WO2018066278A1 - リンパ行性薬剤投与法で有効な薬剤 - Google Patents

リンパ行性薬剤投与法で有効な薬剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2018066278A1
WO2018066278A1 PCT/JP2017/031483 JP2017031483W WO2018066278A1 WO 2018066278 A1 WO2018066278 A1 WO 2018066278A1 JP 2017031483 W JP2017031483 W JP 2017031483W WO 2018066278 A1 WO2018066278 A1 WO 2018066278A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lymph node
pharmaceutical composition
day
cancer
administration
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/031483
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
哲也 小玉
士朗 森
剛 野原
Original Assignee
国立大学法人東北大学
株式会社ヤクルト本社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP17858117.9A priority Critical patent/EP3524269B1/en
Priority to BR112019006949A priority patent/BR112019006949A2/pt
Priority to JP2018543783A priority patent/JP6960637B2/ja
Priority to MX2019003943A priority patent/MX2019003943A/es
Priority to CN201780061797.8A priority patent/CN110022899A/zh
Priority to US16/339,545 priority patent/US11559526B2/en
Application filed by 国立大学法人東北大学, 株式会社ヤクルト本社 filed Critical 国立大学法人東北大学
Priority to RU2019109965A priority patent/RU2759640C2/ru
Priority to KR1020197007005A priority patent/KR102431011B1/ko
Priority to CA3039442A priority patent/CA3039442C/en
Priority to AU2017340350A priority patent/AU2017340350B9/en
Publication of WO2018066278A1 publication Critical patent/WO2018066278A1/ja
Priority to US18/063,258 priority patent/US20230119275A1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition suitable for a lymphatic drug administration method.
  • Cancer is a disease that affects one of two Japanese people, and 90% of cancer patients are killed by metastasis. Many cancers, including breast cancer and head and neck cancer, metastasize to regional lymph nodes via lymphatic vessels. The lymph node that first metastasizes is called the sentinel lymph node.
  • lymph node dissection and radiotherapy are commonly used to treat metastatic lymph nodes.
  • Systemic chemotherapy cannot always achieve a satisfactory therapeutic result because it is easily reabsorbed by the capillaries in the surrounding stroma.
  • An object of the present invention is to provide a more suitable pharmaceutical composition when an anticancer agent is administered into a lymph node.
  • the present invention relates to the following (1) to (10).
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer administered into a lymph node comprising one or more anticancer agents selected from antimetabolites and plant alkaloid anticancer agents as active ingredients .
  • the lymph node to be administered is a lymph node for the purpose of treatment or prophylactic treatment or a lymph node located upstream of a lymphatic network to which the lymph node belongs, according to any one of (1) to (3) Pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition for intralymphatic administration of the present invention exhibits an excellent antitumor effect at a low dose.
  • administration into a lymph node located upstream of the lymphatic network makes it possible to treat a lymph node located downstream as a treatment target. Thereby, a lymph node in an early stage of metastasis or a lymph node having a high risk of metastasis can be targeted for treatment or prophylactic treatment.
  • the figure of the drug administration using the inherent axillary lymph node metastasis model mouse and the mouse Transplanting tumor cells into the subiliac lymph node (SiLN) induces tumor cell metastasis through the lymphatic vessels to the intrinsic axillary lymph node (PALN).
  • the drug is then administered to the accessory axillary lymph node (AALN) to deliver the drug to the specific axillary lymph node via the lymphatic vessel and treat the metastasized tumor cells.
  • b is an enlarged ⁇ portion of a
  • cor indicates a lymph node cortex
  • T indicates a tumor.
  • Tumor cells remain on the surface of the lymph node cortex, but no tumor cells are found in the area corresponding to the lymph node marginal sinus.
  • a pathological photograph of an accessory axillary lymph node at day 9 T after administration of Solution C (a: 2 times, b: 10 times). b is an enlarged ⁇ portion of a, and F indicates fiberization.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains one or more anticancer agents selected from antimetabolites and plant alkaloid anticancer agents, and is locally administered into lymph nodes.
  • antimetabolites include 5-fluorouracil (5-FU), 5-FU prodrugs (eg, tegafur or a salt thereof), capecitabine or a salt thereof, TS-1 (also referred to as S-1; a modulator in tegafur).
  • 5-FU 5-fluorouracil
  • 5-FU prodrugs eg, tegafur or a salt thereof
  • capecitabine or a salt thereof
  • TS-1 also referred to as S-1; a modulator in tegafur
  • fluoropyrimidine anticancer drugs such as carmofur and doxyfluridine, gemcitabine, cytarabine, enositabine, mercaptopurine, fludarabine, cladribine, methotrexate, pemetrexed, hydroxycarbamide, nelarabine, pentostatin and their pros Drugs and the like are mentioned, and fluorinated pyrimidine-based anticancer agents in which 5-fluorouracil is present in vivo are more preferable, and 5-fluorouracil or a salt thereof is particularly preferable.
  • the salt includes a pharmaceutically acceptable inorganic acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid) or an organic acid (for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, malonic acid).
  • a pharmaceutically acceptable inorganic acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid
  • an organic acid for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, malonic acid.
  • Succinic acid glutaric acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid).
  • plant alkaloid anticancer agents include vincristine, vinblastine, vindesine, vinorelbine, etoposide, irinotecan or active metabolites thereof, or salts thereof, nogitecan, sobuzoxane, docetaxel, paclitaxel, paclitaxel injection, eribulin and the like.
  • Irinotecan or a metabolite thereof or a salt thereof is preferable.
  • An active metabolite of irinotecan includes 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38).
  • salt of irinotecan include the above-mentioned salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids or organic acids, and preferred are hydrochlorides.
  • the content of the anticancer agent in the unit dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the type, but is 1 ng to 1000 mg, preferably 10 ng to 100 mg, more preferably 100 ng to 10 mg, more preferably 1 ⁇ g. ⁇ 1 mg.
  • Injectable dosage forms include injectable solutions, injectable suspensions, injectable emulsions, injectable gels, and injectable solid forms.
  • injectable solid forms include lyophilized preparations and powder-filled preparations that are mixed with solvents such as water for injection, physiological saline for injection, glucose solution for injection, etc. so that they can be used as intralymphatic injections when used. It is done.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient in addition to the anticancer agent.
  • the pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient may be appropriately selected from a water-soluble solvent or oil-based solvent, a dispersant, a tonicity agent, a preservative, a solubilizer, a stabilizer, and the like. it can.
  • examples of the water-soluble solvent include distilled water, physiological saline, Ringer's solution, phosphate buffer (PBS), and the like.
  • examples of the oil-soluble solvent include vegetable oils such as olive oil, castor oil, sesame oil, cottonseed oil, and corn oil.
  • Examples of the dispersant include tween 20 or tween 80, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate and the like.
  • examples of isotonic agents include sodium chloride, glycerol, sorbic alcohol, glucose and the like.
  • Examples of the solubilizer include sodium salicylate, poloxamer, sodium acetate and the like.
  • examples of the preservative include methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, chlorobutanol, sodium benzoate, phenol and the like.
  • Examples of the stabilizer include albumins such as human serum albumin and bovine serum albumin.
  • the pharmaceutical composition can be prepared using the anticancer agent of the present invention using a known formulation technique.
  • the anticancer agent of the present invention is dissolved, suspended or emulsified in a water-soluble solvent or oil-soluble solvent together with the above-mentioned dispersant, isotonic agent, preservative, solubilizer, stabilizer and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably has a viscosity of 40 mPa ⁇ s or less, more preferably 30 mPa ⁇ s or less, more preferably 20 mPa ⁇ s or less, and more preferably 10 mPa ⁇ s, from the viewpoint of tumor reduction effect. s or less. Moreover, it is preferable that it is 0.5 mPa * s or more, More preferably, it is 1 mPa * s or more.
  • the viscosity can be measured at 20 ° C. using a vibration viscometer (for example, a tuning fork vibration type viscometer ⁇ SV-1A, manufactured by A & D Co., Ltd.) as shown in the Examples below. is there.
  • a vibration viscometer for example, a tuning fork vibration type viscometer ⁇ SV-1A, manufactured by A & D Co., Ltd.
  • Viscosity can be adjusted using various hydrophilic polymers that are generally used as thickeners in injectable preparations.
  • linear polysaccharides such as cellulose, amylose, pectin, gelatin, dextrin, alginate; cellulose derivatives (methylcellulose (MC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), etc.
  • Galactomannan such as guar gum, fenugreek gum, tara gum, locust bean gum, locust bean gum
  • carbomer polyacrylic acid; Polyvinylpyrrolidone; Polyacrylamide; Polyvinyl alcohol; Derivatives and mixtures of polyvinyl acetate, stabilizers, surfactants, suspending agents, emulsifiers, dispersants, solvents, solubilizers, solubilizers, etc.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters can be used, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters are preferably used from the viewpoint of tumor reduction effect.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester examples include polyoxyethylene sorbitan monolaurate (polysorbate 20, Tween 20), polyoxyethylene sorbitan monostearate (polysorbate 60, Tween 60), polyoxyethylene sorbitan tristearate (polysorbate 65, Tween 65), Polyoxyethylene sorbitan oleate (polysorbate 80, Tween 80) is preferred, and polyoxyethylene sorbitan oleate is more preferred.
  • the lymph node to be administered may be a lymph node (target lymph node) itself for therapeutic or prophylactic treatment, or a lymph node located upstream of the lymph vessel network to which the lymph node belongs.
  • a lymph node located upstream of the lymph vessel network to which the lymph node belongs.
  • sentinel lymph nodes where tumor cells migrate from the primary lesion and develop metastases first
  • regional lymph nodes around the primary lesion Examples include lymph nodes located upstream of the nodes, lymph nodes located upstream of the lymphatic network to which the regional lymph nodes belong.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered to the lymph node in the dissection area (upstream lymph node), and the lymph node outside the dissection area (downstream lymph node) via the lymphatic network. )
  • upstream lymph node upstream lymph node
  • downstream lymph node downstream lymph node
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered to the lymph node in the dissection area (upstream lymph node), and the lymph node outside the dissection area (downstream lymph node) via the lymphatic network.
  • the method of administration of the pharmaceutical composition of the present invention to the lymph node is not limited as long as the pharmaceutical composition of the present invention can be injected into the lymph node, and is injected into the exposed lymph node by incising the skin of the patient. It may be administered, or it may be injected by injection into a site that is identified as the position of the lymph node from above the patient's skin.
  • 5-fluorouracil, irinotecan and docetaxel exhibit superior antitumor effects compared to doxorubicin when administered in a small amount of lymph node.
  • Cell growth inhibitory activity (GI 50 value) against cancer cell lines is known to be much stronger for doxorubicin than 5-fluorouracil and irinotecan and comparable to docetaxel (see comparative example) ).
  • Antitumor effects obtained by intralymphatic administration of 5-fluorouracil, irinotecan or docetaxel cannot be predicted at all from the conventional findings. Further, the antitumor effect is exerted by intralymphatic administration located upstream from the lymph node for the purpose of prevention or treatment.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can treat lymph nodes in the early stage of metastasis or lymph nodes with a high risk of metastasis, and is particularly useful in preventing recurrence and the like.
  • treatment refers to treatment (immediate treatment) of a subject having cancer, and the state, or one or more symptoms caused by the state, are improved, reduced or eliminated. It means that “Preventive treatment” means treatment of a subject who is at risk of developing cancer but does not currently have the condition or symptoms.
  • the type of malignant tumor that can be treated by administering the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is sensitive to the anticancer agent of the present invention.
  • head and neck cancer, stomach cancer, colon cancer examples include rectal cancer, liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, bladder cancer, prostate cancer, uterine cancer, pharyngeal cancer, esophageal cancer, renal cancer, ovarian cancer and the like.
  • High effects can be expected especially for colon cancer, rectal cancer, breast cancer, esophageal cancer, gastric cancer, head and neck cancer, lung cancer, pancreatic cancer, and gallbladder / bile duct cancer.
  • the frequency and dose of administration of the pharmaceutical composition of the present invention to humans can be adjusted or changed as appropriate.
  • the administration interval is, for example, once every 1 to 42 days, preferably once every 1 to 28 days. More preferably, it may be once a day for 1 to 21 days.
  • a single dose is 1 ng to 100 mg, preferably 10 ng to 10 mg, more preferably 100 ng to 1 mg as an antimetabolite, and is about 1/10 9 to 1/3 of the amount used for conventional systemic administration.
  • the plant alkaloid anticancer agent is 1 ng to 20 mg, preferably 10 ng to 10 mg, more preferably 100 ng to 1 mg, which is about 1/10 7 to 2/3 of the amount used for conventional systemic administration.
  • Example 1 Antitumor activity by intralymphatic administration of 5-FU Material (a) Animal used According to the method of the previous report (J Immunol Methods 2013; 389 (1-2): 69-78 doi 10.1016 / j.jim.2013.01.004.), Lymph node swelling model mouse MXH10 / Mo / lpr / lpr (MXH10 / Mo / lpr) was produced. In the following examples, a total of 5 male and female mice of 15 to 18 weeks of age were used.
  • KM-Luc / GFP cells were prepared according to the method described previously (PLoS One 2013; 8 (2): e55797 doi 10.1371 / journal.pone.0055797).
  • KM-Luc / GFP cells are obtained by transfecting MRL / N1 cells, which are tumor cells derived from fibroblasts of MRL / MpTn-gld / gld mice, with pEGFPPLuc plasmid, and constitutively transferring a luciferase gene and a green fluorescent gene. Is expressed.
  • the cells were treated with FBS (fetal bovine serum) 10%, L-Glutamine-P. S. It was used after being cultured using Dulbecco's modified Eagle's medium (manufactured by Sigma-Aldrich) containing 1% solution (manufactured by Thermo Fisher Science) and 0.5% G418.
  • FBS fetal bovine serum
  • 5-FU has greatly reduced the luciferase activity ratio, the tumor is shrinking, and even a very small dose (0.1 ⁇ g / g) has a tumor shrinking effect of 90% or more. It was confirmed. 5-FU is administered from the accessory axillary lymph node upstream of the lymph node, and antitumor activity has been confirmed in the downstream intrinsic axillary lymph node. Therefore, administration of a small amount of 5-FU to lymph nodes, especially upstream lymph nodes, is useful for cancer treatment, prevention of recurrence, prevention of metastasis, etc., especially treatment of downstream lymph nodes, prevention of recurrence It was suggested that the effect is high. Moreover, since it has antitumor activity even in a very small amount, it was suggested that this method has few side effects and high safety.
  • Example 2 Antitumor activity by intralymphatic administration of irinotecan hydrochloride (CPT-11)
  • CPT-11 irinotecan hydrochloride
  • the same animals and cells as used in Example 1 were used.
  • irinotecan hydrochloride manufactured by Yakult Honsha
  • the concentration was adjusted by dissolving irinotecan hydrochloride in physiological saline so as to be 0 ⁇ g / g, 0.5 ⁇ g / g, and 5 ⁇ g / g per body weight of the mouse.
  • Example 2 Method The procedure was the same as in Example 1 except that the test drug administered to the accessory axillary lymph node was changed to CPT-11.
  • CPT-11 significantly reduced the luciferase activity ratio, the tumor was shrinking, and there was a tumor shrinkage effect of 90% or more even with a very small dose (0.5 ⁇ g / g). It was confirmed.
  • CPT-11 is administered from the accessory axillary lymph node upstream of the lymph node, and antitumor activity has been confirmed in the downstream intrinsic axillary lymph node. Therefore, administration of a small amount of CPT-11 to lymph nodes, particularly upstream lymph nodes, is useful for cancer treatment, recurrence prevention, etc., and is particularly effective for treatment of downstream lymph nodes, recurrence prevention, etc. was suggested to be high. Moreover, since it has antitumor activity even in a very small amount, it was suggested that this method has few side effects and high safety.
  • Example 3 Antitumor activity of docetaxel by intralymphatic administration Material (a) Animal used The animal used was the same as that used in Example 1.
  • the FM3A-Luc cell is a cell obtained by introducing pGL4.51 into the FM3A cell using electroporation, and constantly expresses the luciferase gene.
  • the cells were treated with FBS (fetal bovine serum) 10%, L-Glutamine-P. S. It was used after culturing with 1% solution (manufactured by Thermo Fisher Scientific) and RPMI-1640 (manufactured by Sigma-Aldrich) containing 0.5% G418.
  • the docetaxel administration day is defined as day 0 T, and the luciferase activities of day 3 T (3 days after docetaxel administration) and day 6 T (6 days after docetaxel administration) are standardized by the following [Formula 4] (Normalized). After that, day3 T or day6 T and day-1 T standardized by the following [Equation 5] (the date on which the luciferase activity in the intrinsic axillary lymph node was confirmed to be 1.0 ⁇ 10 6 photos / sec or more. The luciferase activity ratio of the day before docetaxel administration was calculated.
  • the obtained activity ratio was normalized according to the following [Equation 6] at each concentration administration of docetaxel when the normalized luciferase activity ratio of day3 T or day6 T and day-1 T at 100 ⁇ g / g administration was defined as 100.
  • the ratio of luciferase activity between day3 T or day6 T and day-1 T was calculated.
  • Docetaxel significantly reduced the luciferase activity ratio, and the tumor was shrinking. Even with a small dose (1 ⁇ g / g), a tumor reduction effect of 90% or more was observed on the sixth day after treatment. It was confirmed that there was.
  • Docetaxel is administered from the accessory axillary lymph node upstream of the lymph node, and antitumor activity has been confirmed in the intrinsic axillary lymph node downstream. Therefore, administration of a small amount of docetaxel to lymph nodes, especially upstream lymph nodes, is useful for cancer treatment, prevention of recurrence, prevention of metastasis, etc., especially for treatment of downstream lymph nodes, prevention of recurrence, etc. It was suggested that the effect is high. Moreover, since it has antitumor activity even in a very small amount, it was suggested that this method has few side effects and high safety.
  • Example 4 Antitumor activity by intralymphatic administration when the viscosity of docetaxel was changed Materials The same animals as those used in Example 1 were used. The same cells used in Example 4 were used. As docetaxel, 80 mg (manufactured by Sanofi) for intravenous injection of taxotere was used. Taxotere intravenous infusion 80 mg 2 mL was dissolved in 13% ethanol 6 mL to prepare a 10 mg / mL Stock solution. Thereafter, Solution A, Solution B, and Solution C were prepared at the mixing ratio shown in Table 4 so that the concentration of docetaxel was 1 ⁇ g / g per mouse body weight.
  • docetaxel 80 mg (manufactured by Sanofi) for intravenous injection of taxotere was used. Taxotere intravenous infusion 80 mg 2 mL was dissolved in 13% ethanol 6 mL to prepare a 10 mg / mL Stock solution. Thereafter, Solution A, Solution B, and Solution C were prepared
  • Luciferase activity was calculated by Equation 7 are the luciferase activity of Day9 T against day-1 T, smaller the value Day9 T when the tumor has shown that is shrinking. It was shown that Solution A and Solution B have low luciferase activity and a high tumor reduction effect. On the other hand, Solution C hardly confirmed the tumor reduction effect. From this, it is considered that the viscosity should be 40 mPa ⁇ s or less, particularly 1 to 10 mPa ⁇ s, in order to show the tumor shrinking effect when docetaxel is administered to the lymph nodes.
  • docetaxel but also CPT-11 and SN-38, which are the same plant alkaloid anticancer agents, and 5-FU, which is an antimetabolite, do not have a viscosity of the drug when administering lymph nodes. It is thought that it is necessary to be 40 mPa ⁇ s or less.
  • Example 2 Comparative Example Antitumor activity of doxorubicin administered in lymph nodes
  • doxorubicin hydrochloride manufactured by Wako
  • concentration was adjusted with physiological saline so as to be 0 ⁇ g / g, 0.1 ⁇ g / g, 1 ⁇ g / g, and 10 ⁇ g / g per mouse body weight.
  • doxorubicin has a tumor reduction rate of about 25% at 10 ⁇ g / g, and the tumor reduction rate is less than 60% even at 1 ⁇ g / g with the best results. Even when the dose was less than 90%, the tumor shrinkage rate was 90% or more, and with docetaxel, 10 ⁇ g / g administration showed a tumor shrinkage rate of 80% or more. This suggested that the effects of 5-FU, CPT-11 and docetaxel were higher compared to doxorubicin.
  • GI 50 value the cell growth inhibitory activity against cancer cell lines
  • 5-FU and CPT-11 the cell growth inhibitory activity against cancer cell lines.
  • docetaxel is known to be almost the same as doxorubicin.
  • an anticancer agent can be administered to a lymph node before dissection, and the anticancer agent can be poured into a lymph node downstream from the administered lymph node.
  • anticancer drugs can be poured into other lymph nodes where microscopic cancer may have metastasized. Can be prevented.
  • the amount of the anticancer agent used is less than the amount used for conventional systemic administration, so there are few side effects and high safety.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

抗がん剤をリンパ節内投与するリンパ行性薬剤投与において、好適な医薬組成物を提供する。　代謝拮抗剤及び植物アルカロイド系抗がん剤から選択される１種以上の抗がん剤を有効成分とする、リンパ節内投与されるがん治療又は予防的治療用医薬組成物。

Description

リンパ行性薬剤投与法で有効な薬剤
　本発明はリンパ行性薬剤投与法に適する医薬組成物に関する。
　がんは日本人の二人に一人が罹患する病気であり、がん患者の死因９割が転移に起因する。乳がんや頭頸部がんをはじめとするがんの多くは、リンパ管を介して所属リンパ節に転移を来す。最初に転移を来すリンパ節はセンチネルリンパ節と呼ばれる。
　転移リンパ節の治療には、リンパ節郭清術や放射線治療のほか、静脈に抗がん剤を注射する全身化学療法が一般的であるが、抗がん剤のような低分子は、腫瘍周囲の間質にある毛細血管で容易に再吸収されてしまうために、全身化学療法では必ずしも十分な治療成果を上げることができない。
　近年、本発明者らは、ヒトのリンパ節と同等の大きさを有する特殊なマウスを樹立することに成功した。そして、斯かるマウスのリンパ節（腸骨下リンパ節（ＳｉＬＮ））にがん細胞を移入して固有腋窩リンパ節（ＰＡＬＮ）に転移させたリンパ節転移モデルにおいて、腸骨下リンパ節（ＳｉＬＮ）からドキソルビシンを投与した場合に、がんが発症した固有腋窩リンパ節（ＰＡＬＮ）において、抗がん作用が発揮されることを見出している（非特許文献１）。
Shigeki Kato, Shiro Mori, Tetsuya Kodama、Journal of Cancer 2015, 6(12): 1282-1294.
　本発明は、抗がん剤をリンパ節内投与する場合のより好適な医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、斯かる実情に鑑み検討したところ、代謝拮抗剤又は植物アルカロイド系抗がん剤が、リンパ節内投与した場合に少量で優れた抗腫瘍活性を発揮し、リンパ節内投与のための薬剤としてより有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は以下の（１）～（１０）に係るものである。
（１）代謝拮抗剤及び植物アルカロイド系抗がん剤から選択される１種以上の抗がん剤を有効成分とする、リンパ節内投与されるがんの治療又は予防的治療用医薬組成物。
（２）代謝拮抗剤が５－フルオロウラシル又はその塩である（１）記載の医薬組成物。
（３）植物アルカロイド系抗がん剤がイリノテカン、ＳＮ－３８、ドセタキセル及びそれらの塩から選ばれる１種以上である（１）又は（２）記載の医薬組成物。
（４）投与対象のリンパ節が、治療又は予防的治療を目的とするリンパ節又は当該リンパ節が属するリンパ管ネットワーク上流に位置するリンパ節である（１）～（３）の何れかに記載の医薬組成物。
（５）単回投与量が、代謝拮抗剤として１ｎｇ～１００ｍｇ及び／又は植物アルカロイド系抗がん剤として１ｎｇ～２０ｍｇである（１）～（４）の何れかに記載の医薬組成物。
（６）粘度が、４０ｍＰａ・ｓ以下である（１）～（５）の何れかに記載の医薬組成物。
（７）粘度が、１～１０ｍＰａ・ｓである（１）～（５）の何れかに記載の医薬組成物。
（８）リンパ節内投与されるがんの治療又は予防的治療用医薬組成物を製造するための、代謝拮抗剤及び植物アルカロイド系抗がん剤から選択される１種以上の抗がん剤の使用。
（９）リンパ節内投与によりがんの治療又は予防的治療を行うための、代謝拮抗剤及び植物アルカロイド系抗がん剤から選択される１種以上の抗がん剤を含む医薬組成物。
（１０）代謝拮抗剤及び植物アルカロイド系抗がん剤から選択される１種以上の抗がん剤を含む医薬組成物を患者にリンパ節内投与する、がんの治療又は予防的治療方法。
　本発明のリンパ節内投与のための医薬組成物は、低用量で優れた抗腫瘍効果を発揮する。また、リンパ管ネットワークの上流に位置するリンパ節内に投与することより、下流に位置するリンパ節も治療対象にすることが可能となる。これにより、転移初期段階にあるリンパ節や転移する危険性が高いリンパ節を治療又は予防的治療の対象とすることができる。
固有腋窩リンパ節転移モデルマウスと当該マウスを用いた薬剤投与の図。腫瘍細胞を腸骨下リンパ節（ＳｉＬＮ）に移植することで、リンパ管を介して固有腋窩リンパ節（ＰＡＬＮ）に腫瘍細胞の転移を誘導する。つぎに副腋窩リンパ節（ＡＡＬＮ）に薬剤を投与することで、リンパ管を介して固有腋窩リンパ節に薬剤を送達させ、転移した腫瘍細胞を治療する。 Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｂ投与後、ｄａｙ９Ｔ時における固有腋窩リンパ節の病理図写真（ａ：２倍、ｂ：１０倍）。ｂはａの□部分を拡大したものであり、ｃｏｒはリンパ節の皮質を、Ｔは腫瘍を示す。リンパ節皮質表層に腫瘍細胞の残存を認めるが、リンパ節辺縁洞相当部に腫瘍細胞は見られない。 Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｃ投与後、ｄａｙ９Ｔ時における固有腋窩リンパ節の病理図写真（ａ：２倍、ｂ：１０倍）。ｂはａの□部分を拡大したものであり、Ｔは腫瘍を示す。リンパ節実質および辺縁洞に腫瘍の浸潤・増殖が認められる。 Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｃ投与後、ｄａｙ９Ｔ時における副腋窩リンパ節の病理図写真（ａ：２倍、ｂ：１０倍）。ｂはａの□部分を拡大したものであり、Ｆは繊維化を示す。リンパ節髄質を中心に広範な壊死と線維化が認められ、変異はリンパ節皮質および輸出リンパ管基部を含めたリンパ節被膜外にも及び、輸出リンパ管の通過障害が示唆される。
　本発明の医薬組成物は、代謝拮抗剤及び植物アルカロイド系抗がん剤から選択される１種以上の抗がん剤を含有し、リンパ節内に局所投与されるものである。
　代謝拮抗剤としては、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、５－ＦＵのプロドラッグ（例えばテガフール又はその塩）、カペシタビン又はその塩、ＴＳ－１（Ｓ－１ともいう。テガフールにモジュレーターを併用した配合剤）、カルモフール、ドキシフルリジン等のフッ化ピリミジン系抗がん剤の他、ゲムシタビン、シタラビン、エノシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシカルバミド、ネララビン、ペントスタチンやこれらのプロドラッグ等が挙げられ、生体内で５‐フルオロウラシルを存在させるフッ化ピリミジン系抗がん剤がより好ましく、特に５‐フルオロウラシル又はその塩が好ましい。
　ここで、塩としては、薬学的に許容される無機酸（例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸）又は有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸）との塩が挙げられる。
　植物アルカロイド系抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド、イリノテカン若しくはその活性代謝物又はそれらの塩、ノギテカン、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセル注射剤、エリブリン等が挙げられ、イリノテカン若しくはその代謝物又はそれらの塩が好ましい。イリノテカンの活性代謝物としては、７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ－３８）が挙げられる。
　イリノテカンの塩としては、上述した薬学的に許容される無機酸又は有機酸との塩が挙げられ、好ましくは塩酸塩である。
　本発明の医薬組成物の単位投与剤型中の抗がん剤の含有量は、その種類によっても異なるが、１ｎｇ～１０００ｍｇ、好ましくは１０ｎｇ～１００ｍｇ、より好ましくは１００ｎｇ～１０ｍｇ、より好ましくは１μｇ～１ｍｇである。
　本発明の医薬組成物は、リンパ節内に投与することから、リンパ節内に注射可能な剤型であるのが好ましい。注射可能な剤型としては、注射可能な溶液、注射可能な懸濁液、注射可能な乳化液、注射可能なゲル、注射可能な固体形態が挙げられる。
　注射可能な固体形態とは、使用時にリンパ節内注射として使用できるように、注射用水、注射用生理食塩水、注射用ブドウ糖液等の溶媒と混合される、凍結乾燥製剤や粉末充填製剤が挙げられる。
　本発明の医薬組成物には、上記抗がん剤の他に、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含むことができる。この場合、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、水溶性溶媒若しくは油性溶媒、分散剤、等張化剤、防腐剤、可溶化剤、安定剤等から適宜選択することができる。
　ここで、水溶性溶媒としては、例えば蒸留水、生理食塩水、リンゲル液又はリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）等が挙げられる。油溶性溶媒としては、例えばオリーブ油、ヒマシ油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油等の植物油が挙げられる。分散剤としては、例えばｔｗｅｅｎ２０若しくはｔｗｅｅｎ８０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビンアルコール、グルコース等が挙げられる。可溶化剤としては、例えばサリチル酸ナトリウム、ポロキサマー、酢酸ナトリウム等が挙げられる。防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、安息香酸ナトリウム、フェノール等が挙げられる。安定剤としては、例えばヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン等のアルブミンが挙げられる。
　当該医薬組成物は、本発明の抗がん剤を、公知の製剤技術を用いて調製することができる。例えば、本発明の抗がん剤を、上記の分散剤、等張化剤、防腐剤、可溶化剤、安定剤等と一緒に、水溶性溶媒又は油溶性溶媒に溶解、懸濁又は乳化させることにより調製することができる。
　また、本発明の医薬組成物は、腫瘍縮小効果の点から、粘度が４０ｍＰａ・ｓ以下であるのが好ましく、より好ましくは３０ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは２０ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは１０ｍＰａ・ｓ以下である。また０．５ｍＰａ・ｓ以上であるのが好ましく、より好ましくは１ｍＰａ・ｓ以上である。
　例えば、好ましくは０．５～４０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは０．５～３０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは０．５～２０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは０．５～１０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは１～１０ｍＰａ・ｓである。
　粘度は後述の実施例で示すように、２０℃において振動粘度計（例えば、音叉振動式粘度計＜ＳＶ－１Ａ、エー・アンド・デイ株式会社製＞）を使用して測定することが可能である。
　粘度の調整は、一般に注射製剤において、増粘剤として用いられる各種の親水性ポリマーを用いて行うことができる。具体的には、例えば、セルロース、アミロース、ペクチン、ゼラチン、デキストリン、アルギン酸塩等の直鎖状の多糖類；セルロース誘導体（メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、並びにカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含むこれらの塩等）；グリコサミノグリカン（ヒアルロン酸及びその塩等の非硫酸化グリコサミノグリカン、脱硫酸化ヘパリン、脱硫酸化コンドロイチン硫酸、及び脱硫酸化デルマタン硫酸等）；ガラクトマンナン（グアーガム、フェヌグリークガム、タラガム、ローカストビーンガム、及びイナゴマメガム等）；カルボマー；ポリアクリル酸；ポリカルボフィル；ポリビニルピロリドン；ポリアクリルアミド；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニルの誘導体及び混合物が挙げられる他、安定化剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、分散剤、溶剤、溶解剤、溶解補助剤等としても使用可能な、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類を用いることができ、腫瘍縮小効果の点からポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類を用いるのが好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート２０、Ｔｗｅｅｎ２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート６０、Ｔｗｅｅｎ６０）、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート６５、Ｔｗｅｅｎ６５）、オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０、Ｔｗｅｅｎ８０）が好適であり、オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンがより好ましい。
　斯くして調製された本発明の医薬組成物は、患者のリンパ節内に局所投与される。ここで、投与対象となるリンパ節は、治療又は予防的治療を目的とするリンパ節（標的リンパ節）自体であってもよく、又は当該リンパ節が属するリンパ管ネットワーク上流に位置するリンパ節であってもよい。具体的には、例えば、腫瘍細胞が原発巣から移動して最初に転移を発症するセンチネルリンパ節や、センチネルリンパ節の下流に位置するリンパ節(二次リンパ節)、原発巣周囲の所属リンパ節の上流に位置するリンパ節、所属リンパ節が属するリンパ管ネットワークの上流に位置するリンパ節等が挙げられる。
　ここで、標的リンパ節は、がんを有しているか否かは問われない。例えば、リンパ節郭清する前に、郭清域内のリンパ節（上流側リンパ節）に本発明の医薬組成物を投与し、リンパ管ネットワークを介して郭清域外のリンパ節（下流側リンパ節）に抗がん剤を送達させて、郭清を実施することにより、下流側リンパ節の予防的治療が可能である。
　本発明の医薬組成物のリンパ節への投与は、リンパ節内に本発明の医薬組成物が注入できればその手法は限定されず、患者の皮膚を切開して露わになったリンパ節に注入投与してもよいし、患者の皮膚の上からリンパ節の位置として見当をつけた部位に注射投与してもよい。
　後記実施例に示すように、５－フルオロウラシル、イリノテカン及びドセタキセルは、リンパ節内投与することにより、少量の投与でドキソルビシンに比べて優れた抗腫瘍効果を奏する。がん細胞株に対する細胞増殖阻害活性（ＧＩ５０値）は、ドキソルビシンが、５－フルオロウラシル及びイリノテカンと比較して遥かに強く、ドセタキセルと同程度であることが知られていることから（比較例参照）、５－フルオロウラシル、イリノテカン又はドセタキセルのリンパ節内投与により得られた抗腫瘍効果は従来の知見からは全く予測することができない。
　また、当該抗腫瘍効果は、予防又は治療目的のリンパ節よりも上流に位置するリンパ節内投与により発揮される。よって、本発明の医薬組成物は、転移初期段階にあるリンパ節や転移する危険性が高いリンパ節を治療又は予防的治療の対象とすることができ、再発防止等において特に有用である。
　なお、本明細書において、「治療」とは、がんを有する対象の治療（即時治療）のことを指し、その状態、またはその状態によって生じる1つ若しくは複数の症状を、改善、軽減又は消失させることを意味する。「予防的治療」とは、がんになるリスクはあるが、現時点ではその状態や症状を有しない対象の治療を意味する。
　本発明の医薬組成物を投与することにより治療できる悪性腫瘍の種類としては、本発明の抗がん剤に感受性を示すものであれば特に制限はなく、例えば頭頸部癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、咽頭癌、食道癌、腎癌、卵巣癌等が挙げられる。特に結腸癌、直腸癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、膵臓癌、及び胆のう・胆管癌に対して高い効果が期待できる。
　本発明の医薬組成物のヒトへの投与頻度及び投与量は、適宜調整又は変更することができるが、投与間隔としては、例えば１～４２日に１回、好ましくは１～２８日に１回、より好ましくは１～２１日に１回が挙げられる。
　単回投与量は、代謝拮抗剤として、１ｎｇ～１００ｍｇ、好ましくは１０ｎｇ～１０ｍｇ、より好ましくは１００ｎｇ～１ｍｇであり、従来の全身投与に用いる量の１／１０９～１／３程度である。また、植物アルカロイド系抗がん剤として、１ｎｇ～２０ｍｇ、好ましくは１０ｎｇ～１０ｍｇ、より好ましくは１００ｎｇ～１ｍｇであり、従来の全身投与に用いる量の１／１０７～２／３程度である。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１　５－ＦＵのリンパ節内投与による抗腫瘍活性
１．材料
（ａ）使用動物
　既報（J Immunol Methods 2013;389(1-2):69-78 doi 10.1016/j.jim.2013.01.004.）の方法に従って、リンパ節腫脹モデルマウスＭＸＨ１０／Ｍｏ／ｌｐｒ／ｌｐｒ（ＭＸＨ１０／Ｍｏ／ｌｐｒ）を作製した。以下の実施例では、１５～１８週齢の当該モデルマウスを雄・雌合計５匹使用した。
（ｂ）腫瘍細胞
　既報（PLoS One 2013;8(2):e55797 doi 10.1371/journal.pone.0055797）の方法に従って、マウス線維芽細胞由来のＫＭ－Ｌｕｃ／ＧＦＰ細胞を作製した。ＫＭ－Ｌｕｃ／ＧＦＰ細胞は、ＭＲＬ／ＭｐＴｎ－ｇｌｄ／ｇｌｄマウスの線維芽細胞由来の腫瘍細胞であるＭＲＬ／Ｎ１細胞にｐＥＧＦＰＬｕｃプラスミドをトランスフェクションしたものであり、ルシフェラーゼ遺伝子と緑色蛍光遺伝子を恒常的に発現している。以下の実施例では、当該細胞を、ＦＢＳ（ウシ胎児血清）１０％、Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ－Ｐ．Ｓ．溶液１％（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｔｉｆｉｃ製）、Ｇ４１８を０．５％含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　ｍｅｄｉｕｍ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製）を用いて培養して、使用した。
（ｃ）被験薬
　５－ＦＵは、５－ＦＵ注２５０ｍｇ（協和発酵キリン製）を使用した。マウスの体重あたり、０μｇ／ｇ、０．１μｇ／ｇ、１μｇ／ｇ、１０μｇ／ｇとなるように生理食塩水を用いて濃度調整した。
２．方法
（ａ）固有腋窩リンパ節転移モデルマウスの作製
　－８０℃保存の腫瘍細胞を融解させた後、通算２回継代したＫＭ－Ｌｕｃ／ＧＦＰ細胞を、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を用いて１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬに濃度調整した。その後、マトリゲル（Ｂａｓｅｍｅｎｔ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｍａｔｒｉｘ，　Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｃｏ．製）と混合して３．３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに希釈した後に、マウスの腸骨下リンパ節に６０μＬを接種した（図１）。腫瘍細胞を接種した日をｄａｙ０とした。
（ｂ）ｉｎ　ｖｉｖｏにおける腫瘍細胞増殖評価
　生体発光イメージングシステム（ＩＶＩＳ，Ｃａｌｉｐｅｒ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ製）を用いて、腸骨下リンパ節および固有腋窩リンパ節の腫瘍細胞の増殖率を測定した。測定日は腫瘍細胞接種後０，６，９日目（ｄａｙ０，ｄａｙ６，ｄａｙ９）に行った。１５ｍｇ／ｍＬに調整したルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ製）２００μＬをマウスの腹腔に注射し、１０分後にＩＶＩＳを用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
（ｃ）副腋窩リンパ節からの薬剤投与
　腫瘍細胞接種後ｄａｙ６のマウスのうち、固有腋窩リンパ節でのルシフェラーゼ活性が１．０×１０６ｐｈｏｔｏｓ／ｓｅｃ以上であるマウスに対して、シリンジポンプ（ＫＤＳ１００，Ｍｕｒｏｍａｃｈｉ製）を用いて、副腋窩リンパ節へ１０μＬ／ｍｉｎの速度で５－ＦＵを１２０μＬ投与した（図１）。
（ｄ）抗腫瘍活性の評価
　ｄａｙ６及びｄａｙ９のルシフェラーゼ活性を下記〔式１〕により標準化（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）した。その後、下記〔式２〕により標準化したｄａｙ９とｄａｙ６のルシフェラーゼ活性比を算出した。得られた活性比について、下記〔式３〕により、０μｇ／ｇ投与における標準化したｄａｙ９とｄａｙ６のルシフェラーゼ活性比を１００とした時の、５－ＦＵの各濃度投与における標準化したｄａｙ９とｄａｙ６のルシフェラーゼ活性比を計算した。
〔式１〕
　標準化したｄａｙ６又はｄａｙ９のルシフェラーゼ活性＝（（ｄａｙ６又はｄａｙ９のルシフェラーゼ活性）／（ｄａｙ０のルシフェラーゼ活性））
〔式２〕
　標準化したｄａｙ９とｄａｙ６のルシフェラーゼ活性比＝（（標準化したｄａｙ９のルシフェラーゼ活性）／（標準化したｄａｙ６のルシフェラーゼ活性））
〔式３〕
　０μｇ／ｇ投与における標準化したｄａｙ９とｄａｙ６のルシフェラーゼ活性比を１００とした時の、５－ＦＵの各濃度投与における標準化したｄａｙ９とｄａｙ６のルシフェラーゼ活性比＝（（５－ＦＵの各濃度投与における標準化したｄａｙ９とｄａｙ６のルシフェラーゼ活性比）／（０μｇ／ｇ投与における標準化したｄａｙ９とｄａｙ６のルシフェラーゼ活性比）×１００）
３．結果
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　５－ＦＵの投与により、ルシフェラーゼ活性比は大幅に低下しており、腫瘍が縮小していること、また、ごく少量の投与（０．１μｇ／ｇ）においても９０％以上の腫瘍縮小効果があることが確認された。５－ＦＵは、リンパ節の上流である副腋窩リンパ節から投与しており、抗腫瘍活性は下流の固有腋窩リンパ節で確認されている。このことから、少量の５－ＦＵをリンパ節、特に上流のリンパ節に投与することは、がんの治療、再発防止、転移防止等において有用であり、特に下流のリンパ節の治療、再発防止等に効果が高いことが示唆された。また、ごく少量でも抗腫瘍活性を有するため、本方法は、副作用が少なく、安全性が高いことが示唆された。
実施例２　イリノテカン塩酸塩（ＣＰＴ－１１）のリンパ節内投与による抗腫瘍活性
１．材料
　使用動物、使用細胞は、実施例１と同様のものを使用した。
　被験薬として、ＣＰＴ－１１は、イリノテカン塩酸塩（ヤクルト本社製）を使用した。マウスの体重あたり、０μｇ／ｇ、０．５μｇ／ｇ、５μｇ／ｇとなるようにイリノテカン塩酸塩を生理食塩水にて溶解させ、濃度を調整した。
２．方法
　副腋窩リンパ節へ投与する被験薬をＣＰＴ－１１に変更した以外はすべて実施例１と同様の方法で行った。
３．結果
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　ＣＰＴ－１１の投与により、ルシフェラーゼ活性比は大幅に低下しており、腫瘍が縮小していること、また、ごく少量の投与（０．５μｇ／ｇ）においても９０％以上の腫瘍縮小効果があることが確認された。ＣＰＴ－１１は、リンパ節の上流である副腋窩リンパ節から投与しており、抗腫瘍活性は下流の固有腋窩リンパ節で確認されている。このことから、少量のＣＰＴ－１１をリンパ節、特に上流のリンパ節に投与することは、がんの治療、再発防止等において有用であり、特に下流のリンパ節の治療、再発防止等に効果が高いことが示唆された。また、ごく少量でも抗腫瘍活性を有するため、本方法は、副作用が少なく、安全性が高いことが示唆された。
実施例３　ドセタキセルのリンパ節内投与による抗腫瘍活性
１．材料
（ａ）使用動物
　使用動物は、実施例１と同様のものを使用した。
（ｂ）腫瘍細胞
　既報（J Immunol Methods 2013 Mar 29;389(1-2):69-78. doi: 10.1016/j.jim.2013.01.004.）の方法に従って、マウス乳がん細胞由来のＦＭ３Ａ－Ｌｕｃを作製した。ＦＭ３Ａ－Ｌｕｃ細胞は、ＦＭ３Ａ細胞に電気穿孔法を用いてｐＧＬ４．５１を遺伝子導入して得られた細胞であり、ルシフェラーゼ遺伝子を恒常的に発現している。以下の実施例では、当該細胞を、ＦＢＳ（ウシ胎児血清）１０％、Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ－Ｐ．Ｓ．溶液１％（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｔｉｆｉｃ製）、Ｇ４１８を０．５％含むＲＰＭＩ－１６４０（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いて培養して、使用した。
（ｃ）被験薬
　ドセタキセルは、タキソテール点滴静注用８０ｍｇ（サノフィ製）を使用した。タキソテール点滴静注用８０ｍｇ　２ｍＬを１３％エタノール　６ｍＬに溶解して、１０ｍｇ／ｍＬのＳｔｏｃｋ溶液を調製し、その後、マウスの体重あたり、０μｇ／ｇ、１μｇ／ｇ、１０μｇ／ｇとなるようにＳｔｏｃｋ溶液を滅菌水にて溶解させ、濃度を調整した。
２．方法
（ａ）固有腋窩リンパ節転移モデルマウスの作製
　－８０℃保存の腫瘍細胞を融解させた後、通算２回継代したＦＭ３Ａ－Ｌｕｃ細胞を、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を用いて１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬに濃度調整した。その後、マトリゲル（Ｂａｓｅｍｅｎｔ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｍａｔｒｉｘ，　Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｃｏ．製）と混合して３．３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに希釈した後に、マウスの腸骨下リンパ節に６０μＬを接種した（図１）。腫瘍細胞を接種した日をｄａｙ０とした。
（ｂ）ｉｎ　ｖｉｖｏにおける腫瘍細胞増殖評価
　生体発光イメージングシステム（ＩＶＩＳ，Ｃａｌｉｐｅｒ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ製）を用いて、腸骨下リンパ節および固有腋窩リンパ節の腫瘍細胞の増殖率を測定した。測定日は腫瘍細胞接種後０，７，１４，１７，２０，２３，２６，２９日目に行った。１５ｍｇ／ｍＬに調整したルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ製）２００μＬをマウスの腹腔に注射し、１０分後にＩＶＩＳを用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
（ｃ）副腋窩リンパ節からの薬剤投与
　固有腋窩リンパ節でのルシフェラーゼ活性が１．０×１０６ｐｈｏｔｏｓ／ｓｅｃ以上であることが確認されたマウスに対して、確認された翌日に、シリンジポンプ（ＫＤＳ１００，Ｍｕｒｏｍａｃｈｉ製）を用いて、副腋窩リンパ節へ１０μＬ／ｍｉｎの速度でドセタキセルを１２０μＬ投与した（図１）。
　（ｄ）抗腫瘍活性の評価
　ドセタキセル投与日をｄａｙ０Ｔと定義し、ｄａｙ３Ｔ（ドセタキセル投与後３日目）およびｄａｙ６Ｔ（ドセタキセル投与後６日目）のルシフェラーゼ活性を下記〔式４〕により標準化（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）した。その後、下記〔式５〕により標準化したｄａｙ３Ｔ又はｄａｙ６Ｔとｄａｙ－１Ｔ（固有腋窩リンパ節でのルシフェラーゼ活性が１．０×１０６ｐｈｏｔｏｓ／ｓｅｃ以上であることが確認された日であり、ドセタキセル投与の前日）のルシフェラーゼ活性比を算出した。得られた活性比について、下記〔式６〕により、０μｇ／ｇ投与における標準化したｄａｙ３Ｔ又はｄａｙ６Ｔとｄａｙ－１Ｔのルシフェラーゼ活性比を１００とした時の、ドセタキセルの各濃度投与における標準化したｄａｙ３Ｔ又はｄａｙ６Ｔとｄａｙ－１Ｔのルシフェラーゼ活性比を計算した。
〔式４〕
　標準化したｄａｙ３Ｔ、ｄａｙ６Ｔ又はｄａｙ－１Ｔのルシフェラーゼ活性＝（（ｄａｙ３Ｔ、ｄａｙ６Ｔ又はｄａｙ－１Ｔのルシフェラーゼ活性）／（ｄａｙ０のルシフェラーゼ活性））
〔式５〕
　標準化したｄａｙ３Ｔ又はｄａｙ６Ｔとｄａｙ－１のルシフェラーゼ活性比＝（（標準化したｄａｙ３Ｔ又はｄａｙ６Ｔのルシフェラーゼ活性）／（標準化したｄａｙ－１Ｔのルシフェラーゼ活性））
〔式６〕
　０μｇ／ｇ投与における標準化したｄａｙ３Ｔ又はｄａｙ６Ｔとｄａｙ－１Ｔのルシフェラーゼ活性比を１００とした時の、ドセタキセルの各濃度投与における標準化したｄａｙ３Ｔ又はｄａｙ６Ｔとｄａｙ－１Ｔのルシフェラーゼ活性比＝（（ドセタキセルの各濃度投与における標準化したｄａｙ３Ｔ又はｄａｙ６Ｔとｄａｙ－１Ｔのルシフェラーゼ活性比）／（０μｇ／ｇ投与における標準化したｄａｙ３Ｔ又はｄａｙ６Ｔとｄａｙ－１Ｔのルシフェラーゼ活性比）×１００）
３．結果
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　ドセタキセルの投与により、ルシフェラーゼ活性比は大幅に低下しており、腫瘍が縮小していること、また、少量の投与（１μｇ／ｇ）においても治療後６日目において９０％以上の腫瘍縮小効果があることが確認された。ドセタキセルは、リンパ節の上流である副腋窩リンパ節から投与しており、抗腫瘍活性は下流の固有腋窩リンパ節で確認されている。このことから、少量のドセタキセルをリンパ節、特に上流のリンパ節に投与することは、がんの治療、再発防止、転移防止等において有用であり、特に下流のリンパ節の治療、再発防止等に効果が高いことが示唆された。また、ごく少量でも抗腫瘍活性を有するため、本方法は、副作用が少なく、安全性が高いことが示唆された。
実施例４　ドセタキセルの粘度を変化させた際のリンパ節内投与による抗腫瘍活性
１．材料
　使用動物は、実施例１と同様のものを使用した。
　使用細胞は、実施例４と同様のものを使用した。
　ドセタキセルは、タキソテール点滴静注用８０ｍｇ（サノフィ製）を使用した。タキソテール点滴静注用８０ｍｇ　２ｍＬを１３％エタノール　６ｍＬに溶解して、１０ｍｇ／ｍＬのＳｔｏｃｋ溶液を調製した。その後、ドセタキセルの濃度がマウスの体重あたり１μｇ／ｇとなるように、表４の配合比でＳｏｌｕｔｉｏｎ　Ａ、Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｂ及びＳｏｌｕｔｉｏｎ　Ｃを調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
２．方法
　（ａ）固有腋窩リンパ節転移モデルマウスの作製、（ｂ）ｉｎ　ｖｉｖｏにおける腫瘍細胞増殖評価、（ｃ）副腋窩リンパ節からの薬剤投与は、実施例４と同様の方法で行った。
　（ｄ）抗腫瘍活性の評価
　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ａ、Ｂ又はＣについて、投与日をｄａｙ０Ｔと定義し、ｄａｙ－１Ｔ（固有腋窩リンパ節でのルシフェラーゼ活性が１．０×１０６ｐｈｏｔｏｓ／ｓｅｃ以上であることが確認された日であり、ドセタキセル投与の前日）に対するｄａｙ９Ｔのルシフェラーゼ活性を下記〔式７〕により計算した。
〔式７〕
　ｄａｙ－１Ｔに対するｄａｙ９Ｔのルシフェラーゼ活性＝（（ｄａｙ９Ｔのルシフェラーゼ活性）／（ｄａｙ－１Ｔのルシフェラーゼ活性））
　（ｅ）粘度の測定
　音叉振動式粘度計（ＳＶ－１Ａ：粘度測定域：０．３～１０，０００ｍＰａ・ｓ、ＳＶ－１Ｈ：粘度測定域：０．３～１，０００ｍＰａ・ｓ、エー・アンド・デイ株式会社製）を用いて、日本薬局方粘度測定法に準じて、Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ａ、Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｂ及びＳｏｌｕｔｉｏｎ　Ｃの粘度を測定した。
　（ｆ）病理図写真の撮影
　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｂ又はＳｏｌｕｔｉｏｎ　Ｃ投与後のｄａｙ９Ｔ時に、倒立顕微鏡ＢＸ５１（オリンパス社製）を用いて明視野観察法にて固有腋窩リンパ節および副腋窩リンパ節の病理図写真を撮影した。撮影倍率は、２倍及び１０倍にて行った。
３．結果
（ａ）粘度とルシフェラーゼ活性の関係
　結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　式７により計算したルシフェラーゼ活性は、ｄａｙ－１Ｔに対するｄａｙ９Ｔのルシフェラーゼ活性であるため、数値が小さいほどｄａｙ９Ｔ時の腫瘍が縮小していることを示している。Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ａ及びＳｏｌｕｔｉｏｎ　Ｂのルシフェラーゼ活性は低く、腫瘍縮小効果が高いことが示された。一方、Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｃは、腫瘍縮小効果がほとんど確認されなかった。このことから、ドセタキセルのリンパ節投与において腫瘍縮小効果を示すためには、粘度が４０ｍＰａ・ｓ以下、特に１～１０ｍＰａ・ｓであることがよいと考えられる。
（ｂ）ｄａｙ９Ｔ時におけるＳｏｌｕｔｉｏｎ　Ｂ及びＳｏｌｕｔｉｏｎ　Ｃの病理図写真
　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｂ又はＳｏｌｕｔｉｏｎ　Ｃを投与後、ｄａｙ９Ｔ時における固有腋窩リンパ節の病理図写真を図２および図３に示す。
　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｂでは、リンパ節皮質表層に腫瘍細胞の残存を認めるが、リンパ節辺縁洞相当部に腫瘍細胞は見られなかった。一方、Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｃでは、リンパ節実質および辺縁洞に腫瘍の浸潤・増殖が認められた。これより、粘度による腫瘍縮小効果は、固有腋窩リンパ節の病理図写真からも確認することができた。
　なお、Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｃの投与部位である副腋窩リンパ節の病理図写真を同様の方法で撮影したところ、リンパ節髄質を中心に広範な壊死と線維化が認められ、変異はリンパ節皮質および輸出リンパ管基部を含めたリンパ節被膜外にも及び、輸出リンパ管の通過障害が示唆された（図４）。これは、Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｃが高粘度であるため、上流である副腋窩リンパ節に投与した際に、下流のリンパ節に流れずに副腋窩リンパ節に留まったためと考えられる。このため、ドセタキセルに限らず、同じ植物アルカロイド系抗がん剤であるＣＰＴ－１１やＳＮ－３８、代謝拮抗剤である５－ＦＵにおいても、リンパ節投与を行う場合には、薬剤の粘度を４０ｍＰａ・ｓ以下とする必要があると考えられる。
比較例　ドキソルビシンのリンパ節内の投与による抗腫瘍活性
１．材料
　使用動物、使用細胞は、実施例１と同様のものを使用した。
　被験薬として、ドキソルビシンは、ドキソルビシン塩酸塩（Ｗａｋｏ製）を使用した。マウスの体重あたり、０μｇ／ｇ、０．１μｇ／ｇ、１μｇ／ｇ、１０μｇ／ｇとなるように生理食塩水を用いて濃度調整した。
２．方法
　副腋窩リンパ節へ投与する被験薬をドキソルビシンに変更した以外はすべて実施例１と同様の方法で行った。
３．結果
　結果を表６に示す。ドキソルビシンの抗腫瘍活性と、５－ＦＵ、ＣＰＴ－１１及びドセタキセルの抗腫瘍活性を比較するために、実施例１～３の結果を併せて表６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　ドキソルビシンの投与により、ルシフェラーゼ活性比は低下したが、腫瘍の縮小率は、５－ＦＵ、ＣＰＴ－１１及びドセタキセルと比較して小さかった。特にドキソルビシンでは１０μｇ／ｇで腫瘍の縮小率が２５％程度であり、最も結果のよい１μｇ／ｇにおいても腫瘍の縮小率が６０％未満であるが、５－ＦＵ及びＣＰＴ－１１では１μｇ／ｇ未満の投与量においても腫瘍の縮小率が９０％以上を示し、ドセタキセルでは１０μｇ／ｇの投与で８０％以上の腫瘍縮小率を示した。これにより、５－ＦＵ、ＣＰＴ－１１及びドセタキセルの効果は、ドキソルビシンと比較して高いことが示唆された。
　がん細胞株に対する細胞増殖阻害活性（ＧＩ５０値）は、表７に示すとおり、ドキソルビシンが、５－ＦＵ及びＣＰＴ－１１と比較して、約１０～１０００倍近く強いことが知られている（NIH DTP database(https://dtp.cancer.gov/dtpstandard/cancerscreeningdata/index.jsp)に記載されている各細胞株に対するＧＩ５０値を平均して算出）。また、ドセタキセルについては、ドキソルビシンとほぼ同程度であることが知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表７のとおり、従来、ドキソルビシンの効果は、５－ＦＵ及びＣＰＴ－１１に比較して高く、ドセタキセルと同程度であると考えられたが、リンパ節投与の場合には、表６に示すとおり、ドキソルビシンの投与よりも、５－ＦＵ、ＣＰＴ－１１及びドセタキセルの抗腫瘍活性が高いことが示されたことから、これら薬剤は、リンパ節投与に特に適していることが明らかになった。
　本発明の医薬組成物によれば、郭清前にリンパ節に抗がん剤を投与して、投与したリンパ節より下流のリンパ節にも抗がん剤を流し込むことができ、標的のリンパ節で抗がん作用を発揮するだけでなく、微小ながんが転移している可能性がある他のリンパ節にも抗がん剤を流し込むことができ、微小ながんを殺すことで、再発を防止することができる。
　また、手術で郭清できない領域のリンパ節にがんがある場合、外科的手術での治癒は不可能であるが、本発明の医薬組成物を用いることで、上流のリンパ節から抗がん剤を流して郭清できない領域のリンパ節の治療を行うことが可能である。さらに、本発明の医薬組成物においては、使用する抗がん剤の量は、従来の全身投与に用いる量よりも少ないため、副作用も少なく、安全性が高い。

Claims (10)

  1. 　代謝拮抗剤及び植物アルカロイド系抗がん剤から選択される１種以上の抗がん剤を有効成分とする、リンパ節内投与されるがんの治療又は予防的治療用医薬組成物。
  2. 　代謝拮抗剤が５－フルオロウラシル又はその塩である請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　植物アルカロイド系抗がん剤がイリノテカン、ＳＮ－３８、ドセタキセル及びそれらの塩から選ばれる１種以上である請求項１又は２記載の医薬組成物。
  4. 　投与対象のリンパ節が、治療又は予防的治療を目的とするリンパ節又は当該リンパ節が属するリンパ管ネットワーク上流に位置するリンパ節である請求項１～３の何れか１項記載の医薬組成物。
  5. 　単回投与量が、代謝拮抗剤として１ｎｇ～１００ｍｇ及び／又は植物アルカロイド系抗がん剤として１ｎｇ～２０ｍｇである請求項１～４の何れか１項記載の医薬組成物。
  6. 　粘度が、４０ｍＰａ・ｓ以下である請求項１～５の何れか１項記載の医薬組成物。
  7. 　粘度が、１～１０ｍＰａ・ｓである請求項１～５の何れか１項記載の医薬組成物。
  8. 　リンパ節内投与されるがんの治療又は予防的治療用医薬組成物を製造するための、代謝拮抗剤及び植物アルカロイド系抗がん剤から選択される１種以上の抗がん剤の使用。
  9. 　リンパ節内投与によりがんの治療又は予防的治療を行うための、代謝拮抗剤及び植物アルカロイド系抗がん剤から選択される１種以上の抗がん剤を含む医薬組成物。
  10. 　代謝拮抗剤及び植物アルカロイド系抗がん剤から選択される１種以上の抗がん剤を含む医薬組成物を患者にリンパ節内投与する、がんの治療又は予防的治療方法。
PCT/JP2017/031483 2016-10-05 2017-08-31 リンパ行性薬剤投与法で有効な薬剤 WO2018066278A1 (ja)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR112019006949A BR112019006949A2 (pt) 2016-10-05 2017-08-31 droga efetiva para o método de administração de medicamentos linfógenos
JP2018543783A JP6960637B2 (ja) 2016-10-05 2017-08-31 リンパ行性薬剤投与法で有効な薬剤
MX2019003943A MX2019003943A (es) 2016-10-05 2017-08-31 Farmaco eficaz para un metodo linfogeno de administracion de farmaco.
CN201780061797.8A CN110022899A (zh) 2016-10-05 2017-08-31 在淋巴行性药剂投予法中有效的药剂
US16/339,545 US11559526B2 (en) 2016-10-05 2017-08-31 Drug effective for lymphogenous drug administrating method
EP17858117.9A EP3524269B1 (en) 2016-10-05 2017-08-31 Anticancer composition to be administered into a lymph node
RU2019109965A RU2759640C2 (ru) 2016-10-05 2017-08-31 Лекарственное средство, эффективное для лимфогенного способа введения лекарственного средства
KR1020197007005A KR102431011B1 (ko) 2016-10-05 2017-08-31 림프행성 약제 투여법으로 유효한 약제
CA3039442A CA3039442C (en) 2016-10-05 2017-08-31 Drug effective for lymphogenous drug administrating method
AU2017340350A AU2017340350B9 (en) 2016-10-05 2017-08-31 Drug effective for lymphogenous drug administrating method
US18/063,258 US20230119275A1 (en) 2016-10-05 2022-12-08 Drug effective for lymphogenous drug administrating method

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016-197614 2016-10-05
JP2016197614 2016-10-05

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US16/339,545 A-371-Of-International US11559526B2 (en) 2016-10-05 2017-08-31 Drug effective for lymphogenous drug administrating method
US18/063,258 Continuation US20230119275A1 (en) 2016-10-05 2022-12-08 Drug effective for lymphogenous drug administrating method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018066278A1 true WO2018066278A1 (ja) 2018-04-12

Family

ID=61831759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/031483 WO2018066278A1 (ja) 2016-10-05 2017-08-31 リンパ行性薬剤投与法で有効な薬剤

Country Status (12)

Country Link
US (2) US11559526B2 (ja)
EP (1) EP3524269B1 (ja)
JP (1) JP6960637B2 (ja)
KR (1) KR102431011B1 (ja)
CN (1) CN110022899A (ja)
AU (1) AU2017340350B9 (ja)
BR (1) BR112019006949A2 (ja)
CA (1) CA3039442C (ja)
MX (1) MX2019003943A (ja)
RU (1) RU2759640C2 (ja)
TW (1) TWI754666B (ja)
WO (1) WO2018066278A1 (ja)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011518217A (ja) * 2008-04-22 2011-06-23 フィディア ファルマチェウティチ ソシエタ ペル アチオニ 腫瘍の治療におけるヒアルロン酸に結合した抗腫瘍薬を含む新規医薬製剤の治療的使用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60190769A (ja) * 1984-03-09 1985-09-28 Sagami Chem Res Center ５−フルオロウラシルの製造方法
AU3494800A (en) * 1999-10-22 2001-05-08 Procter & Gamble Company, The Nonwoven composite laminate employing nonwoven formed by component fibers of ethylene-propylene random copolymer
US7037906B1 (en) * 2000-12-22 2006-05-02 Oxigene, Inc. Methods for modulating tumor growth and metastasis
CA2478338A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
KR20080003322A (ko) * 2005-02-24 2008-01-07 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 도세탁셀 및 이의 유사체의 나노입자 배합물
CN101045163B (zh) * 2006-03-29 2011-03-30 重庆莱美药业股份有限公司 一种高分子抗癌前药及其制备方法和用途
US20100203163A1 (en) * 2007-06-12 2010-08-12 Christine Allen Injectable polymer-lipid blend for localized drug delivery
EP2025333A1 (en) * 2007-08-14 2009-02-18 Pharmatex Italia Srl Injectable pharmaceutical formulation of taxoids
ES2687705T3 (es) * 2012-07-19 2018-10-26 Fujifilm Corporation Composición líquida que contiene un principio activo a base de taxano, proceso de producción de la misma y preparación medicinal líquida
KR101683635B1 (ko) 2014-12-29 2016-12-09 가천대학교 산학협력단 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물
JP7182794B2 (ja) * 2017-08-31 2022-12-05 国立大学法人東北大学 リンパ行性薬剤送達法に有効な薬剤を含む溶液の適正な浸透圧域

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011518217A (ja) * 2008-04-22 2011-06-23 フィディア ファルマチェウティチ ソシエタ ペル アチオニ 腫瘍の治療におけるヒアルロン酸に結合した抗腫瘍薬を含む新規医薬製剤の治療的使用

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Hikari Glucose Injection 5%, 10%, 20%, 30%, 50%", IYAKUHIN INTERVIEW FORM, vol. 5, 2015, pages 1 - 26, XP009518630 *
CARR J. ET AL.: "Lymphatic metastasis; lymphangiochemotherapy of mammary cancer: ascitic form of rat mammary adenocarcinoma 13762", CLINICAL AND EXPERIMENTAL METASTASIS, vol. 1, no. 1, 1983, pages 29 - 38, XP009514657, DOI: 10.1007/BF00118470 *
J IMMUNOL METHODS, vol. 389, no. 1-2, 2013, pages 69 - 78
J IMMUNOL METHODS, vol. 389, no. 1-2, 29 March 2013 (2013-03-29), pages 69 - 78
PLOS ONE, vol. 8, no. 2, 2013, pages e55797
See also references of EP3524269A4
SHIGEKI KATO; SHIRO MORI; TETSUYA KODAMA, JOURNAL OF CANCER, vol. 6, no. 12, 2015, pages 1282 - 1294

Also Published As

Publication number Publication date
KR102431011B1 (ko) 2022-08-09
CN110022899A (zh) 2019-07-16
RU2019109965A (ru) 2020-11-06
CA3039442A1 (en) 2018-04-12
MX2019003943A (es) 2019-09-18
AU2017340350A1 (en) 2019-05-02
JPWO2018066278A1 (ja) 2019-07-18
AU2017340350B2 (en) 2022-12-22
KR20190064570A (ko) 2019-06-10
RU2019109965A3 (ja) 2020-12-14
TWI754666B (zh) 2022-02-11
EP3524269B1 (en) 2024-02-21
US20230119275A1 (en) 2023-04-20
US20200038400A1 (en) 2020-02-06
JP6960637B2 (ja) 2021-11-05
TW201813668A (zh) 2018-04-16
RU2759640C2 (ru) 2021-11-16
CA3039442C (en) 2023-07-04
US11559526B2 (en) 2023-01-24
BR112019006949A2 (pt) 2019-07-02
EP3524269A1 (en) 2019-08-14
EP3524269A4 (en) 2020-06-17
AU2017340350B9 (en) 2023-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101578273B1 (ko) 화학요법적 항종양 약물을 함유하는 나노입자
CA3083343C (en) O-(5-amino-2-phenylbenzoxazol-7-yl)methyl-3,5-dichloro-l-tyrosine for use in treating cancer
KR20110132371A (ko) Ｒｄｅａ１１９／ｂａｙ ８６９７６６을 포함하는 특정 암의 치료를 위한 제약 조합물
WO2015172712A1 (zh) 维生素c与抗肿瘤药物协同作用的注射用药物组合物
EP3331509B1 (en) Stable liquid injectable solution of midazolam and pentazocine
US20240108603A1 (en) Material and method for treating cancer
CN111514140B (zh) 一种mek抑制剂联合雄激素受体拮抗剂在制备治疗肿瘤药物中的用途
WO2018066278A1 (ja) リンパ行性薬剤投与法で有効な薬剤
JP7182794B2 (ja) リンパ行性薬剤送達法に有効な薬剤を含む溶液の適正な浸透圧域
TW201932119A (zh) 膽道癌用抗腫瘤劑和膽道癌的處理方法
KR20120089892A (ko) 종양으로의 축적성을 향상시킨 약물전달용 생체적합성 고분자 전달체의 제조방법 및 그 나노 전달체
TW202000207A (zh) 膀胱癌用抗腫瘤劑及膀胱癌的處置方法
KR101698003B1 (ko) 퀴닌 염 현탁액을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물
CN107569493A (zh) 氟维司群在制备治疗无功能垂体腺瘤的药物中的用途
KR20240041259A (ko) 종양 혈관 파괴용 약학 조성물
CN115192594A (zh) 一种罗格列酮的新用途及含罗格列酮的抗肿瘤药物组合

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17858117

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018543783

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20197007005

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3039442

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112019006949

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017340350

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20170831

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017858117

Country of ref document: EP

Effective date: 20190506

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112019006949

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20190405