WO2017099261A1 - 염침출 및 침지침강법을 이용한 스캐폴더 제조방법 및 그 스캐폴더 - Google Patents

염침출 및 침지침강법을 이용한 스캐폴더 제조방법 및 그 스캐폴더 Download PDF

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polymer
solvent
organic solvent
salt particles
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박종순
구자경
박민규
조유송
김영경
이소이
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주식회사 글로원
박종순
구자경
박민규
조유송
김영경
이소이
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    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds

Definitions

  • the present invention relates to a scaffold which is a porous polymer support for biotissue engineering having high porosity and a high degree of connection between pores by using an immersion precipitation method and a salt leaching method, which are one of phase transition methods, and a method of manufacturing the same.
  • Tissue engineering refers to a hybrid cell / polymer obtained by collecting a tissue from a patient's body, isolating cells from the tissue, and incubating it in a scaffold, which is a porous biodegradable polymer support, and culturing it in vitro for a period of time. It is common to transplant the construct back into the human body. When the blood is supplied after transplantation, the cells proliferate and differentiate to form new tissues and organs, and the polymer support is decomposed into substances that are harmless to the human body.
  • biodegradable polymer support having a role of a barrier membrane with no toxicity, suitable for living tissue, and mechanical strength capable of sufficiently serving as a support and suitable for a desired purpose.
  • biodegradable polymers can be divided into natural materials and synthetic materials.
  • Representative natural materials include gelatin, collagen, fibrin, silk, and agarose
  • synthetic materials include polylactide, polyglycolide, and polylactic coglycolide. , Polycaprolactone and the like.
  • a method of making a support having a porosity salt leaching, salt foaming, phase separation, lyophilization, electrospinning, three-dimensional printing methods are used.
  • Collagen a natural material
  • Scaffolds manufactured by electrospinning the periodontal tissue shielding membrane and polylactide by salt leaching are commercially available for dental use, but cell adhesion is low due to low mechanical strength or low hydrophilicity.
  • problems such as the possibility of remaining solvent due to the use of solvent due to high viscosity, high process variables and high equipment price.
  • 3D printing has the disadvantages of high manufacturing costs due to the limitations of material and line width and mass production.
  • the purpose of this invention is to increase the porosity of the interior while increasing the porosity of the surface based on the synthetic polymer with biocompatibility, and contains a high porosity on the surface of the large pore, high hydrophilicity and improved adhesion rate of the cells We're going to provide a way to make a folder and provide such a scaffold.
  • Scaffold manufacturing method to achieve the above object is a polymer solution prepared in the first step, the first step of preparing a polymer solution by dissolving the polymer that is the material of the scaffold in the insoluble salt particles mixed substrate
  • a fourth step of dissolving and removing the salt particles by putting the polymer plate having the solvent component removed therein into distilled water, and having the micropores by the solvent exchange and the macropores by removing the salt particles, the micropores and the macropores are connected to each other. It is to make a scaffold.
  • the polymer may be polylactic acid (PLA), polyglycolide (Poly glycolic acid (PGA)), polylactic coglycolide (Poly lactic co glycolic acid (PLGA)), polycaprolactone (Poly caprolacton: PCL) Any one selected or mixtures thereof and those to which the radicals of the terminal are substituted may be used.
  • PLA polylactic acid
  • PGA Poly glycolic acid
  • PLGA polylactic coglycolide
  • PCL polycaprolactone
  • the organic solvent may be one selected from chloroform, dichloromethane, 1,4-dioxane, acetone, trifluoroethanol, and hexafluoropropane.
  • the salt particles are sodium chloride (NaCl), potassium chloride (KCl), ammonium chloride (NH4Cl), sodium nitrate (NaNO3), potassium nitrate (KNO3), ammonium nitrate (NH4NO3), sodium sulfate (Na2SO4), potassium sulfate (K2SO4), sulfuric acid Ammonium ((NH4) 2SO4), sodium carbonate (Na2CO3), potassium carbonate (K2CO3), ammonium carbonate ((NH4) 2CO3) and the particle size is preferably in the range of 50 ⁇ 100 ⁇ m.
  • the non-solvent is preferably methyl alcohol or ethyl alcohol with a purity of 95% or more.
  • the concentration of the polymer solution is 1-5% (w / v), and the mass ratio of the salt particles to the polymer solution is preferably 3-10%.
  • the porous structure of the micropores is formed through the immersion sediment formed by incorporating a certain ratio of salt particles into the polymer solution through a method of simultaneously using the salt leaching method and the salt precipitation method, and the micropores are formed between the salt particles. It becomes a passage for connecting, which increases the hydrophilicity, thereby improving cell adhesion.
  • the salt particles remaining in the prepared membrane is immersed in a water bath and dissolved to form a large pore at the position where the salt particles were, and the micro pores are connected to the large pore.
  • the present invention has a high porosity on the surface of the membrane, a large pore on the surface of the pores, open pores connected between the pores and the pores (open pore) has a high hydrophilicity and cell adhesion rate can be improved It can provide.
  • 1 is a schematic diagram showing the procedure according to the manufacturing method of the scaffold according to the present invention.
  • Figure 2 is an electron scanning micrograph of the cross section of the scaffold according to the present invention.
  • FIG 3 is an electron scanning micrograph of the back of the scaffold in accordance with the present invention.
  • Figure 5 is a schematic diagram of another embodiment of a method for manufacturing a scaffold according to the present invention.
  • FIG 6 is an electron scanning micrograph of the back of the scaffold in accordance with another embodiment of the present invention.
  • FIG 7 is an electron scanning micrograph of the surface of the scaffold according to another embodiment of the present invention.
  • the salt particles used in this step are not particularly limited, but are salts having high solubility in water. Inexpensive with salts such as ammonium (NH4NO3), sodium sulfate (Na2SO4), potassium sulfate (K2SO4), ammonium sulfate ((NH4) 2SO4), sodium carbonate (Na2CO3), potassium carbonate (K2CO3), ammonium carbonate ((NH4) 2CO3) Sodium chloride, which is easy to purchase, is mainly used, and the particle size is in the range of 20 ⁇ 100 ⁇ m, and 3 ⁇ 10% by mass ratio is added to the polymer solution.
  • salts such as ammonium (NH4NO3), sodium sulfate (Na2SO4), potassium sulfate (K2SO4), ammonium sulfate ((NH4) 2SO4), sodium carbonate (Na2CO3), potassium carbonate (K2CO3), ammonium carbonate ((NH4) 2CO3)
  • the biocompatible polymer solution used is a polymer that can be harmlessly decomposed in vivo, such as polylactic acid (PLA), polyglycolide (PGA), polylactic coglycolide (Poly lactic co) glycolic acid (PLGA), polycaprolacton (PCL), and mixtures thereof and the substances, and the substances substituted with the radicals of the mixture, are selected from chloroform, dichloromethane, 1,4-dioxane, acetone, trifluoroethanol, and hexafluorine. It is dissolved in an organic solvent such as propane and is a solution of 1 ⁇ 10% w / v.
  • PVA polylactic acid
  • PGA polyglycolide
  • PLGA polylactic coglycolide
  • PCL polycaprolacton
  • mixtures thereof and the substances, and the substances substituted with the radicals of the mixture are selected from chloroform, dichloromethane, 1,4-dioxane, acetone, trifluoroethanol,
  • the polymer solution prepared in the first step is coated on the substrate with a predetermined thickness using a mold and then hardened to obtain a polymer plate.
  • the polymer plate obtained in the second step is immersed and immersed in a solvent tank containing a non-solvent such as methyl alcohol and ethyl alcohol, and the solvent dissolving the polymer is dissolved in the non-solvent and released to form fine pores in the polymer solution.
  • the non-solvent used may be alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, butyl alcohol, and the like, and the higher the purity of the non-solvent and the higher the temperature, the faster the reaction rate, so the purity of the non-solvent is 95%. As mentioned above, it is preferable to perform reaction for 2 to 6 hours at the temperature of 20 degreeC or more.
  • the scaffold obtained in the step 3, wherein the organic solvent was removed is added to a tank filled with distilled water to dissolve and remove salts.
  • the conventional salt leaching method there is a disadvantage in that the salts present in the scaffold are not removed.
  • salts which have not been dissolved by the non-solvent may be dissolved because the micropores formed by diffusion of the solvent into the non-solvent are sufficiently present to provide channels through which distilled water penetrates. Therefore, macropores are formed in the space where salt particles existed, and a plurality of micropores exist around the macropores, thereby obtaining a scaffold with a large specific surface area and a high transmittance.
  • the process of this step can be repeated sufficiently for the complete elution of the salt particles, in order to form more macro pores on the back and surface of the scaffold, as shown in Figure 5 to form a salt particle layer on the substrate in advance, or It is also possible to apply a solution onto a substrate and then to form a salt particle layer thereon. That is, by applying the salt particles on the substrate in advance, applying the polymer solution containing the salt particles, and then applying the salt particles on the applied polymer layer again and a combination thereof, both sides of the scaffold are symmetrical or asymmetrical.
  • 6 and 7 show the back of the scaffold in which salt particles are previously sprayed onto a substrate and coated with a polymer solution, and then salt particles are sprayed onto the surface of the polymer solution, and the salt is eluted with distilled water after being immersed in a non-solvent. Electron scanning micrograph of the surface, salt particles are eluted on both sides to form macropores.

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Abstract

상전이법의 일종인 침지침강법과 염침출법을 동시에 사용하여 높은 다공성과 공극간의 높은 연결도를 갖는 스캐폴드를 제조하는 방법으로, 스캐폴드 재료를 불용성 염 입자가 혼입된 유기용매에 녹인 뒤 비용매로 용매 교환하여 유기용매를 제거하고, 이어 증류수로 염 입자를 제거하는 단계들을 포함한다. 그러면 유기용매가 제거된 자리에 미세공극이 형성되고, 염 입자가 제거된 자리에는 거대공극이 형성되며, 그 미세공극과 거대공극은 서로 연결된다. 따라서 미세공극과 거대공극이 서로 연결된 다공성이면서 공극간 높은 연결도를 갖는 스캐폴더가 제공되는 것이다.

Description

염침출 및 침지침강법을 이용한 스캐폴더 제조방법 및 그 스캐폴더
이 발명은 상전이법의 일종인 침지침강법과 염침출법을 동시에 사용하여 높은 다공성과 공극간의 높은 연결도를 갖는 다공성의 생체 조직공학용 고분자 지지체인 스캐폴드와 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
최근 생체 조직 공학 분야는 노령화로 사회로 접어들며 많은 관심을 받게 되었으며, 다양한 생체 흡수성 재료와 제조 기술의 발달로 인해 괄목할 만한 신장이 이루어지고 있다. 생체 조직공학(Tissue Engineering)이란 환자의 몸에서 필요한 조직을 채취하고 그 조직편으로부터 세포를 분리한 후 다공성을 가지는 생분해성 고분자 지지체인 스캐폴드에 심어 일정기간 체외에서 배양한 뒤 이 하이브리드형 세포/고분자 구조물을 다시 인체 내에 이식하는 것이 일반적이다. 이식 후 혈액의 공급이 이루어지면 세포들이 증식 분화하여 새로운 조직 및 장기를 형성하며 고분자 지지체는 인체에 무해한 물질로 분해되어 없어지게 된다.
따라서 독성이 없으며, 생체 조직에 적합하고 지지체의 역할을 충분히 할 수 있는 기계적 강도와 요구되는 목적에 적합한 효용성으로 차단막의 역할을 지닌 생분해성 고분자 지지체가 요구된다. 이러한 생분해성 고분자는 천연재료와 합성재료로 나눌 수 있으며 대표적인 천연재료로는 젤라틴, 콜라겐, 피브린, 실크, 아가로스 등이 있으며, 합성재료로는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락틱코글리콜리드, 폴리카프로락톤 등이 있다. 또한, 다공성을 지닌 지지체를 만드는 방법으로는 염침출법, 염발포법, 상분리법, 동결건조법, 전기방사법, 3차원 프린팅 방법들이 이용된다.
천연재료인 콜라겐을 정제하여 용매에 녹여 전기방사법으로 치주조직용 차폐막과 폴리락티드를 염침출법으로 제조한 스캐폴드가 치과용으로 상업화되어 판매되고 있으나 기계적 강도가 낮거나 친수도가 낮아 세포 부착성이 떨어진다는 단점이 있다. 즉 대부분의 생분해성 고분자가 친수도가 낮아 세포 부착이 어렵기 때문에 세포 부착성을 높이기 위한 연구가 이루어지고 있으며, 그 일환의 하나로 세포외기질을 모방한 나노섬유 구조를 시도하였으나 체내에서의 분해기간, 고점도로 인한 용매의 사용에 따른 용매의 잔류 가능성, 공정변수가 많고 설비가격 또한 높다는 문제가 상존한다. 3D 프린팅 기법은 3차원 구조를 만들어 낸다는 장점에도 불구하고 재료와 구현하는 선폭의 한계와 대량 생산에 불리하여 제조비용이 높다는 단점을 지니고 있다.
이 발명의 목적은 생체 적합성을 갖는 합성 고분자를 기반으로 표면의 공극률도 높이면서 내부의 공극률을 높이며, 거대 공극의 표면에 미세 공극을 함유하고 있어 친수도가 높으며 세포의 부착률이 향상된 강도 높은 스캐폴더를 제조하는 방법과 그러한 스캐폴더를 제공하려는 것이다.
상기 목적을 달성하는 이 발명에 따른 스캐폴드 제조방법은 스캐폴드의 재료가 되는 고분자를 불용성 염 입자가 혼입된 유기용매에 녹여 고분자 용액을 준비하는 제1단계, 제1단계에서 준비된 고분자 용액을 기판 위에 일정 두께로 도포한 뒤 굳혀서 고분자 판을 준비하는 제2단계, 제2단계에서 준비된 고분자 판을 비용매가 담긴 용매조에 침지침강하여 상기 유기용매 성분을 용해 제거하는 제3단계, 제3단계에서 유기용매 성분이 제거된 고분자 판을 증류수에 넣어 상기 염 입자를 용해 제거하는 제4단계를 포함하여, 상기 용매 교환에 의한 미세기공과 상기 염 입자 제거에 의한 거대기공을 가지며 그 미세기공과 거대기공이 서로 연결돼 있는 스캐폴드를 제조하는 것이다.
상기 고분자는 폴리락티드(Poly lactic acid : PLA), 폴리글리콜리드(Poly glycolic acid : PGA), 폴리락틱코글리콜리드(Poly lactic co glycolic acid : PLGA), 폴리카프로락톤(Poly caprolacton : PCL) 중에서 선택된 어느 하나 또는 그들의 혼합물 내지 말단의 라디칼이 치환된 것을 사용할 수 있다.
상기 유기용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,4-다이옥산, 아세톤, 트리플루오르에탄올, 헥사플루오르프로판 중에서 선택된 하나일 수 있다.
상기 염 입자는 염화나트륨(NaCl), 염화칼륨(KCl), 염화암모늄(NH4Cl), 질산나트륨(NaNO3), 질산칼륨(KNO3), 질산암모늄(NH4NO3), 황산나트륨(Na2SO4), 황산칼륨(K2SO4), 황산암모늄((NH4)2SO4), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산암모늄((NH4)2CO3) 중에서 선택된 하나이면서 그 입자 크기가 50~100㎛ 범위 인 것이 바람직하다.
상기 비용매는 순도 95% 이상의 메틸알콜 또는 에틸알콜이 바람직하다.
상기 고분자 용액의 농도는 1~5%(w/v), 이 고분자용액에 대한 상기 염 입자의 질량비는 3~10%가 바람직하다.
이 발명에 따르면, 염침출법과 염침강법을 동시에 사용하는 방법을 통하여 고분자 용액에 일정비율의 염 입자를 혼입하여 이루어지는 침지침강을 통해 미세공극의 다공성 구조가 형성되며 이러한 미세공극은 염 입자간을 연결하는 통로가 되어 친수도를 높일 수 있으므로 세포의 부착성이 향상된다. 또 제조된 막 내에 남아있는 염 입자는 수조에 담그어 용해됨으로써 염 입자가 있었던 위치에 거대공극이 형성되며, 이러한 거대 공극에 상기 미세공극이 연결되는 것이다.
이 같이 이 발명은 멤브레인 표면의 기공률이 높고, 거대 기공의 표면에는 많은 미세 기공을 갖으며 기공과 기공 사이가 연결된 열린기공(open pore)으로 친수도가 높으며 세포 부착률이 향상될 수 있는 스캐폴더를 제공할 수 있는 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 스캐폴더의 제조방법에 따른 순서를 나타낸 개략적 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따른 스캐폴더 단면의 전자주사현미경 사진이다.
도 3은 본 발명에 따른 스캐폴더 배면의 전자주사현미경 사진이다.
도 4는 본 발명에 따른 스캐폴더 표면의 전자주사현미경 사진이다.
도 5는 본 발명에 따른 스캐폴더 제조방법에 대한 또 다른 실시예의 모식도이다.
도 6은 본 발명의 또 다른 실시 예에 따른 스캐폴더 배면의 전자주사현미경 사진이다.
도 7은 본 발명의 또 다른 실시 예에 따른 스캐폴더 표면의 전자주사현미경 사진이다.
이 이 발명을 실시예를 상술한다.
1. 고분자 용액 준비
이 단계에서 사용되는 염입자는 특별히 한정하는 것은 아니지만 물에 대한 용해도가 높은 염으로 염화나트륨(NaCl), 염화칼륨(KCl), 염화암모늄(NH4Cl), 질산나트륨(NaNO3), 질산칼륨(KNO3), 질산암모늄(NH4NO3), 황산나트륨(Na2SO4), 황산칼륨(K2SO4), 황산암모늄((NH4)2SO4), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산암모늄((NH4)2CO3)와 같은 염으로 저렴하고 구입이 용이한 염화나트륨을 주로하며, 입자의 크기는 20~100㎛ 범위이며 고분자 용액에 질량비로 3~10%를 넣는다.
또한, 사용되는 생체적합성 고분자 용액은 생체내에서 무해하게 분해될수 있는 고분자로 폴리락티드(Poly lactic acid : PLA), 폴리글리콜리드(Poly glycolic acid : PGA), 폴리락틱코글리콜리드(Poly lactic co glycolic acid : PLGA), 폴리카프로락톤(Poly caprolacton : PCL) 및 이들의 혼합물 내지 상기 물질, 혼합물의 라디칼을 치환한 물질들을 클로로포름, 디클로로메탄, 1,4-다이옥산, 아세톤, 트리플루오르에탄올, 헥사플루오르프로판과 같은 유기용매에 녹인 것으로 1~10%w/v의 용액이다.
2. 고분자 판 준비
상기 제1단계에서 준비된 고분자 용액을 틀을 이용하여 기판 위에 일정 두께로 도포한 뒤 굳혀서 고분자 판을 얻는다.
3. 유기용매 제거
상기 제2단계에서 얻어진 고분자 판을 메틸알콜, 에틸알콜과 같은 비용매가 담겨있는 용매조에 침지침강하여 고분자를 용해시켰던 용매가 비용매에 용해되어 방출되면서 고분자 용액에 미세 공극을 형성하며 고화되는 단계로 이때 사용되는 비용매로는 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 부틸알콜 등의 알콜류가 가능하며, 이때 비용매의 순도가 높을 수록, 온도가 높을 수록 반응 속도는 빨라지므로 비용매의 순도는 95% 이상이며, 반응은 20℃ 이상의 온도에서 2~6 시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
4. 염 입자 제거
상기 제3단계에서 유기용매가 제거된 단계에서 얻어진 스캐폴더를 증류수가 채워진 수조에 넣어 염을 용해 제거하는 단계로 기존의 염침출법에서는 스캐폴더 내부에 존재하는 염의 제거가 이루어지지 않는다는 단점이 있었으나 침지침강법을 통하여 용매가 비용매로 확산 용출되어 형성된 마이크로 포어가 충분히 존재하여 증류수가 침투할 채널을 제공하므로 비용매에 의하여 용해되지 않았던 염들이 용해될 수 있다. 따라서 염입자들이 존재했던 공간에는 매크로 포어가 형성되고, 매크로 포어 주변에는 다수의 마이크로 포어들이 존재하게되어 비표면적이 넓고, 투과율 또한 높은 스캐폴더가 얻어지게 된다.
특히 이 단계의 과정은 염 입자의 완전한 용출을 위하여 충분히 반복될 수 있으며, 스캐폴더의 배면과 표면에 더 많은 매크로 포어를 형성 시키기 위하여 도 5에서 보이는 바와 같이 기판위에 미리 염입자층을 형성하거나, 고분자용액을 기판위에 도포한 후 그 위에 염입자층을 형성 시키는 방법도 가능하다. 즉 염입자를 기판위에 미리 도포한 후 염입자가 함유된 고분자 용액을 도포하고 나서 다시 도포된 고분자 층 위에 염입자를 도포하는 방법과 이들을 조합한 방법으로 스캐폴더의 양면을 대칭적으로 하거나 비대칭화 하는 것이 가능하다. 도 6과 도 7은 전술한 바와 같이 염입자를 미리 기판위에 뿌려 놓고 고분자 용액을 코팅시키고 또다시 염입자를 고분자 용액 표면위 뿌리고, 비용매에 침지 후 증류수로 염을 용출한 스캐폴더의 배면과 표면의 전자주사현미경 사진으로 양면에 각각 염 입자가 용출되어 매크로한 포어가 형성 되어 있다.

Claims (8)

  1. 스캐폴드의 재료가 되는 고분자를 불용성 염 입자가 혼입된 유기용매에 녹여 고분자 용액을 준비하는 제1단계,
    상기 제1단계에서 준비된 고분자 용액을 기판 위에 일정 두께로 도포한 뒤 굳혀서 고분자 판을 준비하는 제2단계,
    상기 제2단계에서 준비된 고분자 판을 비용매가 담긴 용매조에 침지침강하여 상기 유기용매 성분을 용해 제거하는 제3단계,
    상기 제3단계에서 유기용매 성분이 제거된 고분자 판을 증류수에 넣어 상기 염 입자를 용해 제거하는 제4단계를 포함하여,
    상기 용매 교환에 의한 미세기공과 상기 염 입자 제거에 의한 거대기공을 가지며 그 미세기공과 거대기공이 서로 연결돼 있는 스캐폴드를 제조하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 고분자가 폴리락티드(Poly lactic acid : PLA), 폴리글리콜리드(Poly glycolic acid : PGA), 폴리락틱코글리콜리드(Poly lactic co glycolic acid : PLGA), 폴리카프로락톤(Poly caprolacton : PCL) 중에서 선택된 어느 하나 또는 그들의 혼합물 내지 말단의 라디칼이 치환된 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 유기용매가 클로로포름, 디클로로메탄, 1,4-다이옥산, 아세톤, 트리플루오르에탄올, 헥사플루오르프로판 중에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 염 입자는 염화나트륨(NaCl), 염화칼륨(KCl), 염화암모늄(NH4Cl), 질산나트륨(NaNO3), 질산칼륨(KNO3), 질산암모늄(NH4NO3), 황산나트륨(Na2SO4), 황산칼륨(K2SO4), 황산암모늄((NH4)2SO4), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산암모늄((NH4)2CO3) 중에서 선택된 하나이면서 그 입자 크기가 50~100㎛ 범위 인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 비용매가 순도 95% 이상의 메틸알콜이나 에틸알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 고분자 용액의 농도가 1~5%(w/v)이고, 이 고분자용액에 대한 상기 염 입자의 질량비가 3~10% 인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 스캐폴드의 재료가 되는 고분자를 유기용매에 녹여 고분자 용액을 준비하는 제1단계,
    기판 위에 상기 유기용매에 대한 불용성 염 입자를 도포한 뒤 그 위에 상기 고분자 용액을 도포하고 굳혀서 고분자 판을 준비하는 제2단계,
    상기 제2단계에서 준비된 고분자 판을 비용매가 담긴 용매조에 침지침강하여 상기 유기용매 성분을 용해 제거하는 제3단계,
    상기 제3단계에서 유기용매 성분이 제거된 고분자 판을 증류수에 넣어 상기 염 입자를 용해 제거하는 제4단계를 포함하여,
    상기 용매 교환에 의한 미세기공과 상기 염 입자 제거에 의한 거대기공을 가지며 그 미세기공과 거대기공이 서로 연결돼 있는 스캐폴드를 제조하는 방법.
  8. 청구항 1 내지 7에 기재된 방법으로 제조되어 20㎛ 미만의 미세기공과 50㎛ 이상의 거대기공을 가지며 그 미세기공과 거대기공이 서로 연결돼 있는 것을 특징으로 하는 스캐폴드.
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