WO2018052020A1 - 睡眠障害改善剤及び睡眠障害の改善方法 - Google Patents

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WO2018052020A1
WO2018052020A1 PCT/JP2017/033025 JP2017033025W WO2018052020A1 WO 2018052020 A1 WO2018052020 A1 WO 2018052020A1 JP 2017033025 W JP2017033025 W JP 2017033025W WO 2018052020 A1 WO2018052020 A1 WO 2018052020A1
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めぐみ 田中
経丸 田中
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めぐみ 田中
経丸 田中
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Definitions

  • the present invention relates to a sleep disorder improving agent and a sleep disorder improving method.
  • Sleep has the function of maintaining normal physical and mental conditions, and is one of the important factors for maintaining good health along with moderate exercise and a balanced diet. Research has shown that when sleep is disturbed, for example, physical fatigue recovery, memory fixation, learning ability, stress release, immune function, emotional control, work ability, judgment, etc. ing. Also, especially in children, it may cause growth inhibition, poor academic performance, and emotional instability and insecurity. Therefore, taking a good and comfortable sleep is extremely important for maintaining health, but sleep is a biological rhythm, external environment (heat, cold, noise level, etc.), mental influence (stress, anxiety, etc.) Because of various sensitive effects such as physical effects (pain, itching, illness, etc.), sleep disorders such as insomnia are likely to occur. Therefore, in today's society, the number of people who are suffering from sleep disorders or who have some problem with sleep is increasing rapidly.
  • sleep disorders not only lower the personal quality of life, but also have a great impact on the national society and economy. For example, excessive drowsiness reduces attention, concentration, work efficiency, and willingness to work, impairs productivity, and increases the incidence of traffic accidents and accidents during work.
  • sleep disorders not only worsen individual health, but also lead to damage to the security and stability of the nation's society and economy. Therefore, improvement of sleep disorders is closely related to personal health and social stability and citizenship, and can be said to be an important issue to be addressed immediately.
  • Hypnotics include benzodiazepines (nitrazepam, flurazepam, estazolam, nimetazolam, haloxazolam, triazolam, quazepam, etc.), thienodiazepines (etizolam, protizolam, etc.), cyclopyrrolones (zopiclone), imidazopyridines (zolpidem acid, etc.) Systems (phenobarbital, amobarbital, pentobarbital, secobarbital, etc.) and non-barbituric acid systems (bromvalerylurea, butoctamide, etc.) are widely known, and appropriate ones are selected according to the duration of action and symptoms.
  • benzodiazepines nitrazepam, flurazepam, estazolam, nimetazolam, haloxazolam, triazolam, quazepam, etc.
  • thienodiazepines etizol
  • Patent Document 1 a sleep improving agent containing a hot water extract of Cordyceps microbes as an active ingredient has been reported as a conventional technique for improving sleep disorders.
  • REM sleep disorder improving agent containing N-acetyl-D-mannosamine has been reported as being particularly related to improvement of REM sleep disorder (Patent Document 2).
  • Patent Document 3 As a food for improving sleep disorder, a deep sleep disorder improving agent containing 0.5 g or more of glycine as one meal intake has been reported (Patent Document 3).
  • the above-mentioned non-pharmacological therapy is considered to be effective in improving sleep disorders, it is not always easy to strictly follow and implement the items related to sleep hygiene as described above. There is.
  • the above-mentioned pharmacological treatment tends to cause drug tolerance associated with long-term use, rebound insomnia and withdrawal symptoms when withdrawal is taken, dependency formation, transient amnesia, sleepiness after awakening, nightmares, etc. There is a problem.
  • the present invention has an object to provide a sleep disorder improving agent and a method for improving it, which are free from such problems, are safe even if ingested over a long period of time, and can effectively improve sleep disorders.
  • the present inventor has an excellent sleep disorder improving effect of nicotinamide mononucleotide, which is an intermediate metabolite involved in the biosynthesis of coenzyme NAD (nicotinamide adenine dinucleotide). As a result, the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows.
  • the present invention can effectively improve sleep disorders, and is safe because it contains nicotinamide mononucleotide, which is an intermediate metabolite involved in biosynthesis of NAD + in vivo, as an active ingredient. Can be taken over a period of time.
  • the sleep disorder improving agent according to the present invention contains nicotinamide mononucleotide as an active ingredient and exhibits a sleep disorder improving effect.
  • improvement of sleep disorder includes not only improvement of sleep disorder in a narrow sense but also prevention of sleep disorder, stoppage of progress, and delay.
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • Nicotinamide mononucleotide (Chemical Formula: C 11 H 15 N 2 O 8 P) is a compound represented by the following structural formula [Chemical Formula 1], which is produced in the body of many organisms including humans. It is generally called NMN (Nicotinamide mononucleotide) and is known as an intermediate metabolite involved in the biosynthesis of the coenzyme NAD + .
  • nicotinamide mononucleotide which is an active ingredient of the sleep disorder ameliorating agent, is a pathway involved in the synthesis of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) from quinolinic acid via the kynurenine pathway in the living body through the NAD metabolic pathway. Is produced.
  • NAD nicotinamide adenine dinucleotide
  • FIG. Figure 1 is an explanatory view showing the metabolic pathways involved in niacin (generic name of nicotinamide and nicotinic acid) known as vitamin B 3.
  • Nicotinic acid taken from the diet is taken into the liver and converted into nicotinamide, which is supplied to the whole body through the bloodstream. Each cell takes in nicotinamide from the blood and converts it into NAD and NADP for use. Nicotinamide is also biosynthesized from tryptophan.
  • nicotinic acid mononucleotide As shown in FIG. 1, in a living body, when tryptophan is used as a starting material, tryptophan is converted into quinolinic acid (QA) via a kynurenine pathway which is a tryptophan metabolic pathway, and further becomes nicotinic acid mononucleotide (NaMN). .
  • QA quinolinic acid
  • NaMN kynurenine pathway
  • NaMN nicotinic acid mononucleotide
  • NaMN nicotinic acid
  • NaMN is then converted into NAD, nicotinamide (NaM), and nicotinamide mononucleotide by the NAD cycle via nicotinic acid adenine dinucleotide (NaAD).
  • Nicotinamide (NaM) is converted to nicotinamide mononucleotide by nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), and then nicotinamide mononucleotide is converted by nicotinamide mononucleotide adenyltransferase (NMNAT) to produce NAD.
  • NAMPT nicotinamide phosphoribosyltransferase
  • NMNAT nicotinamide mononucleotide adenyltransferase
  • NR nicotinamide riboside
  • Nicotinamide mononucleotide has two types of ⁇ isomers and ⁇ isomers as optical isomers, and ⁇ isomers are used in the present invention. Nicotinamide mononucleotide is prepared, for example, by synthesizing nicotinamide riboside from nicotinamide and ribose (see Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1135-1137 (2002)), and then the 5-position hydroxyl group of the ribose moiety. It can be obtained by phosphorylation (see Chem. Comm., 1999, 729-730).
  • nicotinamide and L-ribose tetraacetate are dissolved in anhydrous acetonitrile, an excess amount of trimethylsilyl trifluorosulfonic acid is added under a nitrogen stream, and the mixture is stirred at room temperature and methanol is added.
  • the reaction solution whose reaction has been stopped is applied to a column filled with activated carbon, washed with distilled water, and eluted with methanol to recover the product.
  • nicotinamide mononucleotide is commercially available from Oriental Yeast Co., Ltd. and Kokutai Biological Engineering Co., Ltd., and these commercial products can be purchased and used.
  • the nicotinamide mononucleotide is a purified product having a low content of impurities, particularly preferably 90% or more, more preferably 95% or more. If the purity is less than 90%, a strange odor may be generated, or the action of nicotinamide mononucleotide may be attenuated and the effects of the present invention may not be sufficiently obtained.
  • examples of the impurities include metabolites excluding nicotinamide mononucleotide involved in the NAD metabolic pathway, particularly nicotinamide and nicotinamide adenine dinucleotide, as shown in FIG.
  • the nicotinamide mononucleotide used in the present invention if there is a contaminant such as the above-mentioned metabolite involved in the NAD metabolic pathway, the uptake of nicotinamide mononucleotide into living cells may be reduced. As a result, the effect of the present invention may be reduced.
  • the impurities involved in the NAD metabolic pathway were quantified by injecting a test solution of dried nicotinamide mononucleotide powder into an HPLC apparatus, obtaining the peak area of the obtained chromatograph, and performing an absolute calibration using a standard sample. Performed by the linear method (vertical axis: peak area, horizontal axis: concentration). In the case of a trace amount substance, since it can be accurately quantified by using the peak height, it is appropriately selected according to the characteristics of the apparatus used. Note that the separated substance is identified by the retention time.
  • the sleep disorder improving agent according to the present invention is easily produced by using nicotinamide mononucleotide alone or by mixing other components.
  • Other components are not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited.
  • Vitamin B 12 examples of other ingredients are known ingredients that are said to have a sleep disorder improving effect
  • Vitamin B 6 examples of other ingredients
  • tryptophan examples of other ingredients
  • melatonin examples of other ingredients
  • GABA glycine
  • resveratrol is particularly effective as another component for enhancing the sleep disorder improving action.
  • Resveratrol is known as an antioxidant contained in grape skin, red wine, peanut skin, itadori, gnemon and the like.
  • Resveratrol includes trans and cis isomers, trans cis isomer mixtures, dimers, resveratrol derivatives such as methylated resveratrol.
  • heat-stable trans isomers are used for health foods and the like.
  • Resveratrol may be synthetically prepared in addition to those prepared by extraction and purification from any starting material.
  • the mixing ratio of resveratrol and nicotinamide mononucleotide is not limited, but from the viewpoint of maximizing the effects of the present invention, resveratrol is 1 to 100 masses per day for an adult. It is preferable to adjust the blending ratio of both so that the amount of nicotinamide mononucleotide is 1 to 25 parts by mass with respect to parts.
  • the sleep disorder improving agent according to the present invention is mainly taken orally in order to improve sleep disorder.
  • the sleep disorder includes insomnia, hypersomnia, sleep-related comorbidity, sleep-related respiratory disorder, sleep-related movement disorder and the like. In particular, it is taken orally mainly to improve insomnia.
  • Insomnia is the most common type of sleep disorder, and symptoms include difficulty falling asleep (bad sleep), difficulty sleeping well (slow sleep), and awakening mid-wake (over 3 times a night) ), Early morning awakening (wakes up more than 2 hours earlier than desired time).
  • Hypersomnia refers to a condition in which it is difficult to wake up due to strong sleepiness during the day, even though it is fully asleep at night. Hypersomnia is usually narcolepsy (presents frequent and frequent sleepiness), idiopathic hypersomnia (long-time sleep is difficult to wake up in the morning and persistent daytime sleepiness), recurrent hypersomnia (The period of strong sleepiness (somnolence) lasts from 3 days to 3 weeks, recovers spontaneously and eliminates symptoms, but the somnolence appears repeatedly at irregular intervals).
  • Concomitant sleep is a general term for undesirable physical phenomena that occur during sleep, and diseases associated with non-REM sleep include sleep loss, sleep engulfment, sleep startle, and REM sleep.
  • REM sleep behavior disorder repeated sporadic sleep paralysis, nightmare disorder and the like.
  • Sleep-related respiratory disorder is a disorder in which sleep is qualitatively deteriorated due to respiratory disorder during sleep
  • obstructive sleep apnea syndrome is a representative example.
  • Symptoms of obstructive sleep apnea syndrome include respiratory arrest during sleep, snoring, frequent waking during the night, early morning headache, daytime sleepiness, poor concentration, and irritability.
  • Sleep-related movement disorders are caused by involuntary movements during sleep and are caused by sleep disorders such as restless leg syndrome (abnormal sensation of the lower limbs) and periodic limb movement disorders (occurrence of periodic involuntary movements). It is.
  • the method for producing the sleep disorder improving agent is not particularly limited, and a general production method used for producing it may be appropriately selected according to the form.
  • the form is a powder, it can be produced by uniformly kneading nicotinamide mononucleotide and other components blended as necessary.
  • nicotinamide mononucleotide which is an active ingredient, is commercially available and can be obtained commercially.
  • a quality control system and mass production system of nicotinamide mononucleotide have been established in recent years.
  • the sleep disorder improving agent according to the present invention can be used as a food or a medicine.
  • the sleep disorder improving agent can be provided as a food for improving sleep disorder in the food field.
  • Daily intake in the form of food is particularly effective in improving sleep disorders because the effect of improving sleep disorders is continuously exhibited.
  • the type of food that is the subject of the present invention is not particularly limited, and in addition to general foods, functional foods, foods for specified health use, dietary supplements, food additives, feed, nursing foods, diet foods, therapeutic foods , Diet food and so on.
  • confectionery (gum, candy, cookies, gummi, biscuits, cakes, chocolate, Japanese confectionery, jelly, etc.), bread, noodles, processed rice / cereal products (cereals, etc.), processed meat products, and processed seafood products Products, processed vegetables, side dishes, fermented foods, seasonings (sauce, dressing, ketchup, etc.), spices, dairy products (yogurt, cheese, milk, etc.), ice cream, frozen foods, retort foods, beverages (carbonated beverages, refreshing beverages) Beverages, milk beverages, alcoholic beverages, sports beverages, fruit juice beverages, teas, nutritional beverages, concentrated beverages, etc.), powdered beverages (powder juice, powdered soups, etc.) and the like are exemplified.
  • the form of the food is not limited, and particularly in the case of functional foods and foods for specified health use, for example, powders, tablets, pills, granules, hard capsules, soft capsules, jelly agents, liquids,
  • the paste can be processed and provided.
  • the amount of food intake varies depending on the type of food, the age of the subject, sex, weight, expected effect, symptoms, etc., but the daily intake of nicotinamide mononucleotide contained in the food is: Usually, 1 mg to 500 mg, preferably 5 mg to 300 mg, more preferably 50 mg to 300 mg can be mentioned. If the amount is less than 1 mg, the effect of the present invention may not be obtained. On the other hand, if the amount is more than 500 mg, the obtained effect is not particularly changed, which is economically disadvantageous.
  • the mixing ratio of nicotinamide mononucleotide in the food can be appropriately set within a range of 100% or less with respect to the total weight of the food.
  • the food Since the food is safe and has no side effects, it can be taken not only for the purpose of improving sleep disorders but also for the purpose of preventing sleep disorders over a long period of time. Therefore, it can be applied not only to a subject for which it is desired to improve sleep disorder, but also to a healthy subject so as not to cause sleep disorder.
  • the sleep disorder improving agent according to the present invention can be administered orally or parenterally as a medicament for improving sleep disorder (including quasi-drugs) in the pharmaceutical field.
  • the dosage form of the pharmaceutical is not particularly limited.
  • oral administration preparations such as powders, tablets, capsules and the like are preferable in consideration of ease of administration and stability of active ingredients.
  • the pharmaceutical products can be appropriately mixed with known pharmaceutically acceptable additives for pharmaceutical preparations suitable for the dosage form.
  • additives for preparation include excipients (lactose, starch, crystalline cellulose, sodium phosphate, etc.), solvents (water, soybean oil, saline, non-aqueous solvents for injection, etc.), binders ( Starch, gelatin, gum arabic, sodium alginate, carmellose sodium, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc., disintegrant (starch, carmellose sodium, etc.), lubricant (talc, stearic acid) Magnesium, calcium stearate, macrogol, sucrose fatty acid ester, etc.), coating agent (sucrose, HPC, shellac, gelatin, glycerin, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethyl
  • the dosage of the pharmaceutical varies depending on the age, weight, symptoms, number of administrations, etc. of the subject of administration, and cannot be uniformly defined.
  • the dosage of the pharmaceutical is nicotinamide mononucleotide administered per adult day
  • the amount of is usually 1 mg to 500 mg, preferably 5 mg to 300 mg, more preferably 50 mg to 300 mg. If the amount is less than 1 mg, the effect of the present invention may not be obtained. On the other hand, if the amount is more than 500 mg, the obtained effect is not particularly changed, which is economically disadvantageous.
  • the blending ratio of nicotinamide mononucleotide in the pharmaceutical product can be appropriately set according to the dosage form and dosage of the pharmaceutical product.
  • the number of administrations of the drug can be appropriately set according to the age, weight, symptom of the administration target, the dose per drug, and the like. As an example of the number of administrations per day of the pharmaceutical, 1 to 3 times can be mentioned.
  • the present invention is further characterized in that a subject in need thereof is ingested by an effective amount of nicotinamide mononucleotide.
  • a method for improving sleep disorders That is, it is a method of improving the sleep disorder of the subject to be ingested by ingesting the sleep disorder improving agent according to the present invention.
  • mammals such as humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs and monkeys are preferable, and humans are particularly preferable.
  • the intake of nicotinamide mononucleotide, the number of intakes per day, etc. are as described for the sleep disorder improving agent.
  • the sleep disorder improving agent can be taken at any time and can be taken by the subject over a long period of time.
  • Production Example 1 Commercially available nicotinamide mononucleotide and starch were uniformly mixed and filled into a hard capsule to produce a capsule containing 25 mg of nicotinamide mononucleotide and 320 mg of starch per capsule.
  • Production Example 2 Commercially available nicotinamide mononucleotide and starch were uniformly mixed and filled into a hard capsule to produce a capsule containing 50 mg of nicotinamide mononucleotide and 292 mg of starch per capsule.
  • Production Example 3 Commercially available nicotinamide mononucleotide and starch were uniformly mixed and filled into a hard capsule to produce a capsule containing 100 mg of nicotinamide mononucleotide and 195 mg of starch per capsule.
  • Production Example 4 Commercially available nicotinamide mononucleotide and starch were uniformly mixed and filled into a hard capsule to produce a capsule containing 150 mg of nicotinamide mononucleotide and 145 mg of starch per capsule.
  • each component such as commercially available nicotinamide mononucleotide and resveratrol shown in the following formulation is uniformly mixed, filled into a hard capsule, and 5 mg of nicotinamide mononucleotide and 10 mg of resveratrol per capsule.
  • the capsule which consists of the following prescription containing this was manufactured.
  • resveratrol 10mg ⁇ nicotinamide mononucleotide 5mg Pig placenta 1mg Collagen 10mg Hyaluronic acid 0.125mg Elastin 0.013mg Ceramide 0.013mg Long life grass 0.125mg Vitamin C 10mg Amino acid mix 1.25mg Vitamin mix 1.25mg Starch 201.225mg Calcium stearate 5mg Fine silicon dioxide 5mg 250mg total
  • Example 1 The capsule produced in Production Example 1 was continuously administered for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 14 subjects (7 males, 7 females, 39-73 years old) with symptoms of poor sleep. They were taken and self-evaluated according to the criteria shown in Table 1 for symptoms of poor sleep at 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration. In addition, among the test subjects, nine people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. The results of the number of people evaluated for each criterion are shown in Table 1.
  • Example 2 The capsule produced in Production Example 1 was continuously administered for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 13 subjects (6 males, 7 females, 39-73 years old) with symptoms of sleeplessness. The subjects were dosed and self-evaluated according to the criteria shown in Table 1 for the symptoms of light sleep, 2 weeks later, 1 month later, and 2 months later from the start of administration. In addition, among the test subjects, nine people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. The results of the number of people evaluated for each criterion are shown in Table 1.
  • Example 3 6 capsules (4 males, 2 females, 50-73 years old) who have the symptoms of waking up at least 3 times a night with the capsule produced in Production Example 1 at a dose of 2 capsules per day Based on the criteria shown in Table 1 for symptoms that awaken at least 3 times a night in each of 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration. I had a self-evaluation. In addition, among the test subjects, 5 people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. The results of the number of people evaluated for each criterion are shown in Table 1.
  • Example 4 A dose of 2 capsules per day for 6 subjects (4 males, 2 females, 48-73 years old) who have the symptoms of waking up the capsule produced in Production Example 1 at least 2 hours earlier than the desired time
  • four people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day.
  • the results of the number of people evaluated for each criterion are shown in Table 1.
  • Example 5 For 4 subjects (2 males, 2 females, 49-73 years old) who had the symptoms of feeling strong sleepiness during the day even though they were fully asleep at night. Even though they are fully asleep at night after 2 weeks, 1 month, and 2 months from the start of administration, they are continuously taken for 2 months at a dose of 2 capsules per day.
  • the self-evaluation was performed according to the criteria shown in Table 1 for the symptoms of feeling strong sleepiness during the day.
  • two persons watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day.
  • Table 1 The results of the number of people evaluated for each criterion are shown in Table 1.
  • Example 6 The capsule produced in Production Example 1 was continuously administered for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 7 subjects (7 males, 0 females, 50-67 years old) with snoring symptoms. After 2 weeks, 1 month, and 2 months from the start of administration, snoring symptoms were self-evaluated according to the criteria shown in Table 1. In addition, among the test subjects, 5 people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. The results of the number of people evaluated for each criterion are shown in Table 1.
  • Example 7 2 capsules per day for 3 subjects (3 males, 0 females, 63-67 years old) who have symptoms of abnormal sensations such as discomfort in the lower limbs during sleep. Table of the symptoms of abnormal sensations such as discomfort in the lower limbs during sleep, 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration. Self-assessment was performed according to the criteria shown in 1. In addition, among the test subjects, there were no persons who viewed a display such as a personal computer for 4 to 5 hours or more per day. The results of the number of people evaluated for each criterion are shown in Table 1.
  • Example 8 The capsule produced in Production Example 2 was continuously administered for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 21 subjects (12 males, 9 females, 38-78 years old) with symptoms of poor sleep. The subjects were taken and self-assessed according to the criteria shown in Table 2 for symptoms of poor sleep at 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration. Of the subjects, 15 people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. The results of the number of people evaluated for each standard are shown in Table 2.
  • Example 9 Capsules manufactured in Production Example 2 were continuously administered for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 21 subjects (12 males, 9 females, 38-78 years old) with symptoms of sleeplessness. After 2 weeks, 1 month, and 2 months from the start of administration, they were asked to self-assess their symptoms of light sleep according to the criteria shown in Table 2. Of the subjects, 15 people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. The results of the number of people evaluated for each standard are shown in Table 2.
  • Example 10 The capsule produced in Production Example 2 was administered at a dose of 2 capsules per day for 18 subjects (12 males, 6 females, 38-78 years old) who had symptoms of waking up at least 3 times a night. Based on the criteria shown in Table 2 for symptoms that awaken at least 3 times a night, 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration. I had a self-evaluation. Of the subjects, 12 persons watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. The results of the number of people evaluated for each standard are shown in Table 2.
  • Example 11 A dose of 2 capsules per day for 18 subjects (12 males, 6 females, 38-78 years old) who have the symptoms of waking up the capsule produced in Production Example 2 more than 2 hours earlier than the desired time
  • 12 persons watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day.
  • the results of the number of people evaluated for each standard are shown in Table 2.
  • Example 12 For 18 subjects (11 males, 7 females, 38-78 years old) who had the symptoms of feeling strong sleepiness during the day even though they were fully asleep at night. Even though they are fully asleep at night after 2 weeks, 1 month, and 2 months from the start of administration, they are continuously taken for 2 months at a dose of 2 capsules per day.
  • the self-evaluation was performed according to the criteria shown in Table 2 for the symptoms of feeling strong sleepiness during the day.
  • 12 persons watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day.
  • the results of the number of people evaluated for each standard are shown in Table 2.
  • Example 13 The capsule produced in Production Example 2 is continuously administered for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 14 subjects (10 males, 4 females, 38-76 years old) who have symptoms of snoring After 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration, the snoring symptoms were self-evaluated according to the criteria shown in Table 2. In addition, among the test subjects, nine people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. The results of the number of people evaluated for each standard are shown in Table 2.
  • Example 14 2 capsules per day for 10 subjects (6 men, 4 women, 48 to 76 years old) who have symptoms of abnormal sensations such as discomfort in the lower limbs during sleep using the capsules produced in Production
  • Self-evaluation was performed according to the criteria shown in 2. Of the subjects, 7 persons watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. The results of the number of people evaluated for each standard are shown in Table 2.
  • Example 15 For 5 subjects (2 men, 3 women, 53-76 years old) who have symptoms of undesirable physical phenomena that occur during sleep (sleeping, sleep engulfment, etc.) 2 doses of 2 capsules per day for 2 months. Undesirable physical phenomena that occur during sleep 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration ( Self-evaluation was performed according to the criteria shown in Table 2 for symptoms such as sleeping and sleep engulfing. In addition, among the test subjects, there were three people who viewed the display of a personal computer or the like for a long time of 4 to 5 hours or more per day. The results of the number of people evaluated for each standard are shown in Table 2.
  • Example 16 The capsule produced in Production Example 3 was continuously administered for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 11 subjects (4 males, 7 females, 42-84 years old) with symptoms of poor sleep. Each patient was taken a self-assessment according to the criteria shown in Table 3 for symptoms of poor sleep at 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration. Of the subjects, 6 persons watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 3 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 17 The capsule produced in Production Example 3 was continuously administered for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 9 subjects (4 males, 5 females, 42-74 years old) with symptoms of sleeplessness. The subjects were taken and self-assessed according to the criteria shown in Table 3 for the symptoms of sleeplessness at 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration. In addition, among the test subjects, 5 people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 3 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 18 7 capsules (3 males, 4 females, 44-84 years old) who have the symptoms of waking up at least 3 times a night at a dose of 2 capsules per day. Based on the criteria shown in Table 3 for symptoms that awaken at least 3 times a night, 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration I had a self-evaluation. In addition, among the test subjects, there were three people who viewed the display of a personal computer or the like for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 3 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 19 A dose of 2 capsules per day for 10 subjects (4 males, 6 females, 42-84 years old) who have the symptoms of waking up the capsule produced in Production Example 3 at least 2 hours earlier than the desired time Standards shown in Table 3 for symptoms that awaken 2 hours or more earlier than the desired time in each of 2 weeks, 1 month, and 2 months after starting taking I had a self-evaluation at. In addition, among the test subjects, 5 people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 3 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 20 Eight subjects (4 males, 4 females, 44-84 years old) who had the symptoms of feeling strong sleepiness during the day even though they were fully asleep at night. Even though they are fully asleep at night after 2 weeks, 1 month, and 2 months from the start of administration, they are continuously taken for 2 months at a dose of 2 capsules per day.
  • the self-evaluation was performed according to the criteria shown in Table 3 for the symptoms of feeling strong sleepiness during the day.
  • four people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 3 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 21 The capsule produced in Production Example 3 was continuously taken for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 7 subjects (4 males, 3 females, 44-84 years old) with snoring symptoms. After 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration, the snoring symptoms were self-evaluated according to the criteria shown in Table 3. In addition, among the test subjects, four people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 3 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 22 2 capsules per day for 7 subjects (2 men, 5 women, 62-84 years old) who have symptoms of abnormal sensations such as discomfort in the lower limbs during sleep Table of the symptoms of abnormal sensations such as discomfort in the lower limbs during sleep, 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration. Self-assessment was performed according to the criteria shown in 3. In addition, among the test subjects, there were three people who viewed the display of a personal computer or the like for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 3 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 23 5 subjects (0 males, 5 females, 62-84 years old) who have symptoms of undesirable physical phenomena that occur during sleep (sleeping, sleep engulfment, etc.) 2 doses of 2 capsules per day for 2 months. Undesirable physical phenomena that occur during sleep 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration ( Self-evaluation was performed according to the criteria shown in Table 3 for symptoms such as sleeping and sleep engulfing. In addition, among the subjects, one person watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 3 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 24 The capsule produced in Production Example 4 was continuously administered for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 18 subjects (13 men, 5 women, 42-82 years old) who had symptoms of poor sleep. They were taken and self-evaluated according to the criteria shown in Table 4 for symptoms of poor sleep at 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration. Of the subjects, 13 persons watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 4 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 25 The capsule produced in Production Example 4 was continuously administered for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 18 subjects (13 males, 5 females, 42-82 years old) who had a sleepy symptom. The subjects were taken and self-assessed according to the criteria shown in Table 4 for the symptoms of light sleep, 2 weeks later, 1 month later, and 2 months later. Of the subjects, 13 persons watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 4 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 26 The capsule produced in Production Example 4 was administered at a dose of 2 capsules per day for 12 subjects (7 males, 5 females, 42-82 years old) who had symptoms of waking up at least 3 times a night. Based on the criteria shown in Table 4 for symptoms that awaken at least three times a night, 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration I had a self-evaluation. Of the subjects, 7 persons watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 4 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 27 Dose of 2 capsules per day for 14 subjects (11 males, 3 females, 45-82 years old) who have symptoms of waking up the capsule prepared in Production Example 4 more than 2 hours earlier than the desired time
  • nine people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day.
  • Table 4 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 28 15 subjects (11 males, 4 females, 45-82 years old) who had the symptoms of feeling strong sleepiness during the day even though they were fully asleep at night. Even though they are fully asleep at night after 2 weeks, 1 month, and 2 months from the start of administration, they are continuously taken for 2 months at a dose of 2 capsules per day.
  • the self-evaluation was performed according to the criteria shown in Table 4 for symptoms of feeling strong sleepiness during the day.
  • Example 29 The capsule produced in Production Example 4 was continuously administered for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 15 subjects (13 males, 2 females, 51-82 years old) with snoring symptoms. After 2 weeks, 1 month, and 2 months from the start of administration, the snoring symptoms were self-evaluated according to the criteria shown in Table 4. In addition, among the test subjects, there were 10 persons who viewed the display of a personal computer or the like for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 4 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 30 2 capsules per day for 9 subjects (7 males, 2 females, 45-82 years old) who have symptoms of abnormal sensations such as discomfort in the lower limbs during sleep using the capsules produced in Production Example 4 Table of the symptoms of abnormal sensations such as discomfort in the lower limbs during sleep, 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration. Self-assessment was performed according to the criteria shown in 4. In addition, among the test subjects, 5 people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 4 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 31 Eight subjects (7 males, 1 female, 51-82 years old) who have symptoms of undesirable physical phenomena that occur during sleep (sleeping, sleep engulfment, etc.) 2 doses of 2 capsules per day for 2 months. Undesirable physical phenomena that occur during sleep 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration ( Self-evaluation was performed according to the criteria shown in Table 4 for symptoms such as sleeping and sleep engulfing. In addition, among the test subjects, four people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 4 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 32 The capsule produced in Production Example 5 was continued for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 5 subjects (3 males, 2 females, 38-68 years old) who had subjective symptoms of poor sleep.
  • the subjects were subjected to self-assessment according to the criteria shown in Table 5 for subjective symptoms of poor sleep at 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of administration.
  • four people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day.
  • Table 5 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.
  • Example 33 The capsule produced in Production Example 5 was continued for 2 months at a dose of 2 capsules per day for 5 subjects (3 males, 2 females, 38-68 years old) who had subjective symptoms of sleeplessness. After 2 weeks, 1 month, and 2 months after the start of taking, subjective symptoms of light sleep were evaluated on the basis of the criteria shown in Table 5. In addition, among the test subjects, four people watched a display such as a personal computer for a long time of 4 to 5 hours or more per day. Table 5 shows the results of the number of persons evaluated for each criterion.

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Abstract

【課題】長期間にわたって摂取しても安全であり、睡眠障害を効果的に改善することができる、睡眠障害の改善剤等を提供する。 【解決手段】ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とする。

Description

睡眠障害改善剤及び睡眠障害の改善方法
　本発明は、睡眠障害改善剤及び睡眠障害の改善方法に関する。
　睡眠は、身体や精神の状態を正常に維持する機能を有しており、適度の運動やバランスの良い食生活等とともに、健康を保つ上で重要な要素の１つである。睡眠が障害されると、例えば、身体の疲労回復、記憶の固定化、学習能力、ストレスの発散、免疫機能、感情のコントロール、作業能力、判断力等に支障をきたすことが研究により明らかにされている。また、特に小児では、成長発達の阻害や学業の不振を招いたり、情緒不安定や落ち着きのなさをもたらす原因となる。したがって、心地よい良好な睡眠をとることは健康維持にとって極めて重要なことであるが、睡眠は生体リズム、外的環境（暑さ、寒さ、騒音の程度等）、精神的影響（ストレス、不安等）、身体的影響（痛み、痒み、病気等）等、いろいろな影響を敏感に受けるため不眠症等の睡眠障害が起こりやすい。そのため、現代社会においては、程度の差こそあれ、睡眠障害に悩んでいる人、あるいは睡眠に対して何らかの問題を抱えている人が急速に増加しているのが現状である。
　最近の研究によると、睡眠障害の発生を助長する要因として、現代社会に特徴的な現象である、不適切な生活スタイル、過度のストレス、及び高齢化といったことが指摘されている。不適切な生活スタイルの中には、不規則な就床・起床時刻、食生活の乱れ、運動不足、入眠前のコーヒー、紅茶の多量摂取、多量の飲酒、日中の活動性の低下、生活の夜型化等が含まれる。情報化社会やグローバル化の進展に伴い、不適切な生活スタイルをもつ人は増加する傾向にある。
　また、睡眠と発症とが強く関連していることが判明している疾患もある。例えば、急性心筋梗塞は、その発症頻度に日内変動が存在することが明らかにされており、起床後に急性心筋梗塞の発症頻度が高まると考えられている。また、成長ホルモン、プロラクチン等のホルモン分泌活動は睡眠と直接関連して増加又は減少する睡眠依存性を示し、睡眠障害により内分泌疾患を招くことが知られている。さらに、胃酸分泌は睡眠と密接に関連し、消化性潰瘍の発症と睡眠との間に関連があることが知られている。その他、睡眠と強く関連している疾患として、脳血管障害、気管支喘息、高血圧症、抑うつ等がある。したがって、これらの疾患を改善、予防する上で、良好な睡眠をとることは非常に重要であるといえる。
　また、睡眠障害は、個人の身体や精神に変調をきたして、個人の生活の質を低下させるだけでなく、国家の社会・経済にとっても大きな影響を及ぼすことになる。例えば、過剰な眠気は注意力・集中力、作業効率、勤労意欲を低下させて生産性を損なうほか、交通事故や作業中の事故の発生率の上昇を招くことになる。
　このように、睡眠障害は個人の健康を悪化させるだけでなく、国家の社会・経済の安心・安定性を損なうことにもつながる。したがって、睡眠障害の改善は個人の健康並びに社会の安定と繁栄に密接に関係しており、早急に取り組むべき重要な課題であるといえる。
　そのため、現在、睡眠障害の改善に関するテーマが多くの注目を集めており、研究開発が盛んに行われている。そして、それらの研究開発の結果から、規則正しい食生活や規則的な睡眠スケジュール、規則正しい軽度の運動、日光浴を行うことによる睡眠ホルモンとして知られるメラトニン分泌促進と生体リズム規則性の確保、日中や就床前の良好な覚醒状態、良好な睡眠環境の整備、及び就床前のリラックス状態が良好な睡眠を得るための非薬物的療法として提示されるに至っている。
　他方、従来より、不眠症等の睡眠障害に対する薬物的療法として、各種睡眠薬が用いられている。睡眠薬としては、ベンゾジアゼピン系（ニトラゼパム、フルラゼパム、エスタゾラム、ニメタゾラム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、クアゼパム等）、チエノジアゼピン系（エチゾラム、プロチゾラム等）、シクロピロロン系（ゾピクロン）、イミダゾピリジン系（ゾルピデム等）、バルビツール酸系（フェノバルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール等）、非バルビツール酸系（ブロムワレリル尿素、ブトクタミド等）が広く知られており、作用時間や症状等に応じて適宜適切なものが選択される。
　その他、睡眠障害の改善に関する従来技術として、冬虫夏草属の微生物の熱水抽出物を有効成分として含有する睡眠改善剤が報告されている（特許文献１）。
　また、睡眠障害のうち、特にレム睡眠障害の改善に関するものとして、Ｎ－アセチル－Ｄ－マンノサミンを含有してなる、レム睡眠障害改善剤が報告されている（特許文献２）。
　睡眠障害を改善する食品として、グリシンを１食摂取量として０．５ｇ以上含有する、熟眠障害改善剤が報告されている（特許文献３）。
特開２０１０－５３０９８号公報 特開２０１１－１７８７０２号公報 特許第４９１３４１０号公報
　前述した非薬物的療法は、睡眠障害を改善する上で有効であると考えられるものの、前記のような睡眠衛生に関する事項を厳格に守り、実行することは必ずしも容易であるとはいえないという問題がある。他方、前述した薬物的療法は、長期間の使用に伴う薬物の耐性、摂取中止時の反跳性不眠や離脱症状、依存形成、一過性の健忘、覚醒後の眠気、悪夢等が生じやすいという問題がある。
　そこで、本発明は、このような問題がなく、長期間にわたって摂取しても安全であり、睡眠障害を効果的に改善することができる、睡眠障害の改善剤及び改善方法を提供することを課題とする。
　本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、補酵素ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）の生合成に関与する中間代謝物であるニコチンアミドモノヌクレオチドが優れた睡眠障害改善効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下に示すものである。
［１］ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とする睡眠障害改善剤。
［２］睡眠障害改善が、不眠症の改善である［１］に記載の睡眠障害改善剤。
［３］睡眠障害改善剤が、睡眠障害改善用の食品である、［１］又は［２］に記載の睡眠障害改善剤。
［４］睡眠障害改善剤が、睡眠障害改善用の医薬品である、［１］又は［２］に記載の睡眠障害改善剤。
［５］ニコチンアミドモノヌクレオチドの有効量を、それを必要とする対象に摂取させることを特徴とする、睡眠障害の改善方法（ヒトに対する医療行為を除く）。
　本発明は、睡眠障害を効果的に改善することができ、また生体内ＮＡＤ＋の生合成に関与する中間代謝物であるニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とするものであるため安全であり、長期間にわたって摂取することができる。
ナイアシン（ニコチンアミドとニコチン酸の総称）に関与する代謝経路を示す説明図である。
　本発明に係る睡眠障害改善剤は、ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分としており、睡眠障害改善効果を奏するものである。本発明において、睡眠障害改善とは、狭義の睡眠障害の改善だけでなく、睡眠障害の予防、進行の停止、遅延化をも含む。ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とすることによって、そのような作用効果が得られる詳細な理由は現在検討中であるが、ＮＡＤ＋依存性脱アセチル化酵素Sirt1、Sirt3に代表される「サーチュイン」をニコチンアミドモノヌクレオチドが促進し、その結果、耐糖能や、成長ホルモン、コルチゾール、メラトニン等のホルモン分泌系を正常化することが理由の１つとして考えられ、従来の睡眠障害改善薬として広く知られる、ベンゾジアゼピン系薬やバルビツール酸系薬のように、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）神経系に作用して睡眠障害を改善するのとは全く異なる新たな作用機序に基づいていると推察される。以下、本発明について詳細に説明する。
　ニコチンアミドモノヌクレオチド（化学式：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ８Ｐ）は、ヒトを含む多くの生物の体内で作られる、下記の構造式［化１］で表される化合物である。一般にＮＭＮ（Nicotinamide mononucleotide）と呼ばれており、補酵素ＮＡＤ＋の生合成に関与する中間代謝物として知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　前記睡眠障害改善剤の有効成分であるニコチンアミドモノヌクレオチドは、生体内では、肝臓組織によるＮＡＤ代謝経路、すなわち、キヌレニン経路を経てキノリン酸からニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の合成に関与する経路において産生されている。この点について、図１を参照して具体的に説明する。図１はビタミンＢ３として知られるナイアシン（ニコチンアミドとニコチン酸の総称）に関与する代謝経路を示す説明図である。食事から摂取したニコチン酸は肝臓に取り込まれ、ニコチンアミドに変換され、ニコチンアミドは血流を介して全身に供給される。各細胞は血液中からニコチンアミドを取り込み、ＮＡＤ、ＮＡＤＰに変換して利用する。ニコチンアミドはトリプトファンからも生合成される。
　図１に示すように、生体内においては、トリプトファンを出発物質とした場合、トリプトファンはトリプトファン代謝経路であるキヌレニン経路を経てキノリン酸（ＱＡ）に変換され、さらにニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）となる。他方、ニコチン酸（Ｎａ）を出発物質とした場合、ニコチン酸は直接ＮａＭＮに変換される。ＮａＭＮはその後、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）を経て、ＮＡＤサイクルによってＮＡＤ、ニコチンアミド（ＮａＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチドと相互に変換される。ニコチンアミド（ＮａＭ）は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）によってニコチンアミドモノヌクレオチドに変換され、次いでニコチンアミドモノヌクレオチドがニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）により変換されてＮＡＤが生成される。なお、ＮＡＤ中間代謝産物であるニコチンアミドリボシド（ＮＲ）からもニコチンアミドモノヌクレオチドが産生される。
　ニコチンアミドモノヌクレオチドには光学異性体としてα体、β体の２種類が存在しているが、本発明ではβ体が使用される。ニコチンアミドモノヌクレオチドは、例えば、ニコチンアミドとリボースからニコチンアミドリボシドを合成し（Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1135-1137 (2002) 参照）、次いで、リボース部分の５位水酸基のリン酸化する（Chem. Comm., 1999, 729-730参照）ことにより得ることができる。具体的には、例えば、まず、ニコチンアミドとＬ－リボーステトラアセテートとを、無水アセトニトリルに溶解し、窒素気流下、トリメチルシリルトリフルオロスルホン酸を過剰量添加後、室温にて撹拌し、メタノールを添加して反応を停止させた上記反応液を、活性炭を充填したカラムに付し、蒸留水で洗浄後、メタノールで溶出して生成物を回収する。次いで、この生成物のＬ－リボース部分の５位水酸基のリン酸化反応を行うために、上記生成物をトリメトキシリン酸に溶解し、氷冷下、オキシ塩化リンを滴下し、窒素気流下で撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和させ、反応を停止させた上記反応液に、冷アセトニトリル－エーテル溶液を添加する。その後、下層（水相）を陰イオン交換樹脂に通して反応物を回収し、さらに陽イオン交換樹脂で精製することにより、純度の高いニコチンアミドモノヌクレオチドを回収することができる。また、ニコチンアミドモノヌクレオチドはオリエンタル酵母工業社、邦泰生物工程社から市販されており、それらの市販品を購入して使用することができる。
　前記ニコチンアミドモノヌクレオチドは不純物の含有量が少ない精製物、特にはその純度は９０％以上が好ましく、９５％以上がさらに好ましい。前記純度が９０％未満であると、異臭が発生したり、あるいは、ニコチンアミドモノヌクレオチドの作用が減弱されて本発明の効果が十分に得られなくなる恐れがある。
　前述したようにニコチンアミドモノヌクレオチドの純度は９０％以上が好ましいが、その純度（質量比）は無水換算で１００％からニコチンアミドモノヌクレオチド以外の不純物を除いた値として定義される。したがって、ニコチンアミドモノヌクレオチドの純度は、式：ニコチンアミドモノヌクレオチドの純度（％）＝１００－ニコチンアミドモノヌクレオチド以外の不純物（％）により求めることができる。ここで、該不純物としては、図１に示したような、ＮＡＤ代謝経路に関与するニコチンアミドモノヌクレオチドを除く代謝物、特に、ニコチンアミド、及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが挙げられる。本発明で使用されるニコチンアミドモノヌクレオチド中にＮＡＤ代謝経路に関与する上記代謝物のような夾雑物が存在すると、ニコチンアミドモノヌクレオチドの生体細胞内への取り込みが減少したりするなどして、結果的に本発明の効果が減弱される恐れがある。なお、ＮＡＤ代謝経路に関与する上記不純物の定量は、乾燥されたニコチンアミドモノヌクレオチド粉末の試験溶液をＨＰＬＣ装置に注入し、得られたクロマトグラフのピーク面積を求め、標準試料を用いた絶対検量線法にて行う（縦軸：ピーク面積、横軸：濃度）。微量物質の場合は、ピーク高を用いると精度よく定量できるので、用いる装置の特性に応じて適宜選択する。なお、分離された物質の特定は保持時間により行う。
　本発明に係る睡眠障害改善剤は、ニコチンアミドモノヌクレオチドを単独で使用するか、又は他の成分を混合することにより容易に製造される。他の成分は、本発明の効果を奏する限り特に限定されない。
　他の成分の例としては、睡眠障害改善作用を有するとされる公知の成分である、
ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、トリプトファン、メラトニン、ＧＡＢＡ、グリシン等を挙げることができる。また、食品分野で慣用の補助成分である、例えば各種ビタミン類、微量元素、クエン酸、リンゴ酸、香料、無機塩等を他の成分として含めてもよい。
　本発明において、その睡眠障害改善作用を増強させる上で特に有効な他の成分として、レスベラトロールが挙げられる。レスベラトロールは、ブドウの果皮、赤ワイン、ピーナッツの皮、イタドリ、グネモン等に含まれる抗酸化物質として知られている。レスベラトロールには、トランス及びシス異性体、トランスーシス異性体混合物、二量体、メチル化レスベラトロール等のレスベラトロール誘導体が含まれる。通常は熱に対して安定なトランス異性体が健康食品等に使用される。また、レスベラトロールは、あらゆる起原原料から抽出、精製して調製されたもののほか、合成的に調製されたものでもよい。
　レスベラトロールとニコチンアミドモノヌクレオチドの配合割合については限定されるものではないが、本発明の効果を最大限に引き出す観点からは、成人１日当たりの摂取量において、レスベラトロールが１～１００質量部に対して、ニコチンアミドモノヌクレオチドが１～２５質量部となるように両者の配合割合を調整することが好ましい。
　本発明に係る睡眠障害改善剤は、睡眠障害の改善を図るため、主として経口的に摂取される。本発明において、前記睡眠障害には、不眠症、過眠症、睡眠時随伴症、睡眠関連呼吸障害、睡眠関連運動障害等が含まれる。とりわけ、不眠症の改善を図るため、主として経口的に摂取される。
　不眠症は睡眠障害の中でも最も頻度が高いタイプの疾患であり、その症状としては、入眠困難（寝つきが悪い）、熟眠困難（眠りが浅い）、中途覚醒（一晩に３回以上目が覚める）、早朝覚醒（望ましい時刻より２時間以上早く目覚めてしまう）がある。
　過眠症は夜間十分に眠っているにもかかわらず、日中に強い眠気が生じ、起きているのが困難になる状態を意味する。過眠症は、通常、ナルコレプシー（頻回に繰り返される眠気を呈する）、特発性過眠症（夜間睡眠が延長して朝目覚めにくい上、昼間持続的な眠気を呈する）、反復性過眠症（強い眠気を呈する時期（傾眠期）が３日から３週間持続し、自然に回復して全く症状がなくなるが、その後、不定の間隔で傾眠期が繰り返し出現する）に分類される。
　睡眠時随伴症は睡眠中に起こる望ましくない身体現象の総称であり、ノンレム睡眠に関連している疾患として、寝ぼけ、睡眠時夢中遊行症、睡眠時驚愕症、及びレム睡眠に関連している疾患として、レム睡眠行動障害、反復孤発性睡眠麻痺、悪夢障害等が含まれる。
　睡眠関連呼吸障害は睡眠中の呼吸障害により睡眠が質的に悪化する障害であり、閉塞性睡眠時無呼吸症候群がその代表である。閉塞性睡眠時無呼吸症候群の症状としては、睡眠中の呼吸停止、いびき、夜中に度々目を覚ます、早朝の頭痛、日中の眠気、集中力の低下、いらいら等が挙げられる。
　睡眠関連運動障害は睡眠中に不随意運動を生じ、これによって起こる睡眠障害であり、むずむず脚症候群（下肢の異常感覚）と周期性四肢運動障害（周期的な不随意運動の発生）がその代表である。
　前記睡眠障害改善剤の製造方法は特に限定されず、その形態に応じてそれを製造するのに用いられる一般的な製造方法を適宜選択して行えばよい。例えば、形態が粉末剤であれば、ニコチンアミドモノヌクレオチド、及び必要に応じて配合される他の成分を均一に混練して製造することができる。なお、有効成分であるニコチンアミドモノヌクレオチドは市場に流通しており、商業的に入手することができる。特に、ニコチンアミドモノヌクレオチドについては、近年、ニコチンアミドモノヌクレオチドの品質管理体制及び量産体制が確立されている。
　本発明に係る睡眠障害改善剤は、食品や医薬品として用いることができる。食品として用いる場合には、該睡眠障害改善剤は、食品分野において、睡眠障害改善用の食品として提供することができる。食品の形態で日常的に摂取すると、睡眠障害改善効果が連続的に発揮されるため、睡眠障害を改善する上で特に有効である。本発明の対象となる食品の種類については特に限定されず、一般の食品のほか、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食品添加物、飼料、介護食、食事療法食、治療食、ダイエット食等が対象となる。具体的には、菓子類（ガム、キャンディー、クッキー、グミ、ビスケット、ケーキ、チョコレート、和菓子、ゼリー等）、パン、麺類、米・穀類の加工品（シリアル等）、肉類加工品、魚介類加工品、野菜加工品、惣菜、発酵食品、調味料（ソース、ドレッシング、ケチャップ等）、香辛料、乳製品（ヨーグルト、チーズ、牛乳等）、アイスクリーム、冷凍食品、レトルト食品、飲料（炭酸飲料、清涼飲料、乳飲料、アルコール飲料、スポーツ飲料、果汁飲料、茶類、栄養飲料、濃縮飲料等）、粉末飲料（粉末ジュース、粉末スープ等）等が例示される。また、前記食品の形態は限定されず、特に機能性食品や特定保健用食品等の場合には、例えば、粉末剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、ゼリー剤、液剤、ペースト剤等に加工して提供することができる。
　前記食品の摂取量については、食品の種類、摂取する対象の年齢、性別、体重、期待される効果、症状等により異なるが、食品に含まれるニコチンアミドモノヌクレオチドの成人１日当たりの摂取量は、通常１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは　５ｍｇ～３００ｍｇ、より好ましくは５０ｍｇ～３００ｍｇを挙げることができる。１ｍｇよりも少ないと、本発明の効果が得られなくなる恐れがあり、一方、　５００ｍｇより多くしても得られる効果は特に変わらず、経済的に不利になる。なお、前記食品中のニコチンアミドモノヌクレオチドの配合割合は食品総重量に対し、１００％以下の範囲内で適宜設定することができる。
　前記食品は、安全で副作用も特に認められないことから、睡眠障害を改善する目的だけではなく、睡眠障害を予防する目的で長期間にわたって摂取することもできる。したがって、睡眠障害を改善することが望まれる対象だけでなく、睡眠障害を招かないように、健常な対象にも適用することができる。
　一方、本発明に係る睡眠障害改善剤は、医薬品分野において、睡眠障害改善用の医薬品（医薬部外品を含む）として経口的あるいは非経口的に投与することができる。該医薬品の剤形は特に制限されるものではないが、例えば、散剤、錠剤、持続性錠剤、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、バッカル錠、舌下錠、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、ドライシロップ、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口投与製剤、並びに注射剤、輸液、坐剤、外用剤等が挙げられる。これらのうち、服用の容易性や有効成分の安定性等を考慮すると、散剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与製剤が好ましい。
　前記医薬品には、物理化学的性質、生物学的性質等を考慮して、その剤形に適切な薬学的に許容される公知の製剤用添加剤を適宜配合させることができる。そのような製剤用添加剤としては、例えば、賦形剤（乳糖、デンプン、結晶セルロース、リン酸ナトリウム等）、溶剤（水、大豆油、食塩水、注射用非水性溶剤等）、結合剤（デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（デンプン、カルメロースナトリウム等）、滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル等）、コーティング剤（白糖、ＨＰＣ、セラック、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート等）、安定剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン等）、保存剤（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、チメロサール等）、粘稠剤（メチルセルロース、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、アルギン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（各種非イオン性界面活性剤、メチルセルロース、カルメロースナトリウム等）、乳化剤（アラビアゴム、コレステロール、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム等）、緩衝剤（クエン酸、酢酸、リン酸ナトリウム、ホウ酸）、界面活性剤（水素添加ヒマシ油、ポリソルベート８０等）、着色剤（水溶性食用色素、レーキ色素等）、矯味剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール等）、矯臭剤（芳香性精油類等）、可塑剤（フタル酸エステル類、植物油、ポリエチレングリコール等）等が例示される。
　前記医薬品の投与量については、投与対象者の年齢、体重、症状、投与回数等によって異なり一律に規定することはできないが、該医薬品の投与量として、成人１日当たりの投与されるニコチンアミドモノヌクレオチドの量は、通常１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～３００ｍｇ、より好ましくは５０ｍｇ～３００ｍｇを挙げることができる。１ｍｇよりも少ないと、本発明の効果が得られなくなる恐れがあり、一方、５００ｍｇより多くしても得られる効果は特に変わらず、経済的に不利になる。なお、前記医薬品中のニコチンアミドモノヌクレオチドの配合割合については、該医薬品の剤形や投与量等に応じて適宜設定することができる。
  前記医薬品の投与回数については、投与対象の年齢、体重、症状、該医薬品の１回当たりの投与量等に応じて適宜設定できる。該医薬品の１日当たりの投与回数の一例として、１～３回を挙げることができる。
　ニコチンアミドモノヌクレオチドは、前述したように、睡眠障害改善効果を有することから、本発明は、さらに、ニコチンアミドモノヌクレオチドの有効量を、それを必要とする対象に摂取させることを特徴とする、睡眠障害の改善方法を提供する。すなわち、本発明に係る睡眠障害改善剤を摂取させることにより、摂取させる対象の睡眠障害を改善させる方法である。摂取させる対象としては、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等の哺乳類が好ましく、特にヒトが好ましい。前記方法において、ニコチンアミドモノヌクレオチドの摂取量、１日当たりの摂取回数等については、前記睡眠障害改善剤について説明した通りである。また、前記睡眠障害改善剤は、いついかなる場合にも摂取させることができ、かつ、長期間にわたって対象に摂取させることができる。
　以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
製造例１
　市販のニコチンアミドモノヌクレオチドと澱粉を均一に混合し、硬カプセルに充填して、１カプセル当たり、ニコチンアミドモノヌクレオチド２５ｍｇ、澱粉３２０ｍｇを含むカプセル剤を製造した。
製造例２
　市販のニコチンアミドモノヌクレオチドと澱粉を均一に混合し、硬カプセルに充填して、１カプセル当たり、ニコチンアミドモノヌクレオチド５０ｍｇ、澱粉２９２ｍｇを含むカプセル剤を製造した。
製造例３
　市販のニコチンアミドモノヌクレオチドと澱粉を均一に混合し、硬カプセルに充填して、１カプセル当たり、ニコチンアミドモノヌクレオチド１００ｍｇ、澱粉１９５ｍｇを含むカプセル剤を製造した。
製造例４
　市販のニコチンアミドモノヌクレオチドと澱粉を均一に混合し、硬カプセルに充填して、１カプセル当たり、ニコチンアミドモノヌクレオチド１５０ｍｇ、澱粉１４５ｍｇを含むカプセル剤を製造した。
製造例５
　常法により、下記処方に示した市販のニコチンアミドモノヌクレオチド、レスベラトロール等の各成分を均一に混合し、硬カプセルに充填して、１カプセル当たり、ニコチンアミドモノヌクレオチド５ｍｇ、レスベラトロール１０ｍｇを含む下記処方からなるカプセル剤を製造した。
処方
レスベラトロール　　　　　　　　１０ｍｇ
βニコチンアミドモノヌクレオチド　５ｍｇ
豚プラセンタ　　　　　　　　　　　１ｍｇ
コラーゲン　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
ヒアルロン酸　　　　　　　０．１２５ｍｇ
エラスチン　　　　　　　　０．０１３ｍｇ
セラミド　　　　　　　　　０．０１３ｍｇ
長命草　　　　　　　　　　０．１２５ｍｇ
ビタミンＣ　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
アミノ酸ミックス　　　　　　１．２５ｍｇ
ビタミンミックス　　　　　　１．２５ｍｇ
澱粉　　　　　　　　　２０１．２２５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム　　　　　５ｍｇ
微粒二酸化ケイ素　　　　　　　　５ｍｇ
　　合計　　　　　　　　　　２５０ｍｇ
実施例１
　製造例１で製造したカプセル剤を、寝つきが悪い症状がある被験者１４名（男性７名、女性７名、３９～７３歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、寝つきが悪い症状について表１に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は９名であった。各基準に対する評価人数の結果を表１に示す。
実施例２
　製造例１で製造したカプセル剤を、眠りが浅い症状がある被験者１３名（男性６名、女性７名、３９～７３歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、眠りが浅い症状について表１に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は９名であった。各基準に対する評価人数の結果を表１に示す。
実施例３
　製造例１で製造したカプセル剤を、一晩に３回以上目が覚める症状がある被験者６名（男性４名、女性２名、５０～７３歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、一晩に３回以上目が覚める症状について表１に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は５名であった。各基準に対する評価人数の結果を表１に示す。
実施例４
　製造例１で製造したカプセル剤を、望ましい時刻より２時間以上早く目覚めてしまう症状がある被験者６名（男性４名、女性２名、４８～７３歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、望ましい時刻より２時間以上早く目覚めてしまう症状について表１に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は４名であった。各基準に対する評価人数の結果を表１に示す。
実施例５
　製造例１で製造したカプセル剤を、夜間十分に眠っているにもかかわらず、日中に強い眠気を感じる症状がある被験者４名（男性２名、女性２名、４９～７３歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、夜間十分に眠っているにもかかわらず、日中に強い眠気を感じる症状について表１に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は２名であった。各基準に対する評価人数の結果を表１に示す。
実施例６
　製造例１で製造したカプセル剤を、いびきの症状がある被験者７名（男性７名、女性０名、５０～６７歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、いびきの症状について表１に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は５名であった。各基準に対する評価人数の結果を表１に示す。
実施例７
　製造例１で製造したカプセル剤を、睡眠中に下肢に不快感等の異常感覚の症状がある被験者３名（男性３名、女性０名、６３～６７歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、睡眠中に下肢に不快感等の異常感覚の症状について表１に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は０名であった。各基準に対する評価人数の結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
実施例８
　製造例２で製造したカプセル剤を、寝つきが悪い症状がある被験者２１名（男性１２名、女性９名、３８～７８歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、寝つきが悪い症状について表２に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は１５名であった。各基準に対する評価人数の結果を表２に示す。
実施例９
　製造例２で製造したカプセル剤を、眠りが浅い症状がある被験者２１名（男性１２名、女性９名、３８～７８歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、眠りが浅い症状について表２に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は１５名であった。各基準に対する評価人数の結果を表２に示す。
実施例１０
　製造例２で製造したカプセル剤を、一晩に３回以上目が覚める症状がある被験者１８名（男性１２名、女性６名、３８～７８歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、一晩に３回以上目が覚める症状について表２に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は１２名であった。各基準に対する評価人数の結果を表２に示す。
実施例１１
　製造例２で製造したカプセル剤を、望ましい時刻より２時間以上早く目覚めてしまう症状がある被験者１８名（男性１２名、女性６名、３８～７８歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、望ましい時刻より２時間以上早く目覚めてしまう症状について表２に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は１２名であった。各基準に対する評価人数の結果を表２に示す。
実施例１２
　製造例２で製造したカプセル剤を、夜間十分に眠っているにもかかわらず、日中に強い眠気を感じる症状がある被験者１８名（男性１１名、女性７名、３８～７８歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、夜間十分に眠っているにもかかわらず、日中に強い眠気を感じる症状について表２に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は１２名であった。各基準に対する評価人数の結果を表２に示す。
実施例１３
　製造例２で製造したカプセル剤を、いびきの症状がある被験者１４名（男性１０名、女性４名、３８～７６歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、いびきの症状について表２に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は９名であった。各基準に対する評価人数の結果を表２に示す。
実施例１４
　製造例２で製造したカプセル剤を、睡眠中に下肢に不快感等の異常感覚の症状がある被験者１０名（男性６名、女性４名、４８～７６歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、睡眠中に下肢に不快感等の異常感覚の症状について表２に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は７名であった。各基準に対する評価人数の結果を表２に示す。
実施例１５
　製造例２で製造したカプセル剤を、睡眠中に起こる望ましくない身体現象（寝ぼけ、睡眠時夢中遊行など）の症状がある被験者５名（男性２名、女性３名、５３～７６歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、睡眠中に起こる望ましくない身体現象（寝ぼけ、睡眠時夢中遊行など）の症状について表２に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は３名であった。各基準に対する評価人数の結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
実施例１６
　製造例３で製造したカプセル剤を、寝つきが悪い症状がある被験者１１名（男性４名、女性７名、４２～８４歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、寝つきが悪い症状について表３に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は６名であった。各基準に対する評価人数の結果を表３に示す。
実施例１７
　製造例３で製造したカプセル剤を、眠りが浅い症状がある被験者９名（男性４名、女性５名、４２～７４歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、眠りが浅い症状について表３に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は５名であった。各基準に対する評価人数の結果を表３に示す。
実施例１８
　製造例３で製造したカプセル剤を、一晩に３回以上目が覚める症状がある被験者７名（男性３名、女性４名、４４～８４歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、一晩に３回以上目が覚める症状について表３に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は３名であった。各基準に対する評価人数の結果を表３に示す。
実施例１９
　製造例３で製造したカプセル剤を、望ましい時刻より２時間以上早く目覚めてしまう症状がある被験者１０名（男性４名、女性６名、４２～８４歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、望ましい時刻より２時間以上早く目覚めてしまう症状について表３に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は５名であった。各基準に対する評価人数の結果を表３に示す。
実施例２０
　製造例３で製造したカプセル剤を、夜間十分に眠っているにもかかわらず、日中に強い眠気を感じる症状がある被験者８名（男性４名、女性４名、４４～８４歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、夜間十分に眠っているにもかかわらず、日中に強い眠気を感じる症状について表３に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は４名であった。各基準に対する評価人数の結果を表３に示す。
実施例２１
　製造例３で製造したカプセル剤を、いびきの症状がある被験者７名（男性４名、女性３名、４４～８４歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、いびきの症状について表３に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は４名であった。各基準に対する評価人数の結果を表３に示す。
実施例２２
　製造例３で製造したカプセル剤を、睡眠中に下肢に不快感等の異常感覚の症状がある被験者７名（男性２名、女性５名、６２～８４歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、睡眠中に下肢に不快感等の異常感覚の症状について表３に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は３名であった。各基準に対する評価人数の結果を表３に示す。
実施例２３
　製造例３で製造したカプセル剤を、睡眠中に起こる望ましくない身体現象（寝ぼけ、睡眠時夢中遊行など）の症状がある被験者５名（男性０名、女性５名、６２～８４歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、睡眠中に起こる望ましくない身体現象（寝ぼけ、睡眠時夢中遊行など）の症状について表３に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は１名であった。各基準に対する評価人数の結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
実施例２４
　製造例４で製造したカプセル剤を、寝つきが悪い症状がある被験者１８名（男性１３名、女性５名、４２～８２歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、寝つきが悪い症状について表４に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は１３名であった。各基準に対する評価人数の結果を表４に示す。
実施例２５
　製造例４で製造したカプセル剤を、眠りが浅い症状がある被験者１８名（男性１３名、女性５名、４２～８２歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、眠りが浅い症状について表４に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は１３名であった。各基準に対する評価人数の結果を表４に示す。
実施例２６
　製造例４で製造したカプセル剤を、一晩に３回以上目が覚める症状がある被験者１２名（男性７名、女性５名、４２～８２歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、一晩に３回以上目が覚める症状について表４に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は７名であった。各基準に対する評価人数の結果を表４に示す。
実施例２７
　製造例４で製造したカプセル剤を、望ましい時刻より２時間以上早く目覚めてしまう症状がある被験者１４名（男性１１名、女性３名、４５～８２歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、望ましい時刻より２時間以上早く目覚めてしまう症状について表４に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は９名であった。各基準に対する評価人数の結果を表４に示す。
実施例２８
　製造例４で製造したカプセル剤を、夜間十分に眠っているにもかかわらず、日中に強い眠気を感じる症状がある被験者１５名（男性１１名、女性４名、４５～８２歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、夜間十分に眠っているにもかかわらず、日中に強い眠気を感じる症状について表４に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は１０名であった。各基準に対する評価人数の結果を表４に示す。
実施例２９
　製造例４で製造したカプセル剤を、いびきの症状がある被験者１５名（男性１３名、女性２名、５１～８２歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、いびきの症状について表４に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は１０名であった。各基準に対する評価人数の結果を表４に示す。
実施例３０
　製造例４で製造したカプセル剤を、睡眠中に下肢に不快感等の異常感覚の症状がある被験者９名（男性７名、女性２名、４５～８２歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、睡眠中に下肢に不快感等の異常感覚の症状について表４に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は５名であった。各基準に対する評価人数の結果を表４に示す。
実施例３１
　製造例４で製造したカプセル剤を、睡眠中に起こる望ましくない身体現象（寝ぼけ、睡眠時夢中遊行など）の症状がある被験者８名（男性７名、女性１名、５１～８２歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、睡眠中に起こる望ましくない身体現象（寝ぼけ、睡眠時夢中遊行など）の症状について表４に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は４名であった。各基準に対する評価人数の結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
実施例３２
　製造例５で製造したカプセル剤を、寝つきが悪い自覚症状がある被験者５名（男性３名、女性２名、３８～６８歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、寝つきが悪い自覚症状について表５に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は４名であった。各基準に対する評価人数の結果を表５に示す。
実施例３３
　製造例５で製造したカプセル剤を、眠りが浅い自覚症状がある被験者５名（男性３名、女性２名、３８～６８歳）に対して、１日当たり２カプセルの用量で２か月間継続して服用してもらい、服用開始から２週間後、１か月後、及び２か月後のそれぞれにおいて、眠りが浅い自覚症状について表５に示す基準にて自己評価をしてもらった。なお、被験者のうち、１日当たり、４～５時間以上の長時間パソコン等のディスプレイを見る者は４名であった。各基準に対する評価人数の結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　以上の結果から分かるように、本発明の睡眠障害改善剤を服用することにより、睡眠障害の改善効果があった（「やや改善した」、「改善した」、「非常に改善した」）とする被験者の割合が非常に高く、これにより本発明の睡眠障害改善剤には睡眠障害改善効果があることが認められた。

Claims (5)

  1. 　ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とする睡眠障害改善剤。
  2. 　睡眠障害改善が、不眠症の改善である請求項１に記載の睡眠障害改善剤。
  3. 　睡眠障害改善剤が、睡眠障害改善用の食品である、請求項１又は２に記載の睡眠障害改善剤。
  4. 　睡眠障害改善剤が、睡眠障害改善用の医薬品である、請求項１又は２に記載の睡眠障害改善剤。
  5. 　ニコチンアミドモノヌクレオチドの有効量を、それを必要とする対象に摂取させることを特徴とする、睡眠障害の改善方法（ヒトに対する医療行為を除く）。
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