WO2018090670A1 - 一种屈西多巴及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种屈西多巴及其中间体的制备方法 Download PDF

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WO2018090670A1 PCT/CN2017/095604 CN2017095604W WO2018090670A1 WO 2018090670 A1 WO2018090670 A1 WO 2018090670A1 CN 2017095604 W CN2017095604 W CN 2017095604W WO 2018090670 A1 WO2018090670 A1 WO 2018090670A1
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oxopropionate
dibenzylamino
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孙国栋
王仲清
王海龙
周自洪
许勇波
罗忠华
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to an improved method for preparing cexidopa and a novel intermediate of cixidol.
  • Quxiedoba also known as L-threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine, is a compound of formula (VIII), a synthetic amino acid that causes abnormally reduced noradrenal cells in the brain.
  • the concentration of hormone returns to normal levels, thus improving various symptoms caused by norepinephrine deficiency, such as dizziness, dizziness and fatigue caused by orthostatic hypotension, gait stiffness in patients with Parkinson's disease, etc.
  • Patent US 3,920,728 discloses for the first time that 3,4-dibenzyloxybenzaldehyde and glycine are used as starting materials to react firstly to obtain racemic SU/Red-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl).
  • EP0024210A1, EP0084928A1 have improved the sequence of the chiral resolving agent, protecting group and deprotecting group on the basis of this route.
  • the biggest disadvantage of this type of method is that it requires two splits to obtain cexidopa, resulting in lower overall yield and higher cost.
  • WO2013142093A1 uses L-ephedrine as a resolving agent, and the serine derivative can obtain the L-threo serine derivative in one step, but the theoretical yield is still low due to the absence of configuration conversion in the resolution. And ephedrine is a controlled drug and is more difficult to obtain.
  • JPH01228946 discloses a novel method for synthesizing cixidol (Scheme 2) which uses (S)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionic acid as a starting material.
  • the steps of esterification, reduction, acetylation, oxidation and the like form an oxazoline derivative substituted with an acetoxymethyl group at the 4-position, and the compound is subjected to ring opening, oxidation, and deprotection to obtain dicedopa.
  • the method can obtain xicidoba in a stereoselective manner, the route is too long, the operation is cumbersome and complicated, and the starting material contains a chiral center, and the cost is high.
  • the four ester-substituted oxazoline derivatives can be formed in one step by reacting an N-carbonyl derivative with a halogen radical initiator or a tetravalent phosphonium salt.
  • the product, dicedopa can be directly obtained by ring-opening and deprotection, but there are still disadvantages in that the raw material is expensive and the post-treatment requires column chromatography.
  • WO2005085178 uses protected 3,4-dihydroxybenzaldehyde as starting material (Scheme 4), constructs a chiral center through a chiral metal coordination compound, and then deprotects to obtain dripopa.
  • the chiral selectivity is not reported in the patent, but due to the use of an excessive amount of heavy metals such as nickel, copper, or zinc, a large amount of heavy metal ion wastewater is generated, and environmental pollution is severe.
  • WO2016147133A1 discloses a synthesis method of ceceidopa using a chiral sulfenamide as a chiral auxiliary (Scheme 7), which is expensive, and the three-membered ring intermediate is unstable and the reaction yield is low.
  • the present invention provides the preparation of (2S,3R)-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-dibenzylamino-3-hydroxypropionate of formula (V).
  • R 1 is C 1-4 alkyl or benzyl
  • the present invention provides a method for preparing cixidol using the above method as a key step.
  • the two methods have the advantages of high yield, high stereoselectivity, easy availability of raw materials, simple process, economical and environmental protection, and are suitable for industrial production.
  • C1-6 alkyl specifically refers to the independently disclosed methyl, ethyl, C3 alkyl, C4 alkyl, C5 alkyl, and C6 alkyl groups.
  • linking substituents are described.
  • the Markush variable recited for that group is understood to be a linking group.
  • the definition of the Markush group for the variable is "alkyl” or "aryl”
  • the “alkyl” or “aryl” respectively represent the attached An alkylene group or an arylene group.
  • alkyl denotes a saturated straight or branched monovalent hydrocarbyl group containing from 1 to 20 carbon atoms, wherein the alkyl group may be optionally one or more Substituted by the substituents described in the invention.
  • the invention provides a novel preparation method of the intermediate (2S,3R)-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-dibenzylamino-3-hydroxypropionate of cixidol, which
  • the structure of the intermediate is as shown in formula (V):
  • the preparation method of the present invention comprises 3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-dibenzylamino-3-oxopropionate having the following structure in an organic solvent ( IV)
  • the asymmetric hydrogenation reaction is carried out in the presence of a hydrogen donor reagent and an organic base.
  • R 1 represents C 1-4 alkyl or benzyl; in some embodiments, R 1 is methyl, ethyl, t-butyl or benzyl.
  • R 2 represents C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkyl, phenyl or optionally substituted phenyl; in some embodiments, R 2 is methyl, p-methylphenyl, p-trifluoro Methylphenyl, pentafluorophenyl, trifluoromethyl or perfluorobutyl.
  • R 3 and R 4 each represent a phenyl group or a substituted phenyl group, or R 3 and R 4 together represent a butylene group; in some embodiments, R 3 and R 4 are each a phenyl group.
  • Ar represents benzene, optionally substituted benzene, cyclopentadiene, optionally substituted cyclopentadiene; in some embodiments, the Ar is benzene or Isopropyltoluene or cyclopentadiene.
  • P represents oxygen, a chemical bond or CH 2 .
  • Q represents hydrogen or an alkyl group; in some embodiments, Q is hydrogen or methyl.
  • the rhodium catalyst (VII) or the rhodium catalyst (VIII) may be any rhodium catalyst conforming to the above definition; for example, the rhodium catalyst (VII) or the rhodium catalyst (VIII) may be a rhodium catalyst of the following structure:
  • the rhodium catalyst (VII) is catalyst VII-A, catalyst VII-B, catalyst VII-E, or catalyst VII-G; in some embodiments, rhodium catalyst (VIII) is catalyst VIII-A.
  • the asymmetric hydrogenation reaction can be carried out in any suitable organic solvent; for example, the organic solvent can be dichloromethane, toluene, N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or a combination thereof; In the embodiment, the organic solvent is dichloromethane, toluene, N,N-dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • the hydrogen donor reagent can be any suitable hydrogen donor reagent; in some embodiments, the hydrogen donor reagent is formic acid.
  • the organic base may be any suitable organic base; in some embodiments, the organic base is diethylamine, diisopropylamine, bicyclic Hexylamine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, or a combination thereof.
  • the rhodium catalyst (VII) or the rhodium catalyst (VIII) may be used in an amount of any suitable catalyst; for example, relative to 1 mol of 3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-dibenzyl.
  • the amide catalyst (VII) or the ruthenium catalyst (VIII) may be used in an amount of from 0.001 mole to 0.1 mole; in some embodiments, relative to 1 mole of 3-(3, 4-Dibenzyloxyphenyl)-2-dibenzylamino-3-oxopropionate, the rhodium catalyst (VII) or rhodium catalyst (VIII) is used in an amount of 0.015 mol.
  • the amount of the organic base may be any suitable amount of the organic base; for example, relative to 1 mole of 3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-dibenzylamino-3-oxopropionic acid
  • the ester may be used in an amount of from 1 mole to 10 moles; in some embodiments, relative to 1 mole of 3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-dibenzylamino-3.
  • An oxopropionate, the organic base being used in an amount of 7 moles.
  • the asymmetric hydrogenation reaction can be carried out at any suitable temperature; for example, the reaction is carried out at about 0 degrees Celsius or below; in some embodiments, the reaction is carried out at about 40 degrees Celsius, 60 degrees Celsius, or 80 degrees Celsius.
  • the reaction end point is monitored by high performance liquid chromatography (HPLC), when the compound of formula (IV) is 3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-dibenzylamino-3.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the reaction is considered to be completed, and the reaction time is usually from 15 to 80 hours depending on the substrate and the catalyst.
  • the present invention also provides a method for synthesizing cixidol with the asymmetric hydrogenation reaction as a key step.
  • the method includes the following steps:
  • R 1 represents C 1-4 alkyl or benzyl
  • R 2 represents C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkyl, phenyl, or optionally substituted phenyl;
  • R 3 and R 4 each independently represent a phenyl group or a substituted phenyl group, or R 3 and R 4 together represent a butylene group;
  • Ar is a ligand selected from the group consisting of benzene, optionally substituted benzene, cyclopentadiene, and optionally substituted cyclopentadiene;
  • P represents oxygen, chemical bond or CH 2 ;
  • Q represents hydrogen or an alkyl group.
  • the organic solvent described in the step (b) may be any suitable organic solvent; in some embodiments, the organic solvent is tetrahydrofuran;
  • the inorganic base in the step (b) may be any suitable inorganic base; for example, the inorganic base may be an alkali metal hydroxide or a hydrate thereof; in some embodiments, the inorganic base is sodium hydroxide;
  • the organic solvent in the step (c) may be any suitable organic solvent; for example, the organic solvent may be methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, or a combination thereof; in some embodiments, the organic solvent is ethanol or isopropanol. ;
  • the aqueous hydrochloric acid solution may be any suitable concentration; for example, the concentration of aqueous hydrochloric acid may be 0-12 mol / L; in some embodiments, the concentration of aqueous hydrochloric acid solution is 3mol / L, 5mol / L;
  • the hydrogen pressure in step (c) may be any suitable pressure; for example, the hydrogen pressure may be from 1 to 50 atm; in some embodiments, the hydrogen pressure is from 1 atm, 30 atm.
  • the preparation method thereof can include the following steps:
  • the intermediate 3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-3-oxopropionate (II) can be obtained by the method of the following step (a1) or (a2);
  • R 1 is as defined above; and X is a halogen selected from chlorine, bromine or iodine.
  • the halogenating agent described in step (b) may be any suitable halogenating agent; for example, the halogenating agent may be sulfonyl chloride, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, Dibromohydantoin, bromine or N-iodosuccinimide; in certain embodiments, the halogenating agent is sulfonyl chloride, N-bromosuccinimide, dibromohydantoin, N-iodine Desuccinimide
  • the acid binding agent described in the step (c) may be any suitable organic or inorganic base; for example, the acid binding agent may be an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium acetate, phosphoric acid. Dipotassium hydrogen, disodium hydrogen phosphate, or a combination thereof, an organic base such as triethylamine, pyridine, N,N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, or a combination thereof; in some embodiments, The acid binding agent is potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, triethylamine, pyridine, potassium acetate, diisopropylethylamine;
  • Step (c) can be carried out at any suitable temperature; for example, the reaction temperature can be 0 ° C ⁇ 150 ° C; in some embodiments, the reaction temperature is room temperature, 58 ° C, 76 ° C, 100 ° C;
  • Step (c) can be carried out in any suitable organic solvent; in some embodiments, the reaction solvent is N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, ethanol or a combination thereof.
  • the reaction solvent is N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, ethanol or a combination thereof.
  • the phenolic hydroxyl group and the protecting group of the amino group are unified into a benzyl group, which can be completely removed at one time, saving operation and improving production efficiency.
  • this protection method is also a key factor for ensuring high stereoselectivity, and the amino protecting group is benzyl. If the base is replaced, the asymmetric hydrogenation reaction cannot be made to have higher stereoselectivity. Therefore, the technology is more green and efficient, and more in line with the needs of industrial production.
  • Figure 1 is a synthetic route diagram of cixidoba.
  • reagents used in the present invention are all commercially available or can be prepared by the methods described herein.
  • mmol means millimolar
  • h means hour
  • g means gram
  • ml means liter
  • atm means standard atmospheric pressure
  • PE means petroleum ether
  • EA means ethyl acetate
  • DCM means dichloromethane
  • 1 H NMR means nuclear magnetic resonance spectrum
  • LCMS refers to liquid chromatography
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • CDCl 3 refers to deuterated chloroform.
  • Phenylphosphonium dichloride [RuCl 2 (benzene)] 2 (118 mg), N-((1R,2R)-2-amino-1,2-diphenylethyl)trifluoromethyl was added sequentially in a Schlenk bottle.
  • Sulfonamide TfDPEN 150 mg
  • 0.5 mL of diisopropylethylamine and 5 mL of isopropanol the whole reaction system was replaced with nitrogen three times, the reaction was heated to 80 ° C, and the reaction was carried out for 1 hour to obtain a catalyst VII-G solution, and the temperature was lowered to room temperature. spare.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

涉及一种屈西多巴中间体(2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸酯的制备方法，其包括在有机溶剂中，3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯在钌催化剂的催化下，在氢供体试剂及有机碱的存在下进行不对称氢化反应。所述的反应在一步之内高收率高立体选择性的引入了屈西多巴的两个手性中心，更进一步的，以该反应为基础，设计了一种屈西多巴的制备方法,该方法路线简短，能够立体选择性的合成屈西多巴。

Description

一种屈西多巴及其中间体的制备方法 技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种改进的屈西多巴及一种新的屈西多巴中间体的制备方法。
背景技术
屈西多巴，也称为L-苏-3-(3,4-二羟基苯基)丝氨酸,式(VIII)所示化合物，是一种合成氨基酸，可使脑内异常降低的去甲肾上腺素浓度恢复至正常水平，因而可改善去甲肾上腺素缺乏引起的各种症状，如直立性低血压所致头昏、头晕和乏力，帕金森病患者的步态僵直等，
Figure PCTCN2017095604-appb-000001
专利US3920728(路线一)首次公开了以3,4-二苄氧基苯甲醛和甘氨酸为起始物料，先反应得到消旋的苏/赤-3-(3,4-二苄氧基苯基)-N-苄氧羰基丝氨酸，经过二环己基胺拆分，得到消旋的苏-3-(3,4-二苄氧基苯基)-N-苄氧羰基丝氨酸，该物质进一步用麻黄碱或苏-3-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇拆分，得到苏-3-(3,4-二苄氧基苯基)-N-苄氧羰基丝氨酸，最后氢化脱保护基得到L-苏-3-(3,4-二羟基苯基)丝氨酸的方法。
EP0024210A1、EP0084928A1在该路线的基础上对手性拆分剂、保护基及脱保护基顺序进行了改进。该类方法最大的缺点是需要经过两次拆分才能够得到屈西多巴，总收率较低，成本较高。
WO2013142093A1采用L-麻黄碱作拆分剂，丝氨酸衍生物只需一步拆分便可得到L-苏式的丝氨酸衍生物，但是由于拆分中并未发生构型转化，理论收率仍旧很低，且麻黄碱属于管制药品，较难获得。
Figure PCTCN2017095604-appb-000002
JPH01228946公开了一种新的合成屈西多巴的方法(路线二)，该方法以(S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸为起始物料，经过酯化、还原、乙酰化、氧化等步骤形成4位被乙酰氧基甲基取代的噁唑啉衍生物，该化合物经过开环、氧化、脱保护得到屈西多巴。该方法虽然能够立体选择性的得到屈西多巴，但是路线过长，操作繁琐复杂，且起始物料中即含有手性中心，成本较高。
Figure PCTCN2017095604-appb-000003
GB2300858(路线三)虽然对路线二进行了改进，4位被酯基取代的噁唑啉衍生物能在一步之内由N-羰基衍生物与卤素自由基引发剂或者四价铈盐反应形成，再经过开环和脱保护基可以直接得到产物屈西多巴，但仍然存在原料价格昂贵，后处理需要柱层析的缺点。
Figure PCTCN2017095604-appb-000004
WO2005085178以保护的3,4-二羟基苯甲醛为起始物料(路线四)，经过手性金属配位化合物构建手性中心，再经脱保护得到屈昔多巴。专利中未报道手性选择性，但由于使用了过量的金属镍、铜、或锌等重金属，因此产生大量重金属离子废水，环境污染严重。
Figure PCTCN2017095604-appb-000005
Sang-Ho Baik[Biotechnology Letters(2010),32(1),143-149]以3,4-二羟基苯甲醛和甘氨酸为起始物 料，经醛缩酶催化直接构筑C-C键。以酶催化该反应，优点是路线短，反应温和，成本低。但酶反应需要严格的条件，并且目前以酶催化合成屈昔多巴还未有实现工业化生产的报道，多为实验室研究阶段。并且酶的反应过程中，手型选择性并不高，仍有一部分杂质异构体存在(路线五)。
Figure PCTCN2017095604-appb-000006
JPH09249626报道的路线(路线六)反应步骤较短，每步化学反应收率较高，在反应过程中直接构筑了手性中心，无需拆分。但工艺所涉及反应使用了剧毒易爆的叠氮化钠，存在安全隐患，因此不适合于工业化生产。
Figure PCTCN2017095604-appb-000007
WO2016147133A1公开了以手性亚磺酰胺作为手性助剂的屈西多巴的合成方法(路线七)，该手性试剂价格昂贵，且三元环中间体不稳定，反应收率很低。
发明内容
发明概述
第一方面，本发明提供了制备式(V)所示的(2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸酯的方法，
Figure PCTCN2017095604-appb-000009
其中，R1为C1-4烷基或苄基；
其包括在有机溶剂中，3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯在钌催化剂的催化下，在氢供体试剂及有机碱的存在下进行不对称氢化反应。
第二方面，本发明提供了以上述方法为关键步骤制备屈西多巴的方法，两种方法具有高收率高立体选择性、原料易得、工艺简洁、经济环保等优点，适合工业化生产。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
本发明提供新的屈西多巴中间体(2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸酯的制备方法，该中间体其结构如式(V)所示：
Figure PCTCN2017095604-appb-000010
本发明所述的制备方法，其包括，在有机溶剂中，具有下列结构的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯(IV)
Figure PCTCN2017095604-appb-000011
在催化量的钌催化剂(VII)
Figure PCTCN2017095604-appb-000012
或催化量的钌催化剂(VIII)
Figure PCTCN2017095604-appb-000013
的催化下进行不对称氢化反应；
所述不对称氢化反应在氢供体试剂及有机碱的存在下进行。
其中，
R1表示C1-4烷基或苄基；在一些实施例中，R1为甲基、乙基、叔丁基或苄基。
R2表示C1-6烷基、任意取代的C1-6烷基、苯基或任意取代的苯基；在一些实施例中，R2为甲基、对甲基苯基、对三氟甲基苯基、五氟苯基、三氟甲基或全氟丁基。
R3、R4分别表示苯基或取代苯基，或R3、R4一起表示亚丁基；在一些实施例中，R3、R4均为苯基。
Ar表示苯、任意取代的苯、环戊二烯、任意取代的环戊二烯；在一些实施例中，所述的Ar为苯或、 异丙基甲苯或环戊二烯。
P表示氧、化学键或CH2。
Q表示氢或烷基；在一些实施例中，Q为氢或甲基。
所述钌催化剂(VII)或钌催化剂(VIII)可以是任意符合上述定义的钌催化剂；例如，钌催化剂(VII)或钌催化剂(VIII)可以是下列结构的钌催化剂：
Figure PCTCN2017095604-appb-000014
在一些实施例中，钌催化剂(VII)为催化剂VII-A、催化剂VII-B、催化剂VII-E或催化剂VII-G；在一些实施例中，钌催化剂(VIII)为催化剂VIII-A。
所述的不对称氢化反应可以在任意适宜的有机溶剂中进行；例如，所述的有机溶剂可以是二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或其组合；在一些实施例中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
所述的氢供体试剂可以是任意适宜的氢供体试剂；在一些实施例中，所述的氢供体试剂为甲酸。
所述的有机碱可以是任意适宜的有机碱；在一些实施例中，所述的有机碱为二乙胺、二异丙胺、二环 己基胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、或其组合。
所述的钌催化剂(VII)或钌催化剂(VIII)的用量可以是任意适宜的催化剂用量；例如，相对于1摩尔的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯，所述钌催化剂(VII)或钌催化剂(VIII)的用量可以为0.001摩尔至0.1摩尔；在一些实施例中，相对于1摩尔的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯，所述钌催化剂(VII)或钌催化剂(VIII)的用量为0.015摩尔。
所述的有机碱用量可以是任意适宜的有机碱用量；例如，相对于1摩尔的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯，所述有机碱的用量可以是1摩尔至10摩尔；在一些实施例中，相对于1摩尔的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯，所述有机碱的用量为7摩尔。
所述不对称氢化反应可以在任意适宜的温度下进行；例如，所述的反应在大约0摄氏度或100摄氏度以下进行；在一些实施例中，反应在大约40摄氏度、60摄氏度或80摄氏度进行。
本发明所述的反应，采用高效液相(HPLC)监控反应终点，当式(IV)所示的化合物3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯的HPLC纯度小于或等于5％时即视为反应结束，随着底物及催化剂不同，反应时间通常在15-80小时。
反应结束后，将反应液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，即得产物(2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸酯(V)。
本发明还提供一种以所述不对称氢化反应为关键步骤的屈西多巴的合成方法。所述方法包括以下步骤：
(a)在有机溶剂中，式(IV)所示的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯
Figure PCTCN2017095604-appb-000015
在催化量钌催化剂(VII)
Figure PCTCN2017095604-appb-000016
或催化量钌催化剂(VIII)
Figure PCTCN2017095604-appb-000017
的催化下，在氢供体试剂和有机碱的存在下进行不对称氢化反应，
其中，
R1表示C1-4烷基或苄基；
R2表示C1-6烷基、任意取代的C1-6烷基、苯基、或任意取代的苯基；
R3、R4分别独立地表示苯基或取代苯基，或R3、R4一起表示亚丁基；
Ar为选自苯、任意取代的苯、环戊二烯、任意取代的环戊二烯的配体；
P表示氧、化学键或CH2；
Q表示氢或烷基。
(b)式(V)所示的化合物在有机溶剂与水的混合溶剂中在无机碱的作用下水解，制备获得式(VI)所示的(2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸，
Figure PCTCN2017095604-appb-000018
(c)式(VI)所示的化合物在水溶性有机溶剂中在盐酸水溶液和Pd/C作用下与氢气发生氢化反应制备式(IX)所示的屈西多巴，
Figure PCTCN2017095604-appb-000019
其中，
步骤(b)中所述的有机溶剂可以是任意适宜的有机溶剂；在一些实施例中，所述有机溶剂为四氢呋喃；
步骤(b)中的无机碱可以是任意适宜的无机碱；例如，无机碱可以为碱金属氢氧化物或其水合物；在一些实施例中，无机碱为氢氧化钠；
步骤(c)中的有机溶剂可以是任意适宜的有机溶剂；例如，有机溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、或其组合；在一些实施例中，有机溶剂为乙醇、异丙醇；
步骤(c)中，盐酸水溶液可以是任意适宜的浓度；例如，盐酸水溶液浓度可以为0-12mol/L；在一些实施例中，盐酸水溶液浓度为3mol/L、5mol/L；
步骤(c)中氢气压力可以是任意适宜的压力；例如，氢气压力可以为1-50atm；在一些实施例中，氢气压力为1atm、30atm。
在一些实施例中，步骤(a)中所述的式(IV)所示的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯
Figure PCTCN2017095604-appb-000020
其制备方法可以包括以下步骤：
(a)中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(II)的制备；
中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(II)可通过下列步骤(a1)或(a2)中的方法制备得到；
(a1)化合物3,4-二苄氧基苯甲酸(I)在氯化亚砜作用下生成中间体3,4-二苄氧基苯甲酰氯(I-a)，中间体(I-a)在碱的作用下与麦氏酸反应生成中间体5-(3,4-二苄氧基苯甲酰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(I-b)，中间体(I-b)与结构为R1OH的醇反应制备中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(II)，反应式如下：
Figure PCTCN2017095604-appb-000021
(a2)化合物3,4-二苄氧基苯甲酸(I)在氯化亚砜作用下生成中间体3,4-二苄氧基苯甲酰氯(I-a)，中间体(I-a)在氯化镁与三乙胺的的作用下与丙二酸单酯钾盐反应制备中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(II)，反应式如下：
Figure PCTCN2017095604-appb-000022
(b)中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(II)与卤代试剂反应制备下列结构的中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-卤代-3-氧代丙酸酯(III)
Figure PCTCN2017095604-appb-000023
(c)中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-卤代-3-氧代丙酸酯(III)与二苄胺在缚酸剂的作用下反应制备具有下列结构的中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯(IV)
Figure PCTCN2017095604-appb-000024
其中，R1定义如前所述；X为选自氯、溴或碘的卤素。
其中，
步骤(b)中所述的卤代试剂可以是任意适宜的卤代试剂；例如，卤代试剂可以是磺酰氯、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺，二溴海因、溴素或N-碘代丁二酰亚胺；在某些实施例中，卤代试剂为磺酰氯、N-溴代丁二酰亚胺，二溴海因、N-碘代丁二酰亚胺；
步骤(c)中所述的缚酸剂可以是任意适宜的有机碱或者无机碱；例如，缚酸剂可以是无机碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、或其组合，有机碱例如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、或其组合；在一些实施例中，缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、醋酸钾、二异丙基乙胺；
步骤(c)可以在任意适宜的温度下进行；例如，反应温度可以为0℃～150℃；在一些实施例中，反应温度为室温、58℃、76℃、100℃；
步骤(c)可以在任意适宜的有机溶剂中进行；在一些实施例中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、乙醇或其组合。
本发明所提供的屈西多巴的合成方法与现有技术相比具有以下优点：
1.利用不对称催化技术，在一步之内高收率高立体选择性的引入了屈西多巴的两个手性中心，使得目标产物的对映选择性(>98.5％ee)和非对映选择性都很高(dr>99:1)，理论收率由原先拆分工艺的25％提高至100％；
2.原料便宜易得，反应操作简单，无苛刻条件的反应；
3.将酚羟基和氨基的保护基统一为苄基，不仅可以一次性全部脱除，节约操作并提高生产效率，同时，这种保护方式也是保证高立体选择性的关键因素，氨基保护基苄基若被替换，无法使不对称氢化反应有较高立体选择性。因此该技术更加绿色高效，更符合工业化生产的需求。
附图说明
附图1为屈西多巴的合成路线图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，atm表示标准大气压,PE表示石油醚，EA表示乙酸乙酯，DCM表示二氯甲烷，1H NMR指核磁氢谱，LCMS指液质联用，HPLC指高效液相色谱，CDCl3指氘代氯仿。
实施例1 3-(3,4-二苄氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯(II-A)的制备
向反应瓶中加入200g化合物3,4-二苄氧基苯甲酸(I)，用1000mL二氯甲烷溶解，室温滴加120g氯化亚砜；于40℃搅拌回流，得到澄清溶液备用。另外一个反应瓶中加入87g N,N-二甲氨基吡啶和76.3g麦氏酸，用500mL二氯甲烷溶解，30℃下滴加上述溶液，加完后于30℃反应24h，反应完毕后用2000mL1mol/L的稀盐酸洗涤，有机相减压浓缩去除二氯甲烷，残留物加入1000mL甲醇，升温至回流反应5h。反应完毕，降温至0℃，析出固体，经抽滤洗涤得到白色固体131g，收率56％。
实施例2 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(II-B)的制备
反应瓶中加入50g化合物3,4-二苄氧基苯甲酸(I)，用300mL四氢呋喃溶解，室温滴加40g氯化亚砜；于40℃搅拌，得到澄清酰氯溶液备用。在另外一个反应瓶中加入50g丙二酸单乙酯钾盐和500mL四氢呋喃。再加入35g无水氯化镁和40g三乙胺，30℃搅拌2小时，滴加上述酰氯溶液，加完后于30℃反应24h，反应完毕后加入500mL 1mol/L的稀盐酸，用200mL乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得淡黄色油状物，经乙醇水打浆得到白色固体56.7g，收率93.6％。
实施例3 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸苄酯(II-C)的制备
反应瓶中加入10g化合物3,4-二苄氧基苯甲酸(I)，用100mL四氢呋喃溶解，室温滴加10g氯化亚砜；于40℃搅拌，得到澄清酰氯溶液备用。另外一个反应瓶中加入15g丙二酸单苄酯钾盐和100mL四氢呋喃。再加入7g无水氯化镁和10g三乙胺，30℃搅拌2小时，滴加上述酰氯溶液，加完后于30℃反应2h，反应完毕后加入100mL 1mol/L的稀盐酸，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得淡黄色油状物11.2g，收率80.2％。
实施例4 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸叔丁酯(II-D)的制备
反应瓶中加入33g化合物I，用120mL四氢呋喃溶解，室温滴加20g氯化亚砜；于40℃搅拌，得到澄清酰氯溶液，减压浓缩出去四氢呋喃，残留物用50mL四氢呋喃溶解备用。另外一个反应瓶中加入23g乙酸叔丁酯和100mL四氢呋喃。-20℃下滴加120mL二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，滴加完后搅拌0.5小时，滴加上述酰氯溶液，加完后升温至30℃反应8小时，反应完毕后加入200mL 1mol/L的稀盐酸，用200mL乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得淡黄色固体42.1g，收率97.3％。
实施例5 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-氯-3-氧代丙酸甲酯(III-A)的制备
在反应瓶中加入80g化合物3-(3,4-二苄氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯(II-A)，用250mL二氯甲烷溶解，室温下加入29g磺酰氯，搅拌反应10h。反应完毕，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液，分液，有机相减压浓缩得到84g泡沫状III-A，收率99.0％。
实施例6 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-溴-3-氧代丙酸乙酯(III-B)的制备
在反应瓶中加入57g化合物3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(II-B)，用150mL二氯甲烷溶解，室温下加入36g N-溴代丁二酰亚胺，搅拌反应24h。反应完毕，加入500mL饱和亚硫酸氢钠水溶液，分液，有机相减压浓缩得到63.1gIII-B，收率93.1％。
实施例7 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-溴-3-氧代丙酸苄酯(III-C)的制备
在反应瓶中加入75mL甲苯和9.3g化合物3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸苄酯(II-C)，搅拌溶解，室温下加入2.57g二溴海因，保温反应16小时。反应完毕，加入100mL饱和亚硫酸氢钠水溶液，分液，有机相减压浓缩得到10.6g III-C，收率97.2％。
实施例8 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-碘-3-氧代丙酸叔丁酯(III-D)的制备
在反应瓶中加入120ml甲苯和22g化合物3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸叔丁酯(II-D)，搅拌溶解，室温下加入11g N-碘代丁二酰亚胺，保温反应4小时。反应完毕，加入200mL饱和亚硫酸氢钠水溶液，分液，有机相减压浓缩得到20.9g III-D，收率75％。
实施例9 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸甲酯(IV-A)的制备
在反应瓶中加入500mL N,N-二甲基甲酰胺、80g3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-氯-3-氧代丙酸甲酯(III-A)、40g二苄胺，搅拌溶解后室温加入碳酸钾28g，保温反应48小时。反应完毕，加入500mL水，用300mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相减压蒸干，残留物用甲醇重结晶，得到76.4g化合物IV-A，收率68.54％。
实施例10 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸乙酯(IV-B)的制备
在反应瓶中加入350mL乙腈、50g 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-溴-3-氧代丙酸乙酯(III-B)、40mL二苄胺，搅拌溶解后室温加入碳酸氢钠12.6g，升温至回流反应24小时。反应完毕，降至室温，加入500mL水，用250mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相减压蒸干，残留物用正己烷重结晶，得到50.2g化合物IV-B收率81.1％。
实施例11 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸乙酯的(IV-B)的制备
在反应瓶中加入50mL乙腈、5g3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-溴-3-氧代丙酸乙酯(III-B)、4mL二苄胺，搅拌溶解后室温加入1mL三乙胺，升温至回流反应5小时；反应完毕，降至室温，加入50mL水，用25mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相减压蒸干，残留物用正己烷重结晶，得到5.9g化合物IV-B收率95％。
实施例12 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸苄酯(IV-C)的制备
反应瓶中加入50mL DMSO、4g 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-溴-3-氧代丙酸苄酯(III-C)、2.4mL二苄胺， 搅拌溶解后室温加入3mL吡啶，升温至100℃反应5小时。反应完毕，降至室温，加入50mL水，用25mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相减压蒸干，残留物用PE/EA/DCM＝50:1:2.5柱层析洗脱得3.5gIV-C收率74.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.18(m,23H),7.18–7.08(m,4H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),5.36(d,J＝12.2Hz,1H),5.22(s,2H),5.19(d,J＝12.3Hz,1H),5.05(q,J＝11.7Hz,2H),4.94(s,1H),3.89(q,J＝13.6Hz,4H).
实施例13 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸叔丁酯(IV-D)的制备
在反应瓶中加入120ml 95乙醇、20g3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-碘-3-氧代丙酸叔丁酯(III-D)、15mL二苄胺，搅拌溶解后室温加入7.0g醋酸钾，升温至78摄氏度反应2小时。反应完毕，降至室温，加入120mL水，析出固体，抽滤，所得固体用50mL的1:1乙醇水溶液洗涤，得到17.5g IV-D，收率78％。
实施例14 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸乙酯(IV-B)的制备
在反应瓶中加入50mL丙酮、10g 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-溴-3-氧代丙酸乙酯(III-B)、6mL二苄胺，搅拌溶解后室温加入5mL二异丙胺基乙胺，升温至56℃，反应8小时。反应完毕，降至室温，加入100mL水，析出固体，抽滤，所得固体用水洗涤得到8.9g化合物IV-B收率74.2％。
实施例15 (2S,3R)-3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸甲酯(V-A)的制备
在Schlenk瓶中依次加入4-甲基异丙基苯基二氯化钌[RuCl2(p-Cymene)]2(250mg)，N-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基)甲磺酰胺MsDPEN(270mg)，0.5ml三乙胺以及10mL异丙醇，整个反应体系用氮气置换3次，反应升温至80摄氏度，反应1小时，得催化剂VII-A溶液，降温至室温备用。
将22.5g 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸甲酯(IV-A)、200mLDCM以及38mL三乙胺加入到上述反应瓶中，降温至0摄氏度，然后将45mL甲酸缓慢加入，加完后在氮气保护下升温至40摄氏度开始反应。反应约60小时取样中控，反应完全。反应液用水洗涤两次，减压蒸馏除去溶剂得产物V-A，剩余物柱层析纯化得白色固体，收率75％，非对映选择性为98:2，ee>98％.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.32(m,20H),6.83(d,J＝8.0,1H),6.75-6.72(m,2H),5.10(s,2H),5.02-4.95(m,2H),4.92(d,J＝8.1,1H),4.24(s,1H),4.18(s,1H),4.09-4.03(m,1H),3.68(s,3H),3.54(d,J＝11.9,2H),3.42(d,J＝11.9,1H).
[M+H]+(LCMS)＝588.3
实施例16 (2S,3R)-3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸乙酯(V-B)的制备
在Schlenk瓶中依次加入4-甲基异丙基苯基二氯化钌[RuCl2(p-Cymene)]2(1.38g)，N-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基)三氟甲磺酰胺TfDPEN(1.55g)，3ml三乙胺以及30mL异丙醇，整个反应体系用氮气置换3次，反应升温至80摄氏度，反应1小时，得催化剂VII-B溶液，降温至室温备用。
将50g 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸乙酯(IV-B)、500mLDCM以及 140mL三乙胺加入到上述反应瓶中，降温至0摄氏度，然后将100mL甲酸缓慢加入，加完后在氮气保护下升温至40摄氏度开始反应。反应约35小时取样中控，反应完全。反应液用水洗涤两次，减压蒸馏除去溶剂得棕色固体V-B，收率85％，产物V-B的非对映选择性为99:1，ee>98.5％.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.31(m,20H),6.83(d,J＝8.0,1H),6.76-6.73(m,2H),5.12(s,2H),5.04-4.95(m,2H),4.90(d,J＝8.0,1H),4.24(s,1H),4.21-4.14(m,3H),4.09-4.03(m,1H),3.52(d,J＝12.0,2H),3.40(d,J＝12.0,1H),1.21(t,J＝8.0,3H).
[M+H]+(LCMS)＝602.3
实施例17 (2S,3R)-3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸乙酯(V-B)的制备
在Schlenk瓶中依次加入苯基二氯化钌[RuCl2(benzene)]2(118mg)，N-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基)三氟甲磺酰胺TfDPEN(150mg)，0.5mL二异丙基乙胺以及5mL异丙醇，整个反应体系用氮气置换3次，反应升温至80摄氏度，反应1小时，得催化剂VII-G溶液，降温至室温备用。
将2.5g 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸乙酯(IV-B)、50mL甲苯以及8mL二异丙基乙胺加入到上述反应瓶中，降温至0摄氏度，然后将10mL甲酸缓慢加入，加完后在氮气保护下升温至80摄氏度开始反应。反应约40小时取样中控，反应完全。反应液用水洗涤两次，减压蒸馏除去溶剂得棕色固体V-B，收率79％，产物V-B的非对映选择性为95:5，ee～90.5％。
实施例18 (2S,3R)-3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸乙酯(V-B)的制备
将10.0g 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸乙酯(IV-B)、552mg催化剂VIII-A、80mL二氯甲烷以及1.6g二乙胺加入到250mL反应瓶中，降温至0摄氏度，然后将2.5g甲酸缓慢加入，加完后在氮气保护下升温至40摄氏度开始反应。反应约39小时取样中控，转化率100％。反应液用水洗涤两次，减压蒸馏除去溶剂得棕色固体V-B，收率99％，产物V-B的非对映选择性为99:1，ee＝99.1％.
实施例19 (2S,3R)-3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸苄酯(V-C)的制备
在Schlenk瓶中依次加入4-甲基异丙基苯基二氯化钌[RuCl2(p-Cymene)]2(2.5mg)，N-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基)-2,3,4,5,6-五氟苯磺酰胺pentaF-DPEN(3.5mg)，0.1mL三乙胺以及1mL异丙醇，整个反应体系用氮气置换3次，反应升温至80摄氏度，反应1小时，得催化剂VII-E溶液，降温至室温备用。
将3g 3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸苄酯(IV-C)、20mLDCM以及7mL三乙胺加入到上述反应瓶中，降温至0摄氏度，然后将5mL甲酸缓慢加入，加完后在氮气保护下升温至40摄氏度开始反应。反应约80小时取样中控，转化率为33％。反应液用水洗涤两次，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得棕色固体V-C，产物V-C的非对映选择性为>99:1，ee>99％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.11(m,25H),6.79–6.61(m,3H),5.17–5.03(m,3H),5.01–4.79(m,4H),4.08(t,J＝11.4Hz,2H),3.80(s,1H),3.40(t,J＝11.4Hz,3H).
[M+H]+(LCMS)＝663.3
实施例20 (2S,3R)-3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸(VI)的制备
在反应瓶中加入41g(2S,3R)-3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸乙酯(V-B)，溶解于400mL四氢呋喃溶解，加入54g NaOH和500mL水，于室温搅拌，反应6小时；反应完毕后先用稀盐酸调节pH 6-7，用300ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，减压蒸除溶剂，得黄色固体35g VI，收率91.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.15(m,20H),6.73(t,J＝10.5Hz,3H),5.00(s,3H),4.89(dd,J＝22.6,11.8Hz,2H),4.00(d,J＝13.1Hz,2H),3.67(d,J＝13.2Hz,2H),3.46(d,J＝8.4Hz,1H).
[M+H]+(LCMS)＝574.3
实施例21 屈昔多巴(IX)的制备
向不锈钢高压釜中，加入4.2g(2S,3R)-3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸(VI)、50mL乙醇，3M HCl溶液，室温搅拌使反应液溶清，再加入1g Pd/C，H2置换3次，反应在30atm H2下室温搅拌反应2小时，反应完全，过滤去除钯碳，用Et3N调节pH至6左右，析出固体，过滤得到1.5g屈昔多巴，收率96％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),6.76(s,1H),6.62(dd,J＝23.2,7.4Hz,2H),4.86(d,J＝3.5Hz,1H),3.23(d,J＝3.7Hz,1H).
[M+H]+(LCMS)＝214.1
实施例22 屈昔多巴(IX)的制备
向不锈钢高压釜中，加入20g(2S,3R)-3-(3,4-二(苄氧基)苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸(VI)、200mL异丙醇，5M HCl溶液，室温搅拌使反应液溶清，再加入5g Pd/C，H2置换3次，反应在1atm H2氛围下室温搅拌反应12小时；反应完全，过滤去除钯碳，用Et3N调节pH至6左右，析出固体，过滤得到7.0g屈昔多巴，收率94.2％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (24)

  1. 一种制备式(V)所示的(2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸酯的方法，
    Figure PCTCN2017095604-appb-100001
    其中，R1为C1-4烷基或苄基；
    其特征在于，包括如下步骤：
    在有机溶剂中，式(IV)所示的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯
    Figure PCTCN2017095604-appb-100002
    其中，R1的定义如前所述；
    在催化量的钌催化剂(VII)
    Figure PCTCN2017095604-appb-100003
    或催化量的钌催化剂(VIII)
    Figure PCTCN2017095604-appb-100004
    的催化下，在氢供体试剂和有机碱的存在下进行不对称氢化反应，
    其中，
    R1定义如前所述；
    R2表示C1-6烷基、任意取代的C1-6烷基、苯基、或任意取代的苯基；
    R3、R4分别独立地表示苯基或取代苯基，或R3、R4一起表示亚丁基；
    Ar为选自苯、任意取代的苯、环戊二烯、任意取代的环戊二烯的配体；
    P表示氧、化学键或CH2；
    Q表示氢或烷基。
  2. 根据权利要求1所述的方法，所述R1为甲基、乙基、叔丁基或苄基。
  3. 根据权利要求1所述的方法，所述R2为甲基、对甲基苯基、对三氟甲基苯基、五氟苯基、三氟甲基或全氟丁基。
  4. 根据权利要求1所述的方法，所述R3、R4同时为苯基。
  5. 根据权利要求1所述的方法，所述Ar为苯或对异丙基甲苯。
  6. 根据权利要求1所述的方法，所述的Q为氢或甲基。
  7. 根据权利要求1所述的方法，所述的钌催化剂具有以下之一的结构：
    Figure PCTCN2017095604-appb-100005
  8. 根据权利要求1所述的方法，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或其组合。
  9. 根据权利要求1所述的方法，所述的氢供体试剂为甲酸。
  10. 根据权利要求1所述的方法，所述的有机碱为二乙胺、二异丙胺、二环己基胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、或其组合。
  11. 根据权利要求1所述的方法，相对于1摩尔的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯(V)，所述钌催化剂的用量为0.1摩尔至0.001摩尔。
  12. 根据权利要求1所述的方法，相对于1摩尔的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯(V)，所述有机碱的用量为1摩尔至10摩尔。
  13. 一种制备屈西多巴的方法，包括以下步骤：
    (a)根据权利要求1所述的方法制备获得式(V)所示的(2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸酯
    Figure PCTCN2017095604-appb-100006
    其中R1为C1-4烷基或苄基；
    (b)式(V)所示的化合物在有机溶剂与水的混合溶剂中在无机碱的作用下水解，制备获得式(VI)所示的(2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸，
    Figure PCTCN2017095604-appb-100007
    (c)式(VI)所示的化合物在水溶性有机溶剂中在盐酸水溶液和Pd/C作用下与氢气发生氢化反应制备式(IX)所示的屈西多巴
    Figure PCTCN2017095604-appb-100008
  14. 根据权利要求13所述的方法，步骤(b)中所述有机溶剂为四氢呋喃。
  15. 根据权利要求13所述的方法，步骤(b)中所述无机碱为碱金属氢氧化物或其水合物。
  16. 根据权利要求13所述的方法，步骤(c)中所述水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、或其组合。
  17. 一种制备屈西多巴的方法，包括以下步骤：
    (a)化合物3,4-二苄氧基苯甲酸(I)在氯化亚砜作用下生成中间体3,4-二苄氧基苯甲酰氯(II-a)，中间 体(I-a)在碱的作用下与麦氏酸反应生成中间体5-(3,4-二苄氧基苯甲酰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(II-b)，中间体(I-b)与结构为R1OH的醇反应制备获得中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(II)，反应式如下：
    Figure PCTCN2017095604-appb-100009
    (b)中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(II)与卤代试剂反应制备获得中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-卤代-3-氧代丙酸酯(III)，
    Figure PCTCN2017095604-appb-100010
    (c)中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-卤代-3-氧代丙酸酯(III)与二苄胺在缚酸剂的作用下反应制备获得中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯(IV)，
    Figure PCTCN2017095604-appb-100011
    (d)以中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯(IV)为底物，根据权利要求13所述的方法制备屈西多巴；
    其中X为氯、溴或碘；R1为C1-4烷基或苄基。
  18. 一种制备屈西多巴的方法，包括以下步骤：
    (a)化合物3,4-二苄氧基苯甲酸(I)在氯化亚砜作用下生成中间体3,4-二苄氧基苯甲酰氯(I-a)，中间体(I-a)在氯化镁与三乙胺的的作用下与丙二酸单酯钾盐反应制备获得中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(II)，反应式如下：
    Figure PCTCN2017095604-appb-100012
    (b)中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(II)与卤代试剂反应制备获得中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-卤代-3-氧代丙酸酯(III)，
    Figure PCTCN2017095604-appb-100013
    (c)中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-卤代-3-氧代丙酸酯(III)与二苄胺在缚酸剂的作用下反应制备获得中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯(IV)，
    Figure PCTCN2017095604-appb-100014
    (d)以中间体3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-氧代丙酸酯(IV)为底物，根据权利要求13所述的方法制备屈西多巴；
    其中X为氯、溴或碘；R1为C1-4烷基或苄基。
  19. 根据权利要求17或18所述的方法，步骤(b)中所述的卤代试剂选自磺酰氯、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺，二溴海因、溴素、N-碘代丁二酰亚胺、或其组合。
  20. 根据权利要求17或18所述的方法，步骤(c)中所述的缚酸剂选自有机碱或无机碱，其中无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、或其组合，有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、或其组合。
  21. 根据权利要求17或18所述的方法，步骤(c)反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、乙醇、或其组合。
  22. 一种式(V)所示的化合物(2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸酯，
    Figure PCTCN2017095604-appb-100015
    其中R1为C1-4烷基或苄基。
  23. 一种式(VI)所示的化合物(2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2-二苄基氨基-3-羟基丙酸，
    Figure PCTCN2017095604-appb-100016
  24. 一种式(I-b)所示的化合物5-(3,4-二苄氧基苯甲酰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮，
    Figure PCTCN2017095604-appb-100017
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