WO2016117520A1 - 血中物質濃度測定装置及び血中物質濃度測定方法 - Google Patents

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    • H01S3/223—Gases the active gas being polyatomic, i.e. containing two or more atoms
    • H01S3/2232—Carbon dioxide (CO2) or monoxide [CO]

Definitions

  • the present invention relates to a blood substance concentration measuring apparatus and a blood substance concentration measuring method for noninvasively measuring substances (such as glucose and lipid) in blood.
  • the population of lifestyle-related diseases is increasing due to obesity due to lack of exercise and the accumulation of stress, but lifestyle-related diseases are caused by metabolic syndrome in which blood sugar, blood lipids and blood pressure rise. Therefore, it is important to routinely check the blood glucose level, blood lipid level, and blood pressure level for the prevention and treatment of lifestyle-related diseases.
  • daily management of blood sugar levels is required for patients with diabetes, which is one of lifestyle-related diseases, in order to prevent serious complications.
  • the blood glucose level is specifically the concentration of glucose contained in the blood.
  • In measuring blood glucose level there are an invasive method of collecting blood from a patient and performing chemical analysis in the blood, and a non-invasive method of performing analysis in blood in the body without collecting blood.
  • the blood glucose level can be measured with sufficiently high accuracy.
  • blood must be collected by puncturing a finger or the like with a needle, and the patient has various problems such as annoyance, mental stress and distress, and risk of infection.
  • the burden of the consumables cost of the puncture needle and the sensor chip is large. For example, the cost of 200,000 yen or more is required per year, so that the economic burden on the patient also increases.
  • blood glucose measurement that can measure blood glucose level continuously by attaching a patch with a needle-type sensor, which is said to be minimally invasive, from the viewpoint of eliminating mental and physical pain and preventing infection
  • CGM Continuous Glucose Monitoring
  • this patch-type sensor is still invasive because it leaves the needle-type sensor stabbed under the skin, and burdens the patient with annoyance and stress.
  • the glucose concentration in the interstitial fluid (epithelial interstitial fluid) directly under the epidermis is measured.
  • the non-invasive method does not cause such a problem because the stress applied to the patient is small, and is particularly preferably used for daily management of blood glucose level.
  • the method for detecting glucose is limited compared to the invasive method that directly measures the blood glucose concentration. Measurement accuracy is poor. For this reason, development of a non-invasive blood sugar level measuring method capable of measuring a blood sugar level with high accuracy as in the invasive method has been attempted.
  • an optical type is widely used.
  • the glucose concentration is measured by absorption of light transmitted through the skin in blood.
  • laser light is used, and this laser light is irradiated locally on the human body using an optical fiber or the like, and the intensity of transmitted light or scattered light from the human body is measured, so that absorption by glucose in the blood, etc. Is measured.
  • the laser light used here in addition to being able to measure absorption by glucose, it is also required to reach the inside of the body. Therefore, as this laser light, the near-infrared region (wavelength 1) with low absorption by the skin or the like is required. About 2 ⁇ m) is widely used.
  • Near-infrared light is likely to reach the body because of its low absorption of hemoglobin and water, and the change in the intensity of this laser light due to absorption near a wavelength of 1.5 ⁇ m in the absorption spectrum of glucose is measured. For this reason, the glucose concentration in blood can be measured by detecting the intensity of light after passing through blood in the human body and comparing it with the intensity of incident light.
  • near-infrared light is irradiated to a subcutaneous tissue (dermis tissue) under a nail through an irradiation optical fiber, and diffusely reflected light from the subcutaneous tissue is received by a light receiving optical fiber as a light receiving means.
  • a light receiving optical fiber guides and measure the absorbance spectrum.
  • the blood glucose level is calculated (the glucose level in the dermal tissue is measured as a substitute characteristic of the blood glucose level to estimate the blood glucose level).
  • the blood glucose level is calculated by substituting the measured value of the spectrum into a calibration formula obtained by multivariate analysis using a database of a large number of measurement data and variables related to the living body and the measurement result by the invasive formula.
  • ISF interstitial fluid
  • Non-Patent Document 1 describes that blood glucose levels can be measured by a non-invasive method.
  • Patent Document 3 proposes a technique for measuring blood glucose level using mid-infrared black body radiation from human body heat.
  • Patent Document 4 it is also possible to measure the glucose concentration in the interstitial fluid (epithelial interstitial fluid) directly under the epidermis, not blood deep in the human body.
  • the technique described in Patent Document 3 describes a technique for calculating the glucose concentration in the epithelial interstitial fluid from the absorption spectrum of infrared light using a plurality of laser light sources. Furthermore, by performing wavelength sweep in a specific wavelength range using a quantum cascade laser in the mid-infrared region, measuring changes in the photoacoustic signal due to changes in glucose concentration in the epithelial interstitial fluid, and performing multivariate analysis A technique for estimating the glucose concentration is described in Non-Patent Document 2.
  • JP 2005-80710 A JP 2012-191969 A JP-T-2001-503999 US Patent Publication US2007 / 0213607
  • Non-invasive blood glucose measurement by Fouier transform infrared spectroscopic analysis through the mucous membrane of the lip: application of a chalcogenide optical fiber system Takeo Uemura, Kenro Nishida, Michiharu Sakakida, Kenshi Ichinose, Seiya Shimoda and Motoaki Shichiri, Frontiers of Medical and Biological Engineering, vol. 9, no. 2, p137 (1999) “In-Vivo Noninvasive Monitoring of Glucose Concentration in Human Epidermis by Mid-Infrared Pulsed Photoacoustic Spectroscopy”, Miguel A. Pleitez, Tobias Lieblein, Alexander Bauer, Ototo Hertzberg, Hermann von Lilianfeld-Toal, and Werner Mantel, Analytical Chemistry, vol. 85, p1013 (2013)
  • the near-infrared light used in Patent Documents 1 and 2 easily reaches the capillaries of the biological epithelium, the rate of change in light intensity due to absorption by glucose in the near-infrared light (for example, wavelength 1.5 ⁇ m) is Only about 0.4%. Therefore, the detected light intensity is greatly affected by various blood substances (proteins, lipids, etc.) other than glucose. In addition, the absorption caused by other than glucose is greatly affected by environmental conditions (body temperature, etc.), and thus the uncertainty is increased. For this reason, the measurement error of the glucose concentration is as large as about 20 to 30 mg / dL, which is greatly inferior to the case of the invasive method.
  • Non-Patent Documents 1 and 2, and Patent Documents 3 and 4 since infrared light having a longer wavelength than these is used, the influence of absorption by glucose is more than the influence of absorption by biological components other than glucose. It can be made sufficiently large. However, in this case, the intensity of the detected light is low because the light transmittance to the living body is low. In addition, the peak output per peak wavelength (peak power) obtained from a light source used in this wavelength range is generally extremely low compared to near-infrared light, and background light is used in this wavelength range. Therefore, it was difficult to obtain sufficient S / N required for blood glucose level measurement.
  • the present invention has been made in view of such problems, and an object thereof is to provide an invention that solves the above problems.
  • the blood substance concentration measuring apparatus of the present invention is a blood substance concentration measuring apparatus for measuring the concentration of a substance contained in the blood of a living body, and has a wavelength in the range of 2.5 ⁇ m to 12 ⁇ m and is absorbed by the substance.
  • a laser oscillator that oscillates the first laser light
  • a light guide unit that guides the first laser light to the living body and guides the first diffuse reflected light from the living body generated by the first laser light.
  • a light detection unit for detecting the light intensity of the first diffuse reflection light.
  • the light guide section includes an incident side waveguide that guides the first laser light to the living body, and an exit side that guides the first diffuse reflected light to the light detection section.
  • a waveguide is provided.
  • the light guide section guides the first laser light to the living body at an incident angle of 35 ° to 85 °.
  • the laser oscillator uses excitation light having a wavelength different from that of the first laser light and emitted from an excitation light source, and the first nonlinear optical crystal is used for the first nonlinear optical crystal. It is an optical parametric oscillator that oscillates laser light.
  • the excitation light source is a passive Q-switched Nd: YAG laser or a passive Q-switched Yb: YAG laser.
  • the excitation light source oscillates the pulsed excitation light at a repetition frequency of 1 Hz or more.
  • the laser oscillator is a carbon dioxide laser oscillator.
  • the laser oscillator has a wavelength different from that of the first laser beam in a range of 2.5 to 12 ⁇ m and has an absorption characteristic for the substance that is higher than that of the first laser beam.
  • the optical parametric oscillator includes a second nonlinear optical crystal that oscillates the second laser beam using the excitation light.
  • the blood substance concentration measuring apparatus according to the present invention is characterized in that, in the optical parametric oscillator, the first nonlinear optical crystal and the second nonlinear optical crystal are arranged in series on an optical path.
  • the laser oscillator has a wavelength different from that of the first laser beam in a range of 2.5 to 12 ⁇ m and has an absorption characteristic for the substance that is higher than that of the first laser beam. Oscillates a small second laser beam, and in the light guide portion, the incident side waveguide guides the second laser beam to the living body, and the emission side waveguide is generated by the second laser beam. The second diffuse reflected light is guided to the light detection unit.
  • the laser oscillator oscillates the pulsed first laser light and the second laser light at a repetition frequency of 1 Hz or more.
  • the blood substance concentration measuring device of the present invention is inserted between the light guide section and the living body and is made of a material that transmits the first laser light and the second laser light, and the light guide section And a window having a shape in which a gap through which the first laser light and the second laser light pass is formed between the living body and the living body in a state of being inserted between the living body and the living body. It is characterized by doing.
  • the substance is glucose
  • the wavelength of the first laser beam is in the range of 7.0 ⁇ m to 11 ⁇ m.
  • the blood substance concentration measurement method of the present invention is a blood substance concentration measurement method for measuring the concentration of a substance contained in the blood of a living body, and has a wavelength in the range of 2.5 ⁇ m to 12 ⁇ m and is absorbed by the substance.
  • the concentration of the substance in the epithelial interstitial fluid of the living body is measured from the light intensity of the first diffuse reflected light generated by irradiating the living body with the first laser beam.
  • the blood substance concentration measurement method of the present invention is characterized in that the first laser beam is guided to the living body at an incident angle of 35 ° to 85 °.
  • the blood substance concentration measuring method of the present invention is characterized in that the first laser beam is oscillated by optical parametric oscillation.
  • the blood substance concentration measuring method of the present invention is characterized in that the first laser beam is oscillated by a carbon dioxide laser oscillator.
  • the blood substance concentration measurement method of the present invention irradiates the living body with a second laser beam having a wavelength in the range of 2.5 to 12 ⁇ m and an absorption characteristic for the substance that is smaller than that of the first laser beam.
  • the concentration of the substance in the epithelial interstitial fluid of the living body is measured from the light intensity of the first diffuse reflected light and the light intensity of the second diffuse reflected light generated by the second laser light.
  • the substance is glucose
  • the wavelength of the first laser beam is in the range of 7.0 ⁇ m to 11 ⁇ m.
  • the blood substance concentration can be measured with a simple configuration that is non-invasive, highly accurate.
  • the 1 which shows the structure of the blood glucose meter which concerns on embodiment of this invention. It is a figure which shows the structure of the optical parametric oscillator used in the blood glucose meter which concerns on embodiment of this invention. It is a figure (the 2) which shows the structure of the blood glucose meter which concerns on embodiment of this invention.
  • the correspondence relationship between the standardized light intensity and the actual blood glucose level is used when the light guide and the window are used (a), and when these are not used (b) It is the result of having measured about.
  • the correspondence between the normalized light intensity and the actual blood glucose level obtained for three subjects by increasing the number of repetitions of laser light.
  • FIG. 1 is a diagram showing a configuration of the blood glucose meter 1.
  • This blood glucose meter 1 is non-invasive, and locally irradiates a subject's living body epithelium (living body) F with a laser beam (first laser beam) 100 generated by a light source 10, and the diffuse reflected light (first number). 1 diffuse reflection light) 200 is detected by a photodetector (light detection unit) 40.
  • the substance contained in the blood to be measured here is glucose.
  • the glucose concentration in the epithelial interstitial fluid can be measured and recognized as a blood glucose level.
  • it is necessary to measure the glucose concentration in the interstitial fluid directly under the skin but in this case, it is not possible to use mid-infrared light that does not penetrate deep into the body due to large absorption. Is particularly preferred.
  • the overlap of the reference vibration overtones and the combined sound affects the measurement, whereas in the mid-infrared, such an effect is reduced. Measure more accurately than outside. In the blood glucose meter or blood glucose level measuring method, mid-infrared light is used, and what is actually measured is the glucose concentration in the epithelial interstitial fluid.
  • the laser light 100 used here is mid-infrared light, and its wavelength is, for example, 9.26 ⁇ m, and is oscillated by the light source 10.
  • the laser light 100 is generated by converting the excitation light 101 having a wavelength shorter than that of the pulsed mid-infrared light oscillated from the excitation light source 11 into a long wavelength by an OPO (optical parametric oscillator) 12 and at the same time amplifying it. appear.
  • the optical parametric oscillation is described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2010-281891.
  • the wavelength oscillated by the optical parametric oscillation is set to 9.26 ⁇ m.
  • This wavelength is set as a wavelength that is largely absorbed by glucose.
  • This wavelength can be set, for example, from the spectrum in the liquid containing glucose described in Non-Patent Document 1 above.
  • a Q-switched Nd YAG laser (oscillation wavelength: 1.064 ⁇ m) or a Q-switched Yb: YAG laser (oscillation) that can oscillate the excitation light 101 having a pulse shape and shorter wavelength than the mid-infrared light.
  • a wavelength of 1.030 ⁇ m) is particularly preferably used.
  • a passive Q-switch Nd: YAG laser or Yb: YAG laser capable of automatically performing a switching operation using a saturable absorber can simplify and miniaturize the excitation light source 11 and the configuration for controlling it. In particular, it is preferably used.
  • the excitation light 101 can be oscillated with repetition of 10 Hz or more with a pulse width of about 8 ns.
  • FIG. 2 is a diagram schematically showing the configuration of the OPO 12.
  • a nonlinear optical crystal 123 is installed between the incident side semi-transparent mirror 121 and the emission side semi-transparent mirror 122.
  • the excitation light 101 transmitted through the incident-side semi-transparent mirror 121 is incident on the nonlinear optical crystal 123 and converted to 9.26 ⁇ m light having a wavelength determined by the nonlinear optical crystal 123, and the incident-side semi-transparent mirror 121 and the emission-side semi-transparent mirror.
  • the optical parametric amplification is performed when the light is reflected from and closed to 122.
  • the amplified light passes through the emission side semi-transparent mirror 122 and is output as laser light 100.
  • the direction of the laser light 100 oscillated from the OPO 12 and the direction of the excitation light 101 are shown differently, but this direction is appropriately adjusted by using a reflecting mirror as appropriate.
  • the nonlinear optical crystal 123 AgGaS suitable for such wavelength conversion is used under phase matching conditions.
  • the wavelength of the oscillated laser beam 100 can be adjusted by adjusting the type of the nonlinear optical crystal 123 and the matching conditions thereof.
  • the nonlinear optical crystal GaSe, ZnGeP 2 , CdSiP 2 , LiInS 2 , LiGaSe 2 , LiInSe 2 , LiGaTe 2 and the like are also used.
  • the laser light 100 emitted from the OPO 12 has a repetition frequency and a pulse width (for example, about 8 ns) corresponding to the excitation light 101, and the peak output becomes a high intensity of 10 W to 1 kW due to this short pulse width.
  • the laser beam 100 is condensed by the condenser lens 14 after the path is adjusted by the mirror 13 and enters the incident-side waveguide 21 provided in the light guide unit 20.
  • a beam splitter 15 composed of a semi-transparent mirror is provided between the mirror 13 and the condenser lens 14, and a part of the laser light 100 is branched for monitoring. Since a part of the branched laser beam 100 is detected by the monitoring photodetector (monitoring photodetector unit) 16, even if the intensity of the laser beam 100 itself varies, this variation is detected by the monitoring photodetector. It can be recognized from the output of the device 16.
  • a substantially flat window 30 made of a material transparent to mid-infrared light is provided between the light guide unit 20 and the biological epithelium F, and the window 30 and the biological epithelium F are in close contact with each other.
  • the laser beam 100 that has passed through the window 30 enters the living epithelium F.
  • the incident angle of the laser beam 100 with respect to the biological epithelium F is determined by the angle of the incident-side waveguide 21 with respect to the lower surface of the light guide 20 (the upper surface of the window 30) and the refraction angle of the laser beam 100 incident on the window 30 at this angle. .
  • the diffuse reflected light 200 incident on the living epithelium F and scattered or diffusely reflected through the epithelial interstitial tissue of the living body passes through the window 30 again and passes through the emission-side waveguide 22 formed in the light guide unit 20. It passes and is taken out of the light guide unit 20.
  • the extraction direction of the diffusely reflected light 200 is set by the angle of the emission side waveguide 22 with respect to the lower surface of the light guide 20 (the upper surface of the window 30), and this angle is the same as that of the incident side waveguide 21 described above.
  • the diffuse reflected light 200 is detected by a photodetector 40 that detects mid-infrared light and outputs it as an electrical signal.
  • the light guide 20 is made of a metal material such as stainless steel, for example, and an incident side waveguide 21 and an emission side waveguide 22 are formed as through holes therein. Gold coating is applied to the inner surfaces of the incident-side waveguide 21 and the emission-side waveguide 22 in order to increase the light reflectivity. A dielectric multilayer film can also be used as a coating material for increasing the reflectance.
  • the incident-side waveguide 21 is formed such that the exit side is gradually narrower than the incident side. Thereby, it is possible to collect light even on the incident-side waveguide 21 and to limit the irradiation range of the irradiated laser light 100.
  • the window 30 is made of a material that is transparent to mid-infrared light, such as ZnSe, and has a non-reflective coating on its surface.
  • 3 is a view of the positional relationship among the light guide unit 20, the window 30, and the living epithelium F as viewed from the left side (incident side) in FIG.
  • the refractive index of ZnSe with respect to mid-infrared light is about 2.4
  • the refraction angle of the laser light 100 at the window 30 is determined thereby.
  • the living epithelium F is formed around the exit of the incident-side waveguide 21 and the entrance of the exit-side waveguide 22 in the light guide unit 20.
  • a slit 30A which is a recess in which a gap having a distance D is formed, is provided therebetween. This suppresses direct contact between the living body epithelium F and the window 30 at the portion where the laser beam 100 is incident and the diffusely reflected light 200 is emitted, regardless of the state of close contact between the window 30 and the finger. An air layer (void) is always formed between them.
  • the laser beam 100 is likely to cause total reflection at the interface with the living body epithelium F.
  • the total reflection state is the state of close contact between the window 30 and the living body epithelium F.
  • the thickness of the window 30 is, for example, 500 ⁇ m
  • the width of the slit 30A is 700 ⁇ m
  • the interval D is about 400 ⁇ m.
  • the living epithelium F is soft, the living epithelium F and the window 30 are in close contact with each other except at the portion where the slit 30A is provided.
  • the lower surface side of the window 30 is flattened without providing the slit 30A, and a tape or the like is applied to the outside of the portion corresponding to the slit 30A so that this portion has a convex shape on the lower side. It can also be set as the structure in which 30A is formed.
  • the photodetector 40 and the monitoring photodetector 16 for example, an HgCdTe infrared detector cooled with liquid nitrogen is used. At this time, the photodetector 40 detects the diffusely reflected light 200 having such a high intensity that the background light can be ignored, and outputs an electrical signal corresponding to the intensity. At this time, by cooling to about 77K with liquid nitrogen, the light intensity of the diffuse reflected light 200 can be detected with a high S / N ratio. Even if the intensity of the laser beam 100 incident on the living epithelium F varies, the output (detection intensity) of the photodetector 40 normalized by the output (detection intensity) of the monitor photodetector 16 is used. As a result, precise analysis as described later becomes possible.
  • near infrared light having a high transmittance into the body is mainly used as monochromatic light used for analysis.
  • mid-infrared light (laser light 100) having low transmittance into the body is used as light used for analysis. For this reason, only the epidermis part is observed, and it is difficult to be influenced by other biological components existing deeper than that. Further, as described above, there is little adverse effect on the measurement due to the overtone of the reference vibration or the overlap of the combined sound.
  • the intensity of the laser light 100 incident on the living body epithelium F can be increased, and a conventional light source (for example, a quantum cascade laser) having a wavelength of 9.26 ⁇ m is used.
  • a laser beam 100 with a high intensity of about 10 3 to 10 5 times can be obtained.
  • the intensity of the diffusely reflected light 200 detected by the photodetector 40 can be sufficiently increased as compared to the background light, and the prior art using infrared light in the same wavelength range (Patent Documents 3 and 4; Much more accurate measurement can be performed as compared with Patent Documents 1 and 2).
  • the interstitial light is calculated using the standardized light intensity calculated from the signal ratio between the monitoring photodetector 16 and the photodetector 40.
  • the glucose concentration in the liquid can be calculated, and this can be correlated with the blood glucose concentration on a one-to-one basis, eliminating the need for spectrum analysis or multivariate analysis.
  • the time required for the wavelength sweep is not necessary, and thus the measurement is completed in a short time.
  • FIG. 4 shows a result of measuring blood glucose level using an invasive blood glucose level measuring method for the same living body after orally ingesting an aqueous solution in which 37 g of glucose is dissolved in about 200 ml of water, and a photodetector with the above configuration.
  • the result at the time of measuring the correspondence of signal ratio (standardized light intensity) of 40 and the monitor photodetector 16 for different blood glucose levels is shown.
  • a Q-switch Nd: YAG laser is used as the excitation light source 11.
  • (a) is the result when the configuration of FIGS. 1 and 3 is used, and (b) does not use the light guide 20 and the window 30, and directly applies the laser beam 100 to the living epithelium F at the same incident angle.
  • the blood glucose level measured using the invasive blood glucose level measuring method represents the true blood glucose level.
  • the number of times of irradiation with the laser light 100 is 256 shots, and the measurement time is about 30 seconds.
  • FIG. 5 shows the result of measuring the blood glucose level using a blood-collecting blood glucose level measuring method at this time, and the signal ratio (standardized light) between the monitoring photodetector 16 and the photodetector 40 with the above configuration. Intensity) is shown for these correspondences when measured for different blood glucose levels.
  • the normalized light intensity decreases as the blood glucose level increases.
  • the accuracy of error due to comparison with the invasive blood glucose level measurement method is ⁇ 9% (lower) and ⁇ 6% (upper) for subject A, and ⁇ 5.5% and ⁇ 5 for subjects B, C, and D, respectively. 12.5% and ⁇ 19.5%. These values satisfy the measurement accuracy within ⁇ 20%, which is the standard of ISO, and data comparable to commercially available invasive blood glucose level measuring instruments are obtained.
  • the measurement since the measurement is completed in only about 3 seconds for one irradiation, no special device for stably bringing the living body epithelium F into contact with the window 30 is necessary. Measurement is possible with the same or better accuracy as a value measuring instrument. Furthermore, the measurement can be performed in a much shorter time and more easily than the invasive blood glucose level measuring instrument, and the stress on the patient can be greatly reduced.
  • the repetition frequency of the laser beam 100 is preferably high and is preferably 1 Hz or more.
  • the light intensity of the diffusely reflected light 200 (wavelength ⁇ 1 ) is also affected by factors other than glucose, such as absorption of incident light by the skin or components other than glucose in the interstitial fluid.
  • ⁇ 1 a wavelength at which absorption by glucose is particularly large, the influence of absorption due to factors other than glucose can be reduced.
  • the temporal fluctuation of the blood glucose level is accurately calculated when the influence of absorption due to factors other than glucose does not temporally vary. Or even if it is not the same test subject, if the characteristic of FIG. 4 is acquired according to race, sex, age, etc., the measurement precision of a blood glucose level can be raised, for example.
  • the above-mentioned OGTT is performed on four healthy subjects (A to D) several times on different days, blood glucose level is measured by invasive type (blood sampling), and at the same time, the normalized light intensity obtained by the above method
  • the blood glucose level was calculated from the approximate straight line in FIG.
  • FIG. 6 shows the result of comparison of the blood sugar level obtained by blood sampling and the blood sugar level obtained by the above method (non-invasive type) for many data.
  • the blood glucose level sensor is used for medical practice, and in this case, the allowable measurement error varies depending on the absolute value of the actual blood glucose level. That is, the allowable measurement error is different when the absolute value of the blood glucose level is small (when recognized as a healthy person) and when the absolute value of the blood glucose level is large (when treatment is necessary).
  • the evaluation of the blood glucose level sensor uses the Clark error grid analysis introduced mainly on the influence of the error of the measurement result on the appropriateness of the medical treatment for the patient. (Clark WL, Cox D, Gonder-Frederic LA, Carter W, Pohl SL, “Evaluating Clinical Accuracy of Systems for Self-Monitoring of Blood, Bol.
  • a range in which the correspondence relationship as shown in FIG. 6 is recognized as an accurate measurement is set as an A zone (most desirable range).
  • the blood glucose level is less than ⁇ 15 mg / dl when the blood glucose level is less than 75 mg / dl, and the A zone is within ⁇ 20% when the blood glucose level is 75 mg / dl or more. From the result of FIG. 6, most of the measurement points (95% or more) entered the A zone, and all other measurement points were also present in the immediate vicinity of the boundary of the A zone. That is, the blood glucose level can be measured with clinically sufficient accuracy by using the standardized light intensity as described above.
  • the monitor photodetector 16 is used together with the photodetector 40, and the blood glucose level is calculated using the normalized light intensity of the diffuse reflected light 200.
  • the stability of the laser beam 100 is high.
  • the monitoring photodetector 16 and the beam splitter 15 are not necessary.
  • the detection intensity (output) of the photodetector 40 can be used instead of the standardized light intensity.
  • a correction coefficient can be calculated based on fluctuations in the laser light 100 monitored by other methods, and this correction coefficient can be used in place of the light intensity detected by the monitoring photodetector 16.
  • the measurement accuracy of blood glucose levels can be further increased.
  • it is effective to use two types of laser beams as the laser beam 100. This will be described below.
  • the wavelength of the laser beam 100 was set to 9.26 ⁇ m in which large absorption by glucose was observed.
  • the laser beam 100 (second laser beam) having the wavelength ⁇ 2 that is hardly affected by absorption of glucose is simultaneously used with the laser beam 100 (first laser beam) having a wavelength ⁇ 1 that is largely absorbed by glucose. be able to. That is, two-wavelength laser light can be used as the laser light 100.
  • FIG. 7 shows the configuration of the blood glucose meter 2 in the case of using two wavelengths in this way, corresponding to FIG.
  • the light guide 20 and the window 30 used in the blood glucose meter 1 are used in the same manner.
  • the configuration for detecting the light intensity of the diffuse reflected light is different from the light source 50 used here.
  • the excitation light source 11, the mirror 13, the condenser lens 14, and the beam splitter 15 are similarly used, and the monitor photodetector 16 is also used in the same manner.
  • FIG. 8 is a diagram showing the configuration of the OPO 52 used here in correspondence with FIG.
  • a non-linear optical crystal (first non-linear optical crystal) 523 and a non-linear optical crystal (second non-linear optical crystal) different from the non-linear optical crystal (first non-linear optical crystal) 523 between the incident-side semi-transparent mirror 521 and the output-side semi-transparent mirror 522. 524 are provided in series.
  • a second laser beam 100B having a wavelength lambda 2 is oscillated simultaneously by first laser beam 100A, a nonlinear optical crystal 524 for the wavelength lambda 1 by the non-linear optical crystal 523 .
  • the first laser light 100A and the second laser light 100B enter the living body epithelium F through the same optical path, and the first diffuse reflected light 200A and the second diffuse reflected light 200B corresponding to the first laser light 100A and the second laser light 100B are transmitted through the same optical path.
  • the light is emitted from the light guide unit 20 (exit-side waveguide 22).
  • two-wavelength laser light can be oscillated by a single light source 50.
  • the first laser light 100A and the second laser light 100B can be used in the same optical path. That is, by using an optical parametric oscillator as a light source, it is particularly easy to use the light guide 20 or the like with two-wavelength laser light.
  • both the light intensity of the first laser light 100A and the second laser light 100B can be increased.
  • the emitted light is incident on a wavelength selecting beam splitter 60 which is a semi-transparent mirror.
  • the wavelength selective beam splitter 60 is a semi-transparent mirror that is coated on the surface to transmit light in a specific wavelength range, and the first diffuse reflected light 200A having the wavelength ⁇ 1 is transmitted through the wavelength selective beam splitter 60.
  • the second diffuse reflection light 200B having the wavelength ⁇ 2 can be set to be reflected by the wavelength selection beam splitter 60. For this reason, if the photodetector (first photodetector) 40A is installed on the optical path of the transmitted light and the photodetector (second photodetector) 40B is installed on the optical path of the reflected light, light detection is performed.
  • the detector 40A can detect the light intensity of the first diffusely reflected light 200A, and the photodetector 40B can detect the light intensity of the second diffusely reflected light 200B. Note that the transmission / reflection relationship of the first diffuse reflection light 200A and the second diffuse reflection light 200B in the wavelength selection beam splitter 60 may be reversed.
  • the absorbance at wavelength ⁇ corresponds to (light intensity of wavelength ⁇ in incident light ⁇ light intensity of wavelength ⁇ in transmitted light) / (light intensity of wavelength ⁇ in incident light).
  • the first laser light 100A and the second laser light 100B) and the transmitted light correspond to diffuse reflection light (first diffuse reflection light 200A and second diffuse reflection light 200B). For this reason, if the light intensity of the laser beam is constant, the absorbance can be uniquely calculated from the intensity of the diffuse reflected light.
  • the wavelength ⁇ 1 is a wavelength having a large absorption by glucose as described above, and is set to 9.26 ⁇ m as described above.
  • the wavelength ⁇ 2 is a wavelength that is so small that absorption by glucose is negligible, for example, 8.47 ⁇ m.
  • Such ⁇ 1 and ⁇ 2 can be set by referring to the spectrum of FTIR measurement shown in Non-Patent Document 1.
  • the absorbance at the wavelength ⁇ 1 is I 10
  • the absorbance at the wavelength ⁇ 2 is I 20
  • the absorbance at the wavelength ⁇ 1 when the glucose concentration is higher is I 11
  • the absorbance at wavelength ⁇ 2 is I 21
  • the absorbance at wavelength ⁇ 1 in the case of the highest glucose concentration (c) is I 12
  • the absorbance at wavelength ⁇ 2 is I 22 .
  • the characteristics shown in FIGS. 4 and 5 correspond to the relationship between the absorbance at the wavelength ⁇ 1 and the blood glucose level.
  • the absorbance ratio R can be used as the absorbance ratio R, R 0 , R 1 , R 2 are measured, and the blood glucose level corresponding to this is measured. If obtained in advance by an invasive method, the relationship between R and blood glucose level as shown in FIG. 10 can be obtained in advance. Thus, thereafter, the absorbance at a wavelength lambda 1 from the light intensity of the diffuse reflected light 200 at wavelength lambda 1, to calculate the absorbance at a wavelength of lambda 2 from the light intensity of the diffuse reflected light 200 at wavelength lambda 2, it is determined the absorbance ratio R
  • the blood glucose level can be calculated from the characteristics shown in FIG. Thereby, for example, the blood glucose level can be accurately calculated regardless of race, sex, age, or the like.
  • the light intensity of the first diffuse reflected light 200A detected by the photodetector 40A and the light intensity of the second diffuse reflected light 200B detected by the photodetector 40B are used as described above.
  • a blood glucose level can be calculated.
  • the light intensity of the first diffuse reflected light 200A detected by the photodetector 40A is detected for monitoring.
  • the light intensity normalized with the light intensity of the first laser light 100A or the second laser light 100B detected by the device 16 more precise measurement can be performed.
  • the setting of the beam splitter 15 allows the monitor photodetector 16 to be set to detect either the first laser beam 100A or the second laser beam 100B. Since both the first laser beam 100A and the second laser beam 100B are oscillated using a single OPO 52, the first laser beam 100A, the second laser beam 100A, and the second laser beam 100A are used for light intensity monitoring (standardization). Either one of the laser beams 100 ⁇ / b> B may be set to be detected by the monitor photodetector 16. Alternatively, the monitoring light detector 16 may detect the mixed light of the first laser light 100A and the second laser light 100B as it is. Alternatively, as with diffusely reflected light, the laser light to be monitored is branched by a wavelength selection beam splitter, and the above calculation is performed using a monitoring photodetector for each wavelength and the light intensity normalized for each wavelength. May be performed.
  • the first laser light 100 ⁇ / b> A and the second laser light 100 ⁇ / b> B having different wavelengths are simultaneously emitted from the single light source 50. Thereafter, the first diffuse reflected light 200A and the second diffuse reflected light 200B obtained by each of these were separated using the wavelength selecting beam splitter 60 and detected by the photodetectors 40A and 40B, respectively.
  • the first laser beam 100 ⁇ / b> A and the second laser beam 100 ⁇ / b> B may be configured to pass through a rotatable wavelength selection filter before entering the incident-side waveguide 21.
  • the wavelength transmitted through the wavelength selection filter according to the set angle (rotation angle) of the wavelength selection filter can be either ⁇ 1 or ⁇ 2 , and the first laser beam 100A is rotated when the wavelength selection filter is rotated. Any one of the second laser beams 100B alternately enters the living epithelium F, and the first diffuse reflected light 200A and the second diffuse reflected light 200B are alternately switched and output accordingly.
  • the wavelength selecting beam splitter 15 is not necessary, and the first diffuse reflected light 200A and the second diffuse reflected light 200B are used by using a single photodetector 40 as in the configuration of FIG. Each light intensity can be detected, and the blood glucose level can be calculated in the same manner as described above.
  • the first diffuse reflected light 200A and the second diffuse reflected light 200B are detected.
  • the difference in the detection timing of the second diffuse reflected light 200B can be set to, for example, milliseconds. This shift is negligible when the time change rate of the blood glucose level is taken into consideration.
  • Lambda 1 is a major wavelength of absorption to glucose, can be appropriately set from the absorption spectrum, lambda 1 is within the range of from about 7 [mu] m to about 11 [mu] m, preferably in the range of from about 9.0 to about 9.5 .mu.m (the In the example, it can be set from 9.26 ⁇ m).
  • ⁇ 2 which is a wavelength having a small absorption with respect to glucose, can be set similarly. In the above example, ⁇ 2 ⁇ 1 is set, but ⁇ 2 > ⁇ 1 may be set.
  • Both ⁇ 1 and ⁇ 2 are preferably set within a wavelength range of 2.5 to 12 ⁇ m, which is a mid-infrared region that can be emitted with high power by an optical parametric oscillator.
  • the blood glucose level is calculated for each pulse of the laser beam 100 (first laser beam 100A, second laser beam 100B). For this reason, the measurement frequency of the blood glucose level is further increased by performing statistical processing on the blood glucose level calculated for each pulse after increasing the repetition frequency of the laser beam 100 and obtaining measurement results for each pulse. be able to.
  • the repetition frequency of the laser light 100 is determined by the repetition frequency of the excitation light source 11.
  • a passive Q switch Yb: YAG laser or a passive Q switch Nd: YAG laser Q switch Nd: YAG laser
  • a passive Q switch Yb: YAG laser can be preferably used.
  • This repetition frequency is preferably 1 Hz or more, preferably about 5 Hz to about 1 kHz, which is a repetition frequency at which measurement is completed in a short time, and particularly preferably about 10 Hz to about 100 Hz.
  • the glucose concentration in the epithelial interstitial fluid is the glucose concentration in the epithelial interstitial fluid.
  • the incident angle ⁇ relative to the normal direction in FIGS. 1 and 7 is small, light enters deeper from the epidermis and absorption by glucose in the interstitial fluid increases, while absorption by water also increases. As a result, the intensity of the diffuse reflection light to be detected decreases.
  • the incident angle ⁇ is strictly controlled by using the waveguide portion provided with the incident side waveguide 21 and the emission side waveguide 22 as described above.
  • the output of the photodetector 40 for each ⁇ is shown, but by calculating the characteristics of FIG. 4 and the like for each ⁇ in advance, it can be converted into a glucose concentration.
  • ⁇ is determined by the structure of the light guide unit 20.
  • the incident-side waveguide 21 is not used, it is necessary to provide the incident-side waveguide in the light guide unit as long as the laser beam 100 having sufficient light intensity can be incident on the living epithelium F at the incident angle ⁇ . Absent.
  • ⁇ 60 °, 65 °, and 70 ° are shown. However, measurement is possible at least within the range of ⁇ of 35 ° to 85 °.
  • a laser beam (wavelength ⁇ 1 ) in the mid-infrared region (wavelength: about 2.5 to about 12 ⁇ m) that can oscillate using OPO The same measurement can be performed on blood substances whose absorption can be measured using, for example, lipids.
  • the wavelength ⁇ 2 in which the absorption is negligible can be set in the same mid-infrared region, the measurement accuracy can be further increased as described above. That is, the blood substance concentration measuring device and the blood substance concentration measuring method described above can be applied to any blood substance having such characteristics.
  • the nonlinear optical crystal and the excitation light source used in the OPO can be selected according to the settings of ⁇ 1 and ⁇ 2 .
  • any light source capable of oscillating pulsed excitation light in the OPO can be used as the excitation light source. Even in such a case, since a single optical parametric oscillator in which two nonlinear optical crystals are arranged can be used in the same manner, the configuration of the entire measuring apparatus can be simplified. Similarly, it is not necessary to use a complicated analysis method.
  • a carbon dioxide (CO 2 ) laser oscillator can also be used as a light source that has the same wavelength as that of the light sources 10 and 50 and is capable of pulsed repeated oscillation.
  • the CO 2 laser oscillator oscillates a laser beam having a wavelength that can be adjusted in a band of 9.1 to 10.8 ⁇ m by setting a vibration level in a transition that contributes to light emission. Therefore, for example, ⁇ 1 , which has a large absorption wavelength for glucose, is set to 9.2 ⁇ m, ⁇ 2 , which has a small absorption wavelength for glucose, is set to 10.2 ⁇ m, and laser light having wavelengths of ⁇ 1 and ⁇ 2 are alternately oscillated. You can also.
  • a high-speed semiconductor switching element can be used to repeatedly oscillate a laser beam having a pulse width of 10 to 50 ns with a rise and fall time of about 10 ns at 1 Hz or more. it can. At this time, the spire output of the pulse can be 10 W to 1 kW. Therefore, a CO 2 laser oscillator can be used in place of the light sources 10 and 50 described above.

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Abstract

　非侵襲かつ高精度、単純な構成で血中物質濃度を測定する。　光源１０で発生したレーザ光１００を被験者の生体上皮（生体）Ｆに対して局所的に照射し、その拡散反射光２００が光検出器（光検出部）４０で検出される。ここで使用されるレーザ光１００は、中赤外光であり、その波長は例えば９．２６μｍであり、光源１０によって発振される。光源１０においては、励起光源１１から発振されたパルス状の励起光１０１をＯＰＯ（光パラメトリック発振器）１２で長波長に変換すると同時に増幅することによってレーザ光１００が発生する。導光部２０と生体上皮Ｆとの間には、中赤外光に対して透明な材料で構成された略平板状のウィンドウ３０が設けられ、ウィンドウ３０と生体上皮Ｆとは密着する。モニター用光検出器１６と光検出器４０との信号比から算出される規格化された光強度を用いて間質液中のグルコース濃度を算出できる。

Description

血中物質濃度測定装置及び血中物質濃度測定方法
　本発明は、血液中の物質（グルコース、脂質等）を非侵襲で測定する血中物質濃度測定装置、血中物質濃度測定方法に関する。
　近年、運動不足による肥満やストレスの蓄積などが原因で生活習慣病の人口が益々増加しているが、生活習慣病は血糖・血中脂質・血圧が上昇するメタボリックシンドロームに起因している。そのため、生活習慣病の予防・治療には、日常的に血糖値、血中脂質値及び血圧値の状態を調べることは重要である。なかでも、生活習慣病の一つである糖尿病の患者に対しては、深刻な合併症を防止するために、血糖値の日常的な管理が要求される。ここで、血糖値とは、具体的には血液中に含まれるグルコースの濃度である。血糖値の測定においては、患者から採血を行い、この血液中の化学分析を行う侵襲法と、採血を行わずに体内の血液中の分析を行う非侵襲法とがある。
　侵襲法においては、採取された血液に対して様々な化学分析法を適用することができるため、血糖値を充分な高精度で測定することができる。血糖値の日常的な管理のため例えば自己血糖計（Ｓｅｌｆ－Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ　ｏｆ　Ｂｌｏｏｄ　Ｇｌｕｃｏｓｅ）を用いて、１日に複数回の測定を行い、血糖値の時間変化を計測する必要がある。この際、指などを針で穿刺して採血しなければならず、患者は煩わしさとともに精神的ストレスと苦痛を余儀なくされるうえ、感染症の危険性を伴う等の様々な問題がある。さらに、穿刺針やセンサチップの消耗品コストの負担が大きく、例えば年間２０万円以上の費用が必要となるため、患者に対する経済的負担も大きくなる。
　そのため、患者の精神的・身体的苦痛の解消と感染症予防の観点から、微侵襲的とも言われる針型のセンサが裏側についたパッチを貼り付ける方式の連続的に血糖値を測定できる血糖測定器（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＣＧＭ）：持続型皮下血糖測定システム）が米国および日本でも発売されている。なお、日本では２００９年秋に厚生労働省から医療機器として認可され、２０１０年２月には保険適応となっている。しかしながら、このパッチ型センサは針型センサを皮下に刺したままにするため依然として侵襲的であり患者に煩わしさやストレスを負荷する。なお本方式では、表皮直下の間質液（上皮間質液）中のグルコース濃度を測定している。例えば血糖値が時間的に変動する場合には、間質液中のグルコース濃度と血糖値との時間変化においては、時間差等はあるが、これらの間には強い相関関係があるため、実際には間質液中のグルコース濃度を血糖値として認識することができる。
　他方、非侵襲法は、患者に与えるストレスが小さいため、こうした問題は発生せず、特に血糖値の日常管理のために好ましく用いられる。しかしながら、非侵襲法の場合には、直接的に血液のグルコース濃度を測定する侵襲法と比べてグルコースを検出するための手法が限定されるため、侵襲法と比べて、現在までのところ、その測定精度は劣っている。このため、侵襲法と同様に高精度で血糖値の測定が可能な非侵襲血糖値測定方法の開発が試みられている。
　非侵襲法においては、光学式のものが広く用いられている。この測定方法においては、例えば特許文献１、特許文献２等に記載されるように、皮膚を透過した光の血液中における吸収等によって、グルコース濃度が測定される。ここでは、レーザ光が用いられ、光ファイバ等を用いてこのレーザ光が人体に局所的に照射され、人体からの透過光や散乱光の強度を測定することによって、血液中のグルコースによる吸収等が測定される。ここで使用されるレーザ光としては、グルコースによる吸収が測定可能であることに加え、体内に到達することも要求されため、このレーザ光としては、皮膚等による吸収が小さい近赤外域（波長１～２μｍ程度）のものが広く用いられる。近赤外光は、ヘモグロビンや水の吸収が小さいため体内に到達しやすく、グルコースの吸収スペクトルにおける波長１．５μｍ付近の吸収によるこのレーザ光の強度の変化が測定される。このため、人体中の血液を透過した後の光の強度を検出し、入射光の強度と比較することによって、血液中のグルコース濃度を測定することができる。
　特許文献１に記載の技術においては、照射用光ファイバを通して近赤外光を爪の下の皮下組織(真皮組織)に照射し、皮下組織からの拡散反射光を受光用光ファイバで受光手段に導いて吸光度スペクトル測定を行う。この測定結果から血糖値を算出(真皮組織中のグルコース濃度を血糖値の代用特性として測定して血糖値を推定)する。この際、多数の測定データや生体に関する変数と侵襲式による測定結果とのデータベースを用い、多変量解析することで得た検量式にスペクトルの計測値を代入演算して血糖値を算出する。これは、現在米国等で実用化されている逆イオントフォレーシスを用いた微侵襲血糖計グルコウォッチ( 米国シグナス社製)で用いられている細胞間質液（ＩＳＦ）と血糖値との相関を利用した血糖計測と類似のものである。
　このように、近赤外光を用いて血糖値を測定する場合には、単色の光を用いた場合でも、多変量解析は必要となる。この一般的な理由は、近赤外光を用いる場合、吸収シグナルはグルコースの高調波（中赤外域の基準振動の倍音や結合音）を扱うために、赤外光に比べて非常に微弱である上、バンドの帰属が明確でないためである。このため、近赤外分光分析を用いてグルコースの定量分析・定性分析を行うためには、多変量解析等の統計処理が必要となる。
　また、上記のような単色の光を用いず、ニクロム線ヒーターからの中赤外域の幅広いスペクトルをもつ黒体放射光の粘膜透過後のＦＴＩＲ吸収スペクトルよりグルコースによる吸収のピークを認識することによって、非侵襲法で血糖値を測定することができることが非特許文献１に記載されている。さらに、人体熱からの中赤外域の黒体放射光を使用し、血糖値を測定する手法が特許文献３で提案されている。
　また、特許文献４に示されるように、人体の奥深くの血液ではなく、表皮直下の間質液（上皮間質液）中のグルコース濃度を測定することもできる。特許文献３に記載の技術においては、複数のレーザ光源を用い、赤外光の吸収スペクトルより、この上皮間質液中のグルコース濃度を算出する技術が記載されている。さらに、中赤外域の量子カスケードレーザを用い特定の波長域で波長掃引を行い、上皮間質液中のグルコース濃度変化に起因する光音響信号の変化を測定して、多変量解析を行うことによりグルコース濃度を推定する技術が非特許文献２に記載されている。
特開２００５－８０７１０号公報 特開２０１２－１９１９６９号公報 特表２００１－５０３９９９号公報 米国特許公開公報ＵＳ２００７／０２１３６０７号公報
「Ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｂｌｏｏｄ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｂｙ　Ｆｏｕｉｅｒ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍ　ｉｎｆｒａｒｅｄ　ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｍｕｃｏｕｓ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｌｉｐ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｃｈａｌｃｏｇｅｎｉｄｅ　ｏｐｔｉｃａｌ　ｆｉｂｅｒ　ｓｙｓｔｅｍ」、Ｔａｋｅｏ　Ｕｅｍｕｒａ、Ｋｅｎｒｏ　Ｎｉｓｈｉｄａ、Ｍｉｃｈｉｈａｒｕ　Ｓａｋａｋｉｄａ、　Ｋｅｎｓｈｉ　Ｉｃｈｉｎｏｓｅ、Ｓｅｉｙａ　Ｓｈｉｍｏｄａ　ａｎｄ　Ｍｏｔｏａｋｉ　Ｓｈｉｃｈｉｒｉ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ｖｏｌ．９、Ｎｏ．２、ｐ１３７（１９９９年） 「Ｉｎ－Ｖｉｖｏ　Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ　Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ　ｏｆ　Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ　ｂｙ　Ｍｉｄ－Ｉｎｆｒａｒｅｄ　Ｐｕｌｓｅｄ　Ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃ　Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」、Ｍｉｇｕｅｌ　Ａ．Ｐｌｅｉｔｅｚ、Ｔｏｂｉａｓ　Ｌｉｅｂｌｅｉｎ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　Ｂａｕｅｒ、Ｏｔｔｏ　Ｈｅｒｔｚｂｅｒｇ、Ｈｅｒｍａｎｎ　ｖｏｎ　Ｌｉｌｉｅｎｆｅｌｄ－Ｔｏａｌ、ａｎｄ　Ｗｅｒｎｅｒ　Ｍａｎｔｅｌｅ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ．８５、ｐ１０１３（２０１３年）
　特許文献１、２で用いられた近赤外光は生体上皮の毛細血管まで到達しやすいものの、近赤外光（例えば波長１．５μｍ）でのグルコースによる吸収に起因する光強度の変化率は０．４％程度にすぎない。このため、検出される光強度は、グルコース以外の各種の血液中の物質（タンパク質、脂質等）の影響を大きく受ける。また、こうしたグルコース以外に起因する吸収は、環境条件（体温等）の影響を大きく受けるため、その不確定性が大きくなった。このため、グルコース濃度の測定誤差は、２０～３０ｍｇ／ｄＬ程度と大きく、侵襲法の場合と比べて大きく劣っていた。
　一方、非特許文献１、２，特許文献３、４においては、これらよりも波長の長い赤外光が用いられているため、グルコースによる吸収の影響をグルコース以外の生体成分による吸収の影響よりも充分大きくすることが可能である。しかしながら、この場合には、生体に対する光の透過率が低いため、検出される光の強度が低くかった。更に、この波長域で用いられる光源から得られる単一波長当たりの尖頭出力（ピークパワー）は、一般的には近赤外光の場合と比べて極端に低く、かつこの波長域では背景光の強度が高いため、血糖値測定に必要とされる十分なＳ／Ｎを得るのが困難であった。あるいは、特許文献４に記載の技術のように複数のレーザ光源を用いた複雑な構成の測定器を用いることが必要であり、さらに、非特許文献２に記載の技術のように、上皮間質液中のグルコース濃度変化に起因する光音響信号の変化を測定して、多変量解析等の複雑な解析手法が必要となったり、測定装置や解析装置が大型、複雑となり、例えば血糖値の時間変化を計測する場合には不適であった。
　すなわち、非侵襲かつ高精度、単純な構成で血液中の物質を測定することは困難であった。
　本発明は、かかる問題点に鑑みてなされたものであり、上記問題点を解決する発明を提供することを目的とする。
　本発明は、上記課題を解決すべく、以下に掲げる構成とした。
　本発明の血中物質濃度測定装置は、生体の血液中に含まれる物質の濃度を測定する血中物質濃度測定装置であって、２．５μｍ～１２μｍの範囲の波長をもち前記物質に吸収される第１のレーザ光を発振するレーザ発振器と、前記第１のレーザ光を前記生体に導き、かつ前記第１のレーザ光によって発生した前記生体からの第１の拡散反射光を導く導光部と、前記第１の拡散反射光の光強度を検出する光検出部と、を具備することを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定装置において、前記導光部は、前記第１のレーザ光を前記生体に導く入射側導波路と、前記第１の拡散反射光を前記光検出部に導く出射側導波路を具備することを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定装置において、前記導光部は、３５°～８５°の入射角で前記第１のレーザ光を前記生体に導くことを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定装置において、前記レーザ発振器は、前記第１のレーザ光とは異なる波長をもち励起光源から発せられた励起光を用い、第１の非線形光学結晶によって前記第１のレーザ光を発振する光パラメトリック発振器であることを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定装置において、前記励起光源は、受動ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザ、又は受動ＱスイッチＹｂ：ＹＡＧレーザであることを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定装置において、前記励起光源は、１Ｈｚ以上の繰り返し周波数でパルス状の前記励起光を発振することを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定装置において、前記レーザ発振器は、炭酸ガスレーザ発振器であることを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定装置において、前記レーザ発振器は、２．５～１２μｍの範囲でかつ前記第１のレーザ光とは異なる波長をもち前記物質に対する吸収特性が前記第１のレーザ光よりも小さな第２のレーザ光を発振し、前記導光部において、前記入射側導波路は前記第２のレーザ光を前記生体に導き、前記出射側導波路は前記第２のレーザ光によって発生した第２の拡散反射光を前記光検出部に導くことを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定装置において、前記光パラメトリック発振器は、前記励起光を用いて前記第２のレーザ光を発振する第２の非線形光学結晶を具備することを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定装置は、前記光パラメトリック発振器において、前記第１の非線形光学結晶と前記第２の非線形光学結晶とは、光路上で直列に配列されたことを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定装置において、前記レーザ発振器は、２．５～１２μｍの範囲でかつ前記第１のレーザ光とは異なる波長をもち前記物質に対する吸収特性が前記第１のレーザ光よりも小さな第２のレーザ光を発振し、前記導光部において、前記入射側導波路は前記第２のレーザ光を前記生体に導き、前記出射側導波路は前記第２のレーザ光によって発生した第２の拡散反射光を前記光検出部に導くことを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定装置において、前記レーザ発振器は、１Ｈｚ以上の繰り返し周波数でパルス状の前記第１のレーザ光及び前記第２のレーザ光を発振することを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定装置は、前記導光部と前記生体との間に挿入され、前記第１のレーザ光及び前記第２のレーザ光を透過させる材料で構成され、前記導光部と前記生体との間に挿入され前記生体と密着した状態において、前記生体との間に前記第１のレーザ光及び前記第２のレーザ光が通過する空隙が形成される形状をもつウィンドウを具備することを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定装置において、前記物質はグルコースであり、前記第１のレーザ光の波長が７．０μｍ～１１μｍの範囲とされたことを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定方法は、生体の血液中に含まれる物質の濃度を測定する血中物質濃度測定方法であって、２．５μｍ～１２μｍの範囲の波長をもち前記物質に吸収される第１のレーザ光を前記生体に照射することによって発生した第１の拡散反射光の光強度より、前記生体の上皮間質液中における前記物質の濃度を測定することを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定方法は、前記第１のレーザ光を３５°～８５°の入射角で前記生体に導くことを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定方法は、前記第１のレーザ光を光パラメトリック発振によって発振することを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定方法は、前記第１のレーザ光を炭酸ガスレーザ発振器によって発振することを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定方法は、２．５～１２μｍの範囲の波長をもち前記物質に対する吸収特性が前記第１のレーザ光よりも小さな第２のレーザ光を前記生体に照射し、前記第１の拡散反射光の光強度と、前記第２のレーザ光によって発生した第２の拡散反射光の光強度より、前記生体の上皮間質液中における前記物質の濃度を測定することを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定方法は、前記第１のレーザ光の光路と前記第２のレーザ光の光路、前記光強度を検出する光検出部に入射する前記第１の拡散反射光の光路と前記光検出部に入射する前記第２の拡散反射光の光路、をそれぞれ重複させることを特徴とする。
　本発明の血中物質濃度測定方法において、前記物質はグルコースであり、前記第１のレーザ光の波長を７．０μｍ～１１μｍの範囲とすることを特徴とする。
　本発明は以上のように構成されているので、非侵襲かつ高精度、単純な構成で血中物質濃度を測定することができる。
本発明の実施の形態に係る血糖計の構成を示す図（その１）である。 本発明の実施の形態に係る血糖計において用いられる光パラメトリック発振器の構成を示す図である。 本発明の実施の形態に係る血糖計の構成を示す図（その２）である。 本発明の実施の形態に係る血糖計における規格化された光強度と実際の血糖値との間の対応関係を導光部及びウィンドウを用いた場合（ａ）、これらを用いない場合（ｂ）について測定した結果である。 本発明の実施の形態に係る血糖計において、レーザ光の繰り返し数を高めて３人の被験者に対して得られた、規格化された光強度と実際の血糖値との対応関係である。 採血によって得られた血糖値と、本発明の実施の形態に係る血糖計を用いて得られた血糖値との間の比較を多くのデータについて行った結果である。 本発明の実施の形態に係る血糖計の変形例の構成を示す図である。 本発明の実施の形態に係る血糖計の変形例において用いられる光パラメトリック発振器の構成を示す図である。 吸光度と波数の関係（吸光度スペクトル）を、３種類のグルコース濃度について模式的に示す図である。 吸光度比と血糖値の関係を模式的に示す一例である。 被験者のグルコース摂取後からの、レーザ光の３種類の入射角度における拡散反射光の光強度の時間変化を測定した結果である。 侵襲法で測定された食後の血糖値の時間変化の一例である。
　以下、本発明の実施の形態に係る血糖計（血中物質濃度測定装置）、あるいは血糖値測定方法（血中物質濃度測定方法）について説明する。図１は、この血糖計１の構成を示す図である。この血糖計１は非侵襲式であり、光源１０で発生したレーザ光（第１のレーザ光）１００を被験者の生体上皮（生体）Ｆに対して局所的に照射し、その拡散反射光（第１の拡散反射光）２００が光検出器（光検出部）４０で検出される。ここで測定される対象となる血中に含まれる物質はグルコースである。また、特許文献３に記載のように、正確には血液ではないが、上皮間質液中のグルコース濃度を測定し、これを血糖値として認識することができる。この場合においては、皮膚の直下の間質液中のグルコース濃度を測定することが必要となるが、この場合には、吸収が大きいために体内の奥深くまで侵入しない中赤外光を用いることは、特に好ましい。更に、近赤外領域の光では基準振動の倍音や結合音が重なり合うことが測定に影響を与えるのに対して、中赤外ではこうした影響が少なくなるため、グルコースの水酸基の測定を、近赤外の場合よりも正確に測定できる。血糖計あるいは血糖値測定方法においては、中赤外光が用いられ、実際に測定されるのは、上皮間質液中のグルコース濃度である。
　図１に示されるように、ここで使用されるレーザ光１００は、中赤外光であり、その波長は例えば９．２６μｍであり、光源１０によって発振される。光源１０においては、励起光源１１から発振されたパルス状の中赤外光よりも短波長の励起光１０１をＯＰＯ（光パラメトリック発振器）１２で長波長に変換すると同時に増幅することによってレーザ光１００が発生する。光パラメトリック発振については、例えば特開２０１０－２８１８９１号公報に記載されている。ここでは、光パラメトリック発振によって発振される波長を９．２６μｍとしている。この波長は、グルコースによる吸収が大きい波長として設定される。この波長は、例えば、上記の非特許文献１に記載された、グルコースが含まれる液中のスペクトルより、設定することができる。
　励起光源１１としては、パルス状、かつ中赤外光よりも短波長の励起光１０１を発振することができるＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザ（発振波長１．０６４μｍ）やＱスイッチＹｂ：ＹＡＧレーザ（発振波長１．０３０μｍ）が特に好ましく用いられる。過飽和吸収体を用いてスイッチング動作を自動的に行わせることのできる受動ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザまたはＹｂ：ＹＡＧレーザは、励起光源１１及びこれを制御するための構成を単純化、小型化することができるために、特に好ましく用いられる。Ｑスイッチ発振においては、例えばパルス幅約８ｎｓで１０Ｈｚ以上の繰り返しで励起光１０１を発振することができる。
　図２は、ＯＰＯ１２の構成を模式的に示す図である。ＯＰＯ１２においては、入射側半透鏡１２１と出射側半透鏡１２２との間に、非線形光学結晶１２３が設置される。入射側半透鏡１２１を透過した励起光１０１は、非線形光学結晶１２３に入射し、非線形光学結晶１２３で定まる波長である９．２６μｍの光に変換され、かつ入射側半透鏡１２１と出射側半透鏡１２２との間で反射されて閉じ込まれる際に光パラメトリック増幅される。増幅された光は出射側半透鏡１２２を透過してレーザ光１００となって出力される。なお、図１では便宜上ＯＰＯ１２から発振されるレーザ光１００の方向と励起光１０１の方向が異なって示されているが、この向きは適宜反射鏡を用いることによって適宜調整される。非線形光学結晶１２３としては、こうした波長変換に適したＡｇＧａＳが位相整合の条件で使用される。非線形光学結晶１２３の種類やその整合条件を調整することによって、発振されるレーザ光１００の波長を調整することができる。非線形光学結晶としては、他にＧａＳｅ、ＺｎＧｅＰ２、ＣｄＳｉＰ２、ＬｉＩｎＳ２、ＬｉＧａＳｅ２、ＬｉＩｎＳｅ２、ＬｉＧａＴｅ２等も用いられる。ＯＰＯ１２から発せられるレーザ光１００は、励起光１０１に対応した繰り返し周波数、パルス幅（例えば約８ｎｓ）となり、この短いパルス幅により尖頭出力が１０Ｗ～１ｋＷの高強度となる。
　レーザ光１００は、ミラー１３で進路が調整された後で集光レンズ１４で集光され、導光部２０に設けられた入射側導波路２１に入射する。ただし、ミラー１３と集光レンズ１４との間には半透鏡で構成されたビームスプリッタ１５が設けられ、レーザ光１００の一部がモニター用として分岐される。分岐されたレーザ光１００の一部はモニター用光検出器（モニター用光検出部）１６で検出されるため、レーザ光１００自身の強度に変動があった場合でも、この変動をモニター用光検出器１６の出力から認識することができる。
導光部２０と生体上皮Ｆとの間には、中赤外光に対して透明な材料で構成された略平板状のウィンドウ３０が設けられ、ウィンドウ３０と生体上皮Ｆとは密着する。ウィンドウ３０を通過したレーザ光１００は、生体上皮Ｆに入射する。生体上皮Ｆに対するレーザ光１００の入射角は、導光部２０の下面（ウィンドウ３０の上面）に対する入射側導波路２１の角度と、この角度でウィンドウ３０に入射したレーザ光１００の屈折角で定まる。
　生体上皮Ｆに入射し、生体の上皮間質組織を通過して散乱あるいは拡散反射された拡散反射光２００は、再びウィンドウ３０を通過し、導光部２０に形成された出射側導波路２２を通過して、導光部２０の外に取り出される。拡散反射光２００の取り出し方向は、導光部２０の下面（ウィンドウ３０の上面）に対する出射側導波路２２の角度で設定され、この角度は、前記の入射側導波路２１と同様とされる。この拡散反射光２００は、中赤外光を検出し電気信号として出力する光検出器４０で検出される。
　導光部２０は、例えばステンレス鋼等の金属材料で構成され、その中に入射側導波路２１、出射側導波路２２が貫通孔として形成される。入射側導波路２１、出射側導波路２２の内面には、光の反射率を高めるために金コーティングが施されている。反射率を高めるためのコーティング材として、誘電体多層膜を用いることもできる。また、入射側導波路２１は、その出射側が入射側よりも徐々に狭くなるように形成される。これによって、入射側導波路２１でも集光を行うことができ、照射されるレーザ光１００の照射範囲を限定することができる。
　ウィンドウ３０は中赤外光に対して透明な材料、例えばＺｎＳｅ等で構成され、その表面には無反射コーティングが施される。図３は、導光部２０、ウィンドウ３０、生体上皮Ｆの位置関係を図１における左側（入射側）から見た図である。例えばＺｎＳｅの中赤外光に対する屈折率は２．４程度であり、レーザ光１００のウィンドウ３０における屈折角は、これによって定まる。後述するように、特に上皮間質液中のグルコース濃度を計測するに際しては、生体上皮Ｆに対するレーザ光１００の入射角には最適な範囲が存在する。
　また、ウィンドウ３０の図３における下面側には、ウィンドウ３０を指に密着させた場合において導光部２０における入射側導波路２１の出口及び出射側導波路２２の入口周辺において生体上皮Ｆとの間に間隔Ｄの空隙が形成されるような凹部であるスリット３０Ａが設けられている。これによって、ウィンドウ３０と指との間の密着の状況によらず、レーザ光１００が入射、拡散反射光２００が出射する部分における生体上皮Ｆとウィンドウ３０とが直接触れることが抑制され、これらの間には常に空気層（空隙）が形成される。ウィンドウ３０を構成するＺｎＳｅの屈折率は大きいために生体上皮Ｆとの間の界面でレーザ光１００は全反射を起こしやすく、特にこの全反射の状況はウィンドウ３０と生体上皮Ｆとの密着の状況によって大きく左右されるが、スリット３０Ａによって安定して生体上皮Ｆとの間にこうした空隙を設けることにより、全反射が抑制された状況を安定して維持することができる。ウィンドウ３０の厚さは例えば５００μｍ、スリット３０Ａの幅は７００μｍ、間隔Ｄは４００μｍ程度とされる。一方、生体上皮Ｆは軟らかいため、スリット３０Ａが設けられた箇所以外における生体上皮Ｆとウィンドウ３０との間は密着状態とされる。なお、図３においてスリット３０Ａを設けずにウィンドウ３０の下面側を平坦形状とし、スリット３０Ａに対応する部分の外側にテープ等を貼付してこの部分を下側に凸形状とし、実質的にスリット３０Ａが形成されるような構成とすることもできる。
　光検出器４０及び前記のモニター用光検出器１６としては、例えば液体窒素で冷却したＨｇＣｄＴｅ赤外線検出器が用いられる。この際、光検出器４０は、背景光が無視できる程度に高い強度の拡散反射光２００を検出し、その強度に応じた電気信号を出力する。この際、液体窒素で７７Ｋ程度まで冷却することによって、高いＳ／Ｎ比で拡散反射光２００の光強度を検出することができる。また、仮に生体上皮Ｆに入射するレーザ光１００の強度が変動した場合でも、モニター用光検出器１６の出力（検出強度）で規格化された光検出器４０の出力（検出強度）を用いることにより、後述するような精密な解析が可能となる。
　従来の光を用いた血糖計においては、分析に用いられる単色光として、体内への透過率が高い近赤外光が主に用いられた。上記の構成においては、分析に用いられる光として、体内への透過率が低い中赤外光（レーザ光１００）が用いられる。このため、表皮部分のみを観測することになり、それより深部に存在する他の生体成分の影響を受けにくい。また、前記の通り、基準振動の倍音や結合音の重なりによる測定への悪影響も少ない。一方、励起光源１１とＯＰＯ１２を用いたことにより、生体上皮Ｆに入射するレーザ光１００の強度を高めることができ、波長９．２６μｍの赤外光の従来の光源（例えば量子カスケード型レーザ）と比べて、１０３～１０５倍程度の高強度のレーザ光１００を得ることができる。このため、光検出器４０で検出される拡散反射光２００の強度を背景光と比べて充分に高めることができ、同様の波長域の赤外光を用いる従来技術（特許文献３、４、非特許文献１、２等）と比較してはるかに高精度の測定を行うことができる。この際、レーザ光１００及び拡散反射光２００は単色かつ高強度であるため、モニター用光検出器１６と光検出器４０との信号比から算出される規格化された光強度を用いて間質液中のグルコース濃度を算出でき、これを血液中グルコース濃度と１対１に対応させることができ、スペクトルの分析や多変量解析等を行う必要がない。さらに、量子カスケードレーザを用いた光音響光学法のように、波長掃引に要する時間が必要がないため、短時間で測定が完了する。
　このため、光検出器４０あるいはモニター用光検出器１６に要求されるのは、光強度の検出のみとなる。このため、出力のＳ／Ｎ比はやや低下するが、７７Ｋまで冷却が可能な液体窒素を用いず、これよりも温度は高いが液体窒素を用いる場合と比べて簡便に使用できる冷却方式である電子冷却等を用いることもできる。
　図４は、グルコース３７ｇを水約２００ｍｌに溶かした水溶液を経口摂取した後に、同一生体に対して侵襲型の血糖値測定方法を用いて血糖値を測定した結果と、上記の構成によって光検出器４０とモニター用光検出器１６との信号比（規格化された光強度）との対応関係を、異なる血糖値について測定した場合の結果を示す。励起光源１１としては、ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザが用いられている。ここで、（ａ）が図１、３の構成を用いた場合の結果であり、（ｂ）は、導光部２０及びウィンドウ３０を用いず、同じ入射角でレーザ光１００を直接生体上皮Ｆに入射させた場合の結果である。ここで、侵襲型の血糖値測定方法を用いて測定された血糖値は、真の血糖値を表しているものと推定される。レーザ光１００の照射回数は１回当たり２５６ショットであり、測定時間は約３０秒である。
　図４において、（ａ）（ｂ）どちらの場合においても、規格化された光強度は、血糖値の増大に伴い減少する。これは、波長９．２６μｍのレーザ光１００が上皮間質液中のグルコースで吸収されたことに起因する。しかしながら、この回帰直線に対して、（ｂ）の場合には±１０．３％のばらつきが存在するのに対し、（ａ）の場合には、このばらつきが図中で無視できる程度（±２％程度）まで減少している。このため、特に（ａ）の場合には、光検出器４０で計測された光強度と真の血糖値とは１対１に対応し、検出器４０で計測された光強度のみから１対１で真の血糖値を求めることができる。このため、複雑な統計解析等は不要であり、図１に示された単純な装置構成で、血液中のグルコース濃度（血糖値）を測定することができる。
　なお、上記の例では、一回の測定に要する約３０秒の間、生体上皮Ｆをウィンドウ３０に安定して接触させることは必ずしも容易ではなく、初めての被験者においては精度良く測定を実施するのが困難である場合もあった。このため、励起光源１１として、パルス状の波長１．０６４μｍの励起光を１００Ｈｚの繰り返しで発振することができるＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザを用いて複数の被験者に対して血糖値を測定した。この場合、レーザ光の照射回数は１回当たり２５６ショットであるが、レーザの繰り返し数が１００Ｈｚであるため、測定時間は約３秒と大幅に短縮されている。更に、この場合には、光検出器４０とモニター用光検出器１６として、液体窒素冷却が不要であるが出力のＳ／Ｎ比が液体窒素冷却の場合と比べて劣る電子冷却型のＨｇＣｄＴｅ検出器を用いた。なお、その他の構成例は上述した例と同様である。
　グルコース３７ｇを水約２００ｍｌに溶かした水溶液を被験者（健常者）に経口摂取させ、その後の血糖値を調べる経口ブドウ糖負荷試験（Ｏｒａｌ　Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　Ｔｅｓｔ：ＯＧＴＴ）を被験者Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄに対して行った。図５は、この際に採血型の血糖値測定方法を用いて血糖値を測定した結果と、上記の構成によってモニター用光検出器１６と光検出器４０との信号比（規格化された光強度）を、異なる血糖値について測定した場合の、これらの対応関係を示す。
　図５において、規格化された光強度は、血糖値の増大に伴い減少する。侵襲型の血糖値測定方法との比較による誤差の精度は、被験者Ａの場合で±９％（下段）、±６％（上段）、被験者Ｂ、Ｃ、Ｄにおいてそれぞれ±５．５％、±１２．５％、±１９．５％となった。これらの値はＩＳＯの基準である±２０％以内の測定精度を満たしており、市販の侵襲型の血糖値測定器と遜色ないデータが得られている。この場合、１回の照射時間はわずか３秒程度で測定が完了するため、生体上皮Ｆをウィンドウ３０に安定して接触させるための特別な工夫は不要であり、初めての被験者においても市販の血糖値測定器と同等以上の精度で測定が可能となる。さらに、侵襲型の血糖値測定器よりも遙かに短時間で且つ簡便に測定することができ、患者のストレスを大幅に低減することができる。このように、レーザ光１００の繰り返し周波数は高いことが好ましく、１Ｈｚ以上とすることが好ましい。
　また、実際には、拡散反射光２００（波長λ１）の光強度は、グルコース以外の要因、例えば皮膚による入射光の吸収、あるいは間質液中におけるグルコース以外の成分の影響も受ける。グルコースによる吸収が特に大きくなる波長にλ１を設定することによって、グルコース以外の要因による吸収の影響を小さくすることができる。また、例えば、同一被験者に対して図４の特性を予め得れば、グルコース以外の要因による吸収の影響が時間的に変動しない場合には、血糖値の時間変動は正確に算出される。あるいは、同一被験者でなくとも、例えば、人種、性別、年齢等に応じて図４の特性を得れば、血糖値の測定精度を高めることができる。
　上記のＯＧＴＴを４人の健常者（Ａ～Ｄ）に対して異なる日に複数回行い、侵襲型（採血）によって血糖値を測定すると同時に、上記の方法によって得られた規格化された光強度を用い、図５における近似直線から血糖値を算出した。これによって、採血によって得られた血糖値と上記の方法（非侵襲型）によって得られた血糖値との間の比較を多くのデータについて行った結果を図６に示す。
　実際には、血糖値センサは医療行為のために用いられ、この場合には、実際の血糖値の絶対値に応じて、許容される測定誤差は異なる。すなわち、血糖値の絶対値が小さな場合（健常者と認められる場合）と、血糖値の絶対値が大きな場合（治療が必要である場合）では、許容される測定誤差は異なる。この点を考慮して、一般的に、血糖値センサの評価には、その測定結果の誤差が患者に対する医療措置の適正性に対して与える影響を主眼として導入されたクラークエラーグリッド分析が用いられる（Ｃｌａｒｋｅ　ＷＬ、Ｃｏｘ　Ｄ、Ｇｏｎｄｅｒ－Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ　ＬＡ、Ｃａｒｔｅｒ　Ｗ、Ｐｏｈｌ　ＳＬ、”Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ａｃｃｕｒａｃｙ　ｏｆ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　ｆｏｒ　Ｓｅｌｆ－Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ　ｏｆ　Ｂｌｏｏｄ　Ｇｌｕｃｏｓｅ”、Ｄｉａｂａｔｅｓ　Ｃａｒｅ、Ｖｏｌ．１０、ｐ６２２～６２８（１９８７年））。クラークエラーグリッド分析においては、図６のような対応関係の図が、正確な測定であると認められる範囲をＡゾーン（最も望ましい範囲）として設定される。
　Ａゾーンとしては、血糖値が７５ｍｇ／ｄｌ未満で±１５ｍｇ／ｄｌ以内、血糖値が７５ｍｇ／ｄｌ以上では±２０％以内がＡゾーンとなる。図６の結果より、測定点の大部分（９５％以上）がＡゾーンに入り、それ以外の測定点も、全てＡゾーンの境界の極近傍に存在した。すなわち、上記のような規格化された光強度を用いることによって、臨床的に充分な精度で血糖値を測定することができる。
　なお、上記の例では、モニター用光検出器１６を光検出器４０と共に用い、拡散反射光２００の規格化された光強度を用いて血糖値を算出したが、レーザ光１００の安定性が高い場合、あるいは他の方法によってレーザ光１００の変動がモニターできる場合には、モニター用光検出器１６、ビームスプリッタ１５は不要である。この場合には、規格化された光強度の代わりに、光検出器４０の検出強度（出力）を用いることができる。あるいは、他の方法でモニターされたレーザ光１００の変動によって補正係数を算出し、この補正係数をモニター用光検出器１６で検出された光強度の代わりに用いることができる。
　ただし、グルコース以外の要因による吸収の影響も考慮することにより、血糖値の測定精度をより高めることができる。このためには、レーザ光１００として、２種類の波長のレーザ光を用いることが有効である。この点について以下に説明する。
　上記の測定においては、レーザ光１００の波長は、グルコースによる大きな吸収が認められる９．２６μｍとされた。このように、グルコースによる吸収の大きな波長λ１のレーザ光１００（第１のレーザ光）と共に、グルコースによる吸収の影響のほとんどない波長λ２のレーザ光１００（第２のレーザ光）も同時に用いることができる。すなわち、レーザ光１００として、２波長のレーザ光を用いることができる。
　このように２波長を用いる場合の血糖計２の構成を、図１に対応させて図７に示す。この血糖計２においても、血糖計１で用いられた導光部２０、ウィンドウ３０が同様に用いられる。ただし、ここで用いられる光源５０と、拡散反射光の光強度を検出するための構成が異なる。光源５０においては、励起光源１１、ミラー１３、集光レンズ１４、ビームスプリッタ１５が同様に用いられ、モニター用光検出器１６も同様に用いられる。
　図８は、ここで用いられるＯＰＯ５２の構成を図２に対応させて示す図である。この場合には、入射側半透鏡５２１と出射側半透鏡５２２との間に、非線形光学結晶（第１の非線形光学結晶）５２３と、これとは異なる非線形光学結晶（第２の非線形光学結晶）５２４とが直列に設けられる。ここでは、単一の励起光１０１を用いて、非線形光学結晶５２３によって波長λ１の第１のレーザ光１００Ａと、非線形光学結晶５２４によって波長λ２の第２のレーザ光１００Ｂが同時に発振される。第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂは、同一の光路で生体上皮Ｆに入射し、それぞれに対応した第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂが同一の光路で導光部２０（出射側導波路２２）から出射する。
　この構成においては、２波長のレーザ光を単一の光源５０で発振させることができる。この際に、高精度の調整が要求される光軸合わせを波長毎に行うことは不要であり、同一光路で第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂを用いることができる。すなわち、光パラメトリック発振器を光源に用いることにより、２波長のレーザ光で導光部２０等を用いることが特に容易に行われる。この際、第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂの光強度を共に高めることができる。
　ここでは、この出射光は、半透鏡である波長選別ビームスプリッタ６０に入射する。波長選別ビームスプリッタ６０は、表面において、特定の波長域の光を透過させるためのコーティングが施された半透鏡であり、波長λ１の第１の拡散反射光２００Ａは波長選別ビームスプリッタ６０を透過し、波長λ２の第２の拡散反射光２００Ｂは波長選別ビームスプリッタ６０で反射されるように設定することができる。このため、光検出器（第１の光検出部）４０Ａをこの透過光の光路上に、光検出器（第２の光検出部）４０Ｂをこの反射光の光路上に設置すれば、光検出器４０Ａは第１の拡散反射光２００Ａの光強度を、光検出器４０Ｂは第２の拡散反射光２００Ｂの光強度を、それぞれ検出することができる。なお、波長選別ビームスプリッタ６０における第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂの透過、反射の関係を逆転させてもよい。
　この場合に血糖値を算出する方法を以下に説明する。図９（ａ）（ｂ）（ｃ）は、吸光度と波数（＝２π／波長）の関係（吸光度スペクトル）を、３種類のグルコース濃度について模式的に示す図であり、（ａ）から（ｃ）に向かってグルコース濃度が高くなっている。ここで、波長λにおける吸光度は、（入射光における波長λの光強度－透過光における波長λの光強度）／（入射光における波長λの光強度）に対応し、入射光はレーザ光（第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂ）、透過光は拡散反射光（第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂ）に対応する。このため、レーザ光の光強度が一定であれば、吸光度は拡散反射光の強度から一義的に算出できる。波長λ１は、前記と同様にグルコースによる吸収の大きな波長であり、前記のように例えば９．２６μｍとされる。一方、波長λ２は、これとは逆にグルコースによる吸収が無視できる程度に小さな波長であり、例えば８．４７μｍとされる。このようなλ１、λ２は、非特許文献１に示されたＦＴＩＲ測定のスペクトルを参照して設定することができる。グルコース濃度が最も低い（ａ）の場合における波長λ１の吸光度をＩ１０、波長λ２の吸光度をＩ２０、これよりもグルコース濃度が高い（ｂ）の場合における波長λ１の吸光度をＩ１１、波長λ２の吸光度をＩ２１、最もグルコース濃度が高い（ｃ）の場合における波長λ１の吸光度をＩ１２、波長λ２の吸光度をＩ２２とする。図４、５の特性は、波長λ１における吸光度と血糖値の関係に対応する。
　ここで、グルコース以外の要因による吸収の影響は、波長λ１における吸光度、波長λ２における吸光度のどちらにも表れる。このため、図４における規格化された光強度の代わりに、図９に示されるように、吸光度比Ｒ＝（波長λ１における吸光度Ｉ１）／（波長λ２における吸光度Ｉ２）を、図４における規格化された光強度（波長λ１における吸光度Ｉ１）の代わりに用いることにより、グルコース以外の要因による吸収の影響が無視できない場合でも、血糖値を高精度で算出することができる。この場合には、吸光度比Ｒとして、図９に示されたＲ０、Ｒ１、Ｒ２を用いることができるため、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２を測定し、これに対応した血糖値を侵襲法によって予め求めれば、図１０に示されるようなＲと血糖値の関係を予め求めることができる。これにより、以降は、波長λ１における拡散反射光２００の光強度から波長λ１における吸光度、波長λ２における拡散反射光２００の光強度から波長λ２における吸光度を算出し、吸光度比Ｒを求めれば、図１０の特性から血糖値を算出することができる。これによって、例えば、人種、性別、年齢等によらずに血糖値を正確に算出することができる。
　このように、光検出器４０Ａで検出された第１の拡散反射光２００Ａの光強度と、光検出器４０Ｂで検出された第２の拡散反射光２００Ｂの光強度を用いて、上記のように血糖値を算出することができる。ただし、ここでも、光検出器４０Ａで検出された第１の拡散反射光２００Ａの光強度の代わりに、光検出器４０Ａで検出された第１の拡散反射光２００Ａの光強度をモニター用光検出器１６で検出された第１のレーザ光１００Ａあるいは第２のレーザ光１００Ｂの光強度で規格化した光強度を用いることによって、より精密な測定を行うことができる。この場合には、ビームスプリッタ１５の設定によって、モニター用光検出器１６が第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂのどちらかを検出するように設定することができる。第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂは共に単一のＯＰＯ５２を用いて発振されるため、光強度のモニター用（規格化用）には、第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂのどちらをモニター用光検出器１６で検出する設定としてもよい。あるいは、第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂの混合光をそのままモニター用光検出器１６で検出してもよい。あるいは、拡散反射光と同様に、モニターされるレーザ光も波長選別ビームスプリッタで分岐させ、各波長毎にモニター用光検出器を用い、波長毎に規格化された光強度を用いて上記の算出を行ってもよい。
　上記の構成では、波長の異なる第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂが単一の光源５０から同時に発振されて用いられた。その後、これらの各々によって得られた第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂが波長選別ビームスプリッタ６０を用いて分離され、光検出器４０Ａ、４０Ｂでそれぞれ検出された。しかしながら、例えば、第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂが入射側導波路２１に入射する前に回転可能な波長選別フィルタを透過する構成とすることもできる。この場合には、波長選別フィルタの設定角度（回転角度）に応じてこれを透過する波長を、λ１、λ２のいずれかとすることができ、波長選別フィルタの回転に際して第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂのうちのいずれかが交互に生体上皮Ｆに入射し、これに応じて第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂが交互に切り替わり出力される。この場合には、上記の波長選別ビームスプリッタ１５は不要であり、図１の構成と同様に単一の光検出器４０を用いて第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂの光強度がそれぞれ検出可能であり、上記と同様に血糖値を算出できる。この場合には第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂの同時検出は不可能となるが、波長選別フィルタの回転速度を速くすることによって、第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂの検出タイミングのずれを例えばミリ秒オーダーとすることができる。血糖値の時間変化率を考慮した場合に、このずれは無視できる程度である。
　グルコースに対する吸収の大きな波長であるλ１は、吸収スペクトルから適宜設定できるが、λ１は、約７μｍ～約１１μｍの範囲内、好ましくは約９．０～約９．５μｍの範囲内（上記の例では９．２６μｍ）から設定することが可能である。 一方、グルコースに対する吸収が小さな波長であるλ２も、同様に設定することができ、上記の例では、λ２＜λ１とされたが、λ２＞λ１としてもよい。第２のレーザ光１００Ｂはレファレンスとして用いるため、波長λ１の光と比較してグルコースに対する吸収の差が大きくなる波長をλ２として設定することが好ましい。λ１、λ２は、共に光パラメトリック発振器で高出力で発することのできる中赤外域である波長２．５～１２μｍの範囲内から設定することが好ましい。
　上記のように、λ１の１波長のみを用いる場合、λ１、λ２の２波長を用いるどちらの場合においても、例えば、非特許文献１や特許文献３に記載のような、スペクトル計測等は不要である。また、多変量解析等の複雑な処理も不要である。血糖値の算出は、レーザ光１００（第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂ）のパルス毎に得られる。このため、レーザ光１００の繰り返し周波数を高くして多くのパルス毎の測定結果を得た後で、パルス毎に算出された血糖値の統計処理を行うことにより、血糖値の測定精度を更に高めることができる。
　レーザ光１００の繰り返し周波数は、励起光源１１の繰り返し周波数で定まる。こうした場合において、受動ＱスイッチＹｂ：ＹＡＧレーザまたは受動ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザ（ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザ）が好ましく、特に受動ＱスイッチＹｂ：ＹＡＧレーザを好ましく用いることができる。この繰り返し周波数は１Ｈｚ以上とすることが好ましく、短時間で測定が完了する繰り返し周波数である約５Ｈｚ～約１ｋＨｚが好ましく、約１０Ｈｚ～約１００Ｈｚが特に好ましく用いられる。
　前記の通り、上記の血糖計あるいは血糖値測定方法において実際に測定されるのは、上皮間質液中のグルコース濃度である。この場合には、吸収が大きいために体内の奥深くまで侵入せず、かつグルコースの水酸基による吸収を精密に測定できる中赤外光を用いることは、特に好ましい。この際、図１、７における法線方向を基準とした入射角θが小さい場合には、表皮からより深く光は進入し間質液中のグルコースによる吸収が大きくなる一方、水による吸収も大きくなるため、検出される拡散反射光の強度が低下する。逆に、θが大きい場合には、光は生体深く進入しないが、逆に上皮間質液にも十分届かず、グルコースによる吸収変化を捉えにくくなる。このため、血糖値を測定するという観点において、θには特に好ましい範囲が存在する。このため、入射角θを精密に制御することが必要となる。こうした場合において、上記のように入射側導波路２１、出射側導波路２２が設けられた導波部を用いることにより、この入射角度は厳密に制御される。
　図１１は、図１における法線方向を基準とした入射角θを６０°、６５°、７０°とした場合において検出された波長λ１＝９．２６μｍの場合の光検出器４０の出力の経時変化を、被験者のグルコース摂取後から測定した結果である。θが大きくなるにつれて、レーザ光１００の侵入深さが浅くなり、より皮膚近くにおける値が測定される。
　また、図１２は、食後における健常者Ａの血糖値を侵襲法（採血による測定）で測定した値の時間経過と、θ＝６５．５°として上記の方法によって測定された光検出器４０の出力強度（入力強度で規格化）の時間経過である。一般的に、食後には血糖値が一時的に上昇し、その後減少することが知られており、図１２における血糖値の変化は、このように変化している。血糖値が上昇する場合にはグルコースによる吸収が大きくなるために出力強度は減少する。図１２の結果より、侵襲法による血糖値の変化とこの出力強度の変化が対応していることが明らかである。
　以上の結果より、少なくともθが約６０～約７０°の範囲では、光検出器４０の出力の絶対値は異なるが、グルコース濃度の変化が確認されており、θ＝６５°の場合には、特に摂取後のグルコース濃度の減少が明確に確認できる。このため、少なくともθ＝６５°の場合に認識されたグルコース濃度は、θ＝６５°の場合に対応する深さにおける皮下間質液中のグルコース濃度となるが、測定すべき本来の血糖値に近いものと推定できる。なお、図１１においては、各θ毎の光検出器４０の出力が示されているが、各θ毎に図４等の特性を予め算出することによって、グルコース濃度に換算することができる。θは、前記の通り、導光部２０の構造によって定められる。ただし、入射側導波路２１を用いない場合でも充分な光強度のレーザ光１００を入射角θで生体上皮Ｆに入射させることが可能な限りにおいて、導光部に入射側導波路を設ける必要はない。なお、図１１においては、θ＝６０°、６５°、７０°のデータが示されているが、少なくともθが３５°～８５°の範囲内において測定が可能である。
　上記の例では、血糖値（血液中のグルコース濃度）を測定する場合について説明したが、ＯＰＯを用いて発振できる中赤外域（波長約２．５～約１２μｍ）のレーザ光（波長λ１）を用いて吸収が測定可能な血中物質、例えば脂質に対しても同様の測定を行うことができる。この際、同様の中赤外域において、その吸収が無視できる波長λ２が設定できれば、上記と同様に、更にその測定精度を高めることができる。すなわち、上記の血中物質濃度測定装置、血中物質濃度測定方法は、こうした特性をもつ任意の血中物質に対して適用することができる。この際、ＯＰＯにおいて用いられる非線形光学結晶や励起光源は、λ１、λ２の設定に応じて選択することができる。励起光源としては、同様にパルス状の励起光をＯＰＯにおいて発振できる光源であれば、同様に用いることができる。こうした場合においても、２つの非線形光学結晶を配列した単一の光パラメトリック発振器を同様に用いることができるため、測定装置全体の構成を単純とすることができる。また、複雑な解析方法を用いることも同様に不要である。
　更に、上記の光源１０、５０と同様の波長、かつ同様にパルス状の繰り返し発振が可能である光源として、炭酸ガス（ＣＯ２）レーザ発振器を用いることもできる。周知のように、ＣＯ２レーザ発振器は、発光に寄与する遷移における振動準位の設定によって９．１～１０．８μｍの帯域で調整可能な波長のレーザ光を発振する。このため、例えばグルコースに対する吸収の大きな波長であるλ１を９．２μｍ、グルコースに対する吸収が小さな波長であるλ２を１０．２μｍとし、λ１、λ２の波長のレーザ光を交互に発振させることもできる。
　また、ＣＯ２レーザ発振器を用いる場合には、高速半導体スイッチング素子を用いることにより、立ち上がり及び立ち下がり時間が１０ｎｓ程度であり１０～５０ｎｓのパルス幅をもつレーザ光を１Ｈｚ以上で繰り返し発振することができる。この際、パルスの尖塔出力は１０Ｗ～１ｋＷとすることができる。このため、ＣＯ２レーザ発振器を上記の光源１０、５０の代わりに用いることもできる。
１、２　血糖計（血中物質濃度測定装置）
１０、５０ 光源
１１　励起光源
１２、５２　ＯＰＯ（光パラメトリック発振器）
１３　ミラー
１４　集光レンズ
１５　ビームスプリッタ
１６　モニター用光検出器（モニター用光検出部）
２０　導光部
２１　入射側導波路
２２　出射側導波路
３０　ウィンドウ
３０Ａ　スリット
４０　光検出器（光検出部）
４０Ａ　光検出器（第１の光検出部）
４０Ｂ　光検出器（第２の光検出部）
６０　波長選別ビームスプリッタ
１００　レーザ光
１００Ａ　第１のレーザ光
１００Ｂ　第２のレーザ光
１２１、５２１　入射側半透鏡
１２２、５２２　出射側半透鏡
１２３　非線形光学結晶
２００　拡散反射光
２００Ａ　第１の拡散反射光
２００Ｂ　第２の拡散反射光
５２３　第１の非線形光学結晶
５２４　第２の非線形光学結晶
Ｆ　生体上皮（生体）

Claims (21)

  1. 　生体の血液中に含まれる物質の濃度を測定する血中物質濃度測定装置であって、
    　２．５μｍ～１２μｍの範囲の波長をもち前記物質に吸収される第１のレーザ光を発振するレーザ発振器と、
    　前記第１のレーザ光を前記生体に導き、かつ前記第１のレーザ光によって発生した前記生体からの第１の拡散反射光を導く導光部と、
    　前記第１の拡散反射光の光強度を検出する光検出部と、
    　を具備することを特徴とする血中物質濃度測定装置。
  2. 　前記導光部は、
    　前記第１のレーザ光を前記生体に導く入射側導波路と、前記第１の拡散反射光を前記光検出部に導く出射側導波路を具備することを特徴とする請求項１に記載の血中物質濃度測定装置。
  3. 　前記導光部は、３５°～８５°の入射角で前記第１のレーザ光を前記生体に導くことを特徴とする請求項２に記載の血中物質濃度測定装置。
  4. 　前記レーザ発振器は、
    　前記第１のレーザ光とは異なる波長をもち励起光源から発せられた励起光を用い、第１の非線形光学結晶によって前記第１のレーザ光を発振する光パラメトリック発振器であることを特徴とする請求項２又は３に記載の血中物質濃度測定装置。
  5. 　前記励起光源は、受動ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザ、又は受動ＱスイッチＹｂ：ＹＡＧレーザであることを特徴とする請求項４に記載の血中物質濃度測定装置。
  6. 　前記励起光源は、１Ｈｚ以上の繰り返し周波数でパルス状の前記励起光を発振することを特徴とする請求項５に記載の血中物質濃度測定装置。
  7. 　前記レーザ発振器は、炭酸ガスレーザ発振器であることを特徴とする請求項２又は３に記載の血中物質濃度測定装置。
  8. 　前記レーザ発振器は、２．５～１２μｍの範囲でかつ前記第１のレーザ光とは異なる波長をもち前記物質に対する吸収特性が前記第１のレーザ光よりも小さな第２のレーザ光を発振し、
    　前記導光部において、
    　前記入射側導波路は前記第２のレーザ光を前記生体に導き、前記出射側導波路は前記第２のレーザ光によって発生した第２の拡散反射光を前記光検出部に導くことを特徴とする請求項４から請求項６までのいずれか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  9. 　前記光パラメトリック発振器は、前記励起光を用いて前記第２のレーザ光を発振する第２の非線形光学結晶を具備することを特徴とする請求項８に記載の血中物質濃度測定装置。
  10. 　前記光パラメトリック発振器において、前記第１の非線形光学結晶と前記第２の非線形光学結晶とは、光路上で直列に配列されたことを特徴とする請求項９に記載の血中物質濃度測定装置。
  11. 　前記レーザ発振器は、２．５～１２μｍの範囲でかつ前記第１のレーザ光とは異なる波長をもち前記物質に対する吸収特性が前記第１のレーザ光よりも小さな第２のレーザ光を発振し、
    　前記導光部において、
    　前記入射側導波路は前記第２のレーザ光を前記生体に導き、前記出射側導波路は前記第２のレーザ光によって発生した第２の拡散反射光を前記光検出部に導くことを特徴とする請求項７に記載の血中物質濃度測定装置。
  12. 　前記レーザ発振器は、１Ｈｚ以上の繰り返し周波数でパルス状の前記第１のレーザ光及び前記第２のレーザ光を発振することを特徴とする請求項１１に記載の血中物質濃度測定装置。
  13. 　前記導光部と前記生体との間に挿入され、前記第１のレーザ光及び前記第２のレーザ光を透過させる材料で構成され、前記導光部と前記生体との間に挿入され前記生体と密着した状態において、前記生体との間に前記第１のレーザ光及び前記第２のレーザ光が通過する空隙が形成される形状をもつウィンドウを具備することを特徴とする請求項８から請求項１２までのいずれか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  14. 　前記物質はグルコースであり、
    　前記第１のレーザ光の波長が７．０μｍ～１１μｍの範囲とされたことを特徴とする請求項１から請求項１３までのいずれか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  15. 　生体の血液中に含まれる物質の濃度を測定する血中物質濃度測定方法であって、
    　２．５μｍ～１２μｍの範囲の波長をもち前記物質に吸収される第１のレーザ光を前記生体に照射することによって発生した第１の拡散反射光の光強度より、前記生体の上皮間質液中における前記物質の濃度を測定することを特徴とする血中物質濃度測定方法。
  16. 　前記第１のレーザ光を３５°～８５°の入射角で前記生体に導くことを特徴とする請求項１５に記載の血中物質濃度測定方法。
  17. 　前記第１のレーザ光を光パラメトリック発振によって発振することを特徴とする請求項１５又は１６に記載の血中物質濃度測定方法。
  18. 　前記第１のレーザ光を炭酸ガスレーザ発振器によって発振することを特徴とする請求項１５又は１６に記載の血中物質濃度測定方法。
  19. 　２．５～１２μｍの範囲の波長をもち前記物質に対する吸収特性が前記第１のレーザ光よりも小さな第２のレーザ光を前記生体に照射し、
    　前記第１の拡散反射光の光強度と、前記第２のレーザ光によって発生した第２の拡散反射光の光強度より、前記生体の上皮間質液中における前記物質の濃度を測定することを特徴とする請求項１５から請求項１８までのいずれか１項に記載の血中物質濃度測定方法。
  20. 　前記第１のレーザ光の光路と前記第２のレーザ光の光路、前記光強度を検出する光検出部に入射する前記第１の拡散反射光の光路と前記光検出部に入射する前記第２の拡散反射光の光路、をそれぞれ重複させることを特徴とする請求項１９に記載の血中物質濃度測定方法。
  21. 　前記物質はグルコースであり、
    　前記第１のレーザ光の波長を７．０μｍ～１１μｍの範囲とすることを特徴とする請求項１５から請求項２０までのいずれか１項に記載の血中物質濃度測定方法。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019049694A1 (ja) 2017-09-05 2019-03-14 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 レーザー装置、光源および測定装置
JP2021500534A (ja) * 2017-10-27 2021-01-07 フンボルト‐ウニヴェルズィテート ズ ベルリンＨｕｍｂｏｌｄｔ−Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ Ｚｕ Ｂｅｒｌｉｎ 不均一試料の性質を決定するための予め画定された波長範囲を有する測定光を含む光音響法
JP2021505871A (ja) * 2017-12-04 2021-02-18 ディアモンテク、アクチェンゲゼルシャフトＤｉａＭｏｎＴｅｃｈ ＡＧ 物質を分析するためのデバイスおよび方法
WO2022071442A1 (ja) 2020-09-30 2022-04-07 ライトタッチテクノロジー株式会社 血中物質濃度測定装置及び血中物質濃度測定方法
JP7205002B1 (ja) * 2022-02-17 2023-01-16 三菱電機株式会社 非侵襲物質分析装置
WO2023195453A1 (ja) 2022-04-06 2023-10-12 ライトタッチテクノロジー株式会社 血中物質濃度測定装置、血中物質濃度測定方法、及びプログラム
JP7439456B2 (ja) 2019-10-28 2024-02-28 株式会社リコー 生体情報測定装置、及び生体情報測定方法
WO2024057553A1 (ja) 2022-09-17 2024-03-21 ライトタッチテクノロジー株式会社 血中物質濃度測定装置、血中物質濃度測定方法及びプログラム

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210085186A1 (en) * 2018-05-09 2021-03-25 National Institutes For Quantum And Radiological Science And Technology Tissue identification device, tissue identification system, method of identifying tissue, and storage medium
CN110514617A (zh) * 2018-05-22 2019-11-29 泰科电子(上海)有限公司 浓度检测装置、浓度监控装置和太阳能热水器
JP7080480B2 (ja) * 2018-07-19 2022-06-06 有限会社ティ・エス・イー 非侵襲血中糖計測計
CN112351735B (zh) * 2018-07-20 2024-01-30 桐生电子开发有限责任公司 血糖值变化量测定装置
WO2020130571A1 (ko) * 2018-12-19 2020-06-25 전자부품연구원 비침습형 혈액 검사 장치 및 그 방법
KR20200095939A (ko) * 2019-02-01 2020-08-11 현대자동차주식회사 비침습적인 광학식 내부 물질 감지기
KR20200119501A (ko) 2019-04-10 2020-10-20 삼성전자주식회사 생체정보 추정 장치 및 방법
CN112641443A (zh) * 2019-10-12 2021-04-13 潍坊学院 一种用于无损检测皮下组织液中葡萄糖的装置
CN112683851A (zh) * 2021-03-22 2021-04-20 宁波普瑞柏生物技术股份有限公司 蛋白浓度检测分析方法、装置及其应用
KR102511907B1 (ko) * 2021-05-26 2023-03-20 건국대학교 글로컬산학협력단 광학 모듈을 이용한 비침습적 생체물질 당농도 측정 시스템 및 방법
CN113675719A (zh) * 2021-07-16 2021-11-19 西安电子科技大学 一种可调谐长波中红外超快激光光源装置
DE102021132135A1 (de) * 2021-12-07 2023-06-07 OSRAM Opto Semiconductors Gesellschaft mit beschränkter Haftung Verfahren zum ermitteln einer stoffkonzentration und detektoranorndung
WO2023167804A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Illumina, Inc. Analog circuit to compensate bias offset in amplifier array

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006051778A1 (ja) * 2004-11-12 2006-05-18 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. 生体情報測定用光学素子およびそれを用いた生体情報測定装置
WO2007141859A1 (ja) * 2006-06-08 2007-12-13 Omron Healthcare Co., Ltd. 精度よく生体成分を非侵襲に計測できる生体成分計測装置
JP2008046246A (ja) * 2006-08-11 2008-02-28 Advantest Corp 光生成装置および該装置を備えたテラヘルツ光生成装置
WO2014033465A1 (en) * 2012-08-30 2014-03-06 Iti Scotland - Scottish Enterprise Long wavelength infrared detection and imaging with long wavelength infrared source

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2606991A1 (de) * 1976-02-20 1977-08-25 Nils Dr Med Kaiser Geraet zur bestimmung des gehaltes von stoffwechselprodukten im blut
JPS5483474A (en) 1977-12-15 1979-07-03 Citizen Watch Co Ltd Wristwatch with pulsimeter
US4259963A (en) 1979-07-03 1981-04-07 Albert Huch Multi-purpose transducer for transcutaneous blood measurements
US5370114A (en) 1992-03-12 1994-12-06 Wong; Jacob Y. Non-invasive blood chemistry measurement by stimulated infrared relaxation emission
US6040578A (en) 1996-02-02 2000-03-21 Instrumentation Metrics, Inc. Method and apparatus for multi-spectral analysis of organic blood analytes in noninvasive infrared spectroscopy
US5666956A (en) 1996-05-20 1997-09-16 Buchert; Janusz Michal Instrument and method for non-invasive monitoring of human tissue analyte by measuring the body's infrared radiation
JPH11178799A (ja) * 1997-12-22 1999-07-06 Matsushita Electric Works Ltd 生体表層組織の分析方法及びその装置
CN1117548C (zh) * 1998-06-09 2003-08-13 徐州医学院 无创血糖测量仪
US6748250B1 (en) 2001-04-27 2004-06-08 Medoptix, Inc. Method and system of monitoring a patient
WO2003021239A1 (fr) 2001-08-28 2003-03-13 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Appareil de mesure d'information sur un composant particulier
JP2007518443A (ja) * 2003-07-09 2007-07-12 グルコン インク 装着可能なグルコメータ
JP4363130B2 (ja) 2003-09-04 2009-11-11 パナソニック電工株式会社 光学的血糖値測定用ピックアップ
JP4362075B2 (ja) * 2004-02-09 2009-11-11 Ｈｏｙａ株式会社 双眼鏡
CN1950026B (zh) * 2004-05-11 2012-06-20 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于无创血液分析的测量头
US20080062400A1 (en) 2004-05-26 2008-03-13 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Optical Element for Measuring Bioinformation and Bioinformation Measuring Device Using the Same
CN1771010A (zh) 2004-06-10 2006-05-10 松下电器产业株式会社 生物体信息测定装置、标准元件及该装置的使用方法
KR20070043768A (ko) * 2004-07-01 2007-04-25 비보메디칼 인코포레이티드 비-침습성 포도당 측정
GB0501826D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-09 Melys Diagnostics Ltd Apparatus for measurement of analyte concentration
US20090128805A1 (en) 2005-06-07 2009-05-21 Omron Healthcare Co., Ltd Biological component measuring sensor
CN101263388A (zh) * 2005-06-14 2008-09-10 道明资产公司 非侵入性检测人类受检体中葡萄糖的方法和设备
US20060281982A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Diasense, Inc. Method and apparatus for the non-invasive sensing of glucose in a human subject
US8140139B2 (en) 2005-06-14 2012-03-20 Dominion Assets, Llc Method and apparatus for the non-invasive sensing of glucose in a human subject
US20070093702A1 (en) * 2005-10-26 2007-04-26 Skyline Biomedical, Inc. Apparatus and method for non-invasive and minimally-invasive sensing of parameters relating to blood
US7729734B2 (en) * 2006-03-07 2010-06-01 Andreas Mandelis Non-invasive biothermophotonic sensor for blood glucose monitoring
DE102006036920B3 (de) * 2006-08-04 2007-11-29 Nirlus Engineering Ag Verfahren zur Messung der Glukosekonzentration in pulsierendem Blut
JP5243719B2 (ja) * 2006-09-25 2013-07-24 パナソニック株式会社 生体信号測定具及びこれを用いた生体信号測定方法
JP2008086705A (ja) 2006-10-05 2008-04-17 Sanyo Electric Co Ltd 測定補助材およびそれを用いた光学測定方法
WO2008114398A1 (ja) 2007-03-20 2008-09-25 Pioneer Corporation 生体情報計測装置
EP2120713A2 (en) 2007-03-21 2009-11-25 Lumidigm, Inc. Biometrics based on locally consistent features
US9041923B2 (en) 2009-04-07 2015-05-26 Rare Light, Inc. Peri-critical reflection spectroscopy devices, systems, and methods
JP2012191969A (ja) * 2011-03-14 2012-10-11 Shinshu Univ 生体情報測定装置
TWI519277B (zh) * 2011-03-15 2016-02-01 明達醫學科技股份有限公司 皮膚光學診斷裝置及其運作方法
JP2012194451A (ja) 2011-03-17 2012-10-11 Nec Corp 光モジュールのロック機構
DE102011051949B4 (de) 2011-07-19 2017-05-18 Leica Microsystems Cms Gmbh Wechselvorrichtung für ein Mikroskop
CN103096225B (zh) * 2011-11-03 2018-05-18 北京美尔斯通科技发展股份有限公司 骨传导麦克风
CN202446185U (zh) * 2012-01-09 2012-09-26 陈黎敏 气压止血带保护衬垫
US9488602B2 (en) 2012-01-13 2016-11-08 National Institutes For Quantum And Radiological Science And Technology Radioactive substance detection device, radiation source location visibility system, and radioactive substance detection method
WO2014011159A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Draeger Medical Systems, Inc. Medical sensors with placement sensing technology
CN202932921U (zh) * 2012-11-12 2013-05-15 刘海艳 一种检验科用安全防刺伤微量采血器
JP6371774B2 (ja) * 2012-11-13 2018-08-15 ヴァイアヴィ・ソリューションズ・インコーポレイテッドＶｉａｖｉ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ． 携帯型分光器
CN103675266A (zh) * 2013-11-14 2014-03-26 成都领御生物技术有限公司 一种量子点标记的试条卡
CN104269680A (zh) * 2014-10-14 2015-01-07 安徽理工大学 一种防触电安全插座

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006051778A1 (ja) * 2004-11-12 2006-05-18 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. 生体情報測定用光学素子およびそれを用いた生体情報測定装置
WO2007141859A1 (ja) * 2006-06-08 2007-12-13 Omron Healthcare Co., Ltd. 精度よく生体成分を非侵襲に計測できる生体成分計測装置
JP2008046246A (ja) * 2006-08-11 2008-02-28 Advantest Corp 光生成装置および該装置を備えたテラヘルツ光生成装置
WO2014033465A1 (en) * 2012-08-30 2014-03-06 Iti Scotland - Scottish Enterprise Long wavelength infrared detection and imaging with long wavelength infrared source

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3248544A4 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019049694A1 (ja) 2017-09-05 2019-03-14 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 レーザー装置、光源および測定装置
JP6551898B1 (ja) * 2017-09-05 2019-07-31 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 レーザー装置、光源および測定装置
US11482831B2 (en) 2017-09-05 2022-10-25 National Institutes for Quantum Science and Technology Laser device, light source, and measurement apparatus
JP2021500534A (ja) * 2017-10-27 2021-01-07 フンボルト‐ウニヴェルズィテート ズ ベルリンＨｕｍｂｏｌｄｔ−Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ Ｚｕ Ｂｅｒｌｉｎ 不均一試料の性質を決定するための予め画定された波長範囲を有する測定光を含む光音響法
JP2021505871A (ja) * 2017-12-04 2021-02-18 ディアモンテク、アクチェンゲゼルシャフトＤｉａＭｏｎＴｅｃｈ ＡＧ 物質を分析するためのデバイスおよび方法
JP7254080B2 (ja) 2017-12-04 2023-04-07 ディアモンテク、アクチェンゲゼルシャフト 物質を分析するためのデバイスおよび方法
JP7439456B2 (ja) 2019-10-28 2024-02-28 株式会社リコー 生体情報測定装置、及び生体情報測定方法
WO2022071442A1 (ja) 2020-09-30 2022-04-07 ライトタッチテクノロジー株式会社 血中物質濃度測定装置及び血中物質濃度測定方法
JP7205002B1 (ja) * 2022-02-17 2023-01-16 三菱電機株式会社 非侵襲物質分析装置
WO2023157164A1 (ja) * 2022-02-17 2023-08-24 三菱電機株式会社 非侵襲物質分析装置
WO2023195453A1 (ja) 2022-04-06 2023-10-12 ライトタッチテクノロジー株式会社 血中物質濃度測定装置、血中物質濃度測定方法、及びプログラム
WO2024057553A1 (ja) 2022-09-17 2024-03-21 ライトタッチテクノロジー株式会社 血中物質濃度測定装置、血中物質濃度測定方法及びプログラム

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Varadan et al. Noninvasive biosensor for hypoglycemia

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