CN115417766A - 一种3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents
一种3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115417766A CN115417766A CN202211053142.5A CN202211053142A CN115417766A CN 115417766 A CN115417766 A CN 115417766A CN 202211053142 A CN202211053142 A CN 202211053142A CN 115417766 A CN115417766 A CN 115417766A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- tert
- butyl
- hydroxy
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- UOTCLWQEOJYQET-UHFFFAOYSA-N C1(=C(C=C(C=C1O)C(=O)OC(C)(C)C)OC)OC Chemical compound C1(=C(C=C(C=C1O)C(=O)OC(C)(C)C)OC)OC UOTCLWQEOJYQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 42
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- -1 benzyl compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 9
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 9
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FBSFWRHWHYMIOG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 FBSFWRHWHYMIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 6
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 claims description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 abstract 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- NUSWQOWJNXOCIA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-5-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1OC NUSWQOWJNXOCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- PUIWZZWMNAHWJG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dihydroxy-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 PUIWZZWMNAHWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGOIFPBITUBYTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dimethoxy-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MGOIFPBITUBYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
- C07C67/11—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond being mineral ester groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种3‑羟基‑4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，以常规、易得的3,4,5‑三羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经由苄基保护，然后羟基甲酯化，然后酯基水解，加Boc酸酐叔丁酯化，最后还原脱苄生成产物。特别是本反应的第四步，叔丁基的构建，避免了由传统路线贵重试剂1,1‑二叔丁氧基‑N,N二甲基甲胺来引入叔丁基。本发明的合成方法成本低，适用于规模化生产的3‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酸叔丁酯的化学合成方法，能节约反应成本，简化反应操作。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
化合物3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前 3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成较为困难，用到的关键辅料价格昂贵，大包装原料商业不可得。因此，需要开发一个大包装原料易得，操作简便，反应容易控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种原料易得，成本低，适用于规模化生产的3-羟基 -4,5-二甲氧基苯甲酸叔丁酯的化学合成方法，该方法能节约反应成本，简化反应操作。
为解决上述技术问题，本发明提供的一种3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：
第一步：在惰性氛围和第一反应溶剂中，3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(化合物1)先在碱1 的作用下与苄基保护剂反应，再与苄基化合物生成化合物2；
第二步：在第二反应溶剂中，化合物2在碱2的作用下，通过甲基化试剂羟基甲酯化生成化合物3；
第三步：在第三反应溶剂中，化合物3在碱3的作用下，通过酯基水解生成化合物4；
第四步：在第四反应溶剂中，化合物4在催化剂4的作用下，与Boc酸酐生产化合物5；
第五步：在惰性氛围和在第五反应溶剂中，化合物5在催化剂5的作用下，通过氢气还原脱苄生成产物-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯(化合物6)；
反应式如下：
其中，
所述第一反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环任意一种或多种；
所述碱1选自叔丁醇钾、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述苄基保护剂选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯的任意一种或多种；
所述苄基化合物苄基化合物选自溴化苄、氯化苄的任意一种或多种；
所述第二反应溶剂选自丙酮、甲苯、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺的任意一种或多种；
所述碱2选自碳酸铯、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯的任意一种或多种；
所述第三反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、甲苯或水的任意一种或多种；
所述碱3选自一水合氢氧化锂、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述第四反应溶剂选自叔丁醇、四氢呋喃的任意一种或多种；
所述催化剂4选自4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述第五反应溶剂选自甲醇、乙酸乙酯的任意一种或多种；
所述催化剂5选自钯碳、氢氧化钯的任意一种或多种。
具体的，所述第一步中，化合物1、苄基保护剂、碱1和苄基化合物的投料摩尔比为1： (1～2)：(1～3)：(1～2)。
具体的，所述第二步中，化合物2、碱2和甲基化试剂的投料摩尔比为1：(2～4)：(2～ 4)。
具体的，所述第三步中，化合物3、碱3的投料摩尔比为1：(3～10)。
具体的，所述第四步中，化合物4、Boc酸酐、催化剂4的投料摩尔体积比为1：(3～10)：(0.05～0.2)。
具体的，所述第五步中，化合物5、催化剂5的投料质量比为1：(0.01～0.2)。
具体的，所述第五步中，氢气的设置是45psi。
具体的，所述第一步、第二步、第三步、第四步、第五步中，反应时间是12～16小时。
具体的，所述第一步、第二步、第三步、第五步中，反应温度是室温，所述室温的范围是10℃～30℃。
具体的，所述第四步中，投料完成后所述反应升温至70℃～90℃，继续搅拌12～16小时后终止所述反应。
具体的，所述第一步、第五步中，惰性氛围是指所述反应在氮气或惰性气体(如氦气、氩气等)的保护下进行。
本发明通过提供一种以常规、易得的3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经由苄基保护，然后羟基甲酯化，然后酯基水解，加Boc酸酐叔丁酯化，最后还原脱苄生成产物，总收率在44％左右。本路线的关键步骤是第四步，叔丁基的构建，避免了由传统路线贵重试剂1,1- 二叔丁氧基-N,N二甲基甲胺来引入叔丁基。
具体实施方式
下面将对本发明中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一、3-(苄氧基)-4,5-二羟基苯甲酸甲酯(化合物2)的制备
本实施例的反应式如下：
向反应装置加7.00倍体积的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温下加1摩尔当量的3,4,5- 三羟基苯甲酸甲酯(化合物1)，然后加1.00eq的硼酸三甲酯，2.00eq的叔丁醇钾，最后在氮气保护下缓慢滴加1.00eq的溴化苄，然后反应液在室温下搅拌12小时。反应完毕，反应液加3倍体积的水，再用3倍体积的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用15％硫酸钠洗涤有机相，然后用15％柠檬酸洗涤有机相，有机相浓缩，5倍体积的正庚烷打浆得产物(化合物2)，转化率75％。
实施例二、3-(苄氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(化合物3)的制备
本实施例的反应式如下：
向反应装置加10倍体积的丙酮，室温加1.00eq的3-(苄氧基)-4,5-二羟基苯甲酸甲酯(化合物2)，加2.50eq的碳酸铯，加毕，最后滴加2.50eq的碘甲烷，然后反应液在室温下搅拌12小时。反应完毕，反应液加3倍体积的水，再用3倍体积甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相用15％硫酸钠洗涤有机相，然后用15％柠檬酸洗涤有机相，有机相浓缩，5 倍体积的正庚烷打浆得产物(化合物3)，转化率90％。
实施例三、3-(苄氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸(化合物4)的制备
本实施例的反应式如下：
向反应装置加3倍体积的四氢呋喃，3倍体积的甲醇，1倍体积的水，室温加1.00eq的 3-(苄氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(化合物3)，最后加5.00eq的一水合氢氧化锂，然后反应液在室温下搅拌16小时。反应完毕，反应液加3倍体积的水，再用3倍体积的乙酸乙酯萃取两次，水相用1mol/L的HCl调酸，固体析出，过滤得产物，1倍体积的甲基叔丁基醚淋洗滤饼，干燥滤饼得到产物(化合物4)，转化率85％。
实施例四、3-(苄氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸叔丁酯(化合物5)的制备
本实施例的反应式如下：
室温下向反应装置加5倍体积的叔丁醇，1.00eq的(化合物4)，0.20eq的4-二甲氨基吡啶，10.00eq的Boc酸酐，加毕，反应体系升温至80℃，继续搅拌12小时。反应完毕，反应液加3倍体积的水，再用3倍体积的乙酸乙酯萃取两次合并有机相用15％硫酸钠洗涤有机相，然后用15％柠檬酸洗涤有机相，有机相浓缩，5倍体积的正庚烷打浆得产物(化合物5)，转化率85％。
实施例五、3-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸叔丁酯(化合物6)的制备
室温下向氢气瓶加7倍体积的甲醇，氩气保护下加10％质量分数的湿钯碳，加1.00eq (化合物5)，加毕，氢气设置45psi，室温继续搅拌12小时。反应完毕，反应液用加好硅藻土的抽滤漏斗过滤，每次用3倍体积的甲醇洗涤滤饼，总共洗涤三次，滤液浓缩，5倍体积的正庚烷打浆得产物(化合物6)，转化率90％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。
Claims (11)
1.一种3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：在惰性氛围和第一反应溶剂中，3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(化合物1)先在碱1的作用下与苄基保护剂反应，再与苄基化合物生成化合物2；
第二步：在第二反应溶剂中，化合物2在碱2的作用下，通过甲基化试剂羟基甲酯化生成化合物3；
第三步：在第三反应溶剂中，化合物3在碱3的作用下，通过酯基水解生成化合物4；
第四步：在第四反应溶剂中，化合物4在催化剂4的作用下，与Boc酸酐生产化合物5；
第五步：在惰性氛围和第五反应溶剂中，化合物5在催化剂5的作用下，通过氢气还原脱苄生成产物-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯(化合物6)；
反应式如下：
其中，
所述第一反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环的任意一种或多种；
所述碱1选自叔丁醇钾、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述苄基保护剂选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯的任意一种或多种；
所述苄基化合物选自溴化苄、氯化苄的任意一种或多种；
所述第二反应溶剂选自丙酮、甲苯、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺的任意一种或多种；
所述碱2选自碳酸铯、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯的任意一种或多种；
所述第三反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、甲苯或水的任意一种或多种；
所述碱3选自一水合氢氧化锂、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述第四反应溶剂选自叔丁醇、四氢呋喃的任意一种或多种；
所述催化剂4选自4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述第五反应溶剂选自甲醇、乙酸乙酯的任意一种或多种；
所述催化剂5选自钯碳、氢氧化钯的任意一种或多种。
2.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、苄基保护剂、碱1和苄基化合物的投料摩尔比为1：(1～2)：(1～3)：(1～2)。
3.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2、碱2和甲基化试剂的投料摩尔比为1：(2～4)：(2～4)。
4.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第三步中，化合物3、碱3的投料摩尔比为1：(3～10)。
5.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第四步中，化合物4、Boc酸酐、催化剂4的投料摩尔体积比为1：(3～10)：(0.05～0.2)。
6.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第五步中，化合物5、催化剂5的投料质量比为1：(0.01～0.2)。
7.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第五步中，氢气的设置是45psi。
8.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第一步、第二步、第三步、第四步、第五步中，反应时间是12～16小时。
9.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第一步、第二步、第三步、第五步中，反应温度是室温，所述室温的范围是10℃～30℃。
10.根据权利要求5所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于：所述第四步中，投料完成后所述反应升温至70℃～90℃，继续搅拌12～16小时后终止所述反应。
11.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第一步、第五步中，惰性氛围是指所述反应在氮气或惰性气体(如氦气、氩气等)的保护下进行。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211053142.5A CN115417766B (zh) | 2022-08-31 | 2022-08-31 | 一种3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211053142.5A CN115417766B (zh) | 2022-08-31 | 2022-08-31 | 一种3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115417766A true CN115417766A (zh) | 2022-12-02 |
| CN115417766B CN115417766B (zh) | 2024-05-17 |
Family
ID=84199615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211053142.5A Active CN115417766B (zh) | 2022-08-31 | 2022-08-31 | 一种3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115417766B (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198571A (en) * | 1990-12-18 | 1993-03-30 | Roussel Uclaf | Monofunctionalization of phenolic hydroxy onto a polyphenol |
| CN101318950A (zh) * | 2008-07-18 | 2008-12-10 | 中国科学院昆明植物研究所 | 联苯环辛二烯类木脂素的制备方法和其应用 |
| CN102093194A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-06-15 | 江苏先声药物研究有限公司 | 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成新方法 |
| JP2017043558A (ja) * | 2015-08-26 | 2017-03-02 | 国立大学法人東京農工大学 | アントシアニン合成促進剤およびクロロフィル分解促進剤 |
| WO2018090670A1 (zh) * | 2016-11-15 | 2018-05-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种屈西多巴及其中间体的制备方法 |
| CN110294732A (zh) * | 2018-08-17 | 2019-10-01 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 治疗肝病的药物化合物及其应用 |
| CN111362853A (zh) * | 2020-04-27 | 2020-07-03 | 安徽大学 | 一种3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法 |
| WO2021204896A1 (en) * | 2020-04-07 | 2021-10-14 | iTeos Belgium SA | Macrocyclic diamine derivatives as ent inhibitors for the treatment of cancers, and combination thereof with adenosine receptor antagonists |
-
2022
- 2022-08-31 CN CN202211053142.5A patent/CN115417766B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198571A (en) * | 1990-12-18 | 1993-03-30 | Roussel Uclaf | Monofunctionalization of phenolic hydroxy onto a polyphenol |
| CN101318950A (zh) * | 2008-07-18 | 2008-12-10 | 中国科学院昆明植物研究所 | 联苯环辛二烯类木脂素的制备方法和其应用 |
| CN102093194A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-06-15 | 江苏先声药物研究有限公司 | 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成新方法 |
| JP2017043558A (ja) * | 2015-08-26 | 2017-03-02 | 国立大学法人東京農工大学 | アントシアニン合成促進剤およびクロロフィル分解促進剤 |
| WO2018090670A1 (zh) * | 2016-11-15 | 2018-05-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种屈西多巴及其中间体的制备方法 |
| CN110294732A (zh) * | 2018-08-17 | 2019-10-01 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 治疗肝病的药物化合物及其应用 |
| WO2021204896A1 (en) * | 2020-04-07 | 2021-10-14 | iTeos Belgium SA | Macrocyclic diamine derivatives as ent inhibitors for the treatment of cancers, and combination thereof with adenosine receptor antagonists |
| CN111362853A (zh) * | 2020-04-27 | 2020-07-03 | 安徽大学 | 一种3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHENG-PENG WANG ET AL: "Synthesis and cytotoxicity evaluation of a novel justicidin G analogue and its phosphate ester", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》, vol. 25, pages 1044 - 1046, XP029037796, DOI: 10.1016/j.cclet.2014.05.042 * |
| TOMOKO MINENO ET AL: "Creation of Superior Carboxyfluorescein Dyes by Blocking Donor-Excited Photoinduced Electron Transfer", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 8, no. 26, pages 5963 - 5966 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115417766B (zh) | 2024-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106146459B (zh) | 一种比拉斯汀的制备方法 | |
| CN108129288B (zh) | 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法 | |
| CN114181191A (zh) | 一种环状硫酸酯的合成方法 | |
| CN110759853B (zh) | 一种(s)-n-boc-3-羟基哌啶的制备方法 | |
| CN106892928B (zh) | 一种叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法 | |
| CN110078633B (zh) | 一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐制备方法 | |
| CN115417766B (zh) | 一种3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法 | |
| CN113045389B (zh) | 一种9,9-双(甲氧基甲基)芴的合成方法 | |
| CN111533745A (zh) | 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法 | |
| CN109762007B (zh) | 一种合成n-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法 | |
| CN104860980B (zh) | 一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法和应用 | |
| WO2022222913A1 (zh) | 一种左旋烟碱的制备方法 | |
| CN102382038B (zh) | 一种合成咔唑类生物碱Siamenol的方法 | |
| CN113957461B (zh) | 一种1,1′-联萘类化合物的电化学合成方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN108084145A (zh) | 替卡格雷中间体及其制备方法 | |
| CN111320664B (zh) | 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法 | |
| CN111018779B (zh) | 一种2-(3-异喹啉基)-丙酸乙酯衍生物及合成方法 | |
| CN112679513B (zh) | 一种制备曲贝替定的关键中间体的方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN114456144B (zh) | 一种用于化学合成制备血根碱的中间体化合物及其制备方法 | |
| CN113004300B (zh) | 一种稳定同位素标记的展青霉素及其合成方法 | |
| CN113214255B (zh) | 2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯及其盐的合成方法 | |
| CN115894503A (zh) | 一种氮杂环戊烷衍生物的制备方法 | |
| CN114315494B (zh) | 一种(s)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |