CN104684583A

CN104684583A - 睡眠改善剂、非快速眼动睡眠时间增加剂及镇静剂

Info

Publication number: CN104684583A
Application number: CN201380051508.8A
Authority: CN
Inventors: 斋藤仁美; 大桥雄一
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2012-10-03
Filing date: 2013-10-01
Publication date: 2015-06-03
Also published as: JPWO2014054651A1; US20150202228A1; WO2014054651A1

Abstract

本发明提供睡眠改善剂、非快速眼动睡眠时间增加剂及镇静剂，它们含有脂溶性抗氧化物质和二价金属的作为有效成分。

Description

睡眠改善剂、非快速眼动睡眠时间增加剂及镇静剂

技术领域

本发明涉及睡眠改善剂、非快速眼动(non-REM)睡眠时间增加剂及镇静剂。

背景技术

在现代社会中，具有与失眠有关的烦恼的人们日益增加。失眠的原因认为有各种生理原因、心理原因，但据说最近有增加倾向的是心理原因所导致的失眠。作为失眠的原因的例子，可列举出在压力型社会中由于各种烦恼或担忧、自主神经的平衡恢复力降低的情况等。

因此，在心理压力增大的现在的社会环境中，需要具有优异的睡眠效果、进而具有镇静效果的组合物。

另外，睡眠有快速眼动(REM)睡眠和非快速眼动睡眠。通常的睡眠构成组合有大脑休息期即非快速眼动睡眠和身体休息期即快速眼动睡眠。已知健康成人一晚上要重复该快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠数次，直至早上苏醒。良好的睡眠是大脑休息状态的非快速眼动睡眠集中在刚入睡后且其时间长。但是已知，多数自述失眠的人睡眠浅，在利用脑电波的睡眠测定中，与对睡眠满意的人相比，非快速眼动睡眠时间缩短。

作为与苦恼于这种失眠的人的睡眠改善有关的技术，众所周知天然成分的效果。已知作为扁柏或丝柏等针叶树所含的香味成分之一的雪松醇有延长总睡眠时间、缩短入眠时间、提高睡眠效率(例如参照国际公开公报第01/058435号小册子及Pharmacology Biochemistry&Behavior,Vol.17,pp.65-71,1982)。

另外，关于含有虾青素作为有效成分的脑功能障碍改善剂也有公开，对作为脑功能障碍的一个例子的睡眠障碍有所记载(例如参照日本特开2007-126455号公报)。此外，关于组合有类胡萝卜素和红酒多酚的组合物具有睡眠改善效果的内容也有所记载(参照日本特开2009-159929号公报)。

发明内容

发明所要解决的课题

作为睡眠改善，并非仅要求增加睡眠时间、而是也要求熟睡感。认为熟睡感通过非快速眼动睡眠时间的增加、入眠时间的缩短、中途苏醒减少等睡眠时的镇静来获得。现实情况是仍未得到作为睡眠改善效果具有增加非快速眼动睡眠时间的效果的组合物。例如，在日本特开2007-126455号公报中由于并未记载脑功能障碍改善剂具有增加非快速眼动睡眠时间的效果，因此无法说该文献所记载的脑功能障碍改善剂作为睡眠改善效果是充分的。另外，日本特开2009-159929号公报中虽然有组合了类胡萝卜素和红酒多酚的组合物具有睡眠改善效果的记载，但对于增加非快速眼动睡眠时间的效果并无记载，因而对于该文献所记载的组合物而言，也无法说作为睡眠改善效果是充分的。

如上所述，期待开发出可获得熟睡感的睡眠改善剂、非快速眼动睡眠时间增加剂及镇静剂。

本发明的目的在于提供可获得熟睡感的睡眠改善剂、非快速眼动睡眠时间增加剂及镇静剂。

用于解决课题的手段

即，本发明如下所述。

[1]一种睡眠改善剂，其含有脂溶性抗氧化物质和二价金属作为有效成分。

[2]上述[1]所述的睡眠改善剂，其中，脂溶性抗氧化物质是类胡萝卜素。

[3]上述[1]或[2]所述的睡眠改善剂，其中，脂溶性抗氧化物质是选自虾青素及其衍生物中的至少1种。

[4]上述[1]～[3]中任一项所述的睡眠改善剂，其中，脂溶性抗氧化物质是通过对含有(a)选自蔗糖脂肪酸酯及聚甘油脂肪酸酯中的至少1种、(b)磷脂且(a)与(b)的质量组成比相同或(a)较多的乳液组合物进行干燥而获得的粉末组合物。

[5]上述[1]～[4]中任一项所述的睡眠改善剂，其中，二价金属是被摄入到酵母中的形态。

[6]上述[1]～[5]中任一项所述的睡眠改善剂，其中，二价金属是锌。

[7]上述[1]～[6]中任一项所述的睡眠改善剂，其中，脂溶性抗氧化物质与二价金属的质量比为1：0.01～1：10。

[8]上述[1]～[7]中任一项所述的睡眠改善剂，其进一步含有水溶性抗氧化物质。

[9]上述[8]所述的睡眠改善剂，其中，水溶性抗氧化物质是选自抗坏血酸及其衍生物以及硫辛酸中的至少1种。

[10]上述[8]或[9]所述的睡眠改善剂，其中，水溶性抗氧化物质与脂溶性抗氧化物质的质量比为1：0.01～1：10。

[11]一种非快速眼动睡眠时间增加剂，其含有脂溶性抗氧化物质和二价金属作为有效成分。

[12]一种镇静剂，其含有脂溶性抗氧化物质和二价金属作为有效成分。

发明效果

通过本发明，可以提供可获得熟睡感的睡眠改善剂、非快速眼动睡眠时间增加剂及镇静剂。

附图说明

图1A为表示对给予了本发明实施例1、比较例1及比较例2的各试样后的小鼠的非快速眼动睡眠时间进行测定的结果的曲线。

图1B为表示对给予了本发明实施例1、比较例1及比较例2的各试样后的小鼠的苏醒时间进行测定的结果的曲线。

图1C为表示对给予了本发明实施例1、比较例1及比较例2的各试样后的小鼠的快速眼动睡眠时间进行测定的结果的曲线。

图2为表示对给予了本发明实施例6、比较例6～8的各试样后的小鼠的行动次数进行比较的曲线。

图3为表示对给予了比较例9～10的各试样后的小鼠的行动次数进行比较的曲线。

具体实施方式

本发明的睡眠改善剂、非快速眼动睡眠时间增加剂及镇静剂含有脂溶性抗氧化物质和二价金属作为有效成分。

即，本发明中通过将脂溶性抗氧化物质和二价金属组合，可获得分别单独使用脂溶性抗氧化物质及二价金属时无法获得的优异的熟睡感、非快速眼动睡眠时间的增加或镇静效果。

对其进一步进行说明，一般来说，睡眠中快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠重复，从睡眠开始至约3小时的期间，是酣睡状态的非快速眼动睡眠集中的期间。睡眠障碍之一是由于该深的非快速眼动睡眠消失或者缩短，引起睡眠质量的降低。另外，失眠症的情况下，也有入眠时间长或者中途苏醒频繁发生的情况，此时睡眠的质量也同样降低。

当使用本发明的睡眠改善剂、非快速眼动睡眠时间增加剂或镇静剂时，可以增加非快速眼动睡眠时间，可以缩短入眠时间、减少中途苏醒及由于良好的苏醒而获得熟睡感、起床时的苏醒也变得良好，结果可提高睡眠的质量。

本发明中“睡眠改善”是指熟睡感高，包含非快速眼动睡眠时间的增加和睡眠时镇静。本发明中“镇静”是指睡眠时的镇静，是指入眠时间缩短、中途苏醒减少及良好的苏醒。

本说明书中“工序”这一用语不仅是指独立的工序，即便是无法与其他工序明确地进行区分时，只要是能够达成该工序所期待的目的，则也包含在本用语中。

另外，本说明书中“～”表示将其前后记载的数值分别作为最小值和最大值并包含在内的范围。

此外，关于本说明书中组合物中的各成分的量，在组合物中存在多种属于各成分的物质时，只要无特别说明，则是指组合物中存在的该多种物质的总量。

以下对本发明进行说明。

本发明的睡眠改善剂含有脂溶性抗氧化物质和二价金属作为有效成分。

作为本发明的脂溶性抗氧化物质，优选20℃条件下在水中的溶解度小于0.5g/L的成分。作为脂溶性抗氧化物质，具体地可列举出类胡萝卜素、脂溶性维生素、脂溶性维生素样物质、ω-3油脂等。其中，优选选自类胡萝卜素及脂溶性维生素样物质中的至少1种，最优选类胡萝卜素。

作为类胡萝卜素，可列举出烃类(胡萝卜素类)及它们的氧化醇衍生物类(叶黄素类)以及它们的酯衍生物。本发明中只要无特别说明，则将这些化合物概括地称作“类胡萝卜素”。

作为类胡萝卜素，可优选使用含有天然色素的类胡萝卜素。作为可应用于本发明的类胡萝卜素，为黄色至红色的类萜类的色素，可列举出植物类、藻类及细菌的类胡萝卜素。另外，类胡萝卜素也不限于天然来源，也可以是通过合成或生物合成而获得的类胡萝卜素。作为类胡萝卜素，可列举出海葵赤素、虾青素、胭脂树橙、角黄素、辣椒黄素、辣椒红素、β-8’-阿朴-胡萝卜醛(阿朴胡萝卜醛)、β-12’-阿朴-胡萝卜醛、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、“Carotene”(α-及β-胡萝卜素类的混合物)、γ-胡萝卜素、β-隐黄素、海胆酮、黄体素、蕃茄红素、紫黄质、玉米黄素等。这些类胡萝卜素也可以是含有羟基或羧基的化合物的酯衍生物。

作为本发明的类胡萝卜素，从睡眠改善效果的观点出发，优选作为黄色～红色范围的着色剂已知的虾青素。虾青素也可以作为从含有虾青素的天然物中分离或提取的含虾青素油中的成分含有在本发明的睡眠改善剂中。作为这种含虾青素油，例如可列举出对红发夫酵母(Phaffia rhodozyma)、绿藻红球藻、海洋性细菌等进行培养、从其培养物获得的提取物，从南极磷虾(Euphausia superba)、磷虾(Krill)粉末、虾眼的粉末、大马哈鱼鱼身干燥粉末等获得的提取物。

本发明的脂溶性抗氧化物质可以以含有(a)选自蔗糖脂肪酸酯及聚甘油脂肪酸酯中的至少1种、(b)磷脂且(a)与(b)的组成比相同或(a)较多的乳液组合物的形态使用，还优选作为对该乳液组合物进行干燥而获得的粉末组合物使用。特别是，作为脂溶性抗氧化物质使用虾青素等类胡萝卜素时，当制成这种乳液组合物或粉末组合物时，由于体内的脂溶性抗氧化物质的吸收性提高，因此优选。

(a)选自蔗糖脂肪酸酯及聚甘油脂肪酸酯中的至少1种

本发明的含脂溶性抗氧化物质的乳液组合物或对其进行干燥而获得的粉末组合物优选含有选自蔗糖脂肪酸酯及聚甘油脂肪酸酯中的至少1种。

蔗糖脂肪酸酯及聚甘油脂肪酸酯均作为表面活性剂发挥作用，同时可以使制成乳液组合物时的乳液粒子的平均粒径变得更小。

作为本发明中能够使用的蔗糖脂肪酸酯，从表面活性能力的观点出发，脂肪酸的碳数优选为12以上、更优选为12～20。通过使碳数为12以上，有时可以制成平均粒径更小的乳液粒子。

作为蔗糖脂肪酸酯，可列举出蔗糖二油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖二肉豆蔻酸酯、蔗糖二月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单月桂酸酯等，其中优选蔗糖单油酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单月桂酸酯，特别优选蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯。

本发明中，可以单独或混合使用这些蔗糖脂肪酸酯。

蔗糖脂肪酸酯可以使用市售品。作为市售品，例如可列举出三菱化学Foods(株)公司制RYOTO Sugar Ester S-070、S-170、S-270、S-370、S-370F、S-570、S-770、S-970、S-1170、S-1170F、S-1570、S-1670、P-070、P-170、P-1570、P-1670、M-1695、O-170、O-1570、OWA-1570、L-195、L-595、L-1695、LWA-1570、B-370、B-370F、ER-190、ER-290、POS-135，第一工业制药(株)公司制的DK Ester SS、F160、F140、F110、F90、F70、F50、F-A50、F-20W、F-10、F-A10E、COSMELIKE B-30、S-10、S-50、S-70、S-110、S-160、S-190、SA-10、SA-50、P-10、P-160、M-160、L-10、L-50、L-160、L-150A、L-160A、R-10、R-20、O-10、O-150等。

作为本发明中能够使用的聚甘油脂肪酸酯，可列举出平均聚合度为2以上、优选为6～15、更优选为8～10的聚甘油与碳数为8～18的脂肪酸、例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸及亚油酸的酯。

作为聚甘油脂肪酸酯，可列举出六甘油单油酸甘油酯、六甘油单硬脂酸酯、六甘油单棕榈酸酯、六甘油单肉豆蔻酸酯、六甘油单月桂酸酯、十甘油单油酸酯、十甘油单硬脂酸酯、十甘油单棕榈酸酯、十甘油单肉豆蔻酸酯、十甘油单月桂酸酯等。其中，优选十甘油单油酸酯(HLB＝12)、十甘油单硬脂酸酯(HLB＝12)、十甘油单棕榈酸酯(HLB＝13)、十甘油单肉豆蔻酸酯(HLB＝14)、十甘油单月桂酸酯(HLB＝16)。

可以单独或混合使用这些聚甘油脂肪酸酯。

聚甘油脂肪酸酯可以使用市售品。作为市售品，例如可列举出日光Chemicals(株)公司制NIKKOL DGMS、NIKKOL DGMO-CV、NIKKOLDGMO-90V、NIKKOL DGDO、NIKKOL DGMIS、NIKKOL DGTIS、NIKKOLTetraglyn 1-SV、NIKKOL Tetraglyn 1-O、NIKKOL Tetraglyn 3-S、NIKKOLTetraglyn 5-S、NIKKOL Tetraglyn 5-O、NIKKOL Hexaglyn 1-L、NIKKOLHexaglyn 1-M、NIKKOL Hexaglyn 1-SV、NIKKOL Hexaglyn 1-O、NIKKOLHexaglyn 3-S、NIKKOL Hexaglyn 4-B、NIKKOL Hexaglyn 5-S、NIKKOLHexaglyn 5-O、NIKKOL Hexaglyn PR-15、NIKKOL Decaglyn 1-L、NIKKOLDecaglyn 1-M、NIKKOL Decaglyn 1-SV、NIKKOL Decaglyn 1-50SV、NIKKOL Decaglyn 1-ISV、NIKKOL Decaglyn 1-O、NIKKOL Decaglyn 1-OV、NIKKOL Decaglyn 1-LN、NIKKOL Decaglyn 2-SV、NIKKOL Decaglyn2-ISV、NIKKOL Decaglyn 3-SV、NIKKOL Decaglyn 3-OV、NIKKOLDecaglyn 5-SV、NIKKOL Decaglyn 5-HS、NIKKOL Decaglyn 5-IS、NIKKOLDecaglyn 5-OV、NIKKOL Decaglyn 5-O-R、NIKKOL Decaglyn 7-S、NIKKOLDecaglyn 7-O、NIKKOL Decaglyn 10-SV、NIKKOL Decaglyn 10-IS、NIKKOLDecaglyn 10-OV、NIKKOL Decaglyn 10-MAC、NIKKOL Decaglyn PR-20，三菱化学Foods(株)公司制RYOTO Poriguri Ester L-7D、L-10D、M-10D、P-8D、SWA-10D、SWA-15D、SWA-20D、S-24D、S-28D、O-15D、O-50D、B-70D、B-100D、ER-60D、LOP-120DP、DS13W、DS3、HS11、HS9、TS4、TS2、DL15、DO13，太阳化学(株)公司制SUNSOFT Q-17UL、SUNSOFTQ-14S、SUNSOFT A-141C，理研Vitamin(株)公司制Poem DO-100、PoemJ-0021等。

选自蔗糖脂肪酸酯及聚甘油脂肪酸酯中的至少1种成分相对于含有虾青素等脂溶性抗氧化物质的乳液组合物的总质量，从乳化稳定性及再溶解后的保存稳定性的观点出发，优选为1质量％～50质量％、更优选为1质量％～30质量％、进一步优选为1质量％～10质量％。

含有虾青素等脂溶性抗氧化物质的乳液组合物可以含有这些蔗糖脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯中的任一个，从进一步提高制成粉末组合物时的保存稳定性的观点出发，优选并用这些物质。并用这些蔗糖脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯时，并无特别限定，从提高制成粉末组合物时的保存稳定性的观点出发，蔗糖脂肪酸酯与聚甘油脂肪酸酯的质量比优选为1：9～9：1、更优选为2：8～8：2。

作为这些蔗糖脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯，优选具有HLB值为8以上者、更优选具有10以上者、进一步优选具有12以上者。HLB值的上限值并无特别限定，一般来说为18以下、优选为17以下。

这里，HLB值以在通常的表面活性剂领域中所需要的亲水性-疏水性的平衡计，可以使用通常使用的计算式、例如川上式等。本发明中，采用下述的川上式。

HLB＝7+11.7log(Mw/M0)

这里，Mw是亲水基团的分子量、M0是疏水基团的分子量。

另外，可以使用目录等中记载的HLB值的数值。

(b)磷脂

本发明的含有脂溶性抗氧化物质的乳液组合物或对其进行干燥而获得的粉末组合物优选含有磷脂。

作为本发明中能够使用的磷脂，可列举出不含甘油的甘油磷脂、包含鞘氨醇碱在内的鞘磷脂，优选甘油磷脂。

作为本发明中能够使用的甘油磷脂，可列举出磷脂酸、双磷脂酸、卵磷脂(磷脂酰胆碱)、磷酯酰乙醇胺、磷酯酰甲基乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷酯酰甘油、二磷酯酰甘油(心磷脂)等成分。可列举出含有这些成分的大豆、玉米、花生、油菜籽、小麦等植物来源的成分、蛋黄、牛等动物来源的成分及大肠杆菌等微生物来源的各种卵磷脂等。

另外，本发明中，作为甘油磷脂，还包含作为进行酶分解的结果，在1个分子内具有1个脂肪酸残基的甘油磷脂、即溶血卵磷脂。

这种溶血卵磷脂可通过进行利用酸或碱催化剂的卵磷脂的水解来获得，也可通过进行利用磷酯酶A1或A2的卵磷脂的水解来获得。

作为这种溶血卵磷脂，可列举出溶血磷脂酸、溶血磷酯酰甘油、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷酯酰乙醇胺、溶血磷酯酰甲基乙醇胺、溶血磷脂酰胆碱(溶血卵磷脂)、溶血磷脂酰丝氨酸等。

另外，作为上述以卵磷脂为代表的甘油磷脂，在本发明中也可使用经过加氢或羟基化的甘油磷脂。

加氢例如通过在催化剂的存在下使卵磷脂与氢反应来进行，对脂肪酸部分的不饱和键进行加氢。通过加氢，卵磷脂的氧化稳定性提高。

羟基化是通过将卵磷脂与高浓度的过氧化氢和醋酸、酒石酸、丁酸等有机酸一起进行加热，从而将脂肪酸部分的不饱和键羟基化。通过羟基化，卵磷脂的亲水性得到改善。

磷脂中，从将含有虾青素的乳液组合物制成粉末时的保存稳定性的观点出发，优选在1个分子中具有2个脂肪酸残基的磷脂，具体地优选卵磷脂。

卵磷脂由于在分子内具有亲水基团和疏水基团，因此在食品、医药品、化妆品领域中作为乳化剂被广泛使用。

磷脂的含量相对于含有虾青素等脂溶性抗氧化物质的乳液组合物的总质量，从乳化稳定性及再溶解后的保存稳定性的观点出发，优选为0.1质量％～5质量、更优选为0.2质量％～3质量％。

通过使磷脂的含量为0.1质量％以上，有含有虾青素等脂溶性抗氧化物质的乳液组合物的稳定性变得良好的倾向。

从适于乳液组合物的微细化及乳化稳定性的量的观点出发，本发明的含虾青素等脂溶性抗氧化物质的乳液组合物所含的选自蔗糖脂肪酸酯及聚甘油脂肪酸酯中的至少1种与磷脂的质量组成比优选为1：1～100：1、更优选为2：1～50：1、进一步优选为3：1～10：1。

作为本发明睡眠改善剂中的脂溶性抗氧化物质的用量，只要是对睡眠改善效果有效的量即可。关于脂溶性抗氧化物质的用量，具体而言，每1天优选为1mg～1000mg、更优选为2mg～300mg、进一步优选为3mg～100mg。

本发明的二价金属是指可获得二价价数的金属。作为二价金属，具体地可列举出钙、镁、铁、锌、硒、铬、锰、铜、钼等。其中，作为二价金属，优选选自钙、镁、铁、锌、硒及铬中的至少1种，更优选为选自钙、镁、硒及锌中的至少1种。锌通过与脂溶性抗氧化物质组合具有飞跃性地增加非快速眼动睡眠量的效果，因此特别优选。

作为二价金属的用量，只要是对睡眠改善效果有效的量即可，具体而言，作为二价金属量，优选每1天为1mg～300mg、更优选为2mg～100mg、进一步优选为3mg～50mg。

二价金属在组合物中可以以单质形式存在，也可以以与蛋白质等的结合状态存在，还可以以离子的状态存在，还可以是被摄入到酵母中的形态(矿物酵母)。作为二价金属，优选是被摄入到酵母中的形态(矿物酵母)。另外，二价金属也可以以葡萄糖酸盐等盐形态(例如葡萄糖酸锌)进行使用。

矿物酵母是指通过在高浓度添加有矿物(钙、镁、铁、锌、硒、铬、锰、铜、钼等)的培养基中对酵母进行培养，从而使矿物被吸收到菌体内的酵母。这些矿物酵母通过在添加有矿物的培养基中对酵母进行培养、集菌后，实施浓缩、杀菌、干燥等工序而获得。另外，作为矿物酵母，还可以使用市售品。作为所使用的酵母，除了酵母属(Saccharomyces)、芽生圆酵母属(Mycotorula)、球拟酵母属(Torulopsis)等、面包酵母、啤酒酵母、葡萄酒酵母、清酒酵母、醇酵母、黄豆酱油酵母等食用酵母之外，还可列举出各种种类的酵母。

这种矿物酵母由于矿物被摄入到酵母的菌体内，因此可以在感觉不到金属味的情况下进行摄取。此外，矿物酵母通过将矿物摄入到酵母菌体内，矿物与蛋白质结合变成有机体，因此当应用于包括人在内的哺乳类时，在体内的吸收与无机矿物相比提高。

以二价金属被摄入到酵母中的形态进行使用时，作为用量，每天以摄入了二价金属的酵母的质量计，优选为5mg～6000mg、更优选为20mg～2000mg、进一步优选为25mg～300mg。

本发明中，脂溶性抗氧化物质与二价金属的质量比从睡眠改善效果的观点出发，优选为1：0.01～1：10、更优选为1：0.1～1：5。另外，此时的二价金属的质量无论其形态如何，是指作为二价金属量的质量。

本发明的睡眠改善剂还可进一步含有水溶性抗氧化物质。通过含有水溶性抗氧化物质，脂溶性抗氧化物质的稳定性提高，结果可期待进一步的睡眠改善效果。

本发明的水溶性抗氧化物质优选是在20℃条件下在水中的溶解度为0.5g/L以上的成分。作为水溶性抗氧化物质，具体地优选选自抗坏血酸或其衍生物、硫辛酸、儿茶素及类黄酮中的至少1种。更优选可列举出选自抗坏血酸及其衍生物、以及硫辛酸中的至少1种。

抗坏血酸或其衍生物为通常使用的合成物及天然成分来源的提取物等，并无特别限定。

作为抗坏血酸或其衍生物，优选水溶性抗坏血酸或其衍生物。

作为这种抗坏血酸或抗坏血酸衍生物，可列举出抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸钙、L-抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸硫酸盐、抗坏血酸硫酸二钠盐、抗坏血酸-2-葡糖苷等。另外，异抗坏血酸或其衍生物、例如异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、异抗坏血酸钾、异抗坏血酸钙、异抗坏血酸磷酸盐、异抗坏血酸硫酸盐等也可包含在本发明的抗坏血酸或其衍生物中。

这些抗坏血酸或其衍生物可适当使用通常市售的产品。例如可列举出L-抗坏血酸(武田药品工业、扶桑化学、BASF Japan、第一制药等)、L-抗坏血酸Na(武田药品工业、扶桑化学、BASF Japan、第一制药等)、抗坏血酸2-葡糖苷(商品名AA-2G，林原生物化学研究所)、L-抗坏血酸磷酸Mg(商品名抗坏血酸PM“SDK”(昭和电工)、商品名NIKKOL VC-PMG(日光Chemicals)、商品名シーメート(武田药品工业))等。

作为抗坏血酸或其衍生物的用量，只要是对提高有效成分的睡眠改善效果有效的量即可。作为抗坏血酸或其衍生物的用量，具体地可以为每天5mg～2000mg、优选为30mg～500mg。

本发明的硫辛酸也称为α-硫辛酸(lipoic acid)，是通常使用的合成物及天然成分来源的提取物等，并无特别限定。

作为硫辛酸，可直接以粉体形式使用，但优选使其与乳化剂共存而能够容易地分散在水溶液中。作为使用了乳化剂的分散方法，可采用日本特开2007-16000号公报中记载的方法等。

硫辛酸优选以环糊精的包合物的形式使用。由此，防止与其他抗氧化物质的接触所导致的反应、改善经时稳定性。作为将硫辛酸包合在环糊精中的方法，可以使用日本特开2006-169253号公报中记载的通常方法。

作为硫辛酸的用量，只要是对于提高有效成分的睡眠改善效果有效的量即可，具体地优选为每天1mg～1000mg、更优选为3mg～200mg。

本发明中，从有效成分的睡眠改善效果的观点出发，水溶性抗氧化物质与脂溶性抗氧化物质的质量比优选为1：0.01～1：10、更优选为1：0.1～1：5。

本发明的睡眠改善剂优选适用于食品及医药品。这里，作为食品，可列举出饮料(包括粉末饮料、酒类等)、冰棒或饭团、三明治、汤、杯面、菜粥等加工食品等；作为医药品，可列举出营养饮料、滋补强壮剂等，但并不限定于这些。

本发明的睡眠改善剂中还可进一步添加能够添加于食品及医药品中的任意成分。

作为制成溶液状时优选使用的载体，可列举出水等水性介质。作为用于制成固形状而优选使用的添加成分，可使用结晶纤维素、硬脂酸镁等赋形剂，玉米淀粉、海藻酸等膨化剂。

此外，作为能够添加于食品及医药品中的任意成分，可使用低吸湿原料、吸湿剂。优选作为低吸湿性原料使用纤维素、粉末纤维素、微晶纤维素、乳糖、低聚糖、糖醇、海藻糖、硬脂酸钙等。作为吸湿剂，使用硅酸盐、碳酸镁、亚铁氰化物、多糖类等。更优选作为低吸湿性原料使用结晶纤维素、微晶纤维素、乳糖。另外，作为成型为粉末、固形剂或液剂所需要的化合物，可列举出赤藓糖醇、麦芽糖醇、羟丙基纤维素、高岭土、滑石等。

本发明的睡眠改善剂的给予形态并无特别限定，可以是经口或者非经口。作为经口用的剂型，例如可以以片剂、口腔速崩片、胶囊制剂、颗粒、细粒等固态服用形态，糖浆及悬浮液等液体服用形态服用。作为非经口的剂型，可以以注射剂、滴眼剂、贴剂、软膏剂、栓剂的形态给予。作为本发明的睡眠改善剂的给予形态，优选为经口服用，从服用容易的观点出发，优选胶囊制剂的固态服用形态。

将本发明的睡眠改善剂制成胶囊制剂时，也可以是硬胶囊、软胶囊、微胶囊、无缝胶囊等形态。这些胶囊制剂的胶囊覆膜优选由猪皮明胶、猪骨明胶、鱼明胶或天然亲水性聚合物中的一种或两种以上构成。这些胶囊覆膜可通过公知常用的方法制备。这里，胶囊覆膜由猪皮明胶、猪骨明胶、鱼明胶或天然亲水性聚合物构成是指相对于胶囊覆膜的总质量，猪皮明胶、猪骨明胶、鱼明胶或天然亲水性聚合物的总量为30质量％以上、优选为40质量％以上、更优选为50质量％以上、特别优选为60质量％以上。另外，只要不损害本发明的效果，则胶囊覆膜中也可含有牛皮明胶等其他材料。

天然亲水性聚合物是以天然的动植物等为来源进行精制或合成而得到的亲水性聚合物或其加工聚合物，可列举出选自海藻酸或其盐、琼脂胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、他拉胶、印度树胶、Kaya Grandi Folia gum、黄蓍胶、刺梧桐胶、果胶、阿拉伯胶、黄原胶、结冷胶、淀粉、魔芋葡苷聚糖、半乳甘露聚糖、海萝聚糖、acetan胶、威兰胶、鼠李胶、红藻胶(furcelleran，フルセラン)、琥珀酰聚糖、小核菌葡聚糖(scleroglycan)、裂裥多糖(schizopyllan)、罗望子胶、凝胶多糖、角叉菜胶、普鲁兰多糖及葡聚糖中的至少1种等。这些天然亲水性聚合物还可组合使用2种以上，还可组合天然亲水性聚合物和上述的猪皮明胶等。这些天然亲水性聚合物可以是对天然物进行加工而得到的。其中，作为天然亲水性聚合物，特别优选选自普鲁兰多糖、角叉菜胶及葡聚糖中的至少1种，特别优选角叉菜胶。

猪皮明胶、猪骨明胶、鱼明胶分别是指对以猪皮、猪骨、鱼为原料获得的蛋白质进行温水提取而得到的蛋白质。本发明的猪皮明胶、猪骨明胶、鱼明胶例如可以是如下获得的：用酸或碱对猪皮、猪骨、鲈形目、鳕鱼、金枪鱼、深海鱼等鱼进行处理，然后在水中将处理物加热进行提取，得到提取物，将得到的提取物经过离子交换处理工序进行精制。

猪皮明胶、猪骨明胶、鱼明胶或天然亲水性聚合物可以通过酶处理等进行低分子化。猪皮明胶、猪骨明胶、鱼明胶或天然亲水性聚合物的平均分子量可以适当选择，通常为1万～500万、优选为1万～500万、更优选为1万～250万、进一步优选为1万～100万、特别优选为1万～50万左右。

胶囊制剂所用的胶囊覆膜中不仅含有以上述特定的动植物等为来源的原料，还可含有油脂、多元醇、表面活性剂、抗氧化剂、色素、香料等。作为油脂，例如可列举出月见草油、大豆油、红花油、橄榄油、胚芽油、菜籽油、向日葵油、花生油、绵籽油、米糠油、可可油等天然油或它们的固化油、脂肪酸的甘油酯(甘油酯、二甘油酯、三甘油酯等)等，作为多元醇，可列举出聚乙二醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇等，作为表面活性剂，可列举出脱水山梨糖醇脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯等非离子表面活性剂等，作为色素，可列举出类胡萝卜素系色素、花青素系色素、可可色素、蒽醌系色素、焦糖色素等。其中，从能够进一步提高胶囊制剂的稳定化的角度出发，优选在胶囊覆膜中添加油脂、多元醇、表面活性剂、天然色素。

本发明的睡眠改善剂可以采取配合了有效量的各成分的上述那样的制剂的形态。例如作为每天1次的给予形态，可制成含有1mg～1000mg的脂溶性抗氧化物质及1mg～300mg的二价金属的睡眠改善剂。

另外，还可制成含有1mg～1000mg的脂溶性抗氧化物质及1mg～300mg的二价金属且脂溶性抗氧化物质与二价金属的质量比为1：0.01～1：10的睡眠改善剂。

本发明的睡眠改善剂可通过服用获得良好的熟睡感。作为服用睡眠改善剂的时间，优选在就寝前服用、更优选在就寝前0.5小时～6小时服用、进一步优选在1小时～3小时前服用。

本发明的睡眠改善剂根据服用者的年龄、体重、服用方法等的不同而不同，1次的服用量为0.001mg/kg/天～10000mg/kg/天左右，优选为2.5mg/kg/天～20mg/kg/天左右。

本发明的非快速眼动睡眠时间增加剂含有脂溶性抗氧化物质和二价金属作为有效成分。通过服用本发明的非快速眼动睡眠时间增加剂可增加非快速眼动睡眠量。作为服用非快速眼动睡眠时间增加剂的时间，优选在就寝前服用、更优选在就寝前0.5～6小时服用、进一步优选在1～3小时前服用。

本发明的非快速眼动睡眠时间增加剂根据服用者的年龄、体重、服用方法等的不同而不同，1次的服用量为0.001mg/kg/天～10000mg/kg/天左右，优选为2.5mg/kg/天～20mg/kg/天左右。

关于本发明的非快速眼动睡眠时间增加剂的其他事项，全部适用在本发明的睡眠改善剂中说明过的事项。

本发明的镇静剂是睡眠时的镇静剂，其含有脂溶性抗氧化物质和二价金属作为有效成分。本发明的镇静剂在睡眠中可以使包含人在内的哺乳类的精神镇静、缓和紧张状态、减轻压力，从而获得放松效果。

当在就寝前服用本发明的镇静剂时，由于放松效果使入眠变得顺利，还可获得缩短入眠时间、降低中途苏醒、起床时的良好苏醒的效果。因此，作为服用的时间，优选为就寝前。更优选在就寝前0.5小时～6小时服用、进一步优选在1小时～3小时前服用。

本发明的镇静剂根据服用者的年龄、体重、服用方法等的不同而不同，1次的服用量为0.001mg/kg/天～10000mg/kg/天左右，优选为2.5mg/kg/天～20mg/kg/天左右。

关于本发明镇静剂的其他事项，全部适用在本发明的睡眠改善剂中说明过的事项。

实施例

以下示出实施例及比较例来具体地说明本发明，但本发明并不受下述实施例的限定。

＜实施例1、比较例1～2＞

1.方法

(i)使用动物

自SLC购入C57BL/6小鼠(雄性、出生后12周、体重为24～27g)。

(ii)饲养方法

将小鼠在设置于恒温(22±2℃)、恒湿(50±2％)、隔音室内的丙烯酸制笼子中分别管理。在每12小时的明暗周期下，对小鼠给予小鼠用固态型饲料(饲料名：Labo MR Stock)，使其自由地摄取饲料和水。

(iii)脑电波、肌电位测定用电极的处置手术和与测定装置的连接

对小鼠实施脑电波、肌电位测定用的电极的处置手术，在康复用室中使其康复10天。之后，将小鼠移至记录用室中，将测定电缆与电极连接，使其习惯4天。

(iv)样品制备、给予

制作含有表1记载的各原材料的组合物作为实施例样品(实施例1)，以10g/kg的给予量使用探棒针经口给予小鼠。给予通过在16：00(暗期的开始时刻)将实施例样品给予小鼠来进行(n＝7～8)。另外，比较例1中使用表1记载的组合物、比较例2中使用水，分别作为比较例样品，以10g/kg的给予量分别向小鼠经口给予。其中，表1中的数值是mg单位、啤酒酵母中的锌的％是指质量％。

(v)脑电波、肌电位的记录和分析

脑电波及肌电位在放大(脑电波：0.5-30Hz、肌电位：20-200Hz)之后，以采样速度：128Hz进行数字化并记录。分析是使用脑电波记录软件“SleepSign”(KISSEI COMTEC公司制)，以10秒钟的数据作为1个时段，根据脑电波与肌电位的频率成分及波形，将各时段自动判定为苏醒、非快速眼动睡眠、快速眼动睡眠中的任一个。对给予后4小时中的脑电波数据进行分析，算出每1小时的苏醒、非快速眼动睡眠、快速眼动睡眠的时间。另外，测定到非快速眼动睡眠所花的时间。

表1

2.结果

将给予后4小时的非快速眼动睡眠时间、快速眼动睡眠时间、苏醒时间示于表2，以及将给予后12小时的非快速眼动睡眠时间、快速眼动睡眠时间、苏醒时间示于图1A～图1C。

实施例1中，在10g/kg的给予量下，与比较例1及2相比，观察到显著地延长非快速眼动睡眠时间的效果。另外，实施例1中也观察到至入眠时间的缩短。

表2

＜实施例2～4、比较例3及4＞

1.方法

(i)使用动物

自SLC购入Sprague-Dawley大鼠(雄性、出生后8周、体重为250～280g)。

(ii)饲养方法

将大鼠在设置于隔音室内的丙烯酸制笼子中分别管理。在每12小时的明暗周期(自上午8点是明期开始)下，给予大鼠用固态型饲料(饲料名：Labo MR Stock)，使其自由地摄取饲料和水。

对大鼠实施脑电波、肌电位测定用的电极的处置手术，在康复用室中使其康复10天。之后，将大鼠移至记录用室中，将测定电缆与电极连接，使其习惯4天。

(iv)样品制备、给予

制作含有表3记载的各原材料的组合物1～3作为实施例样品或比较例样品。其中，表3的数值是mg单位，啤酒酵母中的锌的％是指质量％。实施例2～4中，以6g/kg或3g/kg的给予量使用探棒针将表4所示的组合物(组合物1或2)经口给予大鼠。给予通过在20：00(暗期的开始时刻)给予实施例样品或比较例样品来进行(n＝6～7)。另外，比较例3中使用水，比较例4使用组合物3，以3g/kg的给予量分别向大鼠经口给予。

(v)脑电波、肌电位的记录和分析

表3

2.结果

将给予后4小时的非快速眼动睡眠时间示于表4。

实施例2～4中，在6g/kg及3g/kg的给予量的任一情况下，与比较例相比，均可观察到显著地延长非快速眼动睡眠时间的效果。另外，实施例2～4中也观察到至入眠时间的短缩。

表4

＜实施例5、比较例5＞

1.方法

(i)人试验

健康的成年男性3名

(ii)样品制备、给予

将下述组合物4或比较例用原料(结晶纤维素，230mg)填充于明胶胶囊中，制作实施例样品和比较例样品(实施例5及比较例5)。让全体受试者在就寝30分钟前，将4个胶囊的实施例样品及比较例样品中的一个与水100ml一起摄取。样品给予试验如下进行：首先从星期一开始连续地摄取安慰剂样品1周，隔1周摄取实施例样品或比较例样品1周。对于各样品给予试验，根据下述的评价标准对样品摄取中的症状进行评价。用平均值显示结果(表5)。

＜评价标准＞

0：熟睡感与试验前没有变化。

1：与试验前相比，稍获得熟睡感。

2：与试验前相比，获得熟睡感。

2.结果

如表5所示，实施例样品明显显示睡眠改善效果。

表5

	使用样品	睡眠评价
			实施例5	组合物4	1.7
比较例5	比较例用原料	0.3

＜实施例6、比较例6～8＞

1.方法

(i)使用动物

自SLC购入C57BL/6小鼠(雄性、出生后8周、体重为22～26g)。

(ii)饲养方法

将小鼠在设置于恒温(22±2℃)、恒湿(50±2％)、隔音室内的丙烯酸制笼子中分别管理。在每12小时的明暗周期下(上午7点是明期开始)，对小鼠给予小鼠用固态型饲料(饲料名：Labo MR Stock)，使其自由地摄取饲料和水。

(iii)行动量的测定

使小鼠在康复用室中康复4天。之后，移至记录用室，使其习惯3天。行动量使用对从动物释放的红外线进行检测的传感器(Biotex Japan公司制)和软件Biotex 16CH Act Monitor BAI2216(Biotex Japan公司制)进行记录。

该传感器的感知范围在90度的照射角度下扩展，将该范围划分成8×8的64个区域，将动物横穿该区域的次数作为行动量进行计数。确认给予前24小时的行动量。

(iv)样品制备、给予

制作含有表6记载的各原材料的组合物(实施例6、比较例7～8)作为实施例样品或比较例样品。比较例6中使用精制水作为比较例样品。表6中的成分组成的数值是mg单位、啤酒酵母及面包酵母中的锌的％是指质量％。

根据表6，以10g/kg的给予量使用探棒针将实施例样品或比较例样品经口给予小鼠。给予通过在19：00(暗期的开始时刻)将实施例样品或比较例样品给予小鼠来进行(n＝7～8)。

(v)行动量的记录

在经口给予后，为了对小鼠施加压力，更换笼子，之后测定12小时中的行动量，记录每1小时的次数，算出6小时的累积行动量。之后进行24小时的观察。

2.结果

将给予后12小时中的行动量的次数(累积行动量)示于表6及图2。

实施例中，在10g/kg的给予量下，与各比较例相比行动量显著地减少。

表6

＜比较例9、10＞

除了使用如下制作的组合物(比较例9)或精制水(比较例10)以外，与实施例6同样地测定小鼠给予后12小时中的行动量次数。将结果示于图3。

＜组成＞

(成分)

雨生红球藻色素(虾青素类含有率：20质量％)(ASTOTS-S：武田纸器株式会社制)

混合生育酚(理研E油800：理研Vitamin株式会社制)

蔗糖月桂酸酯(RYOTO Sugar Ester L-1695：三菱化学Foods株式会社制)

月桂酸聚甘油酯-10(NIKKOL Decaglyn 1-L：日光Chemicals株式会社制)

卵磷脂(レシオンP：理研Vitamin株式会社制)

菊糖(Fuji FF：Fuji日本精糖株式会社制)

(A)将上述成分(1)～(2)称量至容器中，在70℃的恒温槽内边搅拌边进行加热混合。确认充分混合后，保持于70℃，获得混合物A。

(B)将上述成分(3)～(7)称量至容器中，在70℃的恒温槽内边搅拌边进行加热混合。确认充分混合后，保持于70℃，获得混合物B。

(C)在混合物B中添加混合物A进行混合，均匀地进行乳化。乳化装置使用匀浆机(SMT公司制)，以10000转搅拌5分钟，获得混合物C。

(D)使用高压匀浆机(アルティマイザーHJP-25003：Sugino Machine株式会社制)在240MPa的压力、45℃的液温下对混合物C进行乳化操作，获得虾青素乳化物。

使用喷雾干燥机(ADL310：Yamato科学株式会社制)以每分钟10mL的速度对得到的虾青素乳化物进行送液，通过140℃的送风对其喷雾干燥，制备虾青素纳米乳化物的粉末。

如图3所示，在使用含有虾青素而不含锌的组合物时，可以确认行动量与使用精制水的情况没有差异。

＜实施例7、比较例11、12＞

1.方法

(i)使用动物

自SLC购入C57BL/6小鼠(雄性、出生后12周、体重为24～17g)。

(ii)饲养方法

将小鼠在设置于恒温(22±2℃)、恒湿(50±2％)、隔音室内的丙烯酸制笼子中分别管理。在每12小时的明暗周期下，对小鼠给予大鼠用固态型饲料(饲料名：Labo MR Stock)，使其自由地摄取饲料和水。

对小鼠实施脑电波、肌电位测定用的电极的处置手术，在康复用室中静置7天使其康复。之后，将小鼠移至记录用室中，将测定电缆与电极连接，使其习惯4天。

(iv)样品制备、给予

制作含有表7记载的各原材料的组合物(实施例7、比较例11及12)作为实施例样品或比较例样品，以10g/kg的给予量使用探棒针经口给予小鼠。给予通过在16：00(暗期的开始时刻)将实施例样品或比较例样品给予小鼠来进行(n＝2)。另外，表7中的数值是mg单位。

(v)脑电波、肌电位的记录和分析

脑电波及肌电位在放大(脑电波：0.5-30Hz、肌电位：20-200Hz)之后，以采样速度：128Hz进行数字化并记录。分析是使用脑电波记录软件“SleepSign”(KISSEI COMTEC公司制)，以10秒钟的数据作为1个时段，根据脑电波与肌电位的频率成分及波形，将各时段自动判定为苏醒、非快速眼动睡眠、快速眼动睡眠中的任一个。对给予后4小时中的脑电波数据进行分析，算出每1小时的苏醒、非快速眼动睡眠、快速眼动睡眠的时间。另外，测定至非快速眼动睡眠所花的时间。

表7

2.结果

将给予后4小时的非快速眼动睡眠时间、快速眼动睡眠时间、苏醒时间示于表8中。

实施例7中，在10g/kg的给予量下，与比较例11及12相比可观察到优异的延长非快速眼动睡眠时间的效果。另外，实施例7中，可观察到缩短至入眠时间的效果。其中，表8中的数值是分钟单位。

表8

根据本发明，可获得优异的睡眠改善效果、特别是增加非快速眼动睡眠时间的效果。另外，还可获得入眠时间的缩短或中途苏醒的降低、镇静效果、放松效果，并可获得在起床时满意的熟睡感。

日本申请2012-221752的公开内容通过参照纳入本说明书中。

本说明书中记载的所有文献、专利申请及技术标准与具体且分别地记载各个文献、专利申请及技术标准时同等程度地通过参照纳入本说明书中。

Claims

1.一种睡眠改善剂，其含有脂溶性抗氧化物质和二价金属作为有效成分。

2.根据权利要求1所述的睡眠改善剂，其中，脂溶性抗氧化物质是类胡萝卜素。

3.根据权利要求1或2所述的睡眠改善剂，其中，脂溶性抗氧化物质是选自虾青素及其衍生物中的至少1种。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的睡眠改善剂，其中，脂溶性抗氧化物质是对含有(a)选自蔗糖脂肪酸酯及聚甘油脂肪酸酯中的至少1种、(b)磷脂且(a)与(b)的质量组成比相同或(a)较多的乳液组合物进行干燥而获得的粉末组合物。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的睡眠改善剂，其中，二价金属是被摄入到酵母中的形态。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的睡眠改善剂，其中，二价金属是锌。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的睡眠改善剂，其中，脂溶性抗氧化物质与二价金属的质量比为1：0.01～1：10。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的睡眠改善剂，其进一步含有水溶性抗氧化物质。

9.根据权利要求8所述的睡眠改善剂，其中，水溶性抗氧化物质是选自抗坏血酸及其衍生物以及硫辛酸中的至少1种。

10.根据权利要求8或9所述的睡眠改善剂，其中，水溶性抗氧化物质与脂溶性抗氧化物质的质量比为1：0.01～1：10。

11.一种非快速眼动睡眠时间增加剂，其含有脂溶性抗氧化物质和二价金属作为有效成分。

12.一种镇静剂，其含有脂溶性抗氧化物质和二价金属作为有效成分。