CN115417766A - 一种3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑羟基‑4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，以常规、易得的3,4,5‑三羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经由苄基保护，然后羟基甲酯化，然后酯基水解，加Boc酸酐叔丁酯化，最后还原脱苄生成产物。特别是本反应的第四步，叔丁基的构建，避免了由传统路线贵重试剂1,1‑二叔丁氧基‑N,N二甲基甲胺来引入叔丁基。本发明的合成方法成本低，适用于规模化生产的3‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酸叔丁酯的化学合成方法，能节约反应成本，简化反应操作。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
化合物3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前 3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成较为困难，用到的关键辅料价格昂贵，大包装原料商业不可得。因此，需要开发一个大包装原料易得，操作简便，反应容易控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种原料易得，成本低，适用于规模化生产的3-羟基 -4,5-二甲氧基苯甲酸叔丁酯的化学合成方法，该方法能节约反应成本，简化反应操作。
为解决上述技术问题，本发明提供的一种3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：
第一步：在惰性氛围和第一反应溶剂中，3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(化合物1)先在碱1 的作用下与苄基保护剂反应，再与苄基化合物生成化合物2；
第二步：在第二反应溶剂中，化合物2在碱2的作用下，通过甲基化试剂羟基甲酯化生成化合物3；
第三步：在第三反应溶剂中，化合物3在碱3的作用下，通过酯基水解生成化合物4；
第四步：在第四反应溶剂中，化合物4在催化剂4的作用下，与Boc酸酐生产化合物5；
第五步：在惰性氛围和在第五反应溶剂中，化合物5在催化剂5的作用下，通过氢气还原脱苄生成产物-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯(化合物6)；
反应式如下：
其中，
所述第一反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环任意一种或多种；
所述碱1选自叔丁醇钾、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述苄基保护剂选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯的任意一种或多种；
所述苄基化合物苄基化合物选自溴化苄、氯化苄的任意一种或多种；
所述第二反应溶剂选自丙酮、甲苯、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺的任意一种或多种；
所述碱2选自碳酸铯、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯的任意一种或多种；
所述第三反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、甲苯或水的任意一种或多种；
所述碱3选自一水合氢氧化锂、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述第四反应溶剂选自叔丁醇、四氢呋喃的任意一种或多种；
所述催化剂4选自4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述第五反应溶剂选自甲醇、乙酸乙酯的任意一种或多种；
所述催化剂5选自钯碳、氢氧化钯的任意一种或多种。
具体的，所述第一步中，化合物1、苄基保护剂、碱1和苄基化合物的投料摩尔比为1： (1～2)：(1～3)：(1～2)。
具体的，所述第二步中，化合物2、碱2和甲基化试剂的投料摩尔比为1：(2～4)：(2～ 4)。
具体的，所述第三步中，化合物3、碱3的投料摩尔比为1：(3～10)。
具体的，所述第四步中，化合物4、Boc酸酐、催化剂4的投料摩尔体积比为1：(3～10)：(0.05～0.2)。
具体的，所述第五步中，化合物5、催化剂5的投料质量比为1：(0.01～0.2)。
具体的，所述第五步中，氢气的设置是45psi。
具体的，所述第一步、第二步、第三步、第四步、第五步中，反应时间是12～16小时。
具体的，所述第一步、第二步、第三步、第五步中，反应温度是室温，所述室温的范围是10℃～30℃。
具体的，所述第四步中，投料完成后所述反应升温至70℃～90℃，继续搅拌12～16小时后终止所述反应。
具体的，所述第一步、第五步中，惰性氛围是指所述反应在氮气或惰性气体(如氦气、氩气等)的保护下进行。
本发明通过提供一种以常规、易得的3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经由苄基保护，然后羟基甲酯化，然后酯基水解，加Boc酸酐叔丁酯化，最后还原脱苄生成产物，总收率在44％左右。本路线的关键步骤是第四步，叔丁基的构建，避免了由传统路线贵重试剂1,1- 二叔丁氧基-N,N二甲基甲胺来引入叔丁基。
具体实施方式
下面将对本发明中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一、3-(苄氧基)-4,5-二羟基苯甲酸甲酯(化合物2)的制备
本实施例的反应式如下：
向反应装置加7.00倍体积的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温下加1摩尔当量的3,4,5- 三羟基苯甲酸甲酯(化合物1)，然后加1.00eq的硼酸三甲酯，2.00eq的叔丁醇钾，最后在氮气保护下缓慢滴加1.00eq的溴化苄，然后反应液在室温下搅拌12小时。反应完毕，反应液加3倍体积的水，再用3倍体积的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用15％硫酸钠洗涤有机相，然后用15％柠檬酸洗涤有机相，有机相浓缩，5倍体积的正庚烷打浆得产物(化合物2)，转化率75％。
实施例二、3-(苄氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(化合物3)的制备
本实施例的反应式如下：
向反应装置加10倍体积的丙酮，室温加1.00eq的3-(苄氧基)-4,5-二羟基苯甲酸甲酯(化合物2)，加2.50eq的碳酸铯，加毕，最后滴加2.50eq的碘甲烷，然后反应液在室温下搅拌12小时。反应完毕，反应液加3倍体积的水，再用3倍体积甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相用15％硫酸钠洗涤有机相，然后用15％柠檬酸洗涤有机相，有机相浓缩，5 倍体积的正庚烷打浆得产物(化合物3)，转化率90％。
实施例三、3-(苄氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸(化合物4)的制备
本实施例的反应式如下：
向反应装置加3倍体积的四氢呋喃，3倍体积的甲醇，1倍体积的水，室温加1.00eq的 3-(苄氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(化合物3)，最后加5.00eq的一水合氢氧化锂，然后反应液在室温下搅拌16小时。反应完毕，反应液加3倍体积的水，再用3倍体积的乙酸乙酯萃取两次，水相用1mol/L的HCl调酸，固体析出，过滤得产物，1倍体积的甲基叔丁基醚淋洗滤饼，干燥滤饼得到产物(化合物4)，转化率85％。
实施例四、3-(苄氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酸叔丁酯(化合物5)的制备
本实施例的反应式如下：
室温下向反应装置加5倍体积的叔丁醇，1.00eq的(化合物4)，0.20eq的4-二甲氨基吡啶，10.00eq的Boc酸酐，加毕，反应体系升温至80℃，继续搅拌12小时。反应完毕，反应液加3倍体积的水，再用3倍体积的乙酸乙酯萃取两次合并有机相用15％硫酸钠洗涤有机相，然后用15％柠檬酸洗涤有机相，有机相浓缩，5倍体积的正庚烷打浆得产物(化合物5)，转化率85％。
实施例五、3-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸叔丁酯(化合物6)的制备
室温下向氢气瓶加7倍体积的甲醇，氩气保护下加10％质量分数的湿钯碳，加1.00eq (化合物5)，加毕，氢气设置45psi，室温继续搅拌12小时。反应完毕，反应液用加好硅藻土的抽滤漏斗过滤，每次用3倍体积的甲醇洗涤滤饼，总共洗涤三次，滤液浓缩，5倍体积的正庚烷打浆得产物(化合物6)，转化率90％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。
Claims (11)
1.一种3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：在惰性氛围和第一反应溶剂中，3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(化合物1)先在碱1的作用下与苄基保护剂反应，再与苄基化合物生成化合物2；
第二步：在第二反应溶剂中，化合物2在碱2的作用下，通过甲基化试剂羟基甲酯化生成化合物3；
第三步：在第三反应溶剂中，化合物3在碱3的作用下，通过酯基水解生成化合物4；
第四步：在第四反应溶剂中，化合物4在催化剂4的作用下，与Boc酸酐生产化合物5；
第五步：在惰性氛围和第五反应溶剂中，化合物5在催化剂5的作用下，通过氢气还原脱苄生成产物-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯(化合物6)；
反应式如下：
其中，
所述第一反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环的任意一种或多种；
所述碱1选自叔丁醇钾、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述苄基保护剂选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯的任意一种或多种；
所述苄基化合物选自溴化苄、氯化苄的任意一种或多种；
所述第二反应溶剂选自丙酮、甲苯、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺的任意一种或多种；
所述碱2选自碳酸铯、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯的任意一种或多种；
所述第三反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、甲苯或水的任意一种或多种；
所述碱3选自一水合氢氧化锂、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述第四反应溶剂选自叔丁醇、四氢呋喃的任意一种或多种；
所述催化剂4选自4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠的任意一种或多种；
所述第五反应溶剂选自甲醇、乙酸乙酯的任意一种或多种；
所述催化剂5选自钯碳、氢氧化钯的任意一种或多种。
2.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、苄基保护剂、碱1和苄基化合物的投料摩尔比为1：(1～2)：(1～3)：(1～2)。
3.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2、碱2和甲基化试剂的投料摩尔比为1：(2～4)：(2～4)。
4.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第三步中，化合物3、碱3的投料摩尔比为1：(3～10)。
5.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第四步中，化合物4、Boc酸酐、催化剂4的投料摩尔体积比为1：(3～10)：(0.05～0.2)。
6.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第五步中，化合物5、催化剂5的投料质量比为1：(0.01～0.2)。
7.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第五步中，氢气的设置是45psi。
8.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第一步、第二步、第三步、第四步、第五步中，反应时间是12～16小时。
9.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第一步、第二步、第三步、第五步中，反应温度是室温，所述室温的范围是10℃～30℃。
10.根据权利要求5所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于：所述第四步中，投料完成后所述反应升温至70℃～90℃，继续搅拌12～16小时后终止所述反应。
11.根据权利要求1所述的3-羟基-4,5二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述第一步、第五步中，惰性氛围是指所述反应在氮气或惰性气体(如氦气、氩气等)的保护下进行。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198571A (en) * | 1990-12-18 | 1993-03-30 | Roussel Uclaf | Monofunctionalization of phenolic hydroxy onto a polyphenol |
| CN101318950A (zh) * | 2008-07-18 | 2008-12-10 | 中国科学院昆明植物研究所 | 联苯环辛二烯类木脂素的制备方法和其应用 |
| CN102093194A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-06-15 | 江苏先声药物研究有限公司 | 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成新方法 |
| JP2017043558A (ja) * | 2015-08-26 | 2017-03-02 | 国立大学法人東京農工大学 | アントシアニン合成促進剤およびクロロフィル分解促進剤 |
| WO2018090670A1 (zh) * | 2016-11-15 | 2018-05-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种屈西多巴及其中间体的制备方法 |
| CN110294732A (zh) * | 2018-08-17 | 2019-10-01 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 治疗肝病的药物化合物及其应用 |
| CN111362853A (zh) * | 2020-04-27 | 2020-07-03 | 安徽大学 | 一种3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法 |
| WO2021204896A1 (en) * | 2020-04-07 | 2021-10-14 | iTeos Belgium SA | Macrocyclic diamine derivatives as ent inhibitors for the treatment of cancers, and combination thereof with adenosine receptor antagonists |
-
2022
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Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198571A (en) * | 1990-12-18 | 1993-03-30 | Roussel Uclaf | Monofunctionalization of phenolic hydroxy onto a polyphenol |
| CN101318950A (zh) * | 2008-07-18 | 2008-12-10 | 中国科学院昆明植物研究所 | 联苯环辛二烯类木脂素的制备方法和其应用 |
| CN102093194A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-06-15 | 江苏先声药物研究有限公司 | 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成新方法 |
| JP2017043558A (ja) * | 2015-08-26 | 2017-03-02 | 国立大学法人東京農工大学 | アントシアニン合成促進剤およびクロロフィル分解促進剤 |
| WO2018090670A1 (zh) * | 2016-11-15 | 2018-05-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种屈西多巴及其中间体的制备方法 |
| CN110294732A (zh) * | 2018-08-17 | 2019-10-01 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 治疗肝病的药物化合物及其应用 |
| WO2021204896A1 (en) * | 2020-04-07 | 2021-10-14 | iTeos Belgium SA | Macrocyclic diamine derivatives as ent inhibitors for the treatment of cancers, and combination thereof with adenosine receptor antagonists |
| CN111362853A (zh) * | 2020-04-27 | 2020-07-03 | 安徽大学 | 一种3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHENG-PENG WANG ET AL: "Synthesis and cytotoxicity evaluation of a novel justicidin G analogue and its phosphate ester", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》, vol. 25, pages 1044 - 1046, XP029037796, DOI: 10.1016/j.cclet.2014.05.042 * |
| TOMOKO MINENO ET AL: "Creation of Superior Carboxyfluorescein Dyes by Blocking Donor-Excited Photoinduced Electron Transfer", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 8, no. 26, pages 5963 - 5966 * |
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