WO2016163460A1 - 錠剤組成物、及び錠剤組成物の崩壊性・溶出性改善方法 - Google Patents

錠剤組成物、及び錠剤組成物の崩壊性・溶出性改善方法 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a tablet composition containing lactoferrin and a method for improving the disintegration and dissolution properties of the tablet composition.
  • lactoferrin which is known to have various actions, more effectively, it needs to be absorbed into the body as soon as possible.
  • Lubricant is added during tableting to prevent tableting problems.
  • lubricant stearates, sucrose fatty acid esters, glycerin fatty acid esters and the like are used.
  • sucrose fatty acid esters with low lubrication effect are selected for powders with low binding properties
  • lubricants with high lubrication effects such as stearate are used for powders with high binding strength.
  • Agents have been selected.
  • a sucrose fatty acid ester has been selected as a lubricant for tablet compositions containing lactoferrin at a high concentration.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems. Despite containing lactoferrin at a high concentration, the tablet moldability (no adhesion of tableting powder to mortar and board surface during tableting: hereinafter abbreviated as adhesion) It is an object of the present invention to provide a tablet composition containing lactoferrin, which is excellent in disintegration and dissolution, and has good disintegration and dissolution even after long-term storage.
  • the present inventors have used stearates as a lubricant for tablet compositions containing lactoferrin at high concentrations. Contrary to the characteristics of stearates that delay disintegration by action, the disintegration and lactoferrin elution are good without decreasing the initial disintegration and without delaying the disintegration time even after long-term storage.
  • the headline and the present invention were completed.
  • the present invention provides the following tablet composition and a method for improving the disintegration and dissolution properties of the tablet composition.
  • a tablet composition comprising (A) 30% by mass or more of lactoferrin, and (B) 0.12 to 1.0% by mass of stearate. [2].
  • the tablet composition according to [1] or [2], wherein the blending mass ratio of the component (A) and the component (B) represented by (B) / (A) ⁇ 100 is 0.25 to 3. [4].
  • C The tablet composition according to any one of [1] to [3], further comprising 5% by mass or more of sugar or sugar alcohol.
  • a method for improving the disintegration of a tablet composition containing 30% by mass or more of lactoferrin and the dissolution property of the lactoferrin, wherein 0.12 to 1.0% by mass of stearate is added to the tablet composition.
  • a tablet composition containing lactoferrin at high concentration has excellent tablet moldability, good disintegration and dissolution, and good disintegration and dissolution after long-term storage. Certain tablet compositions can be provided.
  • the tablet composition of the present invention comprises (A) 30% by mass or more of lactoferrin.
  • Lactoferrin is a functional ingredient that has a high fat reducing effect.
  • the upper limit is not particularly limited and is preferably 99.88% by mass, but from the viewpoint of moldability when tableting, 80% by mass is preferable, 70% by mass is more preferable, and 50% by mass is even more preferable. .
  • lactoferrin from colostrum, transitional milk, normal milk, end milk, etc. of mammals (eg, humans, cows, sheep, goats, horses, etc.) or processed products of these milks, skim milk, whey, etc.
  • mammals eg, humans, cows, sheep, goats, horses, etc.
  • lactoferrin produced from plants tomato, rice, tobacco
  • lactoferrin obtained by gene recombination and the like.
  • Lactoferrin is preferably derived from bovine.
  • a lactoferrin may use a commercial item and may prepare and use it by a well-known method.
  • As the lactoferrin a product produced by an ordinary production method can be used.
  • lactoferrin When lactoferrin is a lyophilized product, its shape may be regular or irregular, and its average particle size is 40 to 300 ⁇ m, preferably 50 to 300 ⁇ m, more preferably 80 to 250 ⁇ m. When the average particle size is 40 ⁇ m or more, the disintegration property of the tablet and the dissolution property of lactoferrin are good, and when it is 300 ⁇ m or less, the friability is low.
  • the average particle diameter refers to a 50% diameter (median diameter, volume basis) in a laser diffraction / scattering particle size distribution.
  • the ratio (mass%) of what passes through a 63 ⁇ m mesh (235 mesh) is preferably 60% by mass or less, more preferably 50% by mass or less, still more preferably 30% by mass or less, and 20% by mass. % Or less is most preferable.
  • (B) stearate functions as a lubricant.
  • the tablet composition of the present invention contains (B) stearate, a decrease in dissolution properties over time is suppressed, and dissolution properties are good even after long-term storage.
  • the stearate is not particularly limited as long as it is a salt of stearic acid and a monovalent or divalent metal, but calcium stearate, magnesium stearate and the like are preferable, and calcium stearate is more preferable.
  • the lower limit of the amount of stearate is 0.12% by mass, preferably 0.14% by mass, and more preferably 0.15% by mass.
  • the upper limit is 1.0% by mass, preferably 0.8% by mass, and more preferably 0.6% by mass.
  • the blending mass ratio of the component (A) and the component (B) represented by (B) / (A) ⁇ 100 is preferably 0.25 to 3, and more preferably 0.4 to 1.6.
  • the tablet composition of the present invention may contain sugar or sugar alcohol as component (C).
  • component (C) Sugar or sugar alcohol functions as an excipient.
  • C) The elution property of lactoferrin can be further improved by containing sugar or sugar alcohol.
  • the sugar is not particularly limited and may be any of monosaccharide, disaccharide, oligosaccharide, and polysaccharide.
  • lactose, starch corn starch, potato starch, etc.
  • fructose glucose, sucrose, sucrose, maltose, anhydrous lactose, dextran, etc.
  • water-soluble components are preferred, and lactose, sucrose, etc. are more preferred.
  • sugar alcohol examples include isomalt, maltitol, erythritol, sorbitol, xylitol and the like. Of these, isomalt, maltitol, and erythritol are preferable, and maltitol is more preferable.
  • the lower limit of the amount of sugar or sugar alcohol is preferably 5% by mass, more preferably 10% by mass, and still more preferably 15% by mass in the composition.
  • the upper limit is preferably 69.88% by mass, more preferably 50% by mass, and still more preferably 40% by mass.
  • the blending mass ratio of the component (C) and the component (A) represented by (C) / (A) is preferably 0.15 to 1.0, more preferably 0.3 to 0.8.
  • the tablet composition of the present invention can be used in an appropriate amount by singly or in combination of two or more other components as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Other components include, for example, a functional component other than the component (A), a lubricant other than the component (B), an excipient other than the component (C), an oily component, a disintegrant, a fluidizing agent, and a binder.
  • Medicinal ingredients plant extracts, pigments, fragrances and the like.
  • the component which has the overlapping role is described redundantly.
  • Examples of the functional component other than the component (A) include a bacterial body of Lactobacillus brevis, which is one type of lactic acid bacteria.
  • the cells may be live or dead.
  • As the Lactobacillus brevis cells commercially available products or those obtained by a known culture method can be used.
  • the compounding amount of Lactobacillus brevis is preferably 100 million or more, more preferably 1 billion or more, and even more preferably 10 billion or more, if it is a living bacterium per person per day. If it is dead bacteria, 1 billion or more are preferable, 10 billion or more are more preferable, and 18 billion or more are still more preferable. Although both live and dead bacteria are discharged even if they are ingested in large amounts, they are not particularly limited, but they are 10 trillion or less. Within this range, the effects of the present invention can be obtained.
  • API 50CHL Biomelieu manufactured by Japan Biomelieu
  • an anaerobic culture is performed using an MRS agar medium, and the grown colonies are counted.
  • the value measured using the MRS agar medium as with the live bacteria is defined as the number of dead bacteria.
  • Examples of the functional component other than the component (A) include plant extracts selected from pepper family, ginger family, and solanaceous family having blood flow improving effect.
  • the blood flow improvement effect can be expected by blending the plant extract.
  • Such plants include peppers (Piper nigrum L.), baboons (Piper longum L.), japonica (Piper retrofractum Vahl), ginger (Zingiber officinale), and peppers as eggplant. (Capsicum annuum) and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the plant extract commercially available products or those obtained by a known extraction method can be used.
  • the solvent used in the extraction method include water; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; polyhydric alcohols such as propylene glycol and butylene glycol, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the extraction temperature is preferably in the range of 5 to 80 ° C., and is preferably performed by immersing or stirring in the extraction solvent for 1 hour to 1 week.
  • the extraction pH is not particularly limited as long as it is not extremely acidic or alkaline.
  • the extraction solvent is a non-toxic solvent such as water, ethanol, water / ethanol (hydrous ethanol)
  • the extract may be used as it is, or may be used as a diluent.
  • the extract may be a concentrated extract, which may be formed into a dry powder by freeze-drying or the like, or may be prepared in a paste form. When other solvents are used, it is preferable to distill the solvent and dilute the dried portion with a non-toxic solvent.
  • the blending amount of the plant extract is preferably 0.01 to 30% by mass, more preferably 0.1 to 20% by mass in the composition.
  • Lubricants other than the component (B) include gum arabic, cacao butter, carnauba wax, hydrous silicon dioxide, dry aluminum hydroxide gel, glycerin fatty acid ester, magnesium silicate, liquid paraffin, sucrose fatty acid ester, stearyl alcohol, stearin Examples include acids, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, carboxymethylcellulose, fumaric acid, beeswax sugar and the like.
  • the blending amount is preferably 0.01 to 5% by mass.
  • excipients other than the component (C) crystalline cellulose, starch, gum arabic, ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, crospovidone, croscarmellose sodium, croscarmellose calcium, kaolin, Examples include cocoa butter, silicon dioxide, fine silicon dioxide, citric acid or a salt thereof, stearic acid, polyvinyl pyrrolidone, macrogol, calcium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate and the like.
  • the blending amount is preferably 1 to 50% by mass.
  • Examples of the oil component include various fatty acid esters, hydrocarbons, higher fatty acids and higher alcohols.
  • the disintegrant include agar, cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, and other cellulose derivatives, starch or derivatives thereof.
  • Examples of the fluidizing agent include finely divided silicon dioxide.
  • Examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, gelatin, vinyl pyrrolidone, and partially pregelatinized starch.
  • Examples of the medicinal components include carotenoid substances ( ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin, zeaxanthin, etc.), coenzyme Q10, vitamin E, tocotrienol, DHA, EPA, and the like.
  • the blending amount is preferably 0.01 to 25% by mass in the composition, and when the disintegrant is contained, the blending amount is 0.01 to 50 in the composition.
  • the blending amount is preferably 0.01 to 5% by weight in the composition, and when the binder is included, the blending amount is 0.01 to 50% by weight in the composition. %, And when it contains the above-mentioned medicinal component, the blending amount is preferably 0.01 to 50% by mass in the composition.
  • the tablet composition of the present invention is not particularly limited, such as normal oral, that is, a swallowable tablet, orally disintegrating tablet, but in the case of a normal swallowable tablet, an enteric preparation is preferable.
  • enteric preparations shellac, water-soluble shellac, zein, hydroxymethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer, ethylcellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer, beer Enteric components such as yeast cell wall (for example, brand name yeast wrap), tapioca starch, gelatin, pectin, fats and oils such as hydrogenated oil, and the like may be blended.
  • yeast cell wall for example, brand name yeast wrap
  • tapioca starch for example, brand name yeast wrap
  • gelatin pectin
  • fats and oils such as hydrogenated oil, and the like
  • the tablet composition of the present invention can be obtained by mixing lactoferrin and optional ingredients and tableting. Molding conditions such as tableting pressure vary depending on the tableting machine, the type and amount of ingredients, the tablet diameter, etc., but are adjusted as appropriate in consideration of disintegration properties, tablet strength, oral disintegration rate, and the like.
  • the uncoated tablet is coated with the enteric component.
  • the amount of the enteric component is preferably 0.1 to 20% by mass, more preferably 0.5 to 10% by mass relative to the uncoated tablet.
  • glycerin, alginic acid or a salt thereof, talc, and fine silicon dioxide may be coated.
  • the size of the tablet composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably about 5 to 12 mm in diameter, preferably 200 to 400 mg, more preferably 250 to 350 mg per tablet.
  • the tablet hardness is preferably 5 to 30 kgf, more preferably 8 to 30 kgf. In the case of an orally disintegrating tablet, 3 to 20 kgf is preferable, and 5 to 15 kgf is more preferable.
  • tablet hardness can be measured in accordance with a conventional method.
  • the present invention is a method for improving the disintegration property of a tablet composition containing 30% by mass or more of lactoferrin and the dissolution property of the lactoferrin, wherein 0.12 to 1.0% by mass of stearin is added to the tablet composition.
  • a method for improving the disintegration and dissolution properties of a tablet composition which comprises adding an acid salt. Suitable components, amounts, etc. are the same as above.
  • Adhesiveness (tablet moldability) test Continuous tableting for 2 hours was performed, and the mortar and board surface for tableting were observed and evaluated according to the following evaluation criteria. The results are also shown in Tables 1 to 3. ⁇ : No adhesion of tableting powder was observed on the mortar and board. ⁇ : Adhesion of tableting powder was observed on the mortar and board.

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Abstract

　（Ａ）３０質量％以上のラクトフェリン、及び（Ｂ）０.１２～１.０質量％のステアリン酸塩を含む、崩壊性及び溶出性が改善された錠剤組成物。

Description

錠剤組成物、及び錠剤組成物の崩壊性・溶出性改善方法
　本発明は、ラクトフェリンを含む錠剤組成物、及び前記錠剤組成物の崩壊性・溶出性改善方法に関する。
　さまざまな作用を有することが知られているラクトフェリンをより効果的に摂取するためには、少しでも早く体内に吸収される必要がある。また、ラクトフェリンを携帯しやすく、摂取しやすくするために錠剤とすることが有用であるが、錠剤において早く体内に吸収させるためには、錠剤の崩壊性、ラクトフェリンの溶出性を少しでも向上させることが重要となる。
　ラクトフェリンを高濃度で含む錠剤は、ラクトフェリン粉体の結合力が低いため、錠剤の摩損度を小さくするために高い圧力で打錠する必要がある。高い圧力で成型した錠剤は、粉体の結合力を利用して低い圧力で打錠した錠剤よりも崩壊性が低下する傾向にあり、ラクトフェリンのような結合力の低い粉体を高濃度で含む錠剤は、必然的に崩壊性が悪くなってしまうという問題があった。
特開２００７－０３１４０３号公報 特開２００６－０８３０８９号公報 特許第４２７８４７３号公報 特開２００１－３５４５８３号公報 特許第３１８３３７８号公報 国際公開第２０１４／１３６８５７号 特開２０１２－１２１９０９号公報
　錠剤成型の際、打錠障害抑制のため、滑沢剤が配合される。滑沢剤としては、ステアリン酸塩、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等が使用される。一般的に、結合性が低い粉体に対しては滑沢効果の低いショ糖脂肪酸エステルが選択され、結合力の高い粉体に対してはステアリン酸塩のような滑沢効果の高い滑沢剤が選択されてきた。この例にならい、ラクトフェリンを高濃度で含む錠剤組成物の滑沢剤としては、これまではショ糖脂肪酸エステルが選定されてきた。しかし、ラクトフェリンとショ糖脂肪酸エステルとを配合した錠剤では、初期の崩壊性とラクトフェリンの溶出性は良好であるものの、経時的にラクトフェリンの溶出性が低下するという問題が生じることを見出した。
　本発明は、前記問題点に鑑みなされたもので、ラクトフェリンを高濃度で含むにもかかわらず、錠剤成型性（打錠時の臼杵・盤面に打錠末の付着のなさ：以下付着性と略す場合がある。）に優れ、崩壊性及び溶出性が良好であり、更に長期保存後においても崩壊性及び溶出性が良好な、ラクトフェリンを含む錠剤組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、ラクトフェリンを高濃度で含む錠剤組成物の滑沢剤としてステアリン酸塩を用いたところ、錠剤成型性に優れ、かつその疎水的相互作用により崩壊性を遅延させるステアリン酸塩の特徴に反し、初期崩壊性を低下させることなく、かつ、長期保存後でも崩壊時間が遅延することなく、崩壊性及びラクトフェリン溶出性が良好であることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、下記錠剤組成物、及び錠剤組成物の崩壊性・溶出性改善方法を提供する。
[１]．（Ａ）３０質量％以上のラクトフェリン、及び（Ｂ）０.１２～１.０質量％のステアリン酸塩を含む錠剤組成物。
[２]．前記（Ｂ）ステアリン酸塩が、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムである[１]の錠剤組成物。
[３]．（Ｂ）／（Ａ）×１００で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合質量比が、０．２５～３である[１]又は[２]記載の錠剤組成物。
[４]．更に、（Ｃ）糖又は糖アルコールを５質量％以上含む[１]～[３]のいずれかに記載の錠剤組成物。
[５]．前記（Ｃ）成分が糖アルコールである[４]記載の錠剤組成物。
[６]．前記糖アルコールが、マルチトール、イソマルト又はエリスリトールである[５]記載の錠剤組成物。
[７]．（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ｃ）成分と（Ａ）成分との配合質量比が０．１５～１．０である[４]～[６]のいずれかに記載の錠剤組成物。
[８]．３０質量％以上のラクトフェリンを含む錠剤組成物の崩壊性及び前記ラクトフェリンの溶出性を改善する方法であって、前記錠剤組成物に０.１２～１.０質量％のステアリン酸塩を配合することを特徴とする、錠剤組成物の崩壊性及び溶出性改善方法。
　本発明によれば、ラクトフェリンを高濃度で含む錠剤組成物であっても、錠剤成型性に優れ、崩壊性及び溶出性が良好であり、また、長期保存後の崩壊性及び溶出性も良好である錠剤組成物を提供することができる。
［（Ａ）ラクトフェリン］
　本発明の錠剤組成物は、（Ａ）ラクトフェリンを３０質量％以上含む。ラクトフェリンは、高い脂肪減少効果を有する機能性成分である。（Ａ）ラクトフェリンの配合量の下限は、組成物中３２質量％が好ましく、３５質量％がより好ましい。一方、その上限は、特に限定されず、９９.８８質量％が好ましいが、打錠する際の成形性の観点から、８０質量％が好ましく、７０質量％がより好ましく、５０質量％が更に好ましい。
　ラクトフェリンとしては、哺乳類（例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ等）の初乳、移行乳、常乳、末期乳等又はこれらの乳の処理物である脱脂乳、ホエー等から、常法（例えば、イオン交換クロマトグラフィー）により分離したラクトフェリン、植物（トマト、イネ、タバコ）から生産されたラクトフェリン、遺伝子組み換えによって得られたラクトフェリン等が挙げられる。これらは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。ラクトフェリンとしては、ウシ由来のものが好ましい。なお、ラクトフェリンは、市販品を使用してもよく、公知の方法により調製して使用してもよい。ラクトフェリンは通常の製法にて製造された物を用いることができる。
　ラクトフェリンが凍結乾燥品である場合、その形状は定形でも不定形でもよく、その平均粒径は４０～３００μｍであり、５０～３００μｍが好ましく、８０～２５０μｍがより好ましい。平均粒径が４０μｍ以上であると、錠剤の崩壊性、ラクトフェリンの溶出性が良好であり、３００μｍ以下では、摩損度が低くなる。なお、本発明において、平均粒径は、レーザー回折散乱式粒度分布における５０％径（メディアン径、体積基準）をいう。また、前記分布において、６３μｍのメッシュ（２３５ｍｅｓｈ）を通過するものの割合（質量％）が、全体の６０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下が更に好ましく、２０質量％以下が最も好ましい。
［（Ｂ）ステアリン酸塩］
　本発明の錠剤組成物において、（Ｂ）ステアリン酸塩は、滑沢剤として機能する。本発明の錠剤組成物は、（Ｂ）ステアリン酸塩を含むことで経時的な溶出性低下が抑制され、長期保存後であっても溶出性が良好なものとなる。
　（Ｂ）ステアリン酸塩としては、ステアリン酸と１価又は２価金属との塩であれば特に限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が好ましく、ステアリン酸カルシウムがより好ましい。
　（Ｂ）ステアリン酸塩の配合量の下限は、０.１２質量％であり、０.１４質量％が好ましく、０.１５質量％がより好ましい。一方、その上限は、１.０質量％であるが、０.８質量％が好ましく、０.６質量％がより好ましい。（Ｂ）ステアリン酸塩の配合量が下限以上であれば、滑沢効果及び成形性が良好であり、上限以下であれば、崩壊遅延が発生することなく、崩壊性及び溶出性が良好である。
　（Ｂ）／（Ａ）×１００で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合質量比は、０．２５～３が好ましく、０．４～１．６がより好ましい。前記下限以上とすることで、崩壊遅延が発生することなく、崩壊性、溶出性、錠剤成型性がより良好となる。前記上限以下とすることで、初期の崩壊性、溶出性がより良好となる。
［（Ｃ）糖又は糖アルコール］
　本発明の錠剤組成物は、（Ｃ）成分として糖又は糖アルコールを含んでもよい。（Ｃ）糖又は糖アルコールは賦形剤として機能する。（Ｃ）糖又は糖アルコールを含むことで、ラクトフェリンの溶出性を更に向上させることができる。
　前記糖としては、特に限定されず、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖のいずれでもよい。特に、乳糖、デンプン（コーンスターチ、ポテトスターチ等）、果糖、ブドウ糖、ショ糖、白糖、麦芽糖、無水乳糖、デキストラン等が挙げられ、中でも水溶性成分が好ましく、乳糖、ショ糖等がより好ましい。
　前記糖アルコールとしては、イソマルト、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。これらのうち、イソマルト、マルチトール、エリスリトールが好ましく、マルチトールがより好ましい。
　（Ｃ）糖又は糖アルコールの配合量の下限は、組成物中５質量％が好ましく、１０質量％がより好ましく、１５質量％が更に好ましい。一方、その上限は、６９.８８質量％が好ましく、５０質量％がより好ましく、４０質量％が更に好ましい。（Ｃ）糖又は糖アルコールの配合量が下限以上であれば、崩壊性及び溶出性が良好であり、上限以下であれば、錠剤の成形性が良好である。
　（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ｃ）成分と（Ａ）成分との配合質量比は０．１５～１．０が好ましく、０．３～０．８がより好ましい。前記下限以上とすることで、崩壊遅延が発生することなく、崩壊性、溶出性、錠剤成型性が良好となる。前記上限以下とすることで、崩壊遅延が発生することなく、崩壊性が良好となる。
［その他の成分］
　本発明の錠剤組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、適量用いることができる。その他の成分としては、例えば、（Ａ）成分以外の機能性成分、（Ｂ）成分以外の滑沢剤、（Ｃ）成分以外の賦形剤、油性成分、崩壊剤、流動化剤、結合剤、薬効成分、植物抽出物、色素、香料等を挙げることができる。具体的には、下記成分を挙げることができる。なお、重複した役割を有する成分は、重複して記載される。
　前記（Ａ）成分以外の機能性成分としては、例えば、乳酸菌の１種であるラクトバチルス・ブレビスの菌体が挙げられる。前記菌体は、生菌でも死菌でもよい。前記ラクトバチルス・ブレビスの菌体としては、市販品あるいは公知の培養方法によって得られたものを使用することができる。
　ラクトバチルス・ブレビス菌の配合量は、成人一人、１日あたり、生菌であれば１億個以上が好ましく、１０億個以上がより好ましく、１００億個以上が更に好ましい。死菌であれば１０億個以上が好ましく、１００億個以上がより好ましく、１８０億個以上が更に好ましい。生菌、死菌いずれも、多量に摂取しても排出されるので特に限定されないが、１０兆個以下である。この範囲でより本発明の効果を得ることができる。なお、乳酸菌の同定にはアピ５０ＣＨＬビオメリュー（日本ビオメリュー社製）を用いる。生菌数の測定には、ＭＲＳ寒天培地を用いて嫌気培養し、生育したコロニーを計測する。死菌の場合には殺菌処理をする前に、生菌と同様ＭＲＳ寒天培地を用いて計測した値を死菌数とする。
　前記（Ａ）成分以外の機能性成分としては、血流改善効果を有する、コショウ科、ショウガ科及びナス科から選ばれる植物の抽出物も挙げられる。当該植物抽出物を配合することで、血流改善効果が期待できる。
　このような植物として具体的には、コショウ科として、コショウ（Piper nigrum L.）、ヒハツ（Piper longum L.）、ヒハツモドキ（Piper retrofractum Vahl）、ショウガ科としてショウガ（Zingiber officinale）、ナス科としてトウガラシ（Capsicum annuum）等が挙げられる。これらは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
　前記植物抽出物としては、市販品あるいは公知の抽出方法によって得られたものを使用することができる。前記抽出方法に用いる溶媒としては、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上の混合溶媒として用いることができる。前記抽出方法における各種条件は、特に制限されるものではないが、通常、抽出原料と前記抽出溶媒との比率は、質量比で抽出原料：抽出溶媒＝１：２～１：５０程度の範囲が好ましい。また、抽出温度は５～８０℃の範囲が好ましく、１時間～１週間、抽出溶媒に浸漬したり、攪拌したりすることによって行うことが好ましい。なお、抽出ｐＨは、極端な酸性又はアルカリ性でなければ、特に制限はない。前記抽出溶媒が、水、エタノール、水／エタノール（含水エタノール）等の非毒性の溶媒である場合は、抽出物をそのまま用いてもよく、あるいは希釈液として用いてもよい。また、前記抽出物を濃縮エキスとしてもよく、凍結乾燥等により乾燥粉末物にしたり、ペースト状に調製したりしてもよい。なお、他の溶媒を用いた場合は、溶媒を留去後、乾燥分を非毒性の溶媒で希釈して用いることが好ましい。
　前記植物抽出物の配合量は、組成物中、０.０１～３０質量％が好ましく、０.１～２０質量％がより好ましい。
　（Ｂ）成分以外の滑沢剤としては、アラビアゴム、カカオ脂、カルナバロウ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、流動パラフィン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、フマル酸、ミツロウ糖等が挙げられる。本発明の錠剤組成物が（Ｂ）成分以外の滑沢剤を含む場合、その配合量は、０.０１～５質量％が好ましい。
　（Ｃ）成分以外の賦形剤としては、結晶セルロース、デンプン、アラビアゴム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カオリン、カカオ脂、二酸化ケイ素、微粒二酸化ケイ素、クエン酸又はその塩、ステアリン酸、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム等が挙げられる。本発明の錠剤組成物が（Ｃ）成分以外の賦形剤を含む場合、その配合量は、１～５０質量％が好ましい。
　前記油性成分としては、各種脂肪酸エステル、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール等が挙げられる。前記崩壊剤としては、寒天、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、デンプン又はその誘導体等が挙げられる。前記流動化剤としては、微粒二酸化ケイ素等が挙げられる。前記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ビニルピロリドン、部分α化デンプン等が挙げられる。前記薬効成分としては、カロチノイド系物質（α－カロチン、β－カロチン、γ－カロチン、リコピン、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン等）、コエンザイムＱ１０、ビタミンＥ、トコトリエノール、ＤＨＡ、ＥＰＡ等が挙げられる。
　本発明の錠剤組成物が前記油性成分を含む場合、その配合量は組成物中０.０１～２５質量％が好ましく、前記崩壊剤を含む場合、その配合量は組成物中０.０１～５０質量％が好ましく、前記流動化剤を含む場合、その配合量は組成物中０.０１～５質量％が好ましく、前記結合剤を含む場合、その配合量は組成物中０.０１～５０質量％が好ましく、前記薬効成分を含む場合、その配合量は組成物中０.０１～５０質量％が好ましい。
　本発明の錠剤組成物は、通常の経口、つまり飲み込むタイプの錠剤、口腔内崩壊錠等特に限定されないが、通常の飲み込むタイプの錠剤の場合は、腸溶製剤であることが好ましい。腸溶製剤とするためには、シェラック、水溶性シェラック、ツエイン、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ビール酵母細胞壁（例えば商品名イーストラップ等）、タピオカデンプン、ゼラチン、ペクチン、硬化油等の油脂類等の腸溶成分を配合するとよい。なお、本発明において、腸溶製剤であるか否かは第十六改正日本薬局方・崩壊試験法による。
　本発明の錠剤組成物は、ラクトフェリン及び任意成分を混合し、打錠することにより、得ることができる。打錠圧等の成型条件は、打錠機、成分の種類や配合量、錠剤の径等により異なるが、崩壊性、錠剤強度、口腔内崩壊速度等を考慮して適宜調整する。腸溶製剤にする場合は、素錠を前記腸溶成分でコーティングする。腸溶成分の量は素錠に対して０.１～２０質量％が好ましく、０.５～１０質量％がより好ましい。その他、グリセリン、アルギン酸又はその塩、タルク、微粒二酸化ケイ素をコーティングしてもよい。
　本発明の錠剤組成物の大きさは特に限定されないが、直径５～１２ｍｍ程度が好ましく、１錠あたり２００～４００ｍｇが好ましく、２５０～３５０ｍｇがより好ましい。口腔内崩壊錠でない場合、つまり経口タイプの錠剤の場合は、錠剤硬度は５～３０ｋｇｆが好ましく、８～３０ｋｇｆがより好ましい。口腔内崩壊錠の場合は、３～２０ｋｇｆが好ましく、５～１５ｋｇｆがより好ましい。なお、錠剤硬度は常法に従って測定することができる。
　なお、本発明は、３０質量％以上のラクトフェリンを含む錠剤組成物の崩壊性及び前記ラクトフェリンの溶出性を改善する方法であって、前記錠剤組成物に０.１２～１.０質量％のステアリン酸塩を配合することを特徴とする、錠剤組成物の崩壊性及び溶出性改善方法を提供する。好適な成分、量等は上記と同様である。
　以下、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されない。なお、使用した原料は以下のとおりである。
・ラクトフェリン：森永乳業(株)製、ラクトフェリンＭＬＦ－ＦＧ（中位径:８０μｍ）
・ヒハツエキス：丸善製薬(株)製、Ｔｉｅ２ヒハツエキスパウダーＭＦ
・結晶セルロース：旭化成ケミカルズ(株)製、セオラスUF-F711
・マルチトール：三菱商事フードテック(株)製、粉末マルチトールG-3
・イソマルト：フロイント産業(株)製、イソマルトグラニュー
・エリスリトール：マイクロフーズジャパン(株)製、エリスリトール顆粒
・ソルビトール：三菱商事フードテック(株)製、ソルビット
・キシリトール：三菱商事フードテック(株)製、キシリット
・乳糖：フロイント産業(株)製、乳糖グラニュー
・カルボキシメチルセルロースカルシウム：ニチリン化学工業(株)製、E.C.G-F A
・微粒二酸化ケイ素：DSL.ジャパン(株)製、カープレックスFPS-500
　　　　　　　　　　富士シリシア化学(株)製、サイロページ７２０
・ステアリン酸カルシウム：太平化学産業(株)製、ステアリン酸カルシウム
・ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業(株)製、ステアリン酸カルシウム
・ショ糖脂肪酸エステル：三菱化学フーズ(株)製、リョートーシュガーエステルS-370F
・グリセリン脂肪酸エステル：阪本薬品工業(株)製、ＳＹグリスター
・ラブレ菌末：ラブレ創健(株)製、ナノ型ラブレ菌（６０億個／１０ｍｇ）
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース：メトローズ、信越化学工業(株)製、SE-06
・グリセリン：阪本薬品工業(株)製、食品添加物グリセリン
・アルギン酸ナトリウム：(株)キミカ製、キミカアルギンＩＬ－２
・タルク：キハラ化成（株）、リスブラン
［実施例１～２３、比較例１～６、参考例１］
［１］錠剤の調製
　下記表１～４に記載されたそれぞれの原料を秤量、混合し、ロータリー式打錠機を用いて錠剤硬度が８～１５ｋｇｆ以上になるように打錠した。次いで、パン回転式コーティング機を用いて、得られた素錠をコーティングした。なお、コーティング剤は、下記表１～３に記載した組成のものを使用した。なお、錠剤形状は、２段Ｒ錠（Ｒ１＝３．６ｍｍ、Ｒ２＝１０．５ｍｍ、Ｈ＝１．５ｍｍ）であった。
［２］崩壊性試験
　製造直後（初期）の錠剤、及びプラスチックボトルに充填し、４０℃、７５％ＲＨの恒温槽にて４か月間保存した後の錠剤について、第十六改正日本薬局方に収載された錠剤の崩壊試験法に従って崩壊試験を行った。錠剤の崩壊時間（分）を測定し、測定回数６回の平均値を算出し、下記評価基準に従って崩壊性を評価した。結果を表１～３に併記する。
　　崩壊時間４０分未満：◎
　　崩壊時間４０分以上５０分未満：○
　　崩壊時間５０分以上６０分未満：△
　　崩壊時間６０分以上：×
［３］溶出性試験
　製造直後（初期）の錠剤、及びプラスチックボトルに充填し、４０℃、７５％ＲＨの恒温槽にて４か月間保存した後の錠剤について、第十六改正日本薬局方に収載される錠剤の溶出試験法に準じて溶出試験を行い、ラクトフェリンの溶出率（％）を測定した。具体的には、試験液として溶出試験第２液（ｐＨ約６.８）を用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。錠剤は１個、溶出試験第２液は９００ｍＬ使用した。溶出試験開始２時間後の溶出液をとり、溶出したラクトフェリンをＨＰＬＣ法により定量し、溶出率を算出した。測定は３回行い、溶出率の平均値を算出し、下記評価基準に従って溶出性を評価した。結果を表１～３に併記する。
　　２時間後の溶出率８０％以上：◎
　　２時間後の溶出率７０％以上８０％未満：○
　　２時間後の溶出率６０％以上７０％未満：△
　　２時間後の溶出率６０％未満：×
［４］ラクトフェリン定量法
　５０ｍＬメスフラスコに標準ラクトフェリン７５ｍｇを入れ、溶出試験溶液でメスアップした。この標準溶液の１／５、１／２０、１／５０の標準溶液を作製し、各標準溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し、それぞれの標準液のラクトフェリンピーク面積を求め、検量線を作成した。
　溶出試験開始２時間後の溶出液をＨＰＬＣにより測定し、ラクトフェリンピーク面積を求めた。検量線を用いて各試料溶液中のラクトフェリン濃度を求め、ラクトフェリン含量を求めた。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
・カラム：Shodex Asahipak C4P-50 4D（ポリマー系逆相クロマトグラフィ用カラム）
　　ブチル基（５μｍ×４.６×１５０）
　　Shodex Asahipak C4P-50 4D：ガードカラム
　　カラム温度３５℃
　　導入量：２０μＬ
　　流量：０.８ｍＬ／ｍｉｎ
・移動層Ａ：トリフルオロ酢酸を０.０３質量％含むアセトニトリル／塩化ナトリウム溶液（３→１００）混液（１０：９０）
・移動層Ｂ：トリフルオロ酢酸を０.０３質量％含むアセトニトリル／塩化ナトリウム溶液（３→１００）混液（５０：５０）
・濃度勾配：Ａ：Ｂ（５０：５０）から（０：１００）までの直線濃度勾配を３０分間行った。
［５］付着性（錠剤成型性）試験
　２時間の連続打錠を行い、打錠用臼杵と盤面を観察し、以下の評価基準で評価した。結果を表１～３に併記する。
　　○：臼杵・盤面に打錠末の付着が認められなかった
　　×：臼杵・盤面に打錠末の付着が認められた
　総合判定の評価基準は、以下のとおりである。
　　○：崩壊性、溶出性、付着性評価の全てが△～◎
　　×：崩壊性、溶出性、付着性評価でいずれかが×
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 ＊比較例１，２，６、参考例１は（Ｂ’）／（Ａ）×１００

Claims (8)

  1. 　（Ａ）３０質量％以上のラクトフェリン、及び（Ｂ）０.１２～１.０質量％のステアリン酸塩を含む錠剤組成物。
  2. 　前記（Ｂ）ステアリン酸塩が、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムである請求項１記載の錠剤組成物。
  3. 　（Ｂ）／（Ａ）×１００で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合質量比が、０．２５～３である請求項１又は２記載の錠剤組成物。
  4. 　更に、（Ｃ）糖又は糖アルコールを５質量％以上含む請求項１～３のいずれか１項記載の錠剤組成物。
  5. 　前記（Ｃ）成分が糖アルコールである請求項４記載の錠剤組成物。
  6. 　前記糖アルコールが、マルチトール、イソマルト又はエリスリトールである請求項５記載の錠剤組成物。
  7. 　（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ｃ）成分と（Ａ）成分との配合質量比が０．１５～１．０である請求項４～６のいずれか１項記載の錠剤組成物。
  8. 　３０質量％以上のラクトフェリンを含む錠剤組成物の崩壊性及び前記ラクトフェリンの溶出性を改善する方法であって、前記錠剤組成物に０.１２～１.０質量％のステアリン酸塩を配合することを特徴とする、錠剤組成物の崩壊性及び溶出性改善方法。
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