low molecular weight polygamma glutamic acid as an active ingredient. will be.
  • Atopic dermatitis is a very common skin disease, with 0.5 to 1% of the population and 5 to 10% of children. The onset is usually 2 to 6 months of age, especially under 1 year of age, with 85% of cases occurring. Appears in five years old. Fifty percent of patients improve on their own within two beds, but 25 percent go into adolescence, while the remaining 25 percent do not go away when they become adults.
  • atopic dermatitis The cause of atopic dermatitis is not well known, but there are many genetic factors associated with abnormalities of the immune system. In addition, it is known that dry skin, skin itch characteristics, infections caused by bacteria, viruses, and fungi, emotional factors, and environmental factors are combined with each other. The main symptoms of atopic dermatitis are severe itching, dry skin, rashes, rashes, crusts and scaly skin. In addition, the atopic dermatitis has been known as a disease in which modern medicine does not have a fundamental treatment method, and it is inevitable to control the symptoms through proper treatment rather than to induce a factor rather than aiming at cure.
  • the corticosteroid is an adrenal cortex hormone and has an anti-inflammatory and immunosuppressive effect and is excellent in effect, but when used for a long time, the skin at the site of use may be hairy, the skin may shrink, skin pigment may be reduced and bacterial infection may occur. There is a problem that serious side effects occur, such as acne sprouting, skin thinning, blood vessels are exposed.
  • antihistamines are used as a temporary measure to alleviate the symptoms of itching by preventing histamine from being released from mast cells, and may cause side effects such as insomnia, dizziness, and loss of food when taken for a long time.
  • antibiotics are used to treat secondary bacterial infections, such as staphylococci, which occur on scratched and scratched areas, and are not a fundamental treatment for atopic dermatitis itself.
  • Polygamma glutamic acid is a viscous amino acid polymer in which glutamic acid is connected through gamma bonds and is produced in a strain of the genus Bacillus.
  • the inventors of the present invention provide polygammaglutamic acid using a high-molecular weight polygamma glutamic acid and a material patent (Korean Patent Registration No. 390991) for the use thereof, and a salt-tolerant strain Bacillus subtilis Chungkukjang strain producing high molecular weight polygammaglutamic acid. Obtained a patent on the method (Korean Patent No. 500796), and other patents for anti-cancer composition, immunoadjuvant and immune enhancer containing polygamma glutamic acid (Korea Patent No.
  • the present invention as a result of intensive efforts to develop a composition that can effectively improve the symptoms of atopic skin, when applying a composition containing a high molecular weight polygamma glutamic acid and a low molecular weight poly gamma glutamic acid to atopic skin disease,
  • the present invention was completed by suppressing the loss of moisture of the skin, showing the sedating effect of the dead skin and the skin, and reducing the itch by drying.
  • An object of the present invention to provide a composition that can effectively improve the symptoms of atopic skin.
  • the present invention is a high molecular weight poly gamma glutamic acid; And low molecular weight polygamma glutamic acid; provides a topical skin composition for improving atopic skin symptoms containing as an active ingredient.
  • the invention also relates to high molecular weight polygammaglutamic acid; And low molecular weight polygamma glutamic acid; provides a method for the treatment or improvement of atopic skin symptoms, characterized in that the treatment for atopic dermatitis composition for external skin symptoms containing as an active ingredient.
  • skin moisturizing factors such as hyaluronic acid, urocanic acid, and lactic acid and filaggrin, involucrin, and loricrin, which are proteins that function as a skin barrier.
  • the molecular weight and content ratio of polygamma glutamic acid to optimally promote the production of transglutaminase was confirmed.
  • the present invention confirmed the human body efficacy of epidermal moisture, transdermal moisture loss, keratin, skin soothing effect, and itching relief by drying of the composition containing a combination of high molecular weight poly gamma glutamic acid and low molecular weight poly gamma glutamic acid. .
  • the present invention provides a high molecular weight polygamma glutamic acid; And low molecular weight polygamma glutamic acid; the present invention relates to an external skin composition for improving atopic skin symptoms.
  • the high molecular weight polygamma glutamic acid and the low molecular weight polyglutamic acid are contained in a ratio of 1: 1 to 1: 5.
  • the ratio of the high molecular weight polygamma glutamic acid and the low molecular weight polyglutamic acid is less than 1: 1, the therapeutic effect is insignificant, and when the ratio is greater than 1: 5, the moisturizing effect is insignificant and the formulation is not preferable.
  • the molecular weight of the high molecular weight polygamma glutamic acid is preferably 1,500 kDa to 3,500 kDa, and more preferably 2,000 kDa to 2,500 kDa.
  • the molecular weight of the low molecular weight polygamma glutamic acid is preferably 0.5 kDa to 2 kDa, more preferably 1 kDa to 1.5 kDa.
  • the external preparation composition for skin of the present invention must contain high molecular weight and low molecular weight polygamma glutamic acid in a preferred molecular weight range, and skin moisturizing factors such as hyaluronic acid, urocanic acid, and lactic acid and proteins having a skin barrier function.
  • Excellent atopic dermatological symptoms can be improved by optimally promoting the production of filaggrin, involucrin, loricrin, and transglutaminase.
  • the high molecular weight poly gamma glutamic acid is contained in an amount of 0.01 to 0.5% by weight based on the total weight of the composition
  • the low molecular weight polyglutamic acid is contained in an amount of 0.01 to 2.5% by weight based on the total weight of the composition.
  • the moisturizing effect is insignificant, and when it is more than 0.5% by weight, the viscosity decreases, making it difficult to formulate.
  • the content of the low molecular weight polygamma glutamic acid is less than 0.01% by weight, the therapeutic effect is insignificant, and when it is more than 2.5% by weight, skin irritation such as itching or tingling appears.
  • the topical skin composition according to the present invention may comprise one or more non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, diluents or other active ingredients conventionally used in the art.
  • the external preparation composition for skin according to the present invention may be formulated by a known method using a pharmaceutically acceptable carrier and excipient.
  • compositions may be formulated and used in any form suitable for pharmaceutical preparations, including external preparations such as ointments, gels, creams, patches or sprays, and each of these formulations may be formulated with various bases necessary and appropriate for the formulation thereof. It may contain additives, and the kind and amount of these components can be easily selected by the inventor.
  • the external composition for skin preparations according to the present invention is formulated as a cosmetic, it is not particularly limited in the formulation, softening longevity, astringent longevity, nourishing longevity, eye cream, nourishing cream, massage cream, cleansing cream, cleansing foam, It may have a formulation such as cleansing water, powder, essence or pack.
  • composition of the present invention helps to improve epidermal moisture, transdermal moisture loss, keratin, skin soothing effect, relieve itching due to dryness, and does not show any abnormal skin reactions from subjects with atopic skin. Provide an improvement effect.
  • High molecular weight polygamma glutamic acid (2,000kDa; or less, HM-PGA) and low molecular weight polygamma glutamic acid (1kDa; or less, LM) in the base material except polygamma glutamic acid in the existing doctors PGA cream (Bio Leaders, Korea) -PGA) was added in the content ratios shown in Table 1 to prepare Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 2 of the cream formulation.
  • Test Example 1 Atopic dermatological symptom improvement efficacy test of single / mixed formulation of HM-PGA and LM-PGA
  • Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 2 prepared as described above were used for 10 weeks for 10 subjects of various genders and ages showing atopic skin symptoms, and the severity and frequency of itching and the degree of itching during sleep. Comparative evaluation was made before and after use. The results are shown in Table 2 below (unit: persons).
  • the use of high molecular weight polygamma glutamic acid and low molecular weight polygamma glutamic acid in a ratio of 1: 1 to 1: 5 according to the present invention can significantly improve atopic skin symptoms by synergistic effects between the two active ingredients. Confirmed.
  • the composition of the present invention after 30 minutes, 24 hours, 48 hours after removing the patch, the skin reactivity is determined as 0.00, "no irritation" is confirmed that does not cause any skin irritation at all It was.
  • Example 1 was confirmed using atopic skin improvement efficacy.
  • composition of the present invention which is a test substance
  • atopic skin symptom designated as a test site was often applied to the atopic skin symptom designated as a test site, and during the test period, prescription related to atopy such as steroidal ointment was applied.
  • prescription related to atopy such as steroidal ointment was applied.
  • the use of medicines and skin moisturizers was forbidden and procedures such as packs and massages were also prohibited.
  • Test Example 3-1 Visual Evaluation by Hanifin & Rajka Atopic Diagnostic Criteria
  • SCORAD Scoring atopic dermatitis index was used as an evaluation scale to evaluate atopic skin condition. All the subjects with atopic dermatitis symptoms were visually evaluated by selecting the test site for continuous visual evaluation and photographing during the test period, and the SCORAD index was calculated by the same investigator according to the calculation criteria. The extent of skin lesions by method (A), the severity of skin lesions (B), and subjective symptoms (C) for itching and sleep disturbance were scored and calculated according to the SCORAD index calculation formula.
  • a digital camera (EOS 450D, Canon, Japan) was applied to photograph the test site, and the same test staff fixed the strobe after fixing the position of the test subject and the camera so that the distance between the test site and the lens could be the same for consistent shooting.
  • the area of atopic skin symptoms of all subjects was measured at the same position with uniform illumination, and the atopic skin symptoms were improved as the SCORAD index decreased compared to before the test substance was used.
  • Visual evaluation using the Hanifin & Rajka atopic diagnostic criteria was performed before, after 4 weeks and after 8 weeks of use of the test substance.
  • the SCORAD index formula is as follows:
  • the SCORAD index was 22.06% after 4 weeks and 41.34 after 8 weeks compared with the test substance. The percentage decreased. In addition, it was statistically significant after 4 weeks and 8 weeks after the use of the test substance (p ⁇ .001). The test substance is thought to help improve atopic skin symptoms (Table 5).
  • Test Example 3-2 Evaluation of epidermal moisture improvement efficacy by Epsilon E100
  • Epsilon E100 (Biox Systems Ltd., UK) was applied to evaluate the epidermal moisture improvement of the test substance.
  • Epsilon E100 calculates the moisture on the surface of the skin in contact with the sensor as the Epsilon ( ⁇ ) value. The higher the moisture content of the skin, the brighter the image results and the blue part changes to white.
  • the same investigator measured the site selected as the test site among all subjects with atopic skin symptoms, and analyzed the skin moisture change using Epsilon E100 Software Installer V1, an Epsilon E100 analysis program. . As the measured value increased compared to before use of the test substance, the epidermal moisture was improved. Instrument measurements were performed before, immediately after, 4 weeks, and 8 weeks after the use of the test material.
  • the skin moisture showed a change of 215.37% immediately after use, 75.80% after 4 weeks, and 79.47% after 8 weeks of use compared to before the test substance use (Table 6).
  • Test Example 3-3 Evaluation of Efficacy of Transdermal Moisture Loss by Vapometer
  • the same investigator measured the transdermal moisture loss by contacting the probe at the same pressure to the site selected as the test site among the atopic skin symptoms of all subjects.
  • the Vapometer measures the evaporation rate by increasing the relative humidity (RH) inside the chamber through the humidity sensor in the measuring chamber, and the unit of measurement is g / m2 / h. As the measured value decreased compared to before use of the test substance, the transdermal moisture loss was improved. Instrument measurements were performed before, immediately after, 4 weeks, and 8 weeks after the use of the test material.
  • the amount of transdermal moisture loss decreased by 15.76% immediately after use, 30.90% after 4 weeks, and 41.33% after 8 weeks, compared to before the test substance.
  • Test Example 3-4 Evaluation of Keratin Improvement Efficacy by Video Microscope and Image Analysis Program
  • a video microscope (Skin Diagnosis System SDM, Bomtech, Korea) and an image analysis program (Image J, National Institutes of Health, USA) were applied.
  • the video microscope measured 250 times the area selected by the same investigator as the test site among all subjects with atopic skin symptoms in the same position with uniform illumination.
  • the measured images were binarized by the threshold according to Otsu's method.
  • the binarized images were analyzed by the ratio of the total area by determining the white area above the threshold as keratin. Compared with the test substance before use, the decrease in measured value means that the keratin has improved.
  • Instrument measurements were performed before, immediately after, 4 weeks, and 8 weeks after the use of the test material.
  • the skin keratinity decreased 62.87% immediately after use, 55.84% after 4 weeks, and 63.47% after 8 weeks, compared with the test substance.
  • Test Example 3-5 Evaluation of skin soothing efficacy by Mexameter
  • Mexameter (Mexameter MX18, Courage-Khazaka Electronic GmbH, Cologne, Germany) was applied to evaluate the soothing effect of the test substance. The same investigator measured the same point of the site selected as the test site among the subjects with atopic skin symptoms of all subjects three times at the same pressure and calculated the average value and used for the analysis.
  • the mexameter displays the numerical value of the reflected light by irradiating light rays having different wavelength bands corresponding to melanin or hemoglobin (red group) by optical measuring technique, and the measured value is composed of melanin index and erythema index. .
  • the melanin index represents the amount of melanin present in the skin
  • the erythema index represents the amount of hemoglobin present in the skin.
  • the erythema index which indicates skin redness, was used as a value to measure the skin soothing effect of the test substance, which means that there is a skin soothing effect as the measured value decreases. Instrument measurements were performed before, immediately after, 4 weeks, and 8 weeks after the use of the test material.
  • the erythema index representing skin redness decreased by 14.60% after 4 weeks and 19.68% after 8 weeks of use compared to before the test substance.
  • MoistureMeterD Compact (Delfine Technologies Ltd., Finland) was applied, and the same investigator contacted the probe perpendicularly to the site selected as the test site among all subjects with atopic skin symptoms, keeping the dermis horizontal for 10 seconds. Moisture was measured.
  • the MoistureMeterD Compact measures skin tissue permittivity (TDC) 2 mm deep at a frequency of 300 MHz through a probe. The unit is%. As the measured value increased compared to before using the test substance, the dermis moisturization was improved. The instrument measurement was performed before and immediately after using the test substance, after 4 weeks, and after 8 weeks of use.
  • the dermis moisture increased 21.87% immediately after use, 11.66% after 4 weeks, and 18.47% after 8 weeks, compared to before the test substance.
  • the degree of itch is 3.25 to 4 weeks after the use of the test substance, 1.17 after the use of 8 weeks, 1.25 after 8 weeks of use, the frequency of itch is 2.88 to 1.58, 8 weeks after the 4 weeks of use After 1.00, the degree of itching during sleep is 2.54 to 4 weeks after the use of the test substance, 0.63 after 8 weeks of use, and the itch when the most severe itching is 3.88 to 4 weeks after the use of the test substance. It was shown that after the main use, the itch at the least itching decreased from 2.58 before using the test substance to 1.29 after 4 weeks of use and 0.79 after 8 weeks of use. In addition, it was statistically significant after 4 weeks of use and 8 weeks of use (p ⁇ .001).
  • composition for improving atopic skin symptoms of the present invention When used on the skin, it inhibits epidermal and transdermal moisture loss, improves keratin, provides excellent skin soothing effect, and relieves itching by drying, thereby reducing atopic skin. Excellent improvement effect throughout the symptoms.

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Abstract

본 발명은 고분자량 폴리감마글루탐산 및 분자량 저분자량 폴리감마글루탐산을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부 증상 개선용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 표피 및 경피 수분 손실을 억제하고, 각질을 개선하며, 우수한 피부 진정 효과를 제공할 뿐만 아니라, 건조에 의한 가려움을 완화하여 아토피 피부 증상의 전반에 걸쳐 탁월한 개선 효과를 제공한다.

Description

폴리감마글루탐산을 함유하는 아토피성 피부 증상 개선용 조성물
본 발명은 폴리감마글루탐산을 함유하는 아토피성 피부 증상 개선용 조성물에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 고분자량 폴리감마글루탐산 및 저분자량 폴리감마글루탐산을 유효성분으로 함유하여 아토피성 피부 증상 개선에 효과적인 조성물에 관한 것이다.
아토피 피부염은 아주 흔한 피부병으로 전 인구의 0.5~1%, 어린이의 경우 5~10%가 증상을 나타내며, 발병하는 시기는 대체로 생후 2~6개월이며 특히 1세 미만에서 가장 많이 나타나고 85%가 만 다섯 살 안에 나타난다. 환자의 50%는 두돌 이내에 저절로 호전되나 25%는 청소년기까지 가며, 나머지 25%는 성인이 되어도 없어지지 않고 계속된다.
아토피 피부염의 원인은 잘 알려져 있지 않으나 유전적인 요소가 많고 면역계의 이상과 관련되어 있다. 그 외에 건조한 피부, 정상인에 비해 쉽게 피부가려움증을 느끼는 특성, 세균, 바이러스, 곰팡이 등에 의한 감염, 정서적 요인, 환경적 요인 등이 서로 복합적으로 작용하여 일어나는 것으로 알려져 있다. 아토피 피부염의 주요증상은 심한 가려움증, 피부건조, 발진, 진물, 부스럼딱지, 비늘 같은 껍질이 있는 피부 등이다. 그리고 상기 아토피 피부염은 현대 의학으로도 근본적인 치료방법이 없어 완치를 목표로 하기보다는 유발인자를 피하고 적절한 치료를 통해 증상을 조절해 나갈 수밖에 없는 질병으로 알려져 왔다.
아토피 피부염에 대한 약물을 이용한 치료방법으로는 대증요법으로서 가려움증 및 피부염을 치료하기 위한 스테로이드제, 항히스타민제와 항생제 및 보습제 등의 비스테로이드제 등이 사용되고 있다. 상기 스테로이드제는 부신피질 호르몬제로서 크게 소염작용과 면역억제 작용이 있으며 효과가 우수하지만, 장기간 사용할 경우, 사용부위의 피부에 털이 나고 피부가 위축될 수 있으며, 피부색소가 적어지고 세균의 감염이 발생하며, 여드름이 돋고, 피부가 얇아지며 실핏줄이 드러나는 등 심각한 부작용이 발생한다는 문제점이 있었다. 또한, 항히스타민제는 비만세포에서 히스타민이 유리되지 못하도록 하여 가려운 증상을 경감시키기 위해 임시방편으로사용하는 것으로 장기간 복용시 불면, 불안, 어지럼증, 식용감퇴 등의 부작용이 발생할 수 있다. 또한, 항생제는 가려워서 긁는 부위에 발생하는 포도상구균 등의 2차 세균감염을 치료하기 위해 사용하는 것으로 아토피 피부염 자체의 근본적인 치료제라 할 수 없다.
폴리감마글루탐산은 글루탐산(glutamic acid)이 감마 결합을 통하여 연결된 점액성의 아미노산 고분자이며 바실러스 속 균주에서 생산된다. 본 발명자들은 고분자량 폴리감마글루탐산 및 그 이용방법에 대한 물질특허(대한민국 특허등록 제399091), 고분자량의 폴리감마글루탐산을 생산하는 내염성 균주 바실러스 서브틸리스 청국장 균주를 사용하여 폴리감마글루탐산을 생산하는 방법에 관한 특허(대한민국 등록특허 제500796호)를 획득하였으며, 그 외에 폴리감마글루탐산을 함유하는 항암조성물, 면역보강제 및 면역증강제에 대한 특허(대한민국 등록특허 제496606호, 대한민국 등록특허 제517114호 및 대한민국 등록특허 제475406호)를 획득한 바 있다. 또한 폴리감마글루탐산을 함유하는 히알루로니다제 저해제(대한민국 등록특허 제582120호) 및 폴리감마글루탐산의 면역증강을 통한 항암기능을 밝힘으로써 (Poo, H.R. et al., Journal of Immunology, 178:775, 2007) 폴리감마글루탐산의 의약 용도에 대한 연구가 진행되는 등, 폴리감마글루탐산에 대한 지속적인 용도 개발을 수행하여 다양한 효능들을 밝혀내었다.
본 발명에서는 아토피성 피부의 증상을 효과적으로 개선할 수 있는 조성물을 개발하고자 예의 노력한 결과, 고분자량의 폴리감마글루탐산과 저분자량의 폴리감마글루탐산을 함께 함유하는 조성물을 아토피성 피부 질환자에게 적용하는 경우, 피부의 수분 손실을 억제하고, 각질과 피부 진정효과, 건조에 의한 가려움 완화 효과를 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 아토피성 피부의 증상을 효과적으로 개선할 수 있는 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 고분자량 폴리감마글루탐산; 및 저분자량 폴리감마글루탐산;을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부 증상 개선용 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 고분자량 폴리감마글루탐산; 및 저분자량 폴리감마글루탐산;을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부 증상 개선용 피부 외용제 조성물을 처리하는 것을 특징으로 하는 아토피 피부 증상의 치료 또는 개선 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명 및 바람직한 구현예
본 발명에서는 히알루론산, 유로카닌산(urocanic acid), 젖산(lactic acid) 등의 피부보습인자와 피부 장벽기능을 하는 단백질인 필라그린(filaggrin), 인볼루크린(involucrin), 로리크린(loricrin), 트랜스글루타미나아제(transglutaminase)의 생성을 최적으로 촉진시키는 폴리감마글루탐산의 분자량 및 함량비를 확인하였다.
아울러, 본 발명에서는 고분자량의 폴리감마글루탐산과 저분자량의 폴리감마글루탐산을 함께 함유하는 조성물의 표피수분, 경피수분손실량, 각질, 피부 진정효과, 건조에 의한 가려움 완화 개선에 대한 인체효능을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 고분자량 폴리감마글루탐산; 및 저분자량 폴리감마글루탐산;을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부 증상 개선용 피부외용제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 고분자량 폴리감마글루탐산 및 상기 저분자량 폴리글루탐산을 1:1 내지 1:5의 비율로 함유하는 것을 특징으로 한다.
상기 고분자량 폴리감마글루탐산과 상기 저분자량 폴리글루탐산의 비가 1:1 미만일 경우는 치료 효과가 미미하고, 1:5 초과일 경우는 보습 효과가 미미하고 제형화에 어려움이 있으므로 바람직하지 않다.
본 발명은 일 관점에서, 고분자량 폴리감마글루탐산의 분자량은 1,500kDa~3,500kDa이 바람직하며, 보다 바람직하게는 2,000kDa~2,500kDa이다.
본 발명은 일 관점에서, 저분자량 폴리감마글루탐산의 분자량은 0.5kDa~2kDa이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1kDa~1.5kDa이다.
본 발명의 피부 외용제 조성물은 바람직한 분자량 범위의 고분자량 및 저분자량 폴리감마글루탐산으로 함유해야만 히알루론산, 유로카닌산(urocanic acid), 젖산(lactic acid) 등의 피부보습인자와 피부 장벽기능을 하는 단백질인 필라그린(filaggrin), 인볼루크린(involucrin), 로리크린(loricrin), 트랜스글루타미나아제(transglutaminase)의 생성을 최적으로 촉진시킴으로써 우수한 아토피성 피부 증상 개선 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 고분자량 폴리감마글루탐산을 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 0.5 중량%로 함유하고, 상기 저분자량 폴리글루탐산을 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 2.5중량%로 함유하는 것을 특징으로 한다.
상기 고분자량 폴리감마글루탐산의 함량이 0.01중량% 미만일 경우는 보습효과가 미미하고, 0.5중량% 초과일 경우는 점도가 감소하여 제형화가 어렵다.
상기 저분자량 폴리감마글루탐산의 함량이 0.01중량% 미만일 경우는 치료효과가 미미하고, 2.5중량% 초과일 경우는 가려움이나 따끔거림 등의 피부 자극이 나타난다.
본 발명에 의한 피부 외용제 조성물은 당업계에 통상적으로 사용하는 하나 이상의 무독성, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 희석액 또는 다른 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명에 의한 피부 외용제 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 이용하여 공지의 방법으로 제제화될 수 있다.
구체적인 예를 들면 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제 등의 외용제 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용할 수 있으며, 이들 각 제형은 그 제형의 제제화에 필요하고 적절한 각종의 기제와 첨가물을 함유할 수 있으며, 이들 성분의 종류와 양은 발명자에 의해 용이하게 선정될 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 피부 외용제 조성물이 화장료로 제형화될 경우, 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이 크림, 영양 크림, 마사지 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 파우더, 에센스 또는 팩 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 표피수분, 경피수분손실량, 각질, 피부 진정효과, 건조에 의한 가려움 완화 개선에 도움을 주며, 아토피성 피부를 가진 피시험자로부터 피부 이상 반응이 나타나지 않아 아토피성 피부 증상에 대한 우수한 개선 효과를 제공한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
실시예 1~3 및 비교예 1~2
기존의 닥터스 PGA 크림((주)바이오리더스, 한국)에서 폴리감마글루탐산을 제외한 베이스 원료에 고분자량 폴리감마글루탐산(2,000kDa; 이하, HM-PGA) 및 저분자량 폴리감마글루탐산(1kDa; 이하, LM-PGA)을 하기 표 1에 기재된 함량비로 첨가하여 크림 제형의 실시예 1~3 및 비교예 1~2를 제조하였다.
Figure PCTKR2017014880-appb-T000001
시험예 1: HM-PGA 및 LM-PGA의 단독/혼합 제형의 아토피성 피부 증상 개선 효능 테스트
상기와 같이 제조된 실시예 1~3 및 비교예 1~2를 아토피성 피부 증상을 보이는 다양한 성별 및 연령의 피험자 10명에게 1주일 동안 사용하도록 하고, 가려움의 정도 및 빈도, 수면시 가려움 정도를 사용 전후로 비교 평가하도록 하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다(단위: 명).
- 시험 대상
① 성별 : 남(50%), 여(50%)
② 나이 : 5세~9세(50%), 10세~15세(33%), 15세~19세(17%)
Figure PCTKR2017014880-appb-T000002
Figure PCTKR2017014880-appb-I000001
Figure PCTKR2017014880-appb-I000002
상기 표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 유효성분을 각각 단독으로 사용한 비교예 1~2는 사용 전후 가려움 완화 효과를 확인할 수 없었다. 반면, 고분자량 폴리감마글루탐산 및 저분자량 폴리감마글루탐산을 1:1, 1:3, 1:5의 함량비로 혼합 사용한 실시예 1~3은 가려움의 정도 및 빈도가 모두 절반 이상으로 개선됨을 확인할 수 있었다.
결과적으로, 본 발명에 따라 고분자량 폴리감마글루탐산 및 저분자량 폴리감마글루탐산을 1:1 내지 1:5의 비율로 사용하면 두 유효성분들간의 시너지 효과로 아토피성 피부 증상을 유의하게 개선시킬 수 있음을 확인하였다.
시험예 2: 피부 첩포 안정성 테스트
상기 실시예 1~3을 이용하여 피부 첩포에 의한 안정성을 확인하였다.
피시험자 33명을 대상으로 Finn Chamber를 이용하여 피부첩포시험을 실시하였다. 피시험자의 등 부위를 70% 에탄올로 닦아낸 뒤 건조시킨 다음 시험 물질 20㎕를 직경 8 mm의 Finn Chamber에 적하하고 시험부위에 부착하여 고정하였다. 첩포는 24시간 동안 부착하였고, 첩포 제거 후 30분, 24시간, 48시간 경과 후 피부 자극 정도를 관찰하였다. 이는 피부과 전문의에 의하여 실시되었으며, 국제접촉피부염연구회(International Contact Dermatitis Research Group: ICDRG)의 판정기준에 따랐다. 그 결과는 하기 표 3에 기재하였다.
Figure PCTKR2017014880-appb-T000003
상기 표 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 첩포 제거 후 30분, 24시간, 48시간 경과 후에도 피부 반응도가 0.00로서, "무자극"으로 판정되어 피부 자극을 전혀 유발하지 않음을 확인하였다.
시험예 3: 아토피 피부 개선 효능 테스트
상기 실시예 1을 이용하여 아토피 피부 개선 효능을 확인하였다.
피시험자(총 24명)는 5~41세의 남녀 중, 아토피성 피부 질환을 제외한 급, 만성 신체질환이 없는 건강한 사람으로, 시험책임자의 문진을 통해 Hanifin & Rajka의 진단기준에 근거하여 판정받은 아토피성 피부염 환자 중 Scoring atopic dermatitis (SCORAD) index 15 이상 70 이하의 경증 혹은 중증의 아토피성 피부를 가지면서, 건조에 의한 가려움 증상이 있는 사람을 선정하고, 피험자 기본정보를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure PCTKR2017014880-appb-T000004
Figure PCTKR2017014880-appb-I000003
시험기간인 8주 동안 세안 및 세정 후, 또는 건조함을 느낄 시 수시로 시험물질인 본 발명의 조성물을 시험부위로 지정된 아토피성 피부 증상부위에 적용하였으며, 시험기간 중에는 스테로이드성 연고 등 아토피와 관련된 처방 약 및 피부보습제의 사용을 일체 금하였고 팩이나 마사지 등의 시술도 금하였다.
결과의 측정은 동일한 세정제로 세정 후 30분간 항온항습실(온도 : 22±1℃, 습도 : 45±5%)에서 안정을 취한 뒤 측정하였다.
시험예 3-1: Hanifin & Rajka 아토피 진단기준에 의한 육안 평가
아토피성 피부 증상의 육안평가를 위하여 Hanifin & Rajka의 아토피 진단기준을 적용하였고, 아토피 피부의 상태를 평가하기 위해 Scoring atopic dermatitis (SCORAD) index를 평가 scale로 사용하였다. 모든 피시험자의 아토피성 피부 증상이 있는 부위 중 시험기간 동안의 지속적인 육안평가 및 사진촬영이 가능한 부위를 시험부위로 선정하여 육안 평가하였고, SCORAD index의 산정은 동일한 시험담당자가 산정기준에 따라 면적 계산 방법에 의한 피부 병변의 범위(A), 피부 병변의 심한 정도(B), 가려움증과 수면방해에 대한 주관적 증상(C)을 점수화하여 SCORAD index 계산공식에 따라 산정하였다. A의 경우, 피시험자의 신체부위 중 아토피성 피부 증상이 있는 해당 신체부위의 면적 백분율(%)로 평가한 후 산정기준에 따라 각 신체부위의 해당 점수를 곱하여 산정하였고, B의 경우, 홍반(erythema), 부종 및 구진(oedema/papulation), 진물 및 가피(oozing/crust), 찰상(excoriation), 태선화(lichenification), 건조함(dryness)의 6가지 항목의 심한 정도를 4단계(0=없음, 1=경증, 2=중간, 3=중증)로 평가하였으며, C의 경우, 최근 3일 동안의 증상을 기준으로 가려움증과 수면장애에 대한 주관적 증상을 10㎝ Visual Analogue Scale (VAS, 0=전혀 없다, 10=매우 심하다)을 이용하여 평가하였다.
시험부위 사진촬영을 위하여 디지털카메라(EOS 450D, Canon, Japan)를 적용하였으며, 일관된 촬영을 위하여 시험부위와 렌즈의 거리가 동일할 수 있도록 피시험자와 카메라의 위치를 고정한 후, 동일한 시험담당자가 스트로보를 사용하여 균일한 조명과 동일한 포지션에서 모든 피시험자의 아토피성 피부 증상이 있는 부위를 측정하였으며, 시험물질 사용 전과 비교하여 SCORAD index가 감소할수록 아토피성 피부 증상이 개선되었음을 의미한다. Hanifin & Rajka 아토피 진단 기준에 의한 육안평가는 시험물질 사용 전과 4주 사용 후, 8주 사용 후의 시점에서 이루어졌다.
SCORAD index 계산공식은 다음과 같다:
SCORAD =A/5 + 7B/2 + C (여기서, A = 면적 계산방법에 의한 피부 병변의 범위, B = 피부 병변의 심한 정도, C = 최근 3일간의 증상을 기준으로 한 가려움증과 수면 장애에 대한 주관적 증상)
모든 피시험자의 아토피성 피부 증상이 있는 부위 중 시험부위로 선정한 부위의 아토피성 피부 증상 개선도를 분석한 결과, SCORAD index가 시험물질 사용 전과 비교하여 4주 사용 후 22.06%, 8주 사용 후 41.34%가 감소되는 변화를 나타내었다. 또한 시험물질 사용 전과 비교하여 4주 사용 후, 8주 사용 후 통계적으로 유의하게 나타나(p<.001) 시험물질이 아토피성 피부 증상 개선에 도움을 주는 것으로 판단된다(표 5).
Figure PCTKR2017014880-appb-T000005
시험예3-2: Epsilon E100에 의한 표피수분 개선 효능 평가
시험물질의 표피수분 개선 평가를 위하여 Epsilon E100 (Biox Systems Ltd.,UK)을 적용하였다. Epsilon E100은 센서에 접촉된 피부 표면의 수분을 Epsilon (ε)값으로 산정하며, 피부 수분량이 높을수록 이미지 결과물의 명도가 증가하여 파란색 부분이 백색에 가깝게 변화되어 나타난다. 동일한 시험담당자가 모든 피시험자의 아토피성 피부 증상이 있는 부위 중 시험부위로 선정한 부위를 측정하였으며, 이에 대한 분석은 Epsilon E100 전용 분석 프로그램인 Epsilon E100 Software Installer V1을 이용하여 피부 수분의 변화를 분석하였다. 시험물질 사용전과 비교하여 측정값이 증가할수록 표피수분이 개선되었음을 의미한다. 기기측정은 시험물질 사용 전과 사용 직후, 4주 사용 후, 8주 사용 후의 시점에서 수행하였다.
그 결과, 피부 수분이 시험물질 사용 전과 비교하여 사용 직후 215.37%, 4주 사용 후 75.80%, 8주 사용 후 79.47%가 증가되는 변화를 나타내었다(표 6). 또한 시험물질 사용 전과 비교하여 사용 직후, 4주 사용 후, 8주 사용 후 통계적으로 유의하게 나타나(p<.001) 시험물질이 표피수분 개선에 도움을 주는 것으로 판단된다.
Figure PCTKR2017014880-appb-T000006
시험예 3-3: Vapometer에 의한 경피수분손실량 개선 효능 평가
시험물질의 경피수분손실량 개선 평가를 위하여 Vapometer (Delfin, Tech
nologies Ltd., Finland)를 적용하였다. 동일한 시험담당자가 모든 피시험자의 아토피성 피부 증상이 있는 부위 중 시험부위로 선정한 부위에 동일한 압력으로 probe를 접촉하여 경피수분손실량을 측정하였다. Vapometer는 측정 챔버 내의 습도센서를 통해 챔버 내부의 상대 습도(RH) 증가에 의한 증발량을 측정하며, 측정단위는 g/㎡/h 이다. 시험물질 사용 전과 비교하여 측정값이 감소할수록 경피수분손실량이 개선되었음을 의미한다. 기기측정은 시험물질 사용 전과 사용 직후, 4주 사용 후, 8주 사용 후의 시점에서 수행하였다.
그 결과, 경피수분손실량이 시험물질 사용 전과 비교하여 사용 직후 15.76%, 4주 사용 후 30.90%, 8주 사용 후 41.33%가 감소되는 변화를 나타내었다. 또한 시험물질 사용 전과 비교하여 사용 직후, 4주 사용 후, 8주 사용 후 통계적으로 유의하게 나타나(p<.01), 시험물질이 경피수분손실량 개선에 도움을 주는 것으로 나타났다(표 7).
Figure PCTKR2017014880-appb-T000007
시험예 3-4: 비디오 마이크로 스코프와 이미지 분석프로그램에 의한 각질 개선 효능 평가
시험물질의 각질 개선 평가를 위하여 비디오 마이크로 스코프(Skin Diagnosis System SDM, Bomtech, Korea)와 이미지 분석프로그램(Image J, National Institutes of Health, USA)을 적용하였다. 비디오 마이크로 스코프는 일관된 촬영을 위하여 균일한 조명과 동일한 포지션에서 동일한 시험담당자가 모든 피시험자의 아토피성 피부 증상이 있는 부위 중 시험부위로 선정한 부위를 250배 확대하여 측정하였다. 측정된 이미지는 Otsu의 방법에 따라 역치를 주어 이진화 하였으며, 이진화된 이미지는 역치 이상의 백색부위를 각질로 판단하여 전체 면적상 비율로 분석하였다. 시험물질 사용 전과 비교하여 측정값이 감소할수록 각질이 개선되었음을 의미한다. 기기측정은 시험물질 사용 전과 사용 직후, 4주 사용 후, 8주 사용 후의 시점에서 수행하였다.
그 결과, 피부 각질도가 시험물질 사용 전과 비교하여 사용 직후 62.87%, 4주 사용 후 55.84%, 8주 사용 후 63.47%가 감소되는 변화를 나타내었다. 또한 시험물질 사용 전과 비교하여 사용 직후, 4주 사용 후, 8주 사용 후 통계적으로 유의하게 나타나(p<.001) 시험물질이 각질 개선에 도움을 주는 것으로 확인되었다(표 8).
Figure PCTKR2017014880-appb-T000008
시험예 3-5: Mexameter에 의한 피부 진정 효능 평가
시험물질의 피부 진정효과를 평가하기 위하여 Mexameter (Mexameter MX18,Courage-Khazaka Electronic GmbH, Cologne, Germany)를 적용하였다. 동일한 시험담당자가 모든 피시험자의 아토피성 피부 증상이 있는 부위 중 시험부위로 선정한 부위의 동일한 지점을 동일한 압력으로 3회 연속으로 측정하고 그 평균값을 산정하여 분석에 사용하였다. Mexameter는 멜라닌 또는 헤모글로빈(붉은기)에 대응하는 서로 다른 종류의 파장대를 갖는 광선을 조사하여 반사되어 나오는 정도를 광학적 측정기법에 의해 수치로 표시하며, 측정값은 melanin index와 erythema index로 구성되어 있다. melanin index는 피부에 존재하는 melanin의 양을 나타내며, erythema index는 피부에 존재하는 헤모글로빈의 양을 나타낸다. 시험물질의 피부 진정효과를 측정하는 값으로는 피부 붉은 기를 나타내는 erythema index를 사용하였으며, 시험물질 사용 전과 비교하여 측정값이 감소할수록 피부 진정효과가 있음을 의미한다. 기기측정은 시험물질 사용 전과 사용 직후, 4주 사용 후, 8주 사용 후의 시점에서 수행하였다.
그 결과, 피부 붉은기를 나타내는 erythema index가 시험물질 사용 전과 비교하여 4주 사용 후 14.60%, 8주 사용 후 19.68%가 감소되는 변화를 나타내었다. 또한 시험물질 사용 전과 비교하여 4주 사용 후, 8주 사용 후 통계적으로 유의하게 나타나(p<.001) 시험물질이 피부 진정효과에 도움을 주는 것으로 나타났다(표 9).
Figure PCTKR2017014880-appb-T000009
시험예 3-:6: 건조에 의한 가려움 완화 효능 평가
① MoistureMeterD Compact에 의한 진피보습 개선 평가
시험물질의 건조에 의한 가려움 완화 평가 중 진피보습 개선 평가를 위하여
MoistureMeterD Compact (Delfine Technologies Ltd., Finland)를 적용하였으며, 동일한 시험담당자가 모든 피시험자의 아토피성 피부 증상이 있는 부위 중 시험부위로 선정한 부위에 수직으로 probe를 접촉하여 10초 동안 수평을 유지시키면서 진피수분을 측정하였다. MoistureMeterD Compact는 probe를 통해 300 ㎒의 주파수에서 2 ㎜ 깊이의 피부조직 유전율(TDC)을 측정하며, 측정단위는 %이다. 시험물질 사용 전과 비교하여 측정값이 증가할수록 진피보습이 개선되었음을 의미하며, 기기측정은 시험물질 사용 전과 사용 직후, 4주 사용 후, 8주 사용 후의 시점에서 수행하였다.
그 결과, 진피수분이 시험물질 사용 전과 비교하여 사용 직후 21.87%, 4주 사용 후 11.66%, 8주 사용 후 18.47%가 증가되는 변화를 나타내었다. 또한 시험물질 사용 전과 비교하여 사용 직후, 4주 사용 후, 8주 사용 후 통계적으로 유의하게 나타나(p<.01),시험물질이 진피보습 개선에 도움을 주는 것으로 확인되었다(표 10).
Figure PCTKR2017014880-appb-T000010
② 피시험자 설문조사를 이용한 건조에 의한 가려움 완화 평가
본 시험에서는 피시험자의 시험물질 사용 전후의 가려움증으로 인한 행동 및 습관상태에 관한 5문항과 10 ㎝ Visual Analogue Scale (VAS, 0=전혀 없다, 10=매우 심하다)을 이용하여 시험물질 사용 전후의 가려움증으로 인한 심리상태 3문항을 실시하였다.
본 실시예의 통계처리는 SPSS 17.0 for Windows 프로그램을 이용하여 분석하였다. 피시험자의 건조에 의한 가려움 완화 설문지 분석을 위하여 Wilcoxon-signed ranks test 분석을 실시하였으며, 일반적 설문지 분석은 평균, 표준편차, 빈도, 백분율을 실시하였다. 또한, 다양한 피부 개선도에 대한 기기측정 결과의 유의한 변화 여부를 분석하기 위하여 paired t -test 분석을 실시하였다.
그 결과, 표 11에 나타난 바와 같이, 가려움 정도는 시험물질 사용 전 3.25에서 4주 사용 후 2.17, 8주 사용 후 1.25로, 가려움 빈도는 시험물질 사용 전 2.88에서 4주 사용 후 1.58, 8주 사용 후 1.00으로, 수면시 가려움 정도는 시험물질 사용 전 2.54에서 4주 사용 후 1.33, 8주 사용 후 0.67로, 가려움이 가장 심할 때의 가려움 정도는 시험물질 사용 전 3.88에서 4주 사용 후 2.54, 8주 사용 후 1.50으로, 가려움이 가장 적을 때의 가려움 정도는 시험물질 사용 전 2.58에서 4주 사용 후 1.29, 8주 사용 후 0.79로 각각 감소됨을 나타내었다. 또한 시험물질 사용 전과 비교하여 4주 사용 후, 8주 사용 후 통계적으로 유의하게 나타나(p<.001) 시험물질이 가려움증으로 인한 행동 및 습관상태 개선에 도움을 주는 것으로 나타났다.
Figure PCTKR2017014880-appb-T000011
Figure PCTKR2017014880-appb-I000004
본 발명의 아토피성 피부 증상 개선용 조성물을 피부에 사용하는 경우, 표피및 경피 수분 손실을 억제하고, 각질을 개선하며, 우수한 피부 진정 효과를 제공할 뿐만 아니라, 건조에 의한 가려움을 완화하여 아토피 피부 증상의 전반에 걸쳐 탁월한 개선 효과를 나타낸다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (4)

  1. 고분자량 폴리감마글루탐산; 및
    저분자량 폴리감마글루탐산;을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부 증상 개선용 피부 외용제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고분자량 폴리감마글루탐산 및 상기 저분자량 폴리글루탐산을 1:1 내지 1:5의 비율로 함유하는 것을 특징으로 하는 아토피성 피부 증상 개선용 피부 외용제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 고분자량 폴리감마글루탐산의 분자량이 1,500kDa~3,500kDa인 것을 특징으로 하는 아토피성 피부 증상 개선용 피부 외용제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 저분자량 폴리감마글루탐산의 분자량이 0.5kDa~2kDa인 것을 특징으로 하는 아토피성 피부 증상 개선용 피부 외용제 조성물.
PCT/KR2017/014880 2016-12-19 2017-12-15 폴리감마글루탐산을 함유하는 아토피성 피부 증상 개선용 조성물 WO2018117550A1 (ko)

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