WO2018058221A1

WO2018058221A1 - Combinação anti-angiogênica de compostos despigmentantes

Info

Publication number: WO2018058221A1
Application number: PCT/BR2017/050285
Authority: WO
Inventors: Antonio Carlos VANZO JUNIOR; Andreia FEITAL DA COSTA PEREIRA; Maurizio MERCURI; Tatiane TEODORO DE FIGUEREDO; Liliana BECHELLI DE OLIVEIRA TORLONI; Renan LAGE; Betina GIEHL ZANETTI RAMOS
Original assignee: Hypermarcas S.A.
Priority date: 2016-09-27
Filing date: 2017-09-27
Publication date: 2018-04-05
Also published as: BR112019005296A2; BR112019005296B1; BR112019005296B8

Abstract

A presente invenção refere-se, em sua generalidade, a uma combinação anti-angiogênica consistindo dos compostos despigmentantes arbutin, ácido trans-4-(aminometil)ciclohexacarboxílico e retinol, assim como uma composição tópica contendo a mesma, seu processo de preparação, usos e métodos.

Description

COMBINAÇÃO ANTI-ANGIOGÊNICA DE COMPOSTOS

DESPIGMENTANTES

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se, em sua generalidade, a uma combinação anti-angiogênica consistindo de compostos despigmentantes , assim como uma composição tópica contendo a mesma, seu processo de preparação, usos e métodos.

Fundamentos da invenção

A pele é órgão complexo, que consiste em duas partes principais. A parte exterior, chamada epiderme, está organizada em camadas de células. Já a parte interna, chamada de derme, é composta por uma camada papilar superior e uma camada reticular inferior. A junção ou interface entre a epiderme e a derme é irregular, a derme possui projeções, as papilas dérmicas, que se encaixam em reentrâncias da epiderme, aumentando a coesão entre as duas camadas .

Há uma série de fatores que influenciam a qualidade da pele. Essa qualidade está associada com saúde e bem-estar.

0 clareamento ou despigmentação da pele é desejável quando os consumidores estão preocupados com o escurecimento inadvertido da pele e consequentes problemas em sua aparência.

Hoje em dia, o mercado de clareamento ou despigmentação já percorreu um longo caminho desde a abordagem de clareamento ou despigmentação básica. Os consumidores estão preocupados com o envelhecimento e hiperpigmentação causados pelo sol e estão à procura de produtos para melhorar a sua pele e evitar as manchas da idade .

Melasma é considerada a mais comum e a mais visível doença pigmentar da pele, que afeta a face e representa um enorme desconforto estético.

A exposição à luz ultravioleta e a drogas, assim como características genéticas, inflamação crónica e influências hormonais estão associadas com o aparecimento de melasma, embora a patogenicidade dessa doença de pele ainda não seja completamente conhecida.

Estudos existentes revelam uma relação próxima entre melasma e aumento na expressão de marcadores vasculares, por exemplo, VEGF (em inglês "vascular endothelium growth factor"), e iNOS (em inglês, "inducible nitric oxide synthase) " nas áreas afetadas.

VEGF é apontado como tendo relação a uma atividade aumentada de melanócitos, uma vez que os melanócitos são dotados de receptores funcionais de VEGF, enquanto que iNOS causa emissão de NO e, portanto, estimulação de tirosinase e transferência de melanina a melanosoma.

Existe, atualmente, à disposição dos consumidores, um grande número de produtos para cuidados pessoais destinados a melhorar a saúde e a aparência física dos tecidos queratinosos, como a pele, promovendo sua despigmentação e consequente clareamento.

Entretanto, ainda, muitos dos produtos de clareamento de pele comuns no mercado de cosméticos ou de dermatológicos são relatados por serem inseguros, citotóxicos, instáveis ou ineficazes em baixas concentrações .

Essa carência também se justifica pelo fato de que produtos para aplicação tópica, seja cosmética ou dermatológica, contendo compostos despigmentantes de pele são tipicamente difíceis de preparar, no tocante a estabilidade .

Nanopartícuias portadoras de compostos ativos têm sido utilizadas mais recentemente como veículo de compostos ativos em composições cosméticas, dermatológicas ou farmacêuticas. Contudo, a manutenção das condições de processo para formulação de tais produtos (em comparação quando os ativos não são incluídos na forma de nanopartícuias ) resulta em produtos de menor estabilidade.

Portanto, ainda existe uma necessidade por produtos e processos que permitam aliviar essas condições da pele, promovendo despigmentação ou clareamento, sem comedogênicidade e de baixa genotoxicidade .

Descrição Resumida da Invenção

Dentro desse contexto, a presente invenção logrou, de forma surpreendente, obter efeitos anti-angiogênicos pelo uso de certos compostos despigmentantes combinados, e refere-se, em sua generalidade, aos efeitos despigmentantes e anti-angiogênicos obtidos por uma combinação específica de compostos despigmentantes, que consiste essencialmente de arbutin, ácido trans- 4 - (aminometil) ciclohexacarboxílico e retinol, os quais são particularmente combinados em proporções/quantidades específicas, e que podem ser veiculados em uma composição tópica anti-angiogênica que se mantém estável em temperatura ambiente.

Assim, dentro de um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a composições tópicas anti-angiogênicas compreendendo a combinação de compostos despigmentantes de acordo com a presente invenção, particularmente veiculados em uma ou mais nanopartícuias .

Adicionalmente, em vista dos problemas encontrados nessa tecnologia, dentro de outro aspecto da presente invenção, foi desenvolvido um processo para obtenção de uma composição tópica estável compreendendo ao menos uma nanopartícuia portadora de compostos ativos, particularmente compostos despigmentantes.

Assim, a presente invenção também se refere a um processo de preparação ou fabricação de uma composição tópica estável em temperatura ambiente, que compreende um ou mais compostos despigmentantes contidos em nanoparticulas .

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso da combinação de compostos despigmentantes de acordo com a presente invenção na preparação de um produto cosmético ou dermatológico com efeitos despigmentante e anti- angiogênico, bem como método para melhorar a penetração e retenção na pele.

Descrição detalhada da invenção

A presente invenção refere-se a uma combinação anti- angiogênica que consiste de compostos despigmentantes selecionados de arbutin, ácido trans-4- (aminometil ) ciclohexacarboxilico e retinol.

Arbutin é um glicosideo, qual seja uma hidroquinona glicosilada, extraída de uva ursina, planta do género Arctostaphylos . Arbutin é conhecido por inibir a tirosinase, evitando assim a formação de melanina, o que justifica seu uso como agente despigmentante, ou seja, voltado ao branqueamento de pele.

Ácido trans-4- (aminometil) ciclohexacarboxilico, ou ácido tranexâmico, é um composto utilizado para tratar ou prevenir perda excessiva de sangue de trauma, cirurgia e em várias condições médicas como hemofilia e sangramento menstrual intenso. Mais recentemente verificou-se seu efeito despigmentante no tratamento de melasma, por administração oral.

Retinol, ou vitamina Al, é uma das formas animais de vitamina A. Estruturalmente, é um diterpenoide com função álcool. Retinol ajuda a pele a criar melhores células, mais saudáveis, tem efeito antioxidante e aumenta a produção de colágeno. Seus usos na pele são conhecidos, por exemplo, como esfoliante, para reduzir linhas de expressão e rugas, despigmentar a pele, atuar como agente antienvelhecimento, abrir poros, e tratar de pele danificada pelo sol.

A combinação de tais compostos despigmentantes, conforme a presente invenção, além de um efeito despigmentante da pele, de forma surpreendente, promove efeito anti-angiogênico, tal como comprovado pela redução na síntese das proteínas VEGF e iNOS por seu uso, mostrado nos exemplos mais adiante. Este efeito anti-angiogênico indica ação no componente vascular do melasma e suas propriedades despigmentantes sugerem seu uso na prevenção e tratamento do mesmo.

Dentro de uma realização particular da invenção, sem excluir qualquer outra, os compostos despigmentantes da combinação da presente invenção estão presentes nas seguintes proporções:

- Arbutin: ácido trans- 4- (aminometil) ciclohexacarboxílico : 1-2,3:2,3-1.

- Ácido trans- 4- (aminometil) ciclohexacarboxílico : retino1 : 1-4,7:1.

Esta combinação específica mostrou-se capaz de produzir clareamento da pele, de forma segura, biocompatível e passível de uso prolongado em comparação ao estado da técnica.

Em uma segunda realização, a presente invenção refere- se a uma composição tópica anti-angiogênica estável contendo as seguintes porcentagens de compostos despigmentantes, em relação ao peso total da composição:

Arbutin: cerca de 0,3% a cerca de 0,7%, preferencialmente cerca de 0,5%;

- Ácido trans- 4- (aminometil) ciclohexacarboxílico : cerca de 0,3% a cerca de 0,7%, preferencialmente cerca de Retinol: cerca de 0,15 a cerca de 0,31%, preferencialmente cerca de 0,225%.

De maneira particular, a composição tópica anti- angiogênica, objeto da presente invenção, compreende compostos despigmentantes carreados em nanoparticulas , que permitem a entrega de ditos compostos na interface da pele-epiderme , de maneira controlada, apresentando as seguintes vantagens:

(1) proteção dos compostos despigmentantes que, no seu estado não encapsulado, estão em constante interação com os componentes da base, e na interface com o oxigénio podendo sofrer oxidações;

(2) melhoria de permeação para transpor o estrato córneo (principal barreira à permeação) ; e

(3) liberação gradual dos ativos.

A liberação controlada, no contexto da presente invenção, é de pelo menos até cerca de 50% do ativo carreado após 8 horas de aplicação. Mais preferencialmente, a liberação controlada é de pelo menos até cerca de 70% do ativo carreado após 8 horas de aplicação .

Neste aspecto, também se verificou, de modo surpreendente e inesperado, um método para melhorar a penetração e retenção na pele de combinação de compostos despigmentantes de acordo com a presente invenção.

As nanoparticulas empregadas nas composições tópicas da presente invenção são lipidicas, consistindo em um complexo de lipídios sólidos e líquidos. A adição de lipídios líquidos aos lipídeos sólidos altera a formação dos cristais lipídicos, o que minimiza o fenómeno de expulsão dos compostos ativos durante o armazenamento. Os lipídios usados para preparar as nanoparticulas lipidicas são os triglicerídeos , ácidos graxos, ceras e glicerídeos parcialmente hidrolisados.

As nanoparticulas da composição tópica são preferivelmente recobertas por um agente surfactante, preferivelmente, surfactante não-iônico e apresentam ótima dispersão na composição tópica, substancialmente de 4,25 x 12

10 nanoparticulas/mL . Vantajosamente, devido à sua diminuta dimensão e boa dispersão, as nanoparticulas possuem o efeito oclusivo, não comedogênico, na pele e são responsáveis por uma redução da perda de água e consequente aumento da hidratação. Esse efeito oclusivo permite maior hidratação da pele e, não somente influencia sua aparência e condição, mas também facilita a permeação dos compostos carreados.

A estrutura das nanoparticulas biocompativeis pode ser influenciada pelo agente surfactante não-iônico e ativos carreados, sendo sua estabilidade resultante medida pelo seu potencial zeta. Assim, as nanoparticulas da composição tópica da presente invenção ainda apresentam um potencial zeta substancialmente de -16,2 mV.

A nanoparticula de acordo com a presente invenção pode, em realização particular, compreender de cerca de 0,01 a cerca de 20% de um composto carreado, em peso total da nanoparticula .

Estão incluídas no contexto da invenção nanoparticulas com qualquer tipo de gatilho associado à liberação dos compostos ativos, como enzimático, por temperatura, por acidez, por atrito, por osmose, ou qualquer outro. De uma maneira particular, as nanoparticulas de acordo com a presente invenção liberam os compostos ativos por meio de gatilho enzimático, ou seja, são as próprias enzimas da pele que ativam sua liberação. Nessa realização, os compostos ativos hidrofílicos estão confinados no interior da partícula e envoltos por uma parede lipídica. Conforme sentido aqui empregado, nanoparticulas são partículas entre 100 e 500 nanômetros. São particularmente adequadas nanoparticulas com tamanho de 270 nanômetros.

Sem impor qualquer limitação, as nanoparticulas são, vantajosamente, produzidas a partir de ingredientes selecionados a partir do grupo que consiste em ácido linoléico, ácido oléico, triglicerídeos , ácido caprílico, ácido cáprico, polisorbatos e/ou PPG-15 estearil éter, steareth, óleo de sementes de Avena sativa, óleo da flor de Arnica montana. A utilização de ingredientes, e processo, livres de solventes orgânicos, resulta em uma nanopartícuia biocompatível não-comedogênica e de baixa genotoxicidade .

De maneira preferencial, as composições tópicas anti- angiogênicas de acordo com a presente invenção contêm compostos arbutin e ácido trans- 4- (aminometil) ciclohexacarboxílico em uma mesma nanopartícuia e o composto retinol em uma nanopartícuia diversa.

A liberação dos ativos através do mecanismo de gatilho enzimático, combinado com a dimensão da partícula, vantajosamente permite o controle adequado do momento e local de liberação do ativo desejado.

Adicionalmente, a composição tópica anti-angiogênica da presente invenção pode conter outros despigmentantes ou clareantes da pele, por exemplo, selecionados de um ou mais dentre ácido cójico, ácido caféico, ácido ascórbico ou seus derivados, ácido elágico, ácido azeláico, ácido linoléico, ácido alfa-hidróxi , ácido beta-hidroxi , 4-n- butilresorcinol , extrato de camomila, extrato de placenta, niacina, niacinamida, hexamidina, resveratrol, hidroquinona, palmitato de retinol, trimetilglicina ou ácido retinóico.

De forma particular, a composição tópica anti- angiogênica da presente invenção pode conter um ou mais compostos ativos além dos despigmentantes , como agente de proteção solar, cicatrizante, antibiótico, agente anti- envelhecimento , tonificante, antioxidante, os quais podem ser veiculados dentro ou não das nanoparticulas .

A base da composição tópica anti-angiogênica da invenção compreende excipientes conhecidos, per se, no estado da técnica, como umectantes, emulsionantes, aditivos reológicos, estabilizantes, espessantes, emolientes, antioxidantes, corretores de pH, e quaisquer outros necessários à sua utilização tópica. Pode ainda conter ingredientes não essencialmente necessários ao desempenho anti-angiogênico da composição, mas que apresentam apelo ao usuário, como perfume, pigmento, corante, conservante, etc.

Em uma forma de concretização da presente invenção, a composição tópica anti-angiogênica pode compreender de cerca de 0,01 a cerca de 10% de umectantes, de cerca de 0,01 a cerca de 2% de controladores de viscosidade, de cerca 0,01 a cerca de 5% de emulsionantes, de cerca de 0,01 a cerca de 0,05% de estabilizantes, de cerca de 1 a cerca de 20% emolientes, de cerca de 0,001 a cerca de 1% de antioxidantes, de cerca de 0,01 a cerca de 1% de sequestrantes , de cerca de 0,01 a cerca de 1% de corretores de pH e/ou de cerca de 0,01 a cerca de 2% de conservantes.

Dentro de realizações possíveis, a composição tópica anti-angiogênica da invenção pode se apresentar como emulsão, solução, dispersão, suspensão, espuma, gel, aerossol ou qualquer outra que permita sua aplicação tópica. É preferida a apresentação da composição na forma de gel-creme, aqui entendido como uma emulsão com alta porcentagem de fase aquosa e conteúdo de óleo baixo ou muito baixo.

As composições da presente invenção podem ser topicamente aplicadas na pele de mamíferos para despigmentação e/ou clareamento, de acordo com protocolo adequado, por exemplo, a cada mês, cada semana, cada dia, todos os dias, duas vezes ao dia, durante o dia, à noite ou similares .

Como aqui usado o termo "clareamento da pele" refere-se genericamente ao clareamento, luminosidade, branqueamento, e/ou uniformidade do tom da pele, cor da pele, e/ou tonalidade da pele, e/ou para redução do amarelamento, e/ou para clareamento e/ou desaparecimento de marcas hiperpigmentadas e/ou lesões que incluem, mas não se limitam a, manchas pigmentadas, manchas de melanina, sinais da idade, manchas de sol, lentigo senil, sardas, lentigo simples, ceratose solar pigmentada, ceratose seborréica, melasma, marcas de acne, hiperpigmentação pós- inflamatória, lentigem, efélides, combinações de dois ou mais dos mesmos e similares. Em certas modalidades, "clareamento da pele" também se refere ao aumento da radiância da pele, brilho, translucidez e/ou luminescência e/ou obtenção de uma aparência de tonalidade de pele mais radiante, brilhante, translúcida ou luminosa ou uma tonalidade da pele menos amarelada ou pálida. Em certas modalidades preferenciais, "clareamento da pele" refere-se ao clareamento e equilíbrio da tonalidade da pele, aumento da radiância da pele e/ou clareamento de sinais de idade.

As composições tópicas da presente invenção são preparadas vantajosamente através de um processo de preparação realizado em temperatura ambiente, compreendendo a mistura adequada de seus ingredientes, seguido de adição ao final dos ativos despigmentantes contidos em nanopartícuias , sob agitação suave.

Entende-se por "mistura adequada de seus ingredientes" a mistura feita conforme os conhecimentos do técnico no assunto, seguindo a prática conhecida de condições de processo, velocidade de agitação, uso de vácuo, sequência de adição de ingredientes, etc. Por exemplo, no caso de emulsões, sabe o técnico no assunto que não é prática vantajosa misturar desde o inicio todos ingredientes aquosos com oleosos, mas prepará-los separadamente para mais tarde misturá-los.

Entende-se por temperatura ambiente preferencialmente a faixa entre 18 e 42²C.

Entende-se por "agitação suave", a agitação menor do que a utilizada durante o processo, propiciando homogeneização adequada da mistura sem causar variações bruscas de viscosidade. De forma particular, sem excluir qualquer outra, para se atingir a "agitação suave" a agitação é reduzida de cerca de 40 a cerca de 70% em relação à agitação mais forte, mais particularmente cerca de 60% de redução em relação à agitação mais forte.

0 processo da invenção visa obtenção de composição tópica estável sobre forma de emulsão, dispersão, suspensão, solução, espuma, gel, aerossol, etc. De forma particular, sem excluir qualquer outra, o processo da invenção visa obtenção de composição tópica estável que tem como base uma emulsão óleo em água, particularmente de característica não iônica. De forma preferencial o processo da invenção é voltado à preparação de produto na forma de gel-creme, entendido como uma emulsão com alta porcentagem de fase aquosa e conteúdo de óleo baixo ou muito baixo.

Conforme sentido aqui empregado, uma composição tópica "estável" é aquela que tipicamente não apresenta variações substanciais de aspecto, viscosidade, cor ou odor em estocagem prolongada de, por exemplo, 6 meses.

0 processo da presente invenção é particularmente adequado para a preparação de um gel-creme compreendendo os compostos despigmentantes retinol, arbutin e ácido trans- 4- (aminometil) ciclohexacarboxílico contidos em nanoparticulas , notadamente quando são dispensadas à pele por gatilho enzimático. Nessa realização, os ativos hidrofílicos estão confinados no interior da partícula e envoltos por uma parede lipídica.

Em uma forma de concretização preferida, a presente invenção refere-se a um processo de preparação de uma composição tópica estável na forma de gel-creme compreendendo a combinação dos compostos ativos despigmentantes arbutin, ácido trans-4-

(aminometil) ciclohexacarboxílico e retinol, os quais estão contidos em nanopartícuias lipídicas carreadoras de ativos, realizado em temperatura ambiente, compreendendo a mistura adequada de seus ingredientes sob agitação suave de 40 rpm combinada com agitação mais potente de 800 rpm, seguido de adição ao final dos compostos despigmentantes contidos em nanopartícuias , sob de agitação de 40 rpm.

Dentro de outro aspecto, a invenção refere-se ao uso cosmético e/ou dermatológico de uma combinação de despigmentantes na preparação de uma composição anti- angiogênica tópica estável, sendo ditos despigmentantes arbutin, ácido trans- 4- (aminometil) ciclohexacarboxílico e retinol .

Exemplos

São dados a seguir exemplos de realização da invenção, sem impor qualquer limite à extensão da proteção distinta do conteúdo das reivindicações contidas mais adiantes.

Exemplo 1 - Duas realizações de formulação de gel- creme conforme apresentada na tabela 1 a seguir.

Tabela 1 - Formulações de gel creme conforme a invenção Ref . Função Ingrediente Ex. A (%) Ex. B(%)

1 Umectante Glicerol 0,01 10

2 Controle de Copolimeros de 0,01 2 viscosidade/ acrilato de

umectante sódio/ lecitina

3 Estabilizante Goma xantana 0,01 0, 05

4 Sequestrante EDTA sódico 0,01 1

5 Emolientes Derivados de 1 20 silicone

6 Emulsionante Trideceth-9/ 0,01 5

PEG-5

isononanoato/

água

7 Controle de Poliacrilatos/e 0,01 2 viscosidade/ tilhexil

emulsionante/ cocoato/

emoliente polisorbato 20/

PPG-3 benzil

éter miristato

8 Conservante Fenoxietanol / 0,01 2 caprilil glicol

9 Antioxidante Acetato de 0,001 1 tocoferila

10 Composto Retinol 0, 15 0,31 despigmentante

11 Composto Arbutin 0,3 0,7 despigmentante

12 Composto Ácido trans- 4- 0,3 0,7 despigmentante (aminometil)

ciclohexacarbox

ilico Ref . Função Ingrediente Ex. A (%) Ex. B(%)

13 Corretor de pH Trietanolamina 0,01 1

14 Veículo Água qsp qsp

Exemplo 2 - Realização de formulação de gel-creme conforme apresentada na tabela 2 a seguir.

Tabela 2 - Formulação de gel creme conforme a invenção

Ref. Função Ingrediente Ex. C

(%)

1 Umectante Glicerol 5, 00

2 Controle de Copolímeros de acrilato 1,00 viscosidade/ de sódio/lecitina

umectante

3 Estabilizante de Goma xantana 0,20 emulsão

4 Sequestrante EDTA sódico 0,10

5 Emolientes Derivados de silicone 4,20

6 Emulsionante Trideceth-9/ PEG-5 2,00 isononanoato/ água

7 Controle de Poliacrilatos/etilhexil 1,00 viscosidade/ cocoato/ polisorbato

emulsionante/ 20/

emoliente PPG-3 benzil éter

miristato

8 Conservante Fenoxietanol / caprilil 1,00 glicol

9 Antioxidante Acetato de tocoferila 0,50

10 Despigmentante Retinol 0,225 (*)

11 Despigmentante Arbutin 0,5

(*)

12 Despigmentante Ácido trans- 4- 0,5

(*) (aminometil) Ref . Função Ingrediente Ex. C

(%) ciclohexacarboxílico

13 Corretor de pH Trietanolamina 0,20

14 Veículo Água 71, 80

(*) Pode estar veiculado em nanopartícuias fornecidas por Nanovetores Tecnologia SA.

Exemplo 3 - Realização de formulação de gel-creme conforme apresentada na tabela 3 a seguir.

Tabela 3 - Formulação de gel creme conforme a invenção

Ref Função Ingrediente Proporçã o

(partes por 100 partes do total )

1 Umectante Glicerol 5, 00

2 Controle de Copolímeros de 1,00 viscosidade/ acrilato de

umectante sódio/ lecitina

3 Estabilizante de Goma xantana 0,20 emulsão

4 Sequestrante EDTA sódico 0,10

5 Emolientes Derivados de silicone 4,20

6 Emulsionante Trideceth-9/ PEG-5 2,00 isononanoato/ água

7 Controle de Poliacrilatos/etilhexi 1,00 viscosidade/ 1

emulsionante/ cocoato/ polisorbato

emoliente 20/

PPG-3 benzil éter Ref Função Ingrediente Proporçã

(partes por 100 partes do total ) miristato

8 Conservante Fenoxietanol / 1,00 caprilil glicol

9 Antioxidante Acetato de tocoferila 0,50

10 Despigmentante Água/ retinol / ácido 3, 00 retinol em linoleico/ ácido

nanopartícuia oleico/ triglicéride

(*) caprilico cáprico/

polissorbato 80/ PPG-

15 estearil éter/

steareth-2 / steareth-

21

11 Despigmentantes Água/ácido 10,00 alfa-arbutin e linoleico/ácido

Ácido trans- 4- oleico/ óleo de

(aminometil) sementes

ciclohexacarboxílie de Avena sativa/óleo

o em da flor de Arnica

nanoparticula (*) montana/ ácido

tranexâmico/ alfa

arbutin/ polisorbato

80/ PPC-15 estearil

éter/ steareth-2/

steareth 21

12 Corretor de pH Trietanolamina 0,20 Ref Função Ingrediente Proporçã

• o

(partes por 100 partes do total )

13 Veículo Água qsp

(*) Nanopartícuias fornecidas por Nanovetores Tecnologia SA.

Exemplo 4 - Processo de preparação de gel-creme conforme exemplo 3

Num equipamento misturador constituído tanto de meios de agitação lenta (haste central com hélice âncora de raspadores perimetrais) quanto de agitação mais potente ao fundo do misturador (agitador tipo turrax) , preparou-se um gel creme com os ingredientes da tabela acima, em temperatura ambiente, conforme as seguintes etapas:

Etapa 1 : foi adicionado ao reator principal os ingredientes 1 a 5, separadamente e homogeneizados a 40 rpm apenas com o auxílio da hélice âncora. Nessa etapa forma-se um gel creme viscoso.

Etapa 2: Em um tanque auxiliar misturou-se os ingredientes 6 sob agitação até total dispersão dos mesmos.

Etapa 3: Verteu-se ao reator principal com o auxilio de vácuo a dispersão da etapa 2, e homogeneizou-se por 10 minutos mantendo o vácuo.

Etapa 4 : Adicionou-se individualmente os ingredientes 7 a 10 e homogeneizou-se por 5 minutos após cada adição com o auxilio de hélice âncora (40 rpm) , e turrax (800 rpm) .

Etapa 5: Adicionou-se individualmente os despigmentantes 11 e 12 separadamente. Nessa etapa reduzir a velocidade de agitação drasticamente, e homogeneizou-se por 15 minutos apenas com de hélice âncora (40 rpm) , e aplicar vácuo.

A viscosidade atingida varia entre 40 mil e 100 mil cps .

Quando é mantida alta agitação desde inicio do processo, observa-se que o produto apresenta coloração amarelada e viscosidade muito mais baixa.

Portanto, observou-se que a agitação suave no momento de adição de cada um dos ingredientes nanoparticulados é fundamental para atingir a viscosidade acima, bem como a estabilidade ao longo da vigência da composição. Tal efeito de agitação lenta não é óbvio, pois em muitos casos, aumentar a agitação é o que garante a viscosidade e estabilidade da emulsão.

Exemplo 5: Comprovação do efeito anti-angiogênico

Materiais e métodos: fibroblastos humanos, queratinócitos e melanócitos foram incubados com 3 concentrações não citotóxicas da formulação do exemplo 3, e sujeitos a estresse oxidativo por radiação UV ou estresse inflamatório com I L I OÍ para quantificação de melanina, tirosinase, endotelina 1, PAR2, VEGF e iNOS . Células sobrenadantes e lisatos foram coletados e mediadores foram quantificados usando ensaio colorimétrico de sanduíche (ELISA) . Fragmentos de pele humana, originados de cirurgia plástica eletiva, foram tratados com a formulação da invenção do exemplo 1 e sujeitos a avaliação histológica com hematoxilina/eosina associada segundo a técnica FontanaMasson para vista de melanina. Um método paramétrico, análise de variância unidirecional (ANOVA) seguido do teste de Bonferroni, foi utilizado para comparar dados entre todos os grupos.

Resultados: os resultados demonstraram que a formulação 1 conforme a invenção promoveu a redução da síntese das proteínas VEGF e ÍNOS em fibroblastos dérmicos em cultura, indicando a propriedade anti-angiogênica . Em relação ao efeito de branqueamento, a composição mostrou-se capaz de reduzir a produção de melanina em ambos os sistemas, culturas de melanócitos e de pele humana. A despigmentação foi revelada pelo decréscimo dos níveis de endotelinal, PAR2, e atividade de tirosinase, quando comparada com as culturas expostas à radiação UV.

Conclusão: o resultado demonstra que a combinação da invenção apresenta efeito anti-angiogênico, indicando um papel no componente vascular do melasma. Ainda, a propriedade despigmentante observada reforça seu uso na prevenção e tratamento de melasma.

0 homem da técnica saberá prontamente avaliar, por meio dos ensinamentos contidos no texto e nos exemplos apresentados, vantagens da invenção além de propor variações e alternativas equivalentes de realização, sem, no entanto fugir ao escopo da invenção, conforme definido nas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Combinação anti-angiogênica caracterizada pelo fato de consistir de compostos despigmentantes arbutin, ácido trans-4- (aminometil) ciclohexacarboxilico e retinol.

2. Combinação anti-angiogênica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato dos ditos compostos estarem nas seguintes proporções:

- arbutin: ácido trans- 4- (aminometil) ciclohexacarboxilico = 1 a 2,3:2,3 a 1

- ácido trans- 4- (aminometil) ciclohexacarboxilico : retinol = 1 a 4,7:1

3. Composição tópica anti-angiogênica estável caracterizada pelo fato de compreender combinação anti- angiogênica conforme definida em uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que as porcentagens dos ditos compostos em relação ao peso total da formulação é:

- arbutin: 0,3% - 0,7%;

- ácido trans- 4- (aminometil) ciclohexacarboxilico: 0,3% - 0,7%; e

- retinol: 0,15 - 0,31%.

4. Composição tópica anti-angiogênica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um ou mais despigmentantes ou clareantes da pele, particularmente escolhidos dentre ácido cójico, ácido caféico, ácido ascórbico ou seus derivados, ácido elágico, ácido azeláico, ácido linoléico, ácidos alfa ou beta- hidroxi, 4-n-butilresorcinol , extrato de camomila, extrato de placenta, niacina, niacinamida, hexamidina, resveratrol, hidroquinona, palmitato de retinol, trimetilglicina, ácido retinóico .

5. Composição tópica anti-angiogênica, de acordo com uma qualquer das reivindicações 3 ou 4, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um ou mais ingredientes ativos escolhidos dentre agente de proteção solar, cicatrizante, antibiótico, agente antienvelhecimento, tonificante, antioxidante.

6. Composição tópica anti-angiogênica, de acordo com uma qualquer das reivindicações 3 a 5, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente umectantes, emulsionantes, aditivos reológicos, estabilizantes, espessantes, emolientes, antioxidantes, controladores de viscosidade, sequestrantes , corretores de pH, perfumes, pigmentos, corantes e/ou conservantes.

7. Composição tópica anti-angiogênica, de acordo com uma qualquer das reivindicações 3 a 6, caracterizada pelo fato de compreender de 0,01 a 10% de umectantes, 0,01 a 2% de controladores de viscosidade, 0,01 a 5% de emulsionantes, 0,01 a 0,05% de estabilizantes, 1 a 20% emolientes, 0,001 a 1% de antioxidantes, 0,01 a 1% de sequestrantes, 0,01 a 1% de corretores de pH e/ou 0,01 a 2% de conservantes.

8. Composição tópica anti-angiogênica, de acordo com uma qualquer das reivindicações 3 a 7, caracterizada pelo fato de se apresentar como emulsão, solução, dispersão, suspensão, espuma, gel, gel-creme ou aerossol.

9. Composição tópica anti-angiogênica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de se apresentar como gel-creme.

10. Composição tópica anti-angiogênica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de dos ditos compostos estarem contidos em nanoparticulas .

11. Composição tópica anti-angiogênica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que as nanoparticulas são nanoparticulas lipidicas.

12. Composição tópica anti-angiogênica, de acordo com uma qualquer das reivindicações 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que as nanopartícuias têm entre 100 e 500 nanômetros, particularmente 270 nanômetros.

13. Composição tópica anti-angiogênica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que as nanoparticulas liberam os ditos compostos despigmentantes por gatilho enzimático.

14. Composição tópica anti-angiogênica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que os compostos arbutin e ácido trans- 4- (aminometil) ciclohexacarboxilico estão contidos uma mesma nanoparticula e o composto retinol está contido em uma nanoparticula diversa .

15. Processo de preparação de uma composição tópica estável conforme definida em uma qualquer das reivindicações 3 a 14, caracterizado pelo fato de ser realizado em temperatura ambiente, compreendendo a mistura adequada de seus ingredientes, seguido de adição ao final dos compostos despigmentantes contidos em nanoparticulas , sob agitação suave.

16. Processo de preparação, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato da adição ao final dos compostos despigmentantes contidos em nanoparticulas , sob agitação suave, ocorrer em velocidade de agitação de 10 a 100 rpm, mais preferencialmente a 40 rpm .

17. Processo de preparação, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de compreender a mistura adequada de seus ingredientes sob agitação suave de 40 rpm, seguida de agitação potente de 800 rpm, seguido de adição ao final dos ativos despigmentantes retinol, alfa arbutin e ácido trans-4- (aminometil) ciclohexacarboxilico contidos em nanoparticulas , sob agitação suave de 40 rpm.

18. Processo de preparação, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por ser realizado em temperatura na faixa entre 18 e 42²c.

19. Uso de uma combinação, conforme definida em uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição tópica anti- angiogênica .