CN107670108A - 一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于聚合物材料加工和生物医学领域，涉及一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料及其制备方法。本发明提供一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法，所述方法为：将左旋聚乳酸和右旋聚乳酸与致孔剂通过溶液浇铸法制得聚乳酸立构共混物；去除聚乳酸立构复合物中的致孔剂，后干燥得聚合物组织工程支架多孔材料；左旋聚乳酸和右旋聚乳酸的质量比为：1：9～9：1，聚乳酸与致孔剂的质量比为：1：6～1：2，聚乳酸＝左旋聚乳酸+右旋聚乳酸。本发明所得组织工程支架用聚乳酸多孔材料具有高度可控的孔结构与孔尺寸、很高的开孔率；其孔隙率为70‑82％，37℃下储能模量可达：630～3327MPa。并且具备很好的生物相容性。

Description

一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料及其制备方法
技术领域
本发明属于聚合物材料加工和生物医学领域，具体涉及一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料及其制备方法。
背景技术
组织工程学是随着医疗发展的需求于近几十年兴起的。对组织工程学较早的定义是由Robert Langer教授于1993年提出的，他将组织工程学定义为：应用生物学和工程学技术来研发受损组织功能性替代物的综合学科。这一定义被进一步扩展为：应用工程学和生命科学原理和技术来研究正常的与病理的哺乳动物组织结构与功能的基本关系，并研制生物替代物来恢复、维持和提高组织性能。组织工程过程中的关键要素包括：细胞，生物因子和组织工程支架。
组织工程支架作为细胞的载体是组织工程学的关键部分发挥着至关重要的作用。组织工程支架为细胞提供生长繁殖的环境并诱导形成具有一定几何外形的组织结构，在植入人体后提供适当的力学性能并能够在体内随着细胞的繁殖、新组织的生成而降解。
组织工程支架材料目前的研究热点是可降解生物高分子材料，目前常被应用为组织工程支架材料的高分子材料主要包括天然高分子材料(如：壳聚糖、甲壳素、纤维蛋白、胶原、明胶、淀粉、透明质酸等)和人工合成高分子材料(如：聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸、聚己内酯、聚羟基丁酯等)。
聚乳酸(PLA)由于其优异的生物降解性能、机械性能及生物相容性能，受到了材料科学及医疗科学研究工作者的广泛青睐。如：1)CN1749319A公开了一种超临界CO2技术制备组织工程用三维多孔支架材料的方法，该方法可用可生物降解的聚乳酸及其共聚物作为基材，加入致孔剂热压成型后，在高压釜中通入超临界CO2，经保压后快速降压发泡，然后用一种聚合物材料不溶而致孔剂溶解的溶剂将致孔剂浸泡沥出，干燥后得到三维多孔支架材料。2)CN105797215A公开了一种骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架，该复合多孔支架由聚乳酸和羟基磷灰石晶须组成，其中羟基磷灰石晶须为0.5-50wt％，聚乳酸为50-99wt％，复合多孔支架的孔隙率为45.8-91.1％，不规则直通孔的孔径为50-600um，复合多孔支架的抗压强度为1.2-19.1MPa。3)CN102875834B公开了一种组织工程用聚乳酸多孔支架材料的高压成型方法，其以聚乳酸PLA和碳酸钙为主要原料采用“高压成型-粒子沥滤”的方法制备组织工程用聚乳酸多孔支架材料，发现当CaCO3含量为90％时，支架材料不仅具有较高的孔隙率(80.59％)、孔连通率(99.62％)，还同时具备一定的储能模量(53.7MPa)。但是上述公开的聚乳酸为原料制备工程支架材料的方法均存在工艺过程复杂的缺陷，并且由于添加了其他填料使得其作为工程支架时生物相容性较差。
发明内容
针对上述缺陷，本发明提供一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法，该制备方法工艺简单，原料完全为生物降解材料，并且所得组织工程支架用聚乳酸多孔材料孔隙率高，储能模量高。
本发明的技术方案：
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法，所述制备方法为：先将左旋聚乳酸和右旋聚乳酸与致孔剂通过溶液浇铸法制得聚乳酸立构共混物；再去除聚乳酸立构共混物中的致孔剂，然后干燥即得聚合物组织工程支架多孔材料；其中，左旋聚乳酸和右旋聚乳酸的质量比为：1：9～9：1，聚乳酸与致孔剂的质量比为：1：6～1：2，聚乳酸＝左旋聚乳酸+右旋聚乳酸。
进一步，左旋聚乳酸和右旋聚乳酸的质量比为4：6～6：4，聚乳酸与致孔剂的质量比为1：4～3：7；优选的，左旋聚乳酸与右旋聚乳酸的质量比为1：1。
进一步，上述组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法中，左旋聚乳酸和右旋聚乳酸与致孔剂通过溶液浇铸法制得聚乳酸立构共混物的方法为：将干燥并称量好的左旋聚乳酸(PLLA)，右旋聚乳酸(PDLA)分别溶于溶剂中，搅拌2～4h得到左旋聚乳酸溶液和右旋聚乳酸溶液，再混合左旋聚乳酸溶液和右旋聚乳酸溶液，搅拌2～48h(优选为24h，搅拌至溶液成为均一的溶液)；再加致孔剂颗粒，搅拌至溶液粘度足够大，致孔剂颗粒不再沉底时停止搅拌，再进行溶液浇铸；在室温条件下放置1～14天(优选为7天)，待溶剂挥发即得到聚乳酸立构共混物；其中，聚乳酸(左旋聚乳酸+右旋聚乳酸)与溶剂的比例为：1g/25ml～1g/5ml。
进一步，所述聚乳酸与溶剂的比例为1g/15ml～2g/15ml；优选的，聚乳酸与溶剂的比例为2g/15ml。
进一步，所述致孔剂为氯化钠、葡萄糖、柠檬酸钠、蔗糖、碳酸钙或琼脂粒子；优选为氯化钠。
进一步，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、四氯化碳或六氟异丙醇；优选为二氯甲烷。
进一步，上述组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法中，去除聚乳酸立构共混物中致孔剂的方法为：采用溶剂溶解去除致孔剂，所述溶剂包括但不限于去离子水、甲醇或乙醇；优选为去离子水；具体方法为：将得到的共混物放入去离子水中对致孔剂进行沥洗，去离子水每1～24小时更换一次，溶解时间为1～14天。优选的，溶解时间为2～7天，去离子水更换间隔时间为5～8小时。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料，所述多孔材料采用上述方法制备得到。
进一步，所述组织工程支架用聚乳酸多孔材料的孔隙率为70～82％，37℃下储能模量为：630～3327MPa。
本发明的有益效果：
(1)溶液浇铸方法的使用，多孔支架可以制成任意形状，满足特殊的形状要求。
(2)水溶性致孔剂(如氯化钠)的使用使得致孔剂的去除过程十分安全环保，而且致孔剂可回收利用。同时，这种聚乳酸多孔支架具有完全生物可降解性，良好的生物相容性。
(3)该方法制得的多孔支架，开孔率、孔的形貌和孔的尺寸都可以由聚乳酸与致孔剂的质量比、致孔剂的形貌和尺寸来调控，具有高度可调控性，能满足不同的要求。
(4)由于左旋聚乳酸和右旋聚乳酸能在溶液共混的过程中形成聚乳酸立构复合晶体，使得聚乳酸多孔支架具有良好的耐热性，能在225℃下仍然具有极好的尺寸稳定性，并且能够在121℃的高压医疗器械消毒环境下进行长时间消毒灭菌，能够满足作为组织工程支架材料易消毒的条件。
(5)左旋聚乳酸与右旋聚乳酸能在溶液共混的过程中形成网络状的聚乳酸立构复合晶体，这使得多孔支架具有优异的机械性能，能应用于骨组织修复等材料领域。
(6)左旋聚乳酸与右旋聚乳酸能在溶液共混的过程中形成网络状的聚乳酸立构复合晶体，这使得多孔支架能获得更好的耐水解性能；其在水溶液环境或者生物体内环境中，降解所产生乳酸的速率会减慢，力学性能的降低进程会减慢，并且生物相容性也会更好。
(7)本发明所得的多孔支架具有高度可控的孔结构与孔尺寸、很高的开孔率；所得组织工程支架用聚乳酸多孔材料的孔隙率为70-82％，37℃下储能模量为：630～3327MPa。
附图说明：
图1为实施例一所得工程支架用聚乳酸多孔材料的SEM图。
图2为实施例二所得工程支架用聚乳酸多孔材料的SEM图。
图3为实施例三所得工程支架用聚乳酸多孔材料的SEM图。
图4为实施例四所得工程支架用聚乳酸多孔材料的SEM图。
图5为实施例五所得工程支架用聚乳酸多孔材料的SEM图。
图6为对比例一所得工程支架用聚乳酸多孔材料的SEM图。
图7为实施例一到实施例六以及对比例一的所得工程支架用聚乳酸多孔材料储能模量与温度变化图。
图8为实施例一到实施例五以及对比例一所得工程支架用聚乳酸多孔材料的pH与降解时间图。
具体实施方式
本发明提供一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1)将干燥并称量好的左旋聚乳酸(PLLA)、右旋聚乳酸(PDLA)分别溶于溶剂中形成相应的聚乳酸溶液，再混合左旋聚乳酸溶液和右旋聚乳酸溶液，然后向混合溶液中加入致孔剂，再进行溶液浇铸；待溶剂挥发得到聚乳酸立构共混物；
2)将得到的聚乳酸立构共混物放入去离子水中对致孔剂进行沥洗，去离子水每1～24小时更换一次，溶解时间为1～14天；
3)将沥洗后的样品置于40～150℃的条件下干燥，即得到高耐热的聚乳酸多孔支架材料。
本发明的步骤1)中，左旋聚乳酸(PLLA)和右旋聚乳酸(PDLA)在40～140℃的真空烘箱中干燥4～48个小时，致孔剂在30～200℃的真空烘箱中干燥4～48个小时。左旋聚乳酸，右旋聚乳酸溶解时间为1～48小时；混合左旋聚乳酸溶液和右旋聚乳酸溶液搅拌时间为1～48小时；溶剂挥发放置时间为1～14天。
本发明使用的左旋聚乳酸(PLLA)和右旋聚乳酸(PDLA)在溶液共混的过程中，分子链可以紧密的排列形成特殊的聚乳酸立构复合晶体(stereocomplex crystallites(SC))，其高于聚乳酸同质晶体(homo-crystallites(SC))50℃的熔点，使得聚乳酸多孔支架具有更优异的耐热性。此外，因为左旋聚乳酸(PLLA)和右旋聚乳酸(PDLA)在溶液共混的过程中，形成的聚乳酸立构复合晶体在二氯甲烷中一旦形成就不再溶解，形成的立构复合晶体构成网络，提高了多孔支架的力学性能和耐水解性，使其能满足作为外植体的要求。
以下实施例只是几种典型的实施方式，并不能限制本发明的作用，本领域的技术人员可以参照实施例对技术方案进行合理的设计，同样能够获得本发明的结果。
实施例一工程支架用聚乳酸多孔材料的制备
(1)采用溶液浇铸法，将干燥并称量好的3g左旋聚乳酸(PLLA)，3g右旋聚乳酸(PDLA)分别溶于45ml二氯甲烷溶剂中，搅拌2h，再混合左旋聚乳酸溶液和右旋聚乳酸溶液，搅拌24h，加入24g尺寸大小为100～180μm的氯化钠颗粒，搅拌至溶液粘度足够大，氯化钠颗粒不再沉底为止，再进行溶液浇铸；在室温条件下放置7天，待溶剂挥发即得到聚乳酸立构共混物；
(2)将得到的共混物放入去离子水中对氯化钠进行沥洗，去离子水每12小时更换一次，溶解时间为3天；
(3)将沥洗后的样品置于40℃的真空烘箱中干燥，即得到高耐热的聚乳酸多孔支架材料。
各实施例和对比例的原料配比及其开孔率、水接触角和吸水率的结果如表1所示。
表1实施例和对比例的原料配比及其开孔率、水接触角和吸水率
表中“-”表示没有添加
实施例二工程支架用聚乳酸多孔材料的制备
(1)采用溶液浇铸法，将干燥并称量好的3.6g左旋聚乳酸(PLLA)，2.4g右旋聚乳酸(PDLA)分别溶于45ml二氯甲烷溶剂中，搅拌2h，再混合左旋聚乳酸溶液和右旋聚乳酸溶液，搅拌24h，加入24g尺寸大小为100～180μm的氯化钠颗粒，搅拌至溶液粘度足够大，氯化钠颗粒不再沉底为止，再进行溶液浇铸；在室温条件下放置7天，待溶剂挥发即得到聚乳酸立构共混物；
(2)将得到的共混物放入去离子水中对氯化钠进行沥洗，去离子水每12小时更换一次，溶解时间为3天；
(3)将沥洗后的样品置于40℃的真空烘箱中干燥，即得到高耐热的聚乳酸多孔支架材料。
实施例三工程支架用聚乳酸多孔材料的制备
(1)采用溶液浇铸法，将干燥并称量好的4.2g左旋聚乳酸(PLLA)，1.8g右旋聚乳酸(PDLA)分别溶于45ml二氯甲烷溶剂中，搅拌2h，再混合左旋聚乳酸溶液和右旋聚乳酸溶液，搅拌24h，加入24g尺寸大小为100～180μm的氯化钠颗粒，搅拌至溶液粘度足够大，氯化钠颗粒不再沉底为止，再进行溶液浇铸；在室温条件下放置7天，待溶剂挥发即得到聚乳酸立构共混物；
(2)将得到的共混物放入去离子水中对氯化钠进行沥洗，去离子水每12小时更换一次，溶解时间为3天；
(3)将沥洗后的样品置于40℃的真空烘箱中干燥，即得到高耐热的聚乳酸多孔支架材料。
实施例四工程支架用聚乳酸多孔材料的制备
(1)采用溶液浇铸法，将干燥并称量好的4.8g左旋聚乳酸(PLLA)，1.2g右旋聚乳酸(PDLA)分别溶于45ml二氯甲烷溶剂中，搅拌2h，再混合左旋聚乳酸溶液和右旋聚乳酸溶液，搅拌24h，加入24g尺寸大小为100～180μm的氯化钠颗粒，搅拌至溶液粘度足够大，氯化钠颗粒不再沉底为止，再进行溶液浇铸；在室温条件下放置7天，待溶剂挥发即得到聚乳酸立构共混物；
(2)将得到的共混物放入去离子水中对氯化钠进行沥洗，去离子水每12小时更换一次，溶解时间为3天；
(3)将沥洗后的样品置于40℃的真空烘箱中干燥，即得到高耐热的聚乳酸多孔支架材料。
实施例五工程支架用聚乳酸多孔材料的制备
(1)采用溶液浇铸法，将干燥并称量好的5.4g左旋聚乳酸(PLLA)，0.6g右旋聚乳酸(PDLA)分别溶于45ml二氯甲烷溶剂中，搅拌2h，再混合左旋聚乳酸溶液和右旋聚乳酸溶液，搅拌24h，加入24g尺寸大小为100～180μm的氯化钠颗粒，搅拌至溶液粘度足够大，氯化钠颗粒不再沉底为止，再进行溶液浇铸；在室温条件下放置7天，待溶剂挥发即得到聚乳酸立构共混物；
(2)将得到的共混物放入去离子水中对氯化钠进行沥洗，去离子水每12小时更换一次，溶解时间为3天；
(3)将沥洗后的样品置于40℃的真空烘箱中干燥，即得到高耐热的聚乳酸多孔支架材料。
实施例六工程支架用聚乳酸多孔材料的制备
(1)采用溶液浇铸法，将干燥并称量好的3g左旋聚乳酸(PLLA)，3g右旋聚乳酸(PDLA)分别溶于45ml二氯甲烷溶剂中，搅拌2h，再混合左旋聚乳酸溶液和右旋聚乳酸溶液，搅拌24h，加入14g尺寸大小为60～100μm的氯化钠颗粒，搅拌至溶液粘度足够大，氯化钠颗粒不再沉底为止，再进行溶液浇铸；在室温条件下放置7天，待溶剂挥发即得到聚乳酸立构共混物；
(2)将得到的共混物放入去离子水中对氯化钠进行沥洗，去离子水每12小时更换一次，溶解时间为3天；
(3)将沥洗后的样品置于40℃的真空烘箱中干燥，即得到高耐热的聚乳酸多孔支架材料。
对比例一
(1)采用溶液浇铸法，将干燥并称量好的6g左旋聚乳酸(PLLA)溶于90ml二氯甲烷溶剂中，搅拌2h，加入24g尺寸大小为100～180μm的氯化钠颗粒，搅拌至溶液粘度足够大，氯化钠颗粒不再沉底为止，再进行溶液浇铸。在室温条件下放置7天，待溶剂挥发即得到左旋聚乳酸/氯化钠共混物；
(2)将得到的共混物放入去离子水中对氯化钠进行沥洗，去离子水每12小时更换一次，溶解时间为3天；
(3)将沥洗后的样品置于40℃的真空烘箱中干燥，即得到左旋聚乳酸多孔支架材料。
性能测试：
观察所得多孔材料的结构，可以得到如下结论：
实施例一到实施例五以及对比例一都得到了孔隙率很高的多孔支架材料，从实施例一到实施例五以及对比例一，聚乳酸多孔支架的PDLA含量逐渐减少。图1和图2的PDLA含量分别是50％和40％，由SEM图可知，PDLA含量高时，聚乳酸多孔支架的孔结构很规整，孔的形状和致孔剂盐颗粒的形状契合。图3、图4、图5和图6的PDLA含量依次减少，孔结构变得不规整，孔壁变薄；随PDLA含量减少，在溶液共混过程中形成的SC含量减少，这会影响聚乳酸多孔支架的孔结构，使得孔结构变得不规整、孔壁变薄以及开孔率增大。
图7为实施例一到实施例六以及对比例一所得工程支架用聚乳酸多孔材料的储能模量随温度的变化曲线，实验所用频率为1Hz。由图7可知，当温度为37℃时，实施例六的储能模量最高，其所对应的PDLA含量较高；这表明在溶液共混过程中，PDLA与PLLA形成了SC(PLLA和PDLA的分子链交替形成的聚乳酸立构复合晶体)网络，这对聚乳酸的多孔支架起到了增强的作用，同时SC含量越高，这种增强作用越显著，使得聚乳酸多孔支架具有优异的力学性能。在121℃时，对比例一的的储能模量为79.2MPa，而实施例六的储能模量为545.2MPa，远远高于对比例一的储能模量；可见聚乳酸多孔支架中形成了聚乳酸立构复合晶体网络能承受在121℃的医疗器具灭菌的温度下长时间灭菌处理。此外，对比例一在180℃时，多孔支架的储能模量降至0，这说明在此温度下，不添加PDLA的纯PLLA多孔支架已经熔化，结构坍塌。而实施例六在227℃时储能模量降至0，此时高耐热的聚乳酸多孔支架才开始熔化，结构坍塌。
图8为实施例一到实施例五以及对比例一所得的工程支架用聚乳酸多孔材料的pH随降解时间的变化曲线，测试方法是取实施例一到实施例五以及对比例一的支架样品100mg置于20ml的磷酸盐缓冲液(PBS，pH为7.35，与人体组织液pH相近)中。由图8可知，当降解时间相同时，随着PDLA含量的减少，pH降低得越多；降解产生的大量乳酸使得细胞产生炎症反应，从而降低组织工程支架的生物相容性。因此含有PDLA的耐热聚乳酸多孔支架具有更好的生物相容性。
另外，纯的PLLA材料在体内植入12周之后，会释放大量的聚合物粒子，引起组织产生无菌性炎症反应；而PLLA与PDLA混合之后形成的SC支架，因其具有很高的力学性能，在模拟人体降解环境下不容易释放出聚合物粒子，因此可具有更好的生物相容性。
对实施例一的高耐热聚乳酸多孔支架进行了皮下植入老鼠体内实验。实验结果表明，老鼠的纤维细胞能很好的渗透进支架内部，这说明高耐热的聚乳酸多孔支架有良好的生物相容性。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：先将左旋聚乳酸和右旋聚乳酸与致孔剂通过溶液浇铸法制得聚乳酸立构共混物；再去除聚乳酸立构共混物中的致孔剂，然后干燥即得聚合物组织工程支架多孔材料；其中，左旋聚乳酸和右旋聚乳酸的质量比为：1：9～9：1，聚乳酸与致孔剂的质量比为：1：6～1：2，聚乳酸＝左旋聚乳酸+右旋聚乳酸。
2.根据权利要求1所述的一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法，其特征在于，左旋聚乳酸和右旋聚乳酸的质量比为4：6～6：4，聚乳酸与致孔剂的质量比为1：4～3：7；优选的，左旋聚乳酸与右旋聚乳酸的质量比为1：1。
3.根据权利要求1或2所述的一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法，其特征在于，所述左旋聚乳酸和右旋聚乳酸与致孔剂通过溶液浇铸法制得聚乳酸立构共混物的方法为：将左旋聚乳酸，右旋聚乳酸分别溶于溶剂中，搅拌2～4h得到左旋聚乳酸溶液和右旋聚乳酸溶液，再混合左旋聚乳酸溶液和右旋聚乳酸溶液，搅拌2～48h；再加致孔剂颗粒，搅拌至溶液粘度大到致孔剂颗粒不再沉底时停止搅拌，进行溶液浇铸；然后在室温条件下放置1～14天，待溶剂挥发后得到聚乳酸立构共混物；其中，聚乳酸与溶剂的比例为：1g/25ml～1g/5ml。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸与溶剂的比例为1g/15ml～2g/15ml；优选为2g/15ml。
5.根据权利要求1～4任一项所述的一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法，其特征在于，所述致孔剂为氯化钠、葡萄糖、柠檬酸钠、蔗糖、碳酸钙或琼脂粒子；优选为氯化钠。
6.根据权利要求1～5任一项所述的一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、四氯化碳或六氟异丙醇；优选为二氯甲烷。
7.根据权利要求1～6任一项所述的一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法，其特征在于，所述去除聚乳酸立构共混物中致孔剂的方法为：采用溶剂溶解去除致孔剂，所述溶剂包括但不限于去离子水、甲醇或乙醇；优选为去离子水。
8.根据权利要求7所述的一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料的制备方法，其特征在于，所述去除聚乳酸立构共混物中致孔剂的方法为：将聚乳酸立构共混物放入去离子水中对致孔剂进行沥洗，去离子水每1～24小时更换一次，溶解时间为1～14天；优选的，溶解时间为2～7天，去离子水更换间隔时间为5～8小时。
9.一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料，其特征在于，所述组织工程支架用聚乳酸多孔材料采用权利要求1～8任一项所述的方法制备得到。
10.根据权利要求9所述的一种组织工程支架用聚乳酸多孔材料，其特征在于，所述组织工程支架用聚乳酸多孔材料的孔隙率为70～82％，37℃下储能模量为：630～3327MPa。
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