WO2016113205A1 - Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung - Google Patents

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WO2016113205A1 PCT/EP2016/050338 EP2016050338W WO2016113205A1 WO 2016113205 A1 WO2016113205 A1 WO 2016113205A1 EP 2016050338 W EP2016050338 W EP 2016050338W WO 2016113205 A1 WO2016113205 A1 WO 2016113205A1
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Carl Friedrich Nising
Nicole BIBER
Michael Koch
Jutta Meyer
Matthias Beat WITTWER
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Definitions

  • the present application relates to new 2,5-disubstituted 6- (pentafluoroethyl) pyrimidin-4 (3H) -one derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.
  • Chemotactic cytokines or chemokines may be present in most tissues, such as the heart, kidney, and lung, as well as vessels, as part of the immune response to tissue injury or inflammatory stimuli, e.g. bacterial toxins. They are critically responsible for the recruitment of specific leukocyte subpopulations (such as neutrophils, monocytes, basophils, eosinophils, effector T cells, dendritic cells) to the site of inflammation [Mackay, Nature Immunol. 2 (2), 95-101 (2001)].
  • leukocyte subpopulations such as neutrophils, monocytes, basophils, eosinophils, effector T cells, dendritic cells
  • chemokines thus play a central role in the development and course of numerous inflammatory diseases by the recruitment of inflammatory cells [Schall, Cytokine 3, 165-183 (1991); Schall et al., Curr. Opin. Immunol. 6, 865-873 (1994)]. In addition to the chemotactic effect, chemokines are also involved in the regulation of hematopoiesis, cell proliferation, angiogenesis or tumor growth.
  • chemokines are classified into four distinct subgroups (CXC, CC, C and CX3C) [Bacon et al., J. Interferon Cytokine Res. 22 (10), 1067-1068 (2002 )].
  • the largest family includes the CC chemokines, which also include the classic inflammatory chemokines, such as the MCPs (monocyte chemoattractant protein), whose expression in most tissues is associated with tissue damage or infection via pro-inflammatory cytokines, e.g.
  • chemokines identified in humans bind to specific chemokine receptors belonging to the family of G protein-coupled receptors.
  • the CC chemokine receptor CCR2 is activated, among others, on the surface of macrophages, monocytes, B cells, activated T cells, dendritic cells, and epithelial cells Endothelial cells express and bind the inflammatory chemokines MCP-1 (CCL2), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), and MCP-4 (CCL13). MCP-1 appears to be the only ligand to selectively bind to CCR2 [Struthers and Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278-1298 (2010)].
  • MCP-1 is expressed by cardiomyocytes, mesangial cells, alveolar cells, T-lymphocytes, macrophages and monocytes [Deshmane et al., J. Interferon Cytokine Res. 29, 313-326 (2009)].
  • the CC chemokine receptor CCR2 is also the only characterized "high affinity" receptor for MCP-1 [Struthers and Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278-1298 (2010)]. In humans, CCR2 is expressed on the majority of blood monocytes [Tacke and Randolph, Immunobiology 211, 609-618 (2006)].
  • CCR2 CCR2 activation by MCP-1 plays a crucial role in the infiltration and activation of monocytes [Dobaczewski and Frangogiannis, Frontiers in Bioscience Sl, 391-405 (2009); Charo and Ransohoff, N. Engl. J. Med. 354 (6), 610-621 (2006)] in the context of the cellular immune response as well as in chronic inflammatory processes, eg in the heart and in the kidney.
  • This infiltration of monocytes and their differentiation into macrophages is also a second source of proinflammatory modulators such as TNF-OC, IL-8, IL-12 and matrix metalloproteases (MMPs).
  • MMPs matrix metalloproteases
  • CCR2 mediates the migration of monocytes from the bone marrow and their subsequent immigration into inflammatory areas [Carter, Expert Opin. Ther. Patents 23 (5), 549-568 (2013)].
  • fibrocytes appear to be formed from the population of CCR2 + monocytes [Dobaczewski and Frangogiannis, Frontiers in Bioscience Sl, 391-405 (2009)], suggesting a role for CCR2 in fibrosis (eg, the lung or liver).
  • CCR2-mediated monocyte migration is also one of the first steps in the development of atherosclerosis [Gu et al., Mol. Cell 2 (2), 275-281 (1998)].
  • CCR2 / MCP-1 Cellular responses mediated by CCR2 / MCP-1 are involved in numerous diseases, such as cardiomyopathies, myocardial infarction, myocarditis, chronic heart failure, diabetic kidney disease, acute renal damage, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, atherosclerosis, chronic inflammatory bowel disease (IBD), diabetes, neuropathic pain, macular degeneration, angiogenesis and cancer [Struthers and Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278-1298 (2010); Carter, Expert Opin. Ther. Pat. 23 (5), 549-568 (2013); Higgins et al., Chemokine Research, Basic Research and Clinical Application, Vol. II, Birkhäuser-Verlag, 115-123 (2007)].
  • Neutrophils accumulate in the infarcted myocardium in the first hours after ischemia with a maximum accumulation after one day.
  • monocytes and macrophages dominate cell infiltrate in the first two weeks after infarction [Nahrendorf et al., Circulation 121, 2437-2445 (2010)]. This is accompanied by an upregulation of MCP-1 [Hayasaki et al., Circ. J. 70 (3), 342-351 (2006)].
  • Neutrophils as well as monocytes and macrophages produce locally proteolytic enzymes as well as reactive oxygen species (ROS) and thereby damage cardiomyocytes that have survived the ischemic period.
  • ROS reactive oxygen species
  • CCR2-deficient mice show a reduction in infarct size and reduced remodeling after myocardial infarction [Hayasaki et al., Circ. J. 70 (3), 342-351 (2006)].
  • MCP-1-deficient mice show attenuated remodeling after myocardial infarction [Dewald et al., Circ. Res. 96 (8), 881-889 (2005)].
  • ApoE_ ⁇ mice a markedly improved infarct healing in blockade of the CCR2 receptor shows [Majmudar et al., Circulation 127 ', 2038-2046 (2013)].
  • the CC chemokine receptor CCR1 is expressed on the surface of many immune cells and non-immune cells, such as macrophages, monocytes, B cells, CD4 + T cells, CD8 + T cells, NK cells, basophils, eosinophils, mast cells, neutrophil granulocytes , dendritic cells, Kupffer cells, astrocytes, neurons, mesenchymal stem cells, osteoblasts and osteoclasts [Karash et al. , Curr. Top. Med. Chem. 14 (13), 1553-1573 (2014)].
  • non-immune cells such as macrophages, monocytes, B cells, CD4 + T cells, CD8 + T cells, NK cells, basophils, eosinophils, mast cells, neutrophil granulocytes , dendritic cells, Kupffer cells, astrocytes, neurons, mesenchymal stem cells, osteoblasts and osteoclasts [Karash et al. ,
  • CCRl binds at least 7 different ligands: CCL3 (MIP-1c), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL14, CCL15 and CCL23.
  • CCRl plays an important role in the migration of monocytes into inflamed tissue. It seems to be particularly important here that in addition to migration CCRl mediated also integrins such as Mac-1 (CDl lb) are up-regulated, whereby a firm adhesion of the leukocytes is mediated to the endothelium.
  • CDl lb Mac-1
  • the chemokine receptor CCR1 thus has a non-redundant significance for leukocyte adhesion to activated endothelium, an important step in transendothelial migration [Anders et al., Kidney Int. 69, 29-32 (2006)]. Furthermore, activated monocytes themselves can secrete the CCRI ligand CCL3 and thus initiate the migration of further monocytes into inflamed tissue. This suggests that CCR1 and its ligands play an important role in the maintenance of chronic inflammation. CCRl-mediated signal transduction also contributes to the inflammatory process through increased T-cell activation and Tnl / Tiü polarization. Accordingly, the chemokine receptor CCR1 is associated with a variety of diseases such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, COPD, Alzheimer's disease, atherosclerosis, and inflammatory kidney disease.
  • diseases such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, COPD, Alzheimer's disease, atherosclerosis, and
  • the CC chemokine receptor CCR5 is also expressed on numerous immune cells and non-immune cells, such as monocytes, macrophages, CD4 + T cells, CD8 + T cells, NK cells, basophils, mast cells, dendritic cells, astrocytes, microglial cells. Cells, neurons, osteo- blasts, Kupffer cells, hepatic stellate cells, vascular endothelial cells, and vascular smooth muscle cells [Karash et al, Curr. Top. Med. Chem. 14 (13), 1553-1573 (2014)].
  • Known ligands of CCR5 are CCL3 (MIP-1 oc), CCL4 (MIP-1 ⁇ ) and CCL5 (RANTES).
  • chemokines CCL8, CCL13 and CCL11 can also activate CCR5, albeit at a lower potency [White et al, Pharmacol. Rev. 65, 47-89 (2013)].
  • the chemokine CCL5 which can be produced by T cells, but also by platelets, macrophages, fibroblasts and endothelial cells, induces the migration / recruitment of T cells, NK cells, mast cells and basophils.
  • the incidence of CCR5-positive cells is observed in numerous inflammatory diseases such as atherosclerosis, graft rejection, colitis, arthritis, multiple sclerosis and liver fibrosis.
  • CCR5 / CCL5 is believed to play a role in enhancing inflammation in various "sterile", ie pathogen-free, inflammatory responses.
  • CCR5 also plays an important role as a co-receptor / entry factor for CCR5-tope HIV strains.
  • Individuals with a homozygous deletion in the CCR5 coding region (CCR5 ⁇ 32) are resistant to HIV infections [Pease and Horuk, Expert Opin. Ther. Patents 19 (2), 199-221 (2009); Marques et al, Expert Opinion. Ther. Targets 17 (12), 1439-1460 (2013)].
  • the object of the present invention was thus to identify and provide new substances which act as potent antagonists of the CCR2 receptor and moreover have a significant CCR1 and CCR5 antagonistic active component.
  • Such compounds should be particularly suitable for the treatment and / or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic disorders.
  • WO 2004/018435-A1 describes substituted pyrimidine derivatives as modulators of the activity of chemokine receptors, in particular CXCR2.
  • WO 2011/114148-A1 and WO 2012/041817-A1 disclose bicyclic pyrimidine derivatives as antagonists of the CCR2 receptor.
  • WO 95/11235-A1 WO 03/051906-A2
  • WO 03/072107-A1 WO 2004 / 111014-A1
  • WO 2005/026148-A1 WO 2005/095381-A1
  • WO 2009/019656-A1 WO 2010/144345-A1
  • WO 2011/022440-A2 substituted aryl and heteroaryl compounds which appear suitable as modulators of the PI3K-AKT-mTOR signaling pathway, in particular for the treatment of neurodegenerative disorders.
  • WO 2007/048734-A1 discloses 2-pyrazolylpyrimidines for controlling phytopathogenic harmful fungi.
  • JP 07-196628-A [Chem. Abstr. 123: 340181] describes a process for the preparation of perfluoroalkylpyrimidines.
  • WO 93/08169-A1 discloses various 6- (perfluoroalkyl) pyrimidine-4 (3H) -one derivatives as synthesis intermediates for the preparation of substituted 4-aminopyrimidines which act as angiotensin II antagonists.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, wherein at least one of the two radicals R 1 and R 2 is different from hydrogen, and
  • (Iii) one or two times, same or different, with a radical selected from the group fluorine, chlorine, bromine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C alkyl, cyclopropyl, phenyl, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C Alkoxy, (C 1 -C 4 -alkoxymethyl, (Trifluoromethyl) sulfanyl, (Ci-C 4 ) -alkylsulfanyl, (Ci-C 4 ) -alkylsulfinyl, (Ci-C 4 ) -alkylsulfonyl, amino, mono- (Ci-C4) -alkylamino, di (Ci -C4) -alkylamino and (Ci-C4) -alkylcarbonyl- amino and (iv) can be fused with a phenyl or pyridyl ring, which
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), mentioned below, are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds of the invention are also N-oxides of the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, Fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, benzoic acid and embonic acid.
  • mineral acids for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, Fumar
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts derived from customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts), zinc salts and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16C - As exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, Af, Af-diisopropylethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, choline, procaine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, Af-methylmorpholine, Af-methylpiperidine, arginine , Lysine and 1,2-ethylenediamine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salt
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • 6- (pentafluoroethyl) pyrimidin-4 (3H) -one derivatives of the formula (I) according to the invention can also be obtained in the tautomeric pyrimidine-4 (1H) -one form ( ⁇ ) or 4-hydroxypyrimidine form (I). (See Scheme 1 below), both tautomeric forms being expressly encompassed by the present invention
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • an isotopic variant of a compound of the invention in this case, a compound is understood in which at least one atom is exchanged within the inventive compound for another atom of the same atomic number, but with a different atomic mass than the usual or predominantly occurring in nature atomic mass.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), ⁇ (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging body half-life or reducing the required dose of the active ingredient; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments by using corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to compounds according to the invention.
  • (C 1 -C 4) -Alkyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • (C 1 -C 4) -alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, -propoxy, isopropoxy, -butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy.
  • (C 1 -C 4) -alkoxymethyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms which is linked to the rest of the molecule via a methylene group [-CH 2 -] bound to the O atom.
  • methoxymethyl, ethoxymethyl, "-propoxymethyl, isopropoxymethyl butoxymethyl and tert-butoxymethyl.
  • (C 1 -C 4) -alkylsulfanyl [also referred to as (C 1 -C 4) -alkylthio] is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which is linked via an S atom to the rest of the molecule.
  • Examples which may be mentioned are methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, isobutylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • Mono- (C 1 -C 4) -alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylbutylamino and tert-butylamino.
  • Di- (C 1 -C 4) -alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms.
  • (C 1 -C 4) -Alkylcarbonylamino in the context of the invention is an amino group having a straight-chain or branched alkylcarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and is linked via the carbonyl group to the N-atom.
  • alkylcarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and is linked via the carbonyl group to the N-atom.
  • 5- or 6-membered aza-heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms, which contains a ring nitrogen atom and moreover one or two further, identical or different ring heteroatoms may contain from the series N, O and S and which is linked via a ring carbon atom or alternatively, if it allows the valence, via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2-oxazolyl (isoxazolyl), 1,3-oxazolyl, 1,2-thiazolyl (isothiazolyl), 1,3-thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1, 2,4-triazolyl, 1, 2,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, 1, 3,4-oxadiazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, pyridyl, Pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1, 2,4-triazinyl and 1, 3,5-triazinyl.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with a substituent.
  • A is CH 2 or O
  • R 1 is chlorine, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • a particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • A is O, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is chlorine, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl and R 2 is chlorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 3 is pyrazolyl, 1, 2-oxazolyl, 1, 3-oxazolyl, 1, 2-thiazolyl, 1, 3-thiazolyl, imidazolyl, 1, 2,3-triazolyl or 1, 2,4-triazolyl, which is a - or doubly, identically or differently, may be substituted by a radical selected from the group chlorine, trifluoromethyl, methyl, hydroxy, methoxy, methylsulfanyl and amino, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 3 is pyrazolyl, 1, 2-oxazolyl, 1, 2-thiazolyl, imidazolyl or 1, 2,3-triazolyl, which are mono- or disubstituted, identical or different, with a radical selected from the series Chloro, trifluoromethyl, methyl, hydroxy, methoxy, methylsulfanyl and amino may be substituted, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 3 is pyrazolyl, 1, 2-oxazolyl, 1, 2-thiazolyl or imidazolyl, which may be fused with a phenyl or pyridyl ring, which in turn may be substituted by fluoro, chloro, methyl, trifluoromethyl or methoxy, and their salts, solvates and solvates of salts.
  • Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 3 is pyridyl, pyrimidinyl or pyridazinyl, which may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of chlorine, trifluoromethyl, methyl, hydroxy, methoxy, methylsulfanyl and amino, and their salts, solvates and Solvates of salts.
  • Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 3 is amino, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
  • A stands for O
  • R 1 is chloro, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 2 is chloro and R 3 is pyrazolyl, 1, 2-oxazolyl, 1,3-oxazolyl, 1, 2-thiazolyl, 1,3-thiazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1, 2,4-triazolyl, pyridyl or pyrimidinyl which may each be substituted by methyl, hydroxy, methoxy, methylsulfanyl or amino, or represents amino, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • A stands for O
  • R 1 is chlorine, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 2 is chlorine
  • R 3 is pyrazolyl, 1, 2-thiazolyl, pyridyl or pyrimidinyl, which may each be substituted by hydroxy, methoxy, methylsulfanyl or amino, or is amino, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that
  • a 1 is CH 2 or O.
  • T 1 is methyl, ethyl, propyl or is-butyl
  • a 2 is O or S, in the form of an alkali metal salt or in the presence of a base with a compound mel (V)
  • Suitable inert solvents for process step (II) + (III) -> (IA) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, -P -propanol, isopropanol, -B-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons or chlorinated hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as acetone.
  • alcohols such as methanol, ethanol, -P -propanol, isopropanol, -B-butanol or tert-butanol
  • ethers such as
  • DMF N-dimethylformamide
  • DMA N, N-dimethylacetamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMPU dimethyl sulfoxide
  • DMPU dimethyl sulfoxide
  • DMPU dimethyl sulfoxide
  • DMPU dimethyl sulfoxide
  • DMPU dimethyl sulfoxide
  • DMPU dimethyl sulfoxide
  • DMPU dimethyl sulfoxide
  • ⁇ N-methylpyrrolidinone
  • methanol, ethanol, 1, 4-dioxane or N, N-dimethylformamide is used.
  • the compound of the formula (III) is preferably used in
  • suitable bases are in particular alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, or conventional tertiary amine bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine or 4-N, N-dimethylaminopyridine.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali metal alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide
  • conventional tertiary amine bases such as tri
  • reaction (II) + (III) -> (IA) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 70 ° C to + 120 ° C, with the aid of a microwave apparatus of Advantage can be.
  • the process step (IV) + (V) -> (IB) is generally carried out in a temperature range of + 80 ° C to + 150 ° C in a correspondingly high-boiling inert solvent, such as ethylene glycol, bis (2-methoxyethyl) ethers, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidinone (II).
  • ethylene glycol is used.
  • Suitable bases for this reaction are, in particular, alkali metal hydroxides, such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates, such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates, such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert. Butylate, or alkali metal hydrides such as sodium or potassium. Cesium carbonate is preferably used.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert.
  • Butylate, or alkali metal hydrides such as sodium or potassium.
  • Cesium carbonate is preferably used.
  • a peroxide or a peracid such as hydrogen peroxide, potassium permanganate, potassium monopersulfate, peracetic acid or meta-chloroperbenzoic acid.
  • a variant of the preparation method [A] described above consists in that, instead of the ⁇ -ketoester (II), a corresponding methylenol ether derivative of the formula (XIV) (as E / Z isomer mixture)
  • methylenol ethers can be prepared in a known manner by treating the ⁇ -ketoester (II) with trimethyloxonium tetrafluoroborate in the presence of a base such as, for example, potassium tert-butoxide or 1,8-bis (N, N-dimethylamino) naphthalene ("proton sponge"). ).
  • a base such as, for example, potassium tert-butoxide or 1,8-bis (N, N-dimethylamino) naphthalene ("proton sponge").
  • the methylation reaction is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 20 ° C in an inert solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane.
  • the compounds of the formula (II) in turn can be prepared by reacting [Al] with a ⁇ -keto ester of the formula (VI) in which T 1 has the abovementioned meaning, in the presence of a base with a compound of the formula (VII)
  • R and R have the abovementioned meanings and represents a leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, a compound of the formula (II-A)
  • T, R and R have the meanings given above, alkylated or
  • T 1 , R 1 and R 2 have the meanings given above, acylated.
  • Inert solvents for process step (VI) + (VII) -> ( ⁇ - ⁇ ) are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or Bis (2-methoxyethyl) ether, or dipolar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethylsulfoxide (DMSO), N -Methylpyrrolidinone ( ⁇ ) or NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU).
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl
  • Suitable bases for this reaction are in particular alkali metal carbonates such as sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or tertiary amine bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine or 4-N, N-dimethylaminopyridine. Preference is given to using N, N-diisopropylethylamine as the base.
  • the reaction (VI) + (VII) -> (II-A) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 150 ° C, preferably at + 20 ° C to + 100 ° C.
  • an alkylation catalyst such as, for example, lithium chloride or bromide, sodium or potassium iodide, tetra-n-butylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride, is advantageous.
  • Suitable inert solvents for process step (VIII) + (IX) -> (II-B) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, Methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1, 2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons or chlorinated hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as acetonitrile, Butyronitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneure
  • Alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, or amides such as lithium or potassium bis (trimethyl silyl) amide or lithium diisopropylamide.
  • sodium hydride is used.
  • reaction (VIII) + (IX) -> (II-B) is usually carried out in a temperature range of + 120 ° C.
  • the compounds of the formula (V) can be prepared by reacting a ⁇ -keto ester of the formula (VI) analogously to process [A] in which T 1 has the abovementioned meaning, with a compound of the formula (III) in which R 3 has the abovementioned meaning, or a salt thereof, to give a compound of the formula (X)
  • the subsequent bromination of (X) to compound (V) is preferably carried out with the aid of elemental bromine, N-bromosuccinimide (NBS) or 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin in an inert solvent, such as dichloromethane, Chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF) or acetic acid, within a temperature range of -78 ° C to + 50 ° C.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • DMF N-dimethylformamide
  • Aza-heteroaryl ring can alternatively be prepared by reacting a compound of formula (II)
  • Het * is within the scope of R 3 above for an optionally substituted or fused 5-membered aza-heteroaryl ring as shown, containing an NH-group, implements.
  • the reaction (XII) + (XIII) -> (IC) is usually in a temperature range of + 100 ° C to + 200 ° C in a high-boiling inert solvent such as toluene, N, N-dimethylformamide (DMF ), NN-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidinone ( ⁇ ).
  • a non-nucleophilic base For example, potassium carbonate, sodium or potassium tert-butoxide or sodium hydride are suitable for this purpose.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent antagonists of the CCR2 receptor, which additionally have a significant CCR1 and CCR5-antagonistic active component.
  • the compounds are therefore particularly suitable for the treatment and / or prevention of diseases, in particular of cardiovascular, renal, inflammatory, allergic and / or fibrotic diseases.
  • cardiovascular diseases are understood as meaning, for example, the following diseases: acute and chronic heart failure, arterial hypertension, coronary heart disease, acute coronary syndrome, myocardial infarction (STEMI, NSTEMI), acute myocardial infarction, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, autoimmune Cardiac disorders (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathies), shock, atherosclerosis, cardiac hypertrophy, cardiac fibrosis, atrial and ventricular arrhythmias, transitory and ischemic attacks, stroke, preeclampsia, inflammatory cardiovascular diseases, peripheral and cardiovascular diseases, peripheral circulatory disorders, arterial Pulmonary hypertension, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, arterial and venous thrombosis, thromboembolic disorders, edema such as pulmonary edema, brain edema, renal edema or heart failure bedi edema
  • cardiac insufficiency includes both acute and chronic manifestations of heart failure, as well as more specific or related forms thereof, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects
  • Heart valve failure heart failure in heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid valve insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac memory diseases, diastolic heart failure, systolic heart failure and
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of kidney diseases, in particular of acute and chronic renal insufficiency as well as of acute and chronic kidney failure.
  • the term acute renal insufficiency includes acute manifestations of kidney disease, renal failure and / or renal insufficiency with and without dialysis, as well as underlying or related renal diseases, such as renal hypoperfusion, ischemic kidney disease (AKI), intradialytic hypotension, volume depletion ( eg due to dehydration or blood loss), shock, acute glomerulonephritis, hemolytic uremic syndrome (HUS), vascular catastrophe (arterial or venous thrombosis or embolism), cholesterol embolism, acute Bence Jones kidney in plasmocytoma, acute supra- or subvesical drainage obstruction, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection and immune complex-induced kidney disease, tubular dilatation, hyperphosphatemia, acute renal diseases that may be characterized by the need for dialysis, and partial resections of the kidney, dehydrata tion by forced diuresis, uncontrolled hypertension with malignant hypertension, urinary tract obstruction, urinary tract infections and amyloidosis
  • renal hypoperfusion
  • chronic renal insufficiency encompasses chronic manifestations of kidney disease, renal failure and / or renal insufficiency with and without dialysis, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomeruli pathologies, glomerular and tubular proteinuria, renal edema, hematuria, primary, secondary and chronic glomerulonephritis, membranous and membranoproliferative glomerulonephritis, Alport's syndrome, glomerulosclerosis, tubulointerstitial diseases, nephropathic diseases such as primary and congenital kidney disease, nephritis, renal immunological diseases such as kidney transplant Rejection and immune complex-induced kidney disease, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive n
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hypercalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hypercalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prevention of polycystic kidney disease (PCKD) and the syndrome of inadequate ADH secretion (SIADH).
  • PCKD polycystic kidney disease
  • SIADH syndrome of inadequate ADH secretion
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prevention of pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), of acute Lung injury (ALI), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke induced emphysema), cystic fibrosis (CF), cardiogenic shock, aneurysms, sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory kidney disease, chronic enteritis (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis), pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory syndrome
  • ALI acute Lung injury
  • pulmonary fibrosis pulmonary emphysema (e
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prevention of asthmatic disorders of varying degrees of severity with intermittent or persistent course (refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma), of various forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiolitis obliterans, bronchiectasis, pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, farmer's lung and related diseases, cough and Colds (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal irritation (including rhinitis, vasomotor rhinitis and seasonal, allergic rhinitis, eg hay fever) and polyps.
  • intermittent or persistent course refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma
  • bronchitis chronic bronchitis,
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prevention of fibrous diseases of the internal organs, such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibroid diseases of the eye .
  • the term fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, cardiomyopathy, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a consequence of diabetes, bone marrow fibrosis, peritoneal fibrosis and similar fibrotic diseases, scleroderma, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgery), diabetic retinopathy and proliferative vitroretinopathy.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prevention of metabolic diseases, such as obesity and type 2 diabetes, which are also associated with chronic inflammation, further for the treatment and / or prevention of neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease, multiple Sclerosis and ischemic brain damage, as well as pain, especially neuropathic pain.
  • metabolic diseases such as obesity and type 2 diabetes, which are also associated with chronic inflammation
  • neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease, multiple Sclerosis and ischemic brain damage, as well as pain, especially neuropathic pain.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prevention of cancers (skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors, leukemia, liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter , Prostate and genital tract, as well as malignant tumors of the lymphoproliferative system such as Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma), gastrointestinal and abdominal disorders (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagus, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, colitis, proctitis , Pruritis ani, diarrhea, celiac disease, hepatitis, chronic hepatitis, liver fibrosis, liver cirrhosis, pancreatitis and cholecystitis), skin diseases (allergic skin diseases, psoriasis,
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prevention of ophthalmological diseases such as, for example, glaucoma, age-related macular degeneration (AMD), dry (non-exudative) AMD, moist (exudative, neovascular) AMD, choroidal neovascularization (CNV ), diabetic retinopathy, atrophic changes of the retinal pigment epithelium (RPE), hypertrophic changes of the retinal pigment epithelium, macular edema, diabetic macular edema, retinal vein occlusion, choroidal retinal vein occlusion, macular edema due to retinal vein occlusion, angiogenesis in the anterior surface of the eye such as corneal angiogenesis for example after keratitis, corneal transplantation or Keratoplasty, corneal angiogenesis due to hypoxia (by extensive wearing of contact lenses), pterygium conjunctivae, subretinal edema and
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of elevated and high intraocular pressure as a result of traumatic hyphaema, periorbital edema, postoperative viscoelastic retention or intraocular inflammation.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prevention of uveitis.
  • the compounds of the invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of acute coronary syndrome, myocardial infarction, acute and chronic heart failure, acute and chronic renal failure and acute lung injury.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term "treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder To develop, to experience, to suffer or to have symptoms of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Another object of the present invention is thus the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • the present invention therefore further relates to medicaments containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients for this purpose are by way of example and preferably mentioned:
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds for example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
  • MMPs matrix metalloproteases
  • MMP-12 metallo-elastase
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular riociguat as well as those described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 and WO 2012/059549 described compounds;
  • soluble guanylate cyclase • NO and heme-independent activators of soluble guanylate cyclase, in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (cAMP) for example inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil or Lodenafil;
  • Prostacyclin analogs and IP receptor agonists such as by way of example and preferably iloprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol or NS-304;
  • Bronchodilatory agents by way of example and preferably from the group of beta-adrenergic receptor agonists, in particular albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, reproterol, salbutamol or salmeterol, and the group of anticholinergics, in particular ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide; anti-inflammatory agents, by way of example and preferably from the group of glucocorticoids, in particular prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone; Compounds which inhibit the soluble epoxide hydrolase (sEH), such as N, N'-di-cyclohexylurea, 12- (3-adam
  • Vasopressin receptor antagonists such as, by way of example and by way of illustration, Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan, Mozavaptan, Satavaptan, SR-121463, RWJ-676070 or BAY 86-8050;
  • Hypoglycemic agents by way of example and preferably from the group of biguanides, such as metformin, sulfonylureas, such as glibenclamide or glimeramide, glinides, such as repaglinide or nateglinide, DPP IV inhibitors, such as sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin, the glucosidase inhibitors such as acarbose or miglitol, and the amylin analogs such as pramlintide;
  • biguanides such as metformin, sulfonylureas, such as glibenclamide or glimeramide
  • glinides such as repaglinide or nateglinide
  • DPP IV inhibitors such as sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin
  • the glucosidase inhibitors such as acar
  • Hypertensive agents by way of example and by way of preference from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptors
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid rejection inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid rejection inhibitors,
  • the compounds according to the invention are used in combination with a kinase inhibitor, such as, by way of example and by way of illustration, ninabediban, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, Vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, lonafarnib, pelitinib, semaxanib, tandutinib or tipifarnib.
  • a kinase inhibitor such as, by way of example and by way of illustration, ninabediban, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafeni
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Tor antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan or azilsartan.
  • angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan or azilsartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethia
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, edoxaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA -1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, edoxaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA -1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reab tion inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) understood antagonists.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers polymeric bile
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds of the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, Implitapide BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, Implitapide BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers, dosing aerosols
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures) lipophilic suspensions
  • ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers eg, albumin
  • stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odor remedies include, among others, excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (eg, albumin), stabilizers
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 50 mg / kg and most preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight.
  • the amount is generally about 0.1 to 50 mg per inhalation.
  • Device type MS Thermo Scientific FT-MS; Device type UHPLC: Thermo Scientific UltiMate 3000; Column: Waters HSST3 C18, 1.8 ⁇ , 2.1 x 75 mm; Eluent A: 1: 1 water + 0.01% formic acid, eluent B: 1: 1 acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B -> 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.90 ml / min; UV detection: 210 nm / Optimum Integration Path 210-300 nm.
  • the reaction was then diluted with ethyl acetate, washed with water and the aqueous phase back-extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with water and dried over sodium sulfate. After being filtered off from the desiccant, it was evaporated in vacuo. After drying in a high vacuum, 38.3 g of the target compound were obtained (96% of theory, purity 90%). The product could be further reacted without further purification.
  • N-dimethylformamide was dropwise added 81 g (526 mmol) of phosphoryl chloride at -5 ° C to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. After stirring for 20 min at 0 ° C, 30 g (173 mmol) of ethyl 2- (carbamoylhydrazono) propanoate was added portionwise at 0 ° C to 5 ° C over 20 min. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 1 h and then at 80 ° C. for 3 h. stir. After cooling to room temperature, the mixture was carefully hydrolyzed by adding 600 ml of ice water and then adjusted to pH 10 by addition of sodium hydroxide.
  • the product contained about 18% of the corresponding methyl ester (methyl (2E / Z) -2- [4-chloro-3- (difluoromethyl) phenoxy] -4,4,5,5,5-pentafluoro-3 - Methoxypent-2-enoate) as a minor component.
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1
  • Example 7A 195 mg (1.33 mmol) of 1H-pyrazole-3-carboximidamide hydrochloride (Example 7A) were initially charged in 4 ml of 1,4-dioxane and treated with 245 mg (1.77 mmol) of potassium carbonate. The mixture was stirred for 10 min at room temperature and then with 200 mg (0.44 mmol) of ethyl 2- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenoxy] -4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxopentanoate ( Example 4A). The reaction mixture was then stirred for 1.5 hours in a microwave apparatus at 120 ° C.
  • Example 10A 4-methoxy-1H-pyrazole-3-carboximidamide hydrochloride
  • Example 10A 4-methoxy-1H-pyrazole-3-carboximidamide hydrochloride
  • Example 17A 100 mg (0.24 mmol) of ethyl 2- [4-chloro-3- (difluoromethyl) phenoxy] -4,4,5,5,5-pentafluoro-3-methoxy-pent-2-enoate (Example 17A) were dissolved in 2 ml of 1,4-dioxane and treated with 130 mg (0.94 mmol) of potassium carbonate and 69 mg (0.47 mmol) of 1H-pyrazole-3-carboximidamide hydrochloride (Example 7A). The reaction mixture was stirred at 100 ° C for 48 h.
  • Example 10 In analogy to Example 53, the example compounds listed in Table 10 were prepared by reacting the relevant amidines (carboximidamides) or their salts with the corresponding phenoxy-substituted 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-methoxypent-2-enoates were:
  • Example 19A 115 mg (0.23 mmol) of ethyl 2- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) phenoxy] -4,4,5,5,5-pentanucoro-3-methoxy-pent-2-enoate (Example 19A) were dissolved in 2 ml of 1,4-dioxane and with 129 mg (0.94 mmol) of potassium carbonate and 125 mg (0.47 mmol) of 1- (4-methoxybenzyl) -1H-l, 2,4-triazole-3-carboximid- amide (Example 13A ). The reaction mixture was stirred for 18 h at 100 ° C and then held in a microwave apparatus for 1 h at 120 ° C.
  • Example 73 35 mg (0.09 mmol) of 2-amino-5 - [(3,4-dichlorophenyl) sulfanyl] -6- (pentafluoroethyl) pyrimidin-4 (3H) -one (Example 73) were dissolved at room temperature in 3 ml of acetic acid and washed with 5 ⁇ hydrogen peroxide solution (30 wt .-% in water). The reaction mixture was stirred for 4 h at 45 ° C. Subsequently, another 5 ⁇ hydrogen peroxide solution (30 wt .-% in water) was added and the mixture stirred for 18 h at 50 ° C on.
  • the antagonistic effect of test substances on CCR2 was determined in a functional Ca 2+ release test.
  • the binding of CCL2 / MCP-1 to CCR2 leads to a conformational change of the receptor, which results in Gi / G q protein activation and intracellular signaling cascade. Among other things, this leads to an intracellular Ca 2+ release.
  • the test cell used was a human CCR2-transfected Chem-1 cell line (ChemiSCREEN TM CCR2B Calcium-Optimized FLIPR Cell Line, Merck Millipore).
  • the test substances were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at a concentration of 10 mM and used for a 10-point dose-response analysis in steps of 1: 3.16 serially in DMSO. thinned. According to the desired test concentrations, the substances were prediluted in Tyrode with 2 mM CaCl 2 and 0.05% BSA.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the cells cultured in DMEM high glucose [supplemented with 10% FCS, 1 mM pyruvate, 15 mM HEPES, 500 g / ml geniticin and non-essential amino acids (NEAA)] were cultured at 5000 cells / 25 ⁇ in 384 well, ⁇ CLEAR / black Seeded culture plates (Greiner, # 781092) and incubated at 37 ° C for 24 h.
  • the seeding medium consisted of DMEM high glucose [supplemented with 5% FCS, 1 mM pyruvate, 15 mM HEPES, 50 U / ml penicillin, 50 ⁇ g / ml streptomycin and nonessential amino acids (NEAA)].
  • the medium was then removed and the cells loaded with the dye Fluo-4 for 60 min at 37 ° C [25 ⁇ Tyrode with 3 ⁇ Fluo-4 AM (1 mM DMSO stock solution), 0.4 mg / ml Brilliant Black, 2.5 mM Probenicid, 0.03% Pluronic F-127].
  • the cells were pre-incubated with 10 ⁇ M of the test substances diluted in buffer for 10 min before adding 20 ⁇ M agonist solution (MCP-1 in Tyrode with 0.05% BSA). MCP-1 was used at the ECso equivalent concentration determined in a pre-test (usually about 5 nM).
  • the Ca 2+ release was monitored over a period of 120 sec in 1 sec increments in a proprietary fluorescence imaging instrument.
  • the molar concentration of the test substance which caused a 50% inhibition of the MCP-1 effect was determined by means of a 4-parameter logistics function (Hill function).
  • the antagonistic effect of test substances on CCR1 was also determined in a functional Ca 2+ release test.
  • the binding of CCL3 / MIP-10C to CCR1 leads to a conformational change of the receptor that has a Gi / Gq protein activation and intracellular signaling cascade result. Among other things, this leads to intracellular Ca 2+ release.
  • the test cell used was a human CCR1-transfected Chem-1 cell line (Chemical SCREEN TM CCR1 Calcium-Optimized FLIPR Cell Line, Merck Millipore, HTS005C).
  • test substances were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at a concentration of 10 mM and diluted serially in DMSO for a 10-point dose-response analysis in 1: 3.16 increments. According to the desired test concentrations, the substances were in Tyrode with
  • the cells cultured in DMEM high glucose [supplemented with 10% FCS, 1 mM pyruvate, 15 mM HEPES, 500 g / ml geniticin and non-essential amino acids (NEAA)] were cultured at 2000 cells / 30 ⁇ in 384 well, ⁇ CLEAR / black Seeded culture plates (Greiner, # 781092) and incubated at 37 ° C for 24 h.
  • the seeding medium consisted of DMEM without glucose [supplemented with 5% FCS, 400 ⁇ M glucose, 1 mM pyruvate, 15 mM HEPES, 50 U / ml penicillin, 50 ⁇ M streptomycin and non-essential amino acids (NEAA)]. Subsequently, the medium was removed and the cells loaded for 30 min at 37 ° C with the dye fluo-8 [25 ⁇ Tyrode with
  • MIP-1 oc PeproTech, # 300-08
  • MIP-loc was used at the ECso equivalent concentration determined in a pre-test (usually about 1 nM). The Ca 2+ release was monitored over a period of 180 sec in 1 sec increments in a proprietary fluorescence imaging instrument. The molar concentration of the test substance which caused a 50% inhibition of the MIP-loc effect (IC 50 value) was determined by means of a 4-parameter logistics function (Hill function).
  • the antagonistic effect of test substances on CCR5 was also determined in a functional Ca 2+ release test.
  • the binding of CCL3 / MIP-10C to CCR5 leads to a conformational change of the receptor, which results in Gi / G q protein activation and intracellular signaling cascade. Among other things, this leads to intracellular Ca 2+ release.
  • the test cell used was a human CCR5-transfected CHO-Kl cell line with aequorin (Euroscreen FAST-062A).
  • test substances were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at a concentration of 10 mM and serially diluted in DMSO for 10-point dose-response analysis in 1: 3.16 increments. According to the desired test concentrations, the substances were prediluted in Tyrode with 2 mM CaCl 2 and 0.05% BSA.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the cells cultured in DMEM / F 12 medium [supplemented with 10% FCS, 50 U / ml penicillin, 50 ⁇ ⁇ ⁇ streptomycin, 400 g / ml geniticin and 250 ⁇ g / ml zeocin] were transfected at 2,000 cells / 25 ⁇ into 384 seeded, ⁇ CLEAR / black cell culture plates (Greiner, # 781092) and incubated at 30 ° C for 24 h.
  • the seeding medium consisted of Opti-MEM [supplemented with 1% FCS, 50 U / ml penicillin, 50 ⁇ g / ml streptomycin and 5 ⁇ g / ml coelenterazine].
  • the cells were preincubated with 10 ⁇ of the test substances diluted in buffer for 10 min before adding 20 ⁇ agonist solution [ ⁇ -loc (PeproTech, # 300-08) in Tyrode with 0.05% BSA].
  • MIP-1a was used at the ECso equivalent concentration determined in a pre-test (usually about 3 nM). Ca 2+ release was monitored over a 90 second period in 1 sec increments in a proprietary fluorescence imaging instrument.
  • the molar concentration of the test substance which caused a 50% inhibition of the MIP-loc effect was determined by means of a 4-parameter logistics function (Hill function).
  • Hill function 4-parameter logistics function
  • the antagonistic effect of test substances on CCR2 was also determined in a ⁇ -arrestin test.
  • the PathHunter ⁇ -Arrestin GPCR Assay System (DiscoveRx Corporation, Ltd.) is a cell-based functional method for detecting the binding of ⁇ -arrestin to an activated receptor. Molecular basis is a ⁇ -galactosidase complementation, which is measured by the enzymatic conversion of a chemiluminescent substrate.
  • the test cell used was a murine CCR2-transfected U20S- ⁇ -arrestin cell line (93-0543C3, DiscoveRx Corporation, Ltd.).
  • test substances were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at a concentration of 10 mM and serially diluted in DMSO for 10-point dose-response analysis in 1: 3.16 increments. According to the desired test concentrations, the substances were prediluted in Tyrode with 2 mM CaCl 2 and 0.05% BSA.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the cells cultured in MEM Eagle (supplemented with 10% FCS, 50 U / ml penicillin, 50 g / ml streptomycin, 250 g / ml hygromycin, and 500 g / ml geniticin) were incubated with 2,000 cells / 25 ⁇ in 384 well, ⁇ CLEAR / seeded black Greiner cell culture plates (# 781092) and incubated at 37 ° C for 24 h.
  • the seeding medium consisted of Opti-MEM (supplemented with 1% FCS, 50 U / ml penicillin and 50 ⁇ g / ml streptomycin).
  • the cells were preincubated with 10 ⁇ of the test substances diluted in buffer for 10 min before adding 10 ⁇ agonist solution [murine MCP-1 (PeproTech, # 250-10) in Tyrode with 0.05% BSA].
  • the murine MCP-1 was used at the EC5o equivalent concentration determined in a preliminary test (usually about 3 nM). After incubation for 90 min at 37 ° C, the solution was removed, and with the aid of the PathHunter Detection Reagent (93-001, DiscoveRx Corporation, Ltd.), recruitment of ⁇ -arrestin to CCR2 was detected according to the manufacturer's instructions.
  • Luminescence was measured after 60 min of incubation in a proprietary luminescence imaging system. Meter.
  • the molar concentration of the test substance which caused a 50% inhibition of the MCP-1 effect was determined by means of a 4-parameter logistics function (Hill function).
  • Example No. IC50 MCP-1 [nM] Example No. IC50 MCP-1 [nM]
  • Test cells used were Chem-1 or Chem-5 cell lines transfected with the respective receptor (ChemiSCREEN TM CCR Calcium-Optimized FLIPR Cell Lines, Merck Millipore, CCR3: HTS008C, CCR4: HTS009C, CCR6: HTS011C, CCR7: HTS012C, CCR8: HTS013C; CCR9: HTS036C; CCR10: HTS014C).
  • Chem-1 or Chem-5 cell lines transfected with the respective receptor (ChemiSCREEN TM CCR Calcium-Optimized FLIPR Cell Lines, Merck Millipore, CCR3: HTS008C, CCR4: HTS009C, CCR6: HTS011C, CCR7: HTS012C, CCR8: HTS013C; CCR9: HTS036C; CCR10: HTS014C).
  • the substance test was performed with a FLIPR tetra instrument (Molecular Devices).
  • the respective agonist was added at a concentration corresponding to the ECso value.
  • the Ca 2+ release was measured over a period of 180 seconds.
  • test cells used were U20S or CHO-Kl- ⁇ arrestin cell lines transfected with the respective murine receptor (DiscoveRx Corporation, Ltd .; mCCR1: 93-0561C3; mCCR3: 93-0522C2; mCCR4: 93-0515C2; mCCR5: 93-0470C2; mCCR6: 93-0694C2; mCCR7: 93-0528C2; mCCR8: 93-0556C2; mCCR9: 93-0734C2).
  • the antagonistic effect of test substances on CCR2 (rat) and CCR5 (rat) was determined in functional Ca 2+ release tests using the Ca 2+ -sensitive photoprotein aequorin [Vakili et al., J. Immunol. 167, 3406 (2001); Fichna et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 317, 1150 (2006); Silvano et al., Mol. Pharmacol. 78, 925 (2010)].
  • the test cells used were CHO-Kl cell lines transfected with the respective receptor and aequorin (Euroscreen SA, rCCR2: FAST-0616A, rCCR5: FAST-0617A).
  • Luminescent detection of Ca 2+ release was performed using a Functional Drug Screening System 6000 (FDSS 6000) luminometer (Hamamatsu). The respective agonist was added at a concentration corresponding to the ECso value.
  • FDSS 6000 Functional Drug Screening System 6000
  • THP-1 cells The migration of THP-1 cells is analyzed by means of a CytoSelect 96-well cell migration assay (5 ⁇ m membrane pores), Fluormetric (BioCat GmbH) or a comparable assay, and the effect of test substances on the migration behavior is investigated.
  • macrophages are isolated from whole blood (from dog, pig or human) and used to perform a migration assay.
  • THP-1 cells are incubated with 9-cis retinoic acid for 7-24 h to initiate differentiation of the cells. During the incubation, the medium test substance is added and subsequently RNA was isolated (TRIzol ®, Invitrogen). After work-up of the RNA and reverse transcription (ImProm-II TM Reverse Transcription System, Promega A3800), a gene expression analysis on MCP-1 by means of TaqMan.
  • the blood is drawn in heparin monovettes (Sarstedt), then the blood is collected and pipetted 2.5 ml each into the wells of a 12-well plate. 2.5 ⁇ of solvent or test substance solution are added by pipette to each well, mixed on a plate shaker for about 5 minutes and then incubated for 20 min at 37 ° C. in an incubator. Thereafter, the addition of hMCP-1 (100 ng / ml), about 4 minutes of mixing on a plate shaker and then incubation for 4 h at 37 ° C in the incubator.
  • hMCP-1 100 ng / ml
  • mice Male Sprague Dawley rats (200-250 g, Charles River) are anesthetized with 5% isoflurane in the narcotic cage.
  • MCP-1 (10 ⁇ g in 200 ⁇ NaCl solution) is administered via the tail vein, thus inducing the recruitment of monocytes from the bone marrow.
  • the rats 60 minutes after administration of MCP-1, the rats are anaesthetized again, killed without pain and the blood picture (neutrophils, monocytes) determined (Advia 2120i, Siemens).
  • the effect of test substances on the MCP-1-induced increase in monocytes measured in the blood is investigated.
  • aMI Acute myocardial infarction
  • Male Wistar rats (280-300 g, Harlan Nederland) are intubated with 160 mg / kg ketamine, 8 mg / kg xylazine, intubated to a respiratory pump (ugo basile 7025 rodent, 0.4-0.5 liter / min, 60 x / min ) and ventilated with 60% compressed air / 40% O2.
  • the body temperature is maintained at 37-38 ° C by a heat mat.
  • analgesics 00:03 mg / kg sc Temgesic ® can optionally be added.
  • the surgical area is disinfected (eg with Cutasept ® ), the thorax of the animal is opened between the 3rd and 4th rib and fixed using a rib spreader.
  • the heart of the animal is dissected free under the heart ear and supported about 2 mm below the end of the ear with a 5-0 Prolene thread. Both ends of the thread are pushed through a PE50 punch and the thread ends are wound around a needle holder. Due to the resulting tension, the coronary artery of the left ventricle (LAD) is disconnected. A bulldog clamp is placed on the PE50 punch and thus occluded the LAD (occlusion time 30 minutes). After this time, release the Bulldog clamp and remove the PE50 punch; the thread remains. The thorax is closed again and the muscle layers and the epidermis are sewn up with coated Vicryl L 5-0 (V990H). Subsequently, Antisedan ® im is injected to abolish anesthesia.
  • LAD coronary artery of the left ventricle
  • the animals are anaesthetized again (2% isoflurane / compressed air / 02), and a pressure catheter (Miliar SPR-320 2F) is transferred to the left via the carotid artery after measuring the systemic blood pressure Introduced ventricle.
  • Heart rate, left ventricular pressure (LVP), left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP), contractility (dp / dt) and relaxation rate (tau) are recorded and evaluated using the Powerlab system (AD Instruments) and the LabChart software , Subsequently, a blood sample for determining the substance plasma levels and plasma biomarkers is taken and the Killed animals. The area at risk and infarct size are determined by perfusion with Evans Blue (0.2%) followed by TTC staining.
  • Male Wistar rats (280-300 g, Harlan Nederland) are anesthetized with 5% isoflurane in the anesthesia cage, intubated, connected to a respiratory pump (ugo basile 7025 rodent, 0.4-0.5 liter / min, 60 x / min) and with 5% enflurane / compressed air / C respirator.
  • the body temperature is maintained at 37-38 ° C by a heat mat.
  • 0.03 mg / kg sc Temgesic ® may be given as analgesic.
  • the thorax is opened laterally between the third and fourth ribs and the heart is exposed.
  • the left ventricular coronary artery is punctured with an occlusion suture (Prolene Ethicon 5-0, EH7401H) just below its origin (below the left atrium) and permanently ligated.
  • the thorax is closed again and the muscle layers and the epidermis are sewn up with coated Vicryl L 5-0 (V990H).
  • the surgical suture is wetted with spray plaster (eg Nebacetin ® N spray dressing, active substance neomycin sulfate) and then the anesthesia is stopped.
  • spray plaster eg Nebacetin ® N spray dressing, active substance neomycin sulfate
  • the occlusion thread can be placed around the LAD without closing it. After closing the thorax and a healing phase (up to 1 week later), the LAD occlusion is then performed by tightening the outward occlusion suture.
  • the animals are randomized by troponin determination and divided into individual treatment groups and a control group without substance treatment.
  • a "sham” group in which only the surgical procedure, but not the LAD occlusion was performed, carried along. Treatment with the test substance takes place over 8 weeks by gavage or by addition of the test substance in the feed or drinking water.
  • a pressure catheter (Miliar SPR-320 2F) is introduced via the carotid artery into the left ventricle.
  • Heart rate, left ventricular pressure (LVP), left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP), contractility (dp / dt) and relaxation rate (tau) are recorded and evaluated using the Powerlab system (AD Instruments) and the LabChart software.
  • a blood sample is taken to determine the substance plasma levels and plasma biomarkers and the animals are killed.
  • Heart ventricles, left ventricle plus septum, right ventricle), liver, lung and kidney are removed and weighed.
  • mice Male Sprague Dawley rats (200-250 g, Charles River) are anesthetized with 5% isoflurane in anesthesia cage. In the tolerance stage, the animals are intubated with the help of a guide wire with a Braunüle (16G) and administered the Noxe (3 mg / kg LPS in 100 ⁇ physiological saline solution) via the tube. Control animals receive 100 ⁇ saline solution. 24 hours after application of the Noxe lungs are lungs. Before lavage, the animals are weighed again to determine the lung index (lung weight / body weight). For the lavage, the animals are anesthetized with isoflurane. The trachea is prepared and a Braunüle (16G) is integrated.
  • the lung is rinsed with 1.5 ml of physiological saline solution three times.
  • the lavage is kept on ice, pooled per animal and measured on the CellDyn 3700 for the determination of inflammatory cells (white blood cells, neutrophils, monocytes).
  • mice Male mice (Balb / cAnN, about 20 g, Charles River) are anesthetized with compressed air / oxygen / 5 isoflurane. 100 ⁇ of a solution of the noxae to be administered (3 mg / kg LPS or 10 ng LPS / MCP-1, see Maus et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001, 164 (3), are used with a pipette. 406-411) deep into the mouth above the larynx. The animal breathes in the liquid completely. 24 to 48 hours after administration of the noxa lung lavage takes place. To do this, the mice are anaesthetized again as described above.
  • the thorax is opened and the trachea is dissected free.
  • an indwelling cannula is inserted (20G) and fixed with a thread.
  • 0.5 ml of physiological saline solution is added to the lungs via the cannula.
  • This lavage s the lungs three times.
  • the lavage obtained in this way is transferred to a vessel.
  • the lungs are rinsed with a total of 1.5 ml of saline solution.
  • the lavage is stored on ice and the inflammatory cells (white blood cells, neutrophils and monocytes) are quantified on the CellDyn 3700.
  • Leptin receptor-deficient db / db mice serve as a murine model of type 2 diabetes. These animals have on the one hand contractile defects of the heart, on the other hand also a renal dysfunction [Belke et al, in: Animal Models in Diabetes Research, Methods in Molecular Biology, Vol. 933 (2012); Sayyed et al., Kidney Int. 2011, 80, 68-78; Li et al., Acta Pharmacol. Sin. 2010, 31, 560-569]. Male db / db mice with or without unilateral nephrectomy are treated with test substances and the effect on cardiac and renal function is investigated. B-17th Analysis in renal ischemia-reperfusion model (mouse and rat)
  • test substances can also be demonstrated in the Alport mouse model of kidney damage [Clauss et al., J. Pathol. 2009, 218 (1), 40-47].
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • i.v. solution The compound of the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 2,5-disubstituierte 6-(Pentafluorethyl)pyrimidin-4(3H)-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären, renalen, entzündlichen und fibrotischen Erkrankungen.

Description

Substituierte Pentafluorethylpyrimidinone und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 2,5-disubstituierte 6-(Pentafluorethyl)pyrimidin-4(3H)- on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären, renalen, entzündlichen und fibrotischen Erkrankungen.
Hintergrund der Erfindung:
Chemotaktische Zytokine oder Chemokine können in den meisten Geweben, wie Herz, Niere und Lunge, aber auch Gefäßen, im Rahmen der Immunantwort auf Gewebsverletzungen oder inflammatorische Stimuli, wie z.B. bakterielle Toxine, produziert werden. Sie sind maßgeblich für die Rekrutierung spezifischer Leukozyten-Subpopulationen (wie z.B. Neutrophile, Monozyten, Basophile, Eosinophile, Effektor-T -Zellen, dendritische Zellen) an den Ort einer Entzündung verantwortlich [Mackay, Nature Immunol. 2 (2), 95-101 (2001)]. Durch Bindung an Glykosamino- glykane der extrazellulären Matrix und des Endothels entsteht ein lokaler Chemokin-Konzentra- tionsgradient, der eine chemotaktische Leukozyten-Migration zum Ort des Entzündungs- oder Infektionsherdes im Körper ermöglicht [Tanaka et al., Nature 361 , 79-82 (1993); Luster, N. Engl. J. Med. 338 (7), 436-445 (1998)] . Durch die Rekrutierung von inflammatorischen Zellen besitzen Chemokine somit eine zentrale Rolle bei Entstehung und Verlauf zahlreicher entzündlicher Er- krankungen [Schall, Cytokine 3, 165-183 (1991); Schall et al., Curr. Opin. Immunol. 6, 865-873 (1994)] . Über die chemotaktische Wirkung hinaus sind Chemokine unter anderem auch an der Regulation der Hämatopoese, Zellproliferation, Angiogenese oder dem Tumorwachstum beteiligt.
Anhand der Organisation und Position konservierter Cystein-Reste werden die Chemokine in vier verschiedene Untergruppen eingeteilt (CXC, CC, C und CX3C) [Bacon et al., J. Interferon Cyto- kine Res. 22 (10), 1067-1068 (2002)] . Zur größten Familie zählen die CC-Chemokine, zu denen auch die klassischen inflammatorischen Chemokine wie die MCPs (monocyte chemoattractant pro- teins) gehören, deren Expression in den meisten Geweben bei einer Gewebeschädigung oder Infektion über proinflammatorische Zytokine wie z.B. IL-1 , TNF-OC oder IFN-γ induziert wird [Rollins, in: Cytokine Reference, Oppenheim et al., Ed., Academic Press, London, 1145-1160 (2000)] . Die im Menschen bisher identifizierten 48 Chemokine binden an spezifische Chemokin-Rezeptoren, die zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören.
Der CC-Chemokinrezeptor CCR2 wird unter anderem auf der Oberfläche von Makrophagen, Monozyten, B -Zellen, aktivierten T-Zellen, dendritischen Zellen, Epithelzellen und aktivierten Endothelzellen exprimiert und bindet die inflammatorischen Chemokine MCP-1 (CCL2), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7) und MCP-4 (CCL13). MCP-1 scheint als einziger Ligand selektiv an CCR2 zu binden [Struthers und Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278- 1298 (2010)]. MCP-1 wird unter anderem von Kardiomyozyten, Mesangialzellen, Alveolarzellen, T-Lymphozyten, Makrophagen und Monozyten exprimiert [Deshmane et al., J. Interferon Cyto- kine Res. 29, 313-326 (2009)]. Der CC-Chemokinrezeptor CCR2 ist zudem der einzige charakterisierte "high affinity" -Rezeptor für MCP-1 [Struthers und Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278-1298 (2010)]. Im Menschen ist CCR2 auf der überwiegenden Anzahl der Blut-Monozyten exprimiert [Tacke und Randolph, Immunobiology 211, 609-618 (2006)]. Die Aktivierung von CCR2 durch MCP-1 spielt eine entscheidende Rolle bei der Infiltration und Aktivierung von Monozyten [Dobaczewski und Frangogiannis, Frontiers in Bioscience Sl, 391- 405 (2009); Charo und Ransohoff, N. Engl. J. Med. 354 (6), 610-621 (2006)] im Rahmen der zellulären Immunantwort sowie bei chronischen Entzündungsprozessen, z.B. im Herzen und in der Niere. Diese Infiltration von Monozyten und ihre Differenzierung in Makrophagen stellt auch eine zweite Quelle pro-inflammatorischer Modulatoren dar, wie u.a. TNF-OC, IL-8, IL-12 und Matrix- Metalloproteasen (MMPs).
Ferner vermittelt CCR2 die Auswanderung von Monozyten aus dem Knochenmark und ihre nachfolgende Einwanderung in inflammatorische Bereiche [Carter, Expert Opin. Ther. Patents 23 (5), 549-568 (2013)]. Zudem scheinen aus der Population der CCR2+ Monozyten auch Fibrozyten ge- bildet werden zu können [Dobaczewski und Frangogiannis, Frontiers in Bioscience Sl, 391-405 (2009)], was eine Rolle von CCR2 in der Fibrose (z.B. der Lunge oder der Leber) impliziert. Die CCR2-vermittelte Einwanderung von Monozyten ist auch einer der ersten Schritte der Entstehung von Atherosklerose [Gu et al., Mol. Cell 2 (2), 275-281 (1998)].
Versuche in Tiermodellen haben gezeigt, dass eine Hemmung der Interaktion von MCP-1 und CCR2 - durch Hemmung der Aktivierung von CCR2 mittels spezifischer Antagonisten oder MCP- 1 -selektiver Antikörper oder durch genetische Deletion (knock-out) von MCP-1 oder CCR2 - eine inflammatorische Antwort in verschiedenen Erkrankungen vermindern kann und die Monozyten- Infiltration in entzündete Läsionen reduziert (Arthritis, Asthma). Durch CCR2/MCP-1 vermittelte zelluläre Antworten sind in zahlreichen Erkrankungen involviert, wie z.B. Kardiomyopathien, Herzinfarkt, Myokarditis, chronischer Herzinsuffizienz, diabetischer Nierenerkrankung, akutem Nierenschaden, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Atherosklerose, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), Diabetes, neuropathischen Schmerzen, Macula-Degeneration, Angiogenese und Krebs [Struthers und Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278-1298 (2010); Carter, Expert Opin. Ther. Pat. 23 (5), 549-568 (2013); Higgins et al., in: Chemokine Research, Basic Research and Clinical Application, Vol. II, Birkhäuser- Verlag, 115-123 (2007)].
CCR2 und Herz.insuffiz.ienz/Kardioprotektion:
Neutrophile akkumulieren im infarzierten Myokard in den ersten Stunden nach Ischämie mit einer maximalen Anhäufung nach einem Tag. Verschiedene tierexperimentelle Studien belegen, dass danach Monozyten und Makrophagen in den ersten zwei Wochen nach Infarkt das Zellinfiltrat dominieren [Nahrendorf et al., Circulation 121, 2437-2445 (2010)]. Dies geht einher mit einer Hochregulation von MCP-1 [Hayasaki et al., Circ. J. 70 (3), 342-351 (2006)]. Neutrophile sowie Monozyten und Makrophagen produzieren lokal proteolytische Enzyme sowie reaktive Sauerstoff- Spezies (ROS) und schädigen dadurch Kardiomyozyten, welche die ischämische Periode überlebt haben. Präklinische Studien haben gezeigt, dass eine anti-inflammatorische Behandlung eine Reduktion der Infarktgröße bewirken kann. Es wird erwartet, dass ein solcher Schutz auch bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt erfolgt und damit die Infarktgröße reduzieren und eine Verschlechterung der Herzfunktion nach dem Infarkt verringern könnte.
CCR2-defiziente Mäuse zeigen eine Reduktion der Infarktgröße sowie vermindertes Remodeling nach Myokardinfarkt [Hayasaki et al., Circ. J. 70 (3), 342-351 (2006)]. Ebenso weisen MCP-1- defiziente Mäuse ein abgeschwächtes Remodeling nach Myokardinfarkt auf [Dewald et al., Circ. Res. 96 (8), 881-889 (2005)]. Insbesondere auch in ApoE_ ~-Mäusen zeigt sich eine deutlich verbesserte Infarkt-Heilung bei Blockade des CCR2-Rezeptors [Majmudar et al., Circulation 127 ', 2038-2046 (2013)]. Darüber hinaus ist beschrieben, dass Monozyten in Herzinsuffizienz-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen vermehrt MCP-1 freisetzen [Aukrust et al., Circulation 97, 1136-1143 (1998); Aukrust et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 28, 1909-1919 (2008)], und auch in Patienten mit Vorhofflimmern (atrial fibrillation) konnten erhöhte MCP-1 -Plasmaspiegel detektiert werden [Li et al., Heart Rhythm 7, 438-444 (2010)]. CCR2 und Nierenfunktion/N ephroprotektion:
Immunologische und inflammatorische Mechanismen spielen eine entscheidende Rolle in der Entwicklung und Progression der diabetischen Nephropathie. Hierbei haben Monozyten und/oder Makrophagen bei der Pathogenese einen maßgeblichen Einfluss [Chow et al., Kidney Ini. 65, 116- 128 (2004); Chow et al , Kidney Int. 69, 73-80 (2006)]. Die Deletion von CCR2 oder Blockade des MCP-1 -Signal wegs reduziert die Makrophagen-Infiltration und vermindert die Nierenschädigung sowohl im Typ 1- als auch im Typ 2-Diabetes in der Maus. In Leptin-Rezeptor-defizienten db/db- Mäusen, einem murinen Modell des Typ 2-Diabetes, zeigt die Behandlung mit CCR2-blockieren- den Substanzen eine verminderte Albuminurie [Okamoto et al., Biol. Pharm. Bull. 35 (11), 2069- 2074 (2012); Sayyed et al., Kidney Int. 80, 68-78 (2011)]. Auch im Menschen ist eine Akkumuia- tion von Makrophagen in der diabetischen Nephropathie zu beobachten und korreliert stark mit der Progression der Nierenfunktionsstörung [Kelly et al , Am. J. Nephrol. 32, 469-475 (2010); Nguyen et al., Nephrology 11, 226-231 (2006)]. Ferner korrelieren in Patienten Urin- bzw. Plasma- Konzentrationen von MCP-1 mit der Nierenfunktion sowie dem Stadium der chronischen Nierenerkran- kung [Eardley et al., Kidney Int. 69, 1189-1197 (2006); Stinghen et al., Nephron Clin. Pract. 111, cl l7-cl26 (2009)], was eine kritische Rolle von Makrophagen bei der Entstehung der diabetischen Nephropathie nahelegt.
Experimentelle Daten belegen darüber hinaus eine Reduktion des Reperfusionsschadens nach renaler Ischämie/Reperfusion sowie eine verminderte Fibrose im Modell der unilateralen Ureter- Obstruktion (UUO) bei CCR2-knock out-Tieren [Furuichi et al. , J. Am. Soc. Nephrol. 14, 2503- 2515 (2003); Kitagawa et al. , Am. J. Pathol. 165 (1), 237-246 (2004)].
Der CC-Chemokinrezeptor CCRl wird auf der Oberfläche zahlreicher Immunzellen und Nicht- Immunzellen exprimiert, wie Makrophagen, Monozyten, B-Zellen, CD4+ T-Zellen, CD8+ T-Zellen, NK-Zellen, Basophilen, Eosinophilen, Mastzellen, neutrophilen Granulozyten, dendritischen Zel- len, Kupffer-Zellen, Astrozyten, Neuronen, mesenchymalen Stammzellen, Osteoblasten und Osteoklasten [Karash et al. , Curr. Top. Med. Chem. 14 (13), 1553-1573 (2014)]. CCRl bindet mindestens 7 verschiedene Liganden: CCL3 (MIP-l oc), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL14, CCL15 und CCL23. CCRl spielt eine wichtige Rolle bei der Migration von Monozyten in entzündetes Gewebe. Es scheint hierbei insbesondere von Bedeutung zu sein, dass zusätzlich zur Migration CCRl-mediiert auch Integrine wie Mac-1 (CDl lb) hochreguliert werden, wodurch eine feste Adhäsion der Leukozyten an das Endothel vermittelt wird. Dem Chemokin- rezeptor CCRl kommt somit eine nicht redundante Bedeutung für die Leukozyten- Adhäsion an aktiviertes Endothel zu, einem wichtigen Schritt bei der transendothelialen Migration [Anders et al., Kidney Int. 69, 29-32 (2006)]. Ferner können aktivierte Monozyten selbst den CCRl-Liganden CCL3 sekretieren und somit die Migration weiterer Monozyten in entzündetes Gewebe initiieren. Dies legt nahe, dass CCRl und seine Liganden eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung chronischer Entzündungen spielen. CCRl -vermittelte Signaltransduktion vermag zudem durch eine verstärkte T-Zell-Aktivierung sowie Tnl/Tiü-Polarisation zum Entzündungsgeschehen beizutragen. Der Chemokinrezeptor CCRl wird demgemäß mit einer Vielzahl von Erkrankungen asso- ziiert, wie multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, COPD, Alzheimer, Atherosklerose und entzündlichen Nierenerkrankungen.
Der CC-Chemokinrezeptor CCR5 ist ebenfalls auf zahlreichen Immunzellen und Nicht-Immun- zellen exprimiert, wie Monozyten, Makrophagen, CD4+ T-Zellen, CD8+ T-Zellen, NK-Zellen, Basophilen, Mastzellen, dendritischen Zellen, Astrozyten, Microglia-Zellen, Neuronen, Osteo- blasten, Kupffer-Zellen, hepatischen Stellat-Zellen, vaskulären Endothelzellen sowie vaskulären glatten Gefäßmuskelzellen [Karash et al , Curr. Top. Med. Chem. 14 (13), 1553-1573 (2014)]. Bekannte Liganden von CCR5 sind CCL3 (MIP-l oc), CCL4 (MIP-l ß) und CCL5 (RANTES). Neuere Untersuchungen haben ergeben, dass auch die Chemokine CCL8, CCL13 sowie CCL11, wenn auch mit geringerer Potenz, CCR5 aktivieren können [White et al, Pharmacol. Rev. 65, 47- 89 (2013)]. Das Chemokin CCL5, welches von T-Zellen, aber auch von Plättchen, Makrophagen, Fibroblasten und Endothelzellen produziert werden kann, induziert die Migration/Rekrutierung von T-Zellen, NK-Zellen, Mastzellen und Basophilen. Das Auftreten CCR5 -positiver Zellen wird in zahlreichen entzündlichen Erkrankungen, wie Atherosklerose, Transplantat-Abstoßung, Colitis, Arthritis, multipler Sklerose und Leberfibrose, beobachtet. CCR5/CCL5 wird demgemäß eine Rolle bei der Verstärkung der Entzündung in verschiedenen "sterilen", d. h. Pathogen-freien Entzündungsreaktionen zugesprochen. CCR5 spielt zudem eine wichtige Rolle als Co-Rezeptor/Entry- Faktor für CCR5-tope HIV-Stämme. Individuen mit einer homozygoten Deletion in der CCR5 kodierenden Region (CCR5 Δ32) sind resistent gegenüber HIV -Infektionen [Pease und Horuk, Ex- pert Opin. Ther. Patents 19 (2), 199-221 (2009); Marques et al , Expert Opin. Ther. Targets 17 (12), 1439-1460 (2013)].
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit die Identifizierung und Bereitstellung neuer Substanzen, die als potente Antagonisten des CCR2-Rezeptors agieren und darüber hinaus eine signifikante CCR1- und CCR5 -antagonistische Wirkkomponente aufweisen. Solche Verbindungen soll- ten sich in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären, renalen, entzündlichen und fibrotischen Erkrankungen eignen.
In WO 2004/018435-A1 werden substituierte Pyrimidin-Derivate als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren, insbesondere von CXCR2, beschrieben. Aus WO 2011/114148-A1 und WO 2012/041817- AI sind bicyclische Pyrimidin-Derivate als Antagonisten des CCR2-Rezeptors bekannt.
Pyrimidinon- bzw. Hydroxypyrimidin-Derivate, welche auf Basis verschiedenartiger pharmakologischer Aktivität zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden können, sind unter anderem in WO 95/11235-A1, WO 03/051906-A2, WO 03/072107-A1 , WO 2004/111014-A1, WO 2005/ 026148-Al, WO 2005/095381-Al, WO 2009/019656-Al, WO 2010/144345-Al und WO 2011/ 022440- A2 beschrieben. In WO 2014/026039- A2 werden substituierte Aryl- und Heteroaryl- Verbindungen beansprucht, die als Modulatoren des PI3K-AKT-mTOR-Signalwegs insbesondere für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen geeignet erscheinen. In WO 2007/048734- Al werden 2-Pyrazolylpyrimidine zur Bekämpfung pflanzenpathogener Schadpilze offenbart. In JP 07-196628-A [Chem. Abstr. 123:340181] wird ein Verfahren zur Herstellung von Perfluor- alkylpyrimidinen beschrieben. Aus WO 93/08169-Al sind verschiedene 6-(Perfluoralkyl)pyrimi- din-4(3H)-on-Derivate als Syntheseintermediate zur Herstellung substituierter 4-Aminopyrimidine, die als Angiotensin II-Antagonisten agieren, bekannt. Die Verbindung 5-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)- 2-(pyridin-3-yl)-6-(trifluormethyl)pyrirnidin-4(lH)-on [Chem. Abstr. Registry-Nr. 685113-32-0] ist als "Chemical Library" -Substanz indexiert; eine therapeutische Anwendung ist für diese Verbindung nicht beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000007_0001
in welcher
A für CH2, O, S, S(=0) oder S(=0)2 steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Reste R1 und R2 von Wasserstoff verschieden ist, und
R3 für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkyl- amino, für eine Gruppe der Formel -CH2-C(=0)-NH2 oder für 5- oder 6-gliedriges Aza- Heteroaryl steht, wobei das genannte Aza-Heteroaryl (?) ein Ring-Stickstoffatom enthält, (ii) darüber hinaus ein oder zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann,
(iii) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl, Phenyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C -Alkoxy, (Ci-C -Alkoxymethyl, (Trifluormethyl)sulfanyl, (Ci-C4)-Alkylsulfanyl, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, (Ci-C4)-Alkylsulfo- nyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl- amino substituiert sein kann und (iv) mit einem Phenyl- oder Pyridyl-Ring anelliert sein kann, welcher seinerseits mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluor- methoxy, Amino oder Acetylamino substituiert sein kann, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nach- folgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenso N-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure - additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure und Embonsäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch von üblichen Basen abgeleitete Salze, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze), Zinksalze sowie Ammoniumsalze abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Af,Af-Diisopropylethylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, Dimethylaminoethanol, Di- ethylaminoethanol, Cholin, Procain, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Af-Methylmorpholin, Af-Methylpiperidin, Arginin, Lysin und 1 ,2-Ethylendiamin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen 6-(Pentafluorethyl)pyrimidin-4(3H)-on-Derivate der Formel (I) auch in der tautomeren Pyrimidin-4(lH)-on-Form (Γ) oder 4-Hydroxypyrimidin-Form (I") vorliegen (siehe nachfolgendes Schema 1); beide tautomeren Formen werden von der vorliegenden Erfindung ausdrücklich mitumfasst. Schema 1
Figure imgf000009_0001
(I")
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkor- poriert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), Ή (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Kör- per oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metaboli- schem oder hydrolytischem Wege zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten und Reste, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Ci -C4)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.
(Ci -C4)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, «-Propoxy, Isopropoxy, «-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy und tert.-Butoxy. (Ci -C4)-Alkoxymethyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine an das O-Atom gebundene Methylen- Gruppe [-CH2-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxymethyl, Ethoxymethyl, «-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, «-Butoxymethyl und tert.-Butoxymethyl.
(C1 -C4)-Alkylsulfanyl [auch als (Ci-C4)-Alkylthio bezeichnet] steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über ein S-Atom mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, «-Propylsulfanyl, Isopropylsulfanyl, «-Butylsulfanyl, Isobutylsulfa- nyl, sec.-Butylsulfanyl und tert.-Butylsulfanyl.
(C1 -C4)-Alkylsulfinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfinyl-Gruppe [-S(=0)-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfinyl, Ethyl- sulfinyl, «-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Butylsulfinyl, Isobutylsulfinyl, sec.-Butylsulfinyl und tert.-Butylsulfinyl.
(C1 -C4)-Alkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonyl-Gruppe [-S(=0)2-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethyl- sulfonyl, «-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, «-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, sec.-Butylsulfo- nyl und tert.-Butylsulfonyl.
Mono-(Ci -C4)-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, «-Propylamino, Isopropyl- amino, «-Butylamino und tert.-Butylamino. Di-(Ci -C4)-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N- Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-«-propylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-«-propylamino, N,N-Diisopropylamino, N-«-Butyl-N-methylamino, N,N-Di-«-butyl- amino und N-tert.-Butyl-N-methylamino.
(C1 -C4)-Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonyl-Gruppe [-C(=0)-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetyl, Propionyl, «-Butyryl, Isobutyryl, «-Pentanoyl und Pivaloyl.
(Ci -C4)-Alkylcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetylamino, Propionylamino, «-Butyrylamino, so-Butyrylamino, «-Pentanoylamino und Pivaloylamino.
5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bzw. 6 Ringatomen, der ein Ring- Stickstoffatom enthält und darüber hinaus ein oder zwei weitere, gleiche oder verschiedene Ring- Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der über ein Ring-Kohlenstoffatom oder alternativ, sofern es die Valenz erlaubt, über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1 ,2-Oxazolyl (Isoxazolyl), 1,3-Oxazolyl, 1 ,2-Thiazolyl (Isothiazolyl), 1 ,3-Thiazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, 1 ,2,4- Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl und 1 ,3,5-Triazinyl.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 oder O steht,
R1 für Chlor, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, R2 für Chlor steht und für Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Amino, für eine Gruppe der Formel -CH2-C(=0)-NH2 oder für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl steht, wobei das genannte Aza-Heteroaryl (?) ein Ring-Stickstoffatom enthält, (ii) darüber hinaus ein oder zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, (iii) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, Amino, Methylamino und Ethylamino substituiert sein kann und (iv) mit einem Phenyl- oder Pyridyl-Ring anelliert sein kann, welcher seinerseits mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Chlor, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht und R2 für Chlor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Pyrazolyl, 1 ,2-Oxazolyl, 1 ,3-Oxazolyl, 1 ,2-Thiazolyl, 1 ,3-Thiazolyl, Imidazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl oder 1 ,2,4-Triazolyl steht, welche ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Methylsulfanyl und Amino substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Pyrazolyl, 1 ,2-Oxazolyl, 1 ,2-Thiazolyl, Imidazolyl oder 1 ,2,3-Triazolyl steht, welche ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Methylsulfanyl und Amino substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Pyrazolyl, 1 ,2-Oxazolyl, 1 ,2-Thiazolyl oder Imidazolyl steht, welche mit einem Phenyl- oder Pyridyl-Ring anelliert sein können, der seinerseits mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, welche ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Methylsulfanyl und Amino substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O steht,
R1 für Chlor, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, R2 für Chlor steht und R3 für Pyrazolyl, 1 ,2-Oxazolyl, 1,3-Oxazolyl, 1 ,2-Thiazolyl, 1,3-Thiazolyl, Imidazolyl, 1,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, welche jeweils mit Methyl, Hydroxy, Methoxy, Methylsulfanyl oder Amino substituiert sein können, oder für Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O steht,
R1 für Chlor, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R2 für Chlor steht und
R3 für Pyrazolyl, 1 ,2-Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, welche jeweils mit Hydroxy, Methoxy, Methylsulfanyl oder Amino substituiert sein können, oder für Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000016_0001
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
A1 für CH2 oder O steht
und
T1 für Methyl, Ethyl, «-Propyl oder «-Butyl steht,
mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000016_0002
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder einem Salz hiervon zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000016_0003
in welcher A1, R1, R2 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert
oder [B] eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000017_0001
in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und
A2 für O oder S steht, in Form eines Alkali-Salzes oder in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung mel (V)
Figure imgf000017_0002
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000017_0003
in welcher A , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entspre - chenden (?) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Als inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III)— > (I-A) eignen sich beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, «-Propanol, Isopropanol, «-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimeth- oxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Aceto- nitril, Butyronitril, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulf- oxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ). Ebenso ist es möglich, Gemische solcher Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Methanol, Ethanol, 1 ,4-Dioxan oder N,N-Dimethylformamid verwendet. Die Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Form eines Salzes, beispielsweise als Hydrochlorid, eingesetzt, wobei die Umsetzung in einem solchen Fall in Gegenwart einer Hilfsbase erfolgt. Hierfür geeignete Basen sind insbesondere Alkalihydroxide wie Lithium-, Natriumoder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium- tert.-butylat, oder übliche tertiäre Amin-Basen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methyl- piperidin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin. Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Natriummethanolat, Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin als Base verwendet. Die Umsetzung (II) + (III)— > (I-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +70°C bis +120°C durchgeführt, wobei die Zuhilfenahme einer Mikrowellenapparatur von Vorteil sein kann.
Der Verfahrensschritt (IV) + (V)— > (I-B) erfolgt in der Regel in einem Temperaturbereich von +80°C bis +150°C in einem entsprechend hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie beispiels- weise Ethylenglykol, Bis(2-methoxyethyl)ether, N,N-Dimethylformamid (DMF), NN-Dimethyl- acetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ). Bevorzugt wird Ethylenglykol verwendet.
Als Base eignen sich für diese Reaktion insbesondere Alkalihydroxide wie Lithium-, Natriumoder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium- tert.-butylat, oder Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid. Bevorzugt wird Cäsiumcarbonat eingesetzt. Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), worin A für S(=0) oder S(=0)2 steht, können auf bekannte Weise durch Oxidation von Verbindungen der Formel (I-B), worin A2 für S steht, erhalten werden, indem letztere mit einer entsprechenden Menge eines Peroxids oder einer Persäure, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat, Kaliummonopersulfat, Peressigsäure oder meta-Chlorperbenzoesäure, umgesetzt werden.
Eine Variante der oben beschriebenen Herstellungsmethode [A] besteht darin, dass anstelle des ß-Ketoesters (II) ein korrespondierendes Methylenolether-Derivat der Formel (XIV) (als E/Z-lso- merengemisch)
Figure imgf000019_0001
in welcher A1, R1, R2 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Kondensation mit der Verbindung der Formel (III) oder deren Salz eingesetzt wird. Solche Methylenolether können auf bekannte Weise durch Behandlung des ß-Ketoesters (II) mit Tri- methyloxoniumtetrafluoroborat in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Kalium-tert.-butylat oder l ,8-Bis(N,N-dimethylamino)naphthalin ("Protonenschwamm"), erhalten werden. Die Methy- lierungsreaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +20°C in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan.
Die nachfolgende Kondensation (XIV) + (III)— > (I-A) wird auf analoge Weise durchgeführt wie zuvor für die Umsetzung (II) + (III)— > (I-A) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (II) ihrerseits können dadurch hergestellt werden, dass man [A-l] einen ß-Ketoester der Formel (VI) in welcher T1 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000020_0002
in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, einer Verbindung der Formel (II-A)
Figure imgf000020_0003
in welcher T , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert oder
[A-2] einen Phenoxyessigsäureester der Formel (VIII)
Figure imgf000021_0001
in welcher T1, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base mit einem Pentafluorpropionsäureester der Formel (IX)
Figure imgf000021_0002
in welcher T1, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, acyliert.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) + (VII)— > (Π-Α) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimeth- oxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Di- methylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ) oder NN'-Di- methylpropylenharnstoff (DMPU). Auch ist es möglich, Gemische solcher Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet. Als Base sind für diese Reaktion insbesondere geeignet Alkalicarbonate wie Natrium-, Kaliumoder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder tertiäre Amin-Basen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N- Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin. Bevorzugt wird N,N-Diisopro- pylethylamin als Base eingesetzt.
Die Umsetzung (VI) + (VII)— > (II-A) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +100°C. Gegebenenfalls ist der Zusatz eines Alkylie- rungskatalysators, wie beispielsweise Lithiumchlorid oder -bromid, Natrium- oder Kaliumiodid, Tetra-«-butylammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, von Vorteil.
Als inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VIII) + (IX)— > (II-B) eignen sich beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, «-Propanol, Isopropanol, «-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Butyronitril, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ). Auch Gemische solcher Lösungsmittel können eingesetzt werden. Bevorzugt wird hier Toluol verwendet.
Als Base werden für diese Reaktion vorzugsweise Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethyl- silyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt. Bevorzugt wird Natriumhydrid verwendet.
Die Umsetzung (VIII) + (IX)— > (II-B) wird in der Regel in einem Temperaturbereich von +120°C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (V) können dadurch hergestellt werden, dass man in Analogie zu Verfahren [A] einen ß-Ketoester der Formel (VI)
Figure imgf000023_0001
in welcher T1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000023_0002
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz hiervon zu einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000023_0003
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert und letztere dann zur Verbindung der Formel (V) bromiert. Die Kondensationsreaktion (VI) + (III)— > (X) wird auf analoge Weise durchgeführt wie zuvor beim Verfahren [A] für die Umsetzung (II) + (III)— > (I-A) beschrieben. Die nachfolgende Bromie- rung von (X) zur Verbindung (V) erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von elementarem Brom, N-Brom- succinimid (NBS) oder l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Essigsäure, innerhalb eines Temperaturbereichs von -78°C bis +50°C.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-C)
Figure imgf000024_0001
in welcher A , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Het innerhalb des obigen Bedeutungsumfangs von R3 für einen, wie dargestellt, über ein Ring- Stickstoffatom verknüpften, gegebenenfalls substituierten oder anellierten 5-gliedrigen
Aza-Heteroaryl-Ring steht, können auf alternativem Wege auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000024_0002
in welcher A , R , R und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst in Analogie zu Verfahren [A] mit 5-Methylisothioharnstoff oder einem Salz hiervon zu einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000025_0001
in welcher A , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert, anschließend zur Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000025_0002
in welcher A , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und n für die Zahl 1 oder 2 steht, oxidiert und diese dann, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel
(xiii)
Figure imgf000025_0003
_ (xiii), in welcher
Het* innerhalb des obigen Bedeutungsumfangs von R3 für einen, wie dargestellt, eine NH- Gruppierung enthaltenden, gegebenenfalls substituierten oder anellierten 5-gliedrigen Aza- Heteroaryl-Ring steht, umsetzt.
Die Kondensation von Verbindung (II) mit S-Methylisothioharnstoff oder einem Salz hiervon zur Verbindung (XI) wird unter analogen Bedingungen durchgeführt wie zuvor beim Verfahren [A] für die Reaktion (II) + (III)— > (I-A) beschrieben. Die nachfolgende Oxidation zum Sulfoxid [n = 1] bzw. Sulfon [n = 2] der Formel (XII) erfolgt nach üblichen Methoden mit entsprechenden Mengen eines Peroxids oder einer Persäure, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat, Kaliummonopersulfat, Peressigsäure oder meta-Chlorperbenzoesäure.
Die Umsetzung (XII) + (XIII)— > (I-C) wird in der Regel in einem Temperaturbereich von +100°C bis +200°C in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, N,N-Di- methylformamid (DMF), NN-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Di- methylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ), durchgeführt. Es kann von Vorteil sein, die Reaktion unter Zusatz einer nicht-nukleophilen Base auszuführen; hierfür eignen sich beispielsweise Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kalium-tert.-butylat oder Natriumhydrid.
Die Verbindungen der Formeln (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX) und (XIII) sind entweder kom- merziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, nach allgemein üblichen, literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsschemata 2-5 beispielhaft veranschaulicht werden:
Schema 2
Figure imgf000026_0001
[X = C1, Br oder I]. Schema 3
Figure imgf000027_0001
Schema 4
Figure imgf000027_0002
Schema 5
Figure imgf000027_0003
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente Antagonisten des CCR2-Rezeptors dar, die zusätzlich eine signifikante CCR1- und CCR5 -antagonistische Wirkkomponente aufweisen. Die Verbindungen eignen sich daher in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären, renalen, entzündlichen, allergischen und/oder fibrotischen Erkrankungen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: akute und chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt (STEMI, NSTEMI), akuter Myokardinfarkt, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock, Atherosklerose, Herzhypertrophie, Herzfibrose, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitori- sehe und ischämische Attacken, Hirnschlag, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, arterielle und venöse Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, Restenosen beispiels- weise nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), Reperfusionsschäden, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, sowie zur Reduktion des von einem Herzinfarkt betroffenen Myokardbereichs und zur Prävention von Sekundärinfarkten. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklap- peninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspi- dalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speicher- erkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz, systolische Herzinsuffizienz sowie akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz ("worsening heart failure").
Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Nierenerkrankungen, insbesondere von akuter und chronischer Niereninsuffizienz so- wie von akutem und chronischem Nierenversagen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff akute Niereninsuffizienz akute Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, ischämische Nierenerkrankungen (AKI), intradialytische Hypotonie, Volumen- mangel (z.B. aufgrund von Dehydratation oder Blutverlust), Schock, akute Glomerulonephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), vaskuläre Katastrophe (arterielle oder venöse Thrombose oder Embolie), Cholesterinembolie, akute Bence -Jones-Niere bei Plasmozytom, akute supra- oder subvesikale Abflussbehinderungen, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat-Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie, ferner akute Nierenerkrankungen, die durch die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrolliertem Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion, Harnwegsinfekten und Amyloidose, außerdem systemische Erkrankungen mit glomerulärer Beteiligung wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen (z.B. Lupus erythematodes), Nieren- arterien-Thrombose, Nierenvenen-Thrombose, Analgetika-Nephropathie, renal-tubuläre Azidose sowie durch Röntgenkontrastmittel oder Medikamente induzierte akute interstitielle Nierenerkrankungen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff chronische Niereninsuffizienz (CKD) chronische Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/oder der Nieren- Insuffizienz mit und ohne Dialysepflicht wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulo- pathien, glomeruläre und tubuläre Proteinurie, renale Ödeme, Hämaturie, primäre, sekundäre sowie chronische Glomerulonephritis, membranöse und membranoproliferative Glomerulonephritis, Alport-Syndrom, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkran- kungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat-Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blut- konzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie chronische Nierenerkrankungen bei Nierenzellkarzinomen, nach Teilresektionen der Niere, bei De- hydratation durch forcierte Diurese, unkontrolliertem Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion, Harnwegsinfekten und Amyloidose, ferner systemische Erkrankungen mit glomerulärer Beteiligung wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen (z.B. Lupus erythematodes), Nierenarterien-Stenose, Nierenarterien-Thrombose, Nieren venen-Thrombose, Analgetika-Nephropathie, renal-tubuläre Azidose, durch Röntgenkontrastmittel oder Medikamente induzierte chronische interstitielle Nierenerkrankungen sowie beim Metabolischen Syndrom.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkal- ämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls geeignet für die Behandlung und/oder Prävention der polyzystischen Nierenkrankheit (PCKD) und des Syndroms der inadäquaten ADH- Sekretion (SIADH).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyn- droms (ARDS), von akuter Lungenschädigung (ALI), Lungenfibrose, Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem), zystischer Fibrose (CF), kardiogenem Schock, Aneurysmen, Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen und entzündlichen Augenerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermit- tierendem oder persistierendem Verlauf (refraktäres Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiolitis obliterans, Bronchiektasie, Pneumonie, idiopathischer interstitieller Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, von Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von fibro- tischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie von dermatologischen Fibrosen und fibro- tischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyokardfibrose, Kardiomyopathie, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose, Peritonealfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), diabetische Retinopathie und proliferative Vitroretinopathie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden zur Behandlung und/oder Prävention metabolischer Erkrankungen wie Übergewicht und Typ 2-Diabetes, die ebenfalls von einer chronischen Inflammation begleitet sind, des weiteren zur Behandlung und/oder Prävention neurodegenerativer Erkrankungen einschließlich der Alzheimer'schen Krankheit, multipler Sklerose und ischämischem Hirnschaden, sowie auch von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Krebserkrankungen (Hautkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Knochen- marktumore, Leukämien, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Trakts, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltrakts sowie bösartige Tumore des lymphoproliferativen Systems wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom), von Erkran- kungen des Gastrointestinaltrakts und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagus, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, chronische Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), von Hauterkrankungen (allergische Hauterkrankungen, Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis und der Arthropathien) sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise Sarkoidose und paraneoplastisches Syndrom, bei Abstossungs- reaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei Wundheilungsstörungen und chronischen Wunden, wie zum Beispiel diabetischen Fuß-Ulcera und chronischen venösen Bein-Ulcera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung und/oder Prävention von ophthalmologischen Erkrankungen, wie beispielsweise von Glaukom, altersbedingter Makula- degener ation (AMD), trockener (nicht-exsudativer) AMD, feuchter (exsudativer, neovaskulärer) AMD, choroidaler Neovaskularisation (CNV), diabetischer Retinopathie, atrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), hypertrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels, Makulaödem, diabetischem Makulaödem, Netzhautvenenverschluss, choroidalem Netzhautvenenverschluss, Makulaödem aufgrund von Netzhautvenenverschluss, Angiogenese an der Vorderseite des Auges wie kornealer Angiogenese beispielsweise nach Keratitis, Hornhauttransplantation oder Keratoplastik, kornealer Angiogenese aufgrund von Hypoxie (durch extensives Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, subretinalem Ödem und intraretinalem Ödem. Des weiteren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von erhöhtem und hohem Augeninnendruck als Folge von traumatischem Hyphaema, periorbitalem Ödem, postoperativer viskoelastischer Retention oder intraokularer Entzündung. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von Uveitis eingesetzt werden.
Aufgrund ihres Eigenschaftsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention des akuten Koronar Syndroms, des Myokardinfarkts, der akuten und chronischen Herzinsuffizienz, des akuten und chronischen Nierenversagens sowie der akuten Lungenschädigung.
Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als syno- nym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkran- kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Be- handlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;
Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP-12);
• Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2B-Rezeptors wie PRX-08066;
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/059549 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen; · Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil;
• Prostacyclin-Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol oder NS-304;
• bronchodilatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der beta- adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie insbesondere Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Reproterol, Salbutamol oder Salmeterol, und der Gruppe der Anticholinergika, wie insbesondere Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropium- bromid; anti-inflammatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Glucocorticoide, wie insbesondere Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason; • Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Di- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder l-Adamantan-l-yl-3-{5- [2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl } -harnstoff ;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vor- zugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin;
• Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan, Mozavaptan, Satavaptan, SR-121463, RWJ-676070 oder BAY 86-8050;
• den Blutzucker senkende Wirkstoffe (Antidiabetika), beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Biguanide wie Metformin, der Sulfonylharnstoffe wie Glibenclamid oder Glime- pirid, der Glinide wie Repaglinid oder Nateglinid, der DPP IV -Hemmer wie Sitagliptin, Vilda- gliptin oder Saxagliptin, der Glukosidase-Inhibitoren wie Acarbose oder Miglitol, und der Amylin- Analoga wie Pramlintide;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibito- ren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-
Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen; und/ oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Abso tionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabso tionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ninte- danib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Brivanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pelitinib, Semaxanib, Tandutinib oder Tipifarnib, eingesetzt. Unter den Blutdruck-senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Olmesartan, Eprosartan oder Azilsartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA-1049, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, Apixaban, Edoxaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabso tionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide BMS-201038, R- 103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugs- weise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Blutzucker-senkenden Wirkstoffe (Antidiabetika), der Blutdruck-senkenden Wirkstoffe, der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und/oder der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zu- vor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat oder Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszuberei- tungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Dosier aerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipo- phile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 50 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Menge im Allgemeinen etwa 0.1 bis 50 mg je Inhalation. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut
aq. wässrig, wässrige Lösung
br. breit (bei NMR-Signal)
Bsp. Beispiel
Bu Butyl
c Konzentration
ca. circa, ungefähr
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
d Dublett (bei NMR)
d Tag(e) DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DIPEA N,N-Diisopropylethylamin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett von Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ES Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC Gaschromatographie
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie iPr Isopropyl
konz konzentriert (bei Lösung)
LC Flüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie -gekoppelte Massenspektrometrie
Lit. Literatur(stelle)
m Multiplett (bei NMR)
mCPBA meta-Chlorperbenzoesäure
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMP N-Methyl-2-pyrrolidinon
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
Pr Propyl
präp. präparativ
q (oder quart) Quartett (bei NMR)
qd Quartett von Dublett (bei NMR)
quant. quantitativ (bei chemischer Ausbeute)
quint Quintett (bei NMR)
Rf Retentionsindex (bei DC) RP reverse phase (Unikehrphase, bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC, LC-MS)
s Singulett (bei NMR)
sept Septett (bei NMR)
t Triplett (bei NMR)
tBu tert.-Butyl
td Triplett von Dublett (bei NMR)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
zus. zusammen
LC-MS- und GC-MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A— > 0.5 min 97% A— > 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 4 (LC-MS):
Instrument MS: Waters Micromass QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5 μ, 3.0 x 50 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Instrument MS: Waters Micromass ZQ; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5 μ, 3.0 x 50 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS):
Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205-305 nm.
Methode 7 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters HSST3 C18, 1.8 μιη, 2.1 x 75 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B -> 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm / Optimum Integration Path 210-300 nm.
Methode 8 (GC-MS):
Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Einlass: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -> 300°C (3.33 min halten).
Weitere Angaben:
Die Prozentangaben in den folgenden Beispiel- und Testbeschreibungen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS- Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des ^-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine 100 -Reinheit laut automatischer Peak-Integration im LC/MS-Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.
Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100 angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100 " betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert. Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen durch präparative HPLC, bei der die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluor- acetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität aufweisen. Ein solches Salz kann durch verschie- dene, dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von ^-NMR-Signalen wurden teilweise direkt den Vorschlägen des ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product Version 12.5) entnommen und nicht notwendigerweise streng hinterfragt. Teilweise wurden die Vorschläge des SpecManagers manuell angepasst. Manuell angepasste bzw. zugewiesene Beschreibungen orientieren sich in der Regel an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist. Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
Ethyl 2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]acetat
Figure imgf000046_0001
Zu einer Suspension von 5.6 g (140 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) in 125 ml THF wurden bei 23°C unter Kühlung 25 g (127.2 mmol) 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenol in 50 ml THF zugetropft, wobei es in einer exothermen Reaktion zur Wasserstoffentwicklung kam. Nachdem 30 min gerührt worden war, wurden 23.4 g (140 mmol) Bromessigsäureethylester in 50 ml THF zugetropft und das Gemisch 2 h bei 23°C gerührt. Danach wurden nochmals 2.34 g Bromessig- säureethylester zugegeben und weitere 2 h bei 23°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit Ethyl- acetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem vom Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde im Vakuum eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 38.3 g der Zielverbindung erhalten (96% d. Th., Reinheit 90%). Das Produkt konnte ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESneg): nicht ionisierbar
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 1.21 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.64 (d, 1H).
Die folgenden Verbindungen sind bekannt oder können in Analogie zu Beispiel 1A hergestellt werden: Tabelle 1
Figure imgf000047_0001
Beispiel 4A
Ethyl-2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-4,4,5,5,5-pentafluor-3-oxopentanoat
Figure imgf000047_0002
Zu einer Suspension von 1.4 g (35.4 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) in 100 ml Toluol wurden zunächst 4.1 g (21.2 mmol) Ethyl-pentafluorpropionat und dann 4.0 g (14.1 mmol, Reinheit 90%) Ethyl 2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]acetat zugetropft. Man erhitzte auf Rück- fluss, wobei eine merkliche Gasentwicklung stattfand, und kochte eine Stunde lang. Danach wurde der abgekühlte Ansatz mit 1 N Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit verdünnter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Fil- trat eingeengt. Dieses Material wurde auf Kieselgel mit einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat (Gradient von 20% bis 60% Ethylacetat) chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 2 g (29% d. Th., Reinheit 88% nach LC-MS) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESneg): m/z = 427.1 (M-H)".
Die folgenden Syntheseintermediate wurden in Analogie zu Beispiel 4A hergestellt:
Tabelle 2
Beispiel IUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute; Reaktionszeit)
5A Ethyl-2-(3,4-dichlorphenoxy)-4,4,5,5,5- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min;
pentafluor-3-oxopentanoat MS (ESneg): m/z = 392.9 (M-H)"
Figure imgf000048_0001
(27% d. Th.; 1 h)
6A Ethyl-2-(4-chlor-3-methylphenoxy)-4,4,5,5,5- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min;
pentafluor-3-oxopentanoat MS (ESneg): m/z = 372.9 (M-H)"
Figure imgf000048_0002
(14% d. Th. ; 16 h)
Beispiel 7A 1 H-Pyrazol-3 -carboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000049_0001
Stufe 1:
5 g (53.7 mmol) lH-Pyrazol-3-carbonitril wurden in 12.5 ml Ethanol und 50 ml Chloroform gelöst. Unter Kühlung mit einem Eis-Aceton-Bad wurde gasförmiger Chlorwasserstoff 50 Minuten lang eingeleitet. Das Kältebad wurde danach entfernt und der Ansatz 3 h gerührt. Dabei fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert und mit Chloroform gewaschen wurde. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 7.7 g (81 % d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl lH-pyrazol-3-carboximidoat-Hydrochlorid erhalten.
Stufe 2:
Es wurden 90 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol vorgelegt und unter Eiskühlung mit 9.0 g (51 mmol) Ethyl lH-pyrazol-3-carboximidoat-Hydrochlorid versetzt. Anschließend wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch 16 h gerührt. Danach wurde der Ansatz bis zur Trockene eingeengt und der verbliebene Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 7.9 g (quant.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.28 min; MS (ESpos): m/z = 109 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.14 (d, 1H), 8.05 (d, 1H). Beispiel 8A
3-(Methylsulfanyl)pyridin-2-carboximidamid
Figure imgf000049_0002
Stufe 1:
5 g (40.9 mmol) 3-Fluorpyridin-2-carbonitril wurden in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Bei Raumtemperatur wurden anschließend langsam 3.2 g (45 mmol) Natriumthiomethanolat zugege- ben. Der Ansatz wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 500 ml Wasser gegossen. Dabei fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 5.1 g (79% d. Th.) der Zwischenstufe 3-(Methylsulfanyl)pyridin-2-carbo- nitril erhalten. Stufe 2:
Unter einer Argonatmosphäre wurden 4.5 g (83 mmol) Ammoniumchlorid in 100 ml Toluol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 36.6 ml (73 mmol) einer 2 M Lösung von Tri- methylaluminium in Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 5.0 g (33 mmol) 3-(Methyl- sulfanyl)pyridin-2-carbonitril zugegeben und das Reaktionsgemisch für 14 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden bei 0°C portionsweise 50 ml Methanol zugesetzt und anschließend 40 ml eines Methanol/Wasser-Gemisches (4: 1). Das resultierende Gemisch wurde danach für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Methanol und Methyl-tert. -butylether gewaschen. Die Mutterlauge wurde im Vakuum einge- engt, der Rückstand mit 500 ml Dichlormethan/Methanol (5: 1) versetzt und das Gemisch erneut filtriert. Das Filtrat wurde schließlich im Vakuum eingeengt. Es wurden 5.0 g (87% Reinheit, 78% d. Th.) 3-(Methylsulfanyl)pyridin-2-carboximidamid erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.93 min; MS (ESpos): m/z = 168 (M+H)+
In Analogie zu Beispiel 8A / Stufe 2 wurde die in Tabelle 3 aufgeführte Verbindung aus dem ent- sprechenden Nitril hergestellt:
Tabelle 3
Figure imgf000051_0002
Beispiel 10A
4-Methoxy-lH-pyrazol-3-carboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000051_0001
Stufe 1:
Zu einer Mischung von 60 g (536 mmol) Hydrazincarboxamid-Hydrochlorid und 375 g (3.2 mol) Ethyl-2-oxopropanoat in 300 ml Wasser wurden 88 g (1.1 mol) Natriumacetat in einer Portion bei 20°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei 20°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 79 g (86% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-2-(carbamoylhydrazono)propanoat als weissen Feststoff.
Stufe 2:
Zu 120 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei -5°C bis 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise 81 g (526 mmol) Phosphorylchlorid gegeben. Nach 20 min Rühren bei 0°C wurden 30 g (173 mmol) Ethyl-2-(carbamoylhydrazono)propanoat bei 0°C bis 5°C über 20 min portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 60°C und anschließend 3 h bei 80°C ge- rührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz vorsichtig durch Zugabe von 600 ml Eiswasser hydrolysiert und anschließend durch Zugabe von Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt. Der Ansatz wurde für 5 min bei 50°C gerührt, dann mit Hilfe eines Eis/Wasser-Bades auf 0°C gekühlt und durch Zugabe von 10 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Der Ansatz wurde danach dreimal mit je 500 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 30 g Ethyl-4-formyl-lH-pyrazol-3-carboxylat, welches ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
Stufe 3:
Zu einer Mischung von 30 g (178 mmol) Ethyl-4-formyl-lH-pyrazol-3-carboxylat und p-Toluol- sulfonsäure (3.4 g, 19.6 mmol) in Dichlormethan (300 ml) wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre 3,4-Dihydro-2H-pyran (22.5 g, 268 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 15 h bei 12°C gerührt. Danach wurde der Ansatz mit 300 ml Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 eingestellt. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mittels Kieselgel-Chromatographie aufgereinigt wurde (Laufmittel Petrolether/Ethylacetat 30: 1). Es wurden 23 g (51% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-4-formyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol- 3-carboxylat als ein Öl sowie eine weitere, noch verunreinigte Fraktion (7.5 g, 80% Reinheit) dieser Zwischenstufe erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.45 (t, 3H), 1.59-1.65 (m, 3H), 1.68-2.05 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 2H), 5.47-5.51 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.41 (s, 1H). Stufe 4:
Zu 23 g (91 mmol) Ethyl-4-formyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol-3-carboxylat in Dichlormethan (250 ml) wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre meto-Chlorperbenzoesäure (31.5 g, 155 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde zunächst 15 h bei 15°C und danach 13 h bei 25 °C gerührt. Der Reaktionsansatz wurde dann mit Dichlormethan (300 ml) verdünnt und zweimal mit je 300 ml einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfat-Lösung sowie mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mittels Kieselgel-Chromatographie aufgereinigt wurde (Laufmittel Petrolether/Ethylacetat 15: 1). Es wurden 12 g (60% Reinheit) der Zwischen- stufe Ethyl-4-hydroxy-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol-3-carboxylat als ein Öl erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wurde.
Stufe 5:
Zu einer Mischung von 11.9 g (29.7 mmol) Ethyl-4-hydroxy-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH- pyrazol-3-carboxylat und Kaliumcarbonat (8.2 g, 59.4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde bei 12°C unter einer Stickstoffatmosphäre Methyliodid (7.3 g, 51.4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 13 h bei 12°C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt und mit 1 ml Methanol versetzt. Der Ansatz wurde für 10 min bei 12°C gerührt und dann mit Ethylacetat (300 ml) sowie Wasser (400 ml) verdünnt. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mittels Kieselgel-Chromatographie auf gereinigt wurde (Laufmittel Petrolether/Ethylacetat 10: 1). Es wurden so 6.2 g (82% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-4-methoxy-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol- 3-carboxylat als ein Öl erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.39 (t, 3H), 1.62-1.67 (m, 3H), 1.97-2.07 (m, 3H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 2H), 5.37-5.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H).
Stufe 6:
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 4.8 g (90.4 mmol) Ammoniumchlorid in 180 ml Toluol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 45.2 ml (90.5 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol über 30 min zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 4.6 g (18.1 mmol) Ethyl-4-methoxy-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol-3-carboxylat, gelöst in 20 ml Toluol, tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch für 20 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden bei 0°C portionsweise 100 ml Methanol zugegeben und das Gemisch für 1 h bei 12°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und zweimal mit je 50 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhielt einen Rückstand, der mittels Kieselgel-Chromatographie aufgereinigt wurde (Laufmittel Dichlormethan— > Dichlormethan/Methanol 15: 1). Es wurden so 3.8 g (94% d. Th.) der Zwischen- stufe 4-Methoxy-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol-3-carboximidamid als weisser Feststoff erhalten. Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.54-1.56 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.09- 2.12 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 1H), 5.41-5.43 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.72 (br. s, 3H).
Stufe 7:
Eine Mischung von 2 g (8.92 mmol) 4-Methoxy-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol-3-carb- oximidamid in Chlorwasserstoff/Methanol (4 M Lösung, 50 ml) wurde für 13 h bei 13°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach im Vakuum eingeengt. Es wurden 1.29 g (82% d. Th.) 4-Methoxy-lH-pyrazol-3-carboximidamid-Hydrochlorid als Feststoff erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 3.84 (s, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.57 (br. s, 2H), 9.01 (br. s, 2H), 13.90 (br. s, 1H).
Beispiel IIA
4-Methoxy-l,2-thiazol-3-carboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000054_0001
Stufe 1:
73.4 g (1064 mmol) Natriumnitrit, gelöst in 520 ml Wasser, wurden zu einer bei 0°C gerührten Lösung von 100 g (769 mmol) Ethyl-3-oxobutanoat in 250 ml Essigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 105 g (86% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-2-(hydrox- imino)-3-oxobutanoat als farblose Flüssigkeit erhalten.
Stufe 2:
Eine Lösung von 100 g (629 mmol) Ethyl-2-(hydroximino)-3-oxobutanoat in 900 ml Essigsäure und 307 ml Essigsäureanhydrid wurde mit 3.2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und bei Raumtemperatur für 3 h hydriert (60 psi H2). Die Reaktionsmischung wurde anschließend über Celite filtriert und der Filterkuchen mit Essigsäure gewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 110 g (93% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-2-acetamido-3-oxobutanoat als farblose Flüssigkeit erhalten.
Stufe 3:
50.0 g (267 mmol) Ethyl-2-acetamido-3-oxobutanoat wurden in 400 ml Chloroform gelöst und auf 0°C gekühlt. Es wurden 43.0 g (267 mmol) Brom langsam hinzugegeben und die Reaktionsmischung anschließend für 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 70.0 g (98% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-2-acetamido-4-brom-3-oxobutanoat als Feststoff erhalten.
Stufe 4:
Zu einer gerührten Lösung von 23.1 g (414 mmol) Kaliumhydroxid in 1000 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur 38 g (414 mmol) Thioessigsäure und 100 g (376 mmol) Ethyl-2-acetamido-4- brom-3-oxobutanoat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde danach mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 90.0 g (92% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-N,5-diacetyl-3-oxohomocysteinat als farblose Flüssigkeit erhalten. Stufe 5:
70.0 g (268 mmol) Ethyl-N,5-diacetyl-3-oxohomocysteinat wurden in 2200 ml Chloroform gelöst und auf 0°C gekühlt. Es wurden 85.7 g (536 mmol) Brom langsam hinzugegeben und die Reaktionsmischung anschließend für 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten orga- nischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der aus Petrolether/Essigsäureethylester umkristallisiert wurde. Es wurden 25.0 g (54% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-4-hydroxy-l,2-thiazol-3-carboxylat als weisser Feststoff erhalten.
Stufe 6:
Zu einer Lösung von 10.0 g (57.7 mmol) Ethyl-4-hydroxy-l,2-thiazol-3-carboxylat und 23.9 g (173.2 mmol) Kaliumcarbonat in 300 ml Aceton wurden bei Raumtemperatur 24.5 g (173.2 mmol) Methyliodid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten orga- nischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 10.0 g (93% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-4-methoxy-l ,2-thiazol-3-carboxylat als farblose Flüssigkeit erhalten.
Stufe 7:
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 17.0 g (320.8 mmol) Ammoniumchlorid in 150 ml Tolu- ol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 107 ml (213.9 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol über 30 min zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 10.0 g (53.5 mmol) Ethyl-4-methoxy-l ,2-thiazol-3-carboxylat, gelöst in 20 ml Toluol, tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch für 16 h bei 80°C weiter gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden bei 0°C portionsweise 100 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und zweimal mit je 50 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde anschließend im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Es wurden 1.5 g (16% d. Th.) der Titelverbindung 4-Meth- oxy-l ,2-thiazol-3-carboximidamid-Hydrochlorid als weisser Feststoff erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.96 (s, 3H), 8.59 (s, 1H), 9.17-9.52 (m, 4H). Beispiel 12A
4-(Methylsulfanyl)-lH-pyrazol-3-carboximidamid
Figure imgf000056_0001
Stufe 1:
Unter Argon wurden 1.5 g (8.7 mmol) 4-Brom-lH-pyrazol-3-carbonitril in 70 ml THF gelöst und die Lösung auf -78°C gekühlt. Es wurden 6.0 ml (9.5 mmol) einer 1.6 M Lösung von Methyllithium in THF zugegeben. Nach 1 h Rühren bei -78°C wurden 4.2 ml (10.5 mmol) einer 2.5 M Lösung von «-Butyllithium in «-Hexan zugegeben. Nach weiteren 2 h Rühren bei -78°C wurden 0.86 ml (9.6 mmol) Dimethyldisulfid langsam zugetropft und das Gemisch danach über Nacht allmählich auf RT erwärmt. Bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet und filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 1.18 g (89% d. Th.) der Zwischenstufe 4-(Methylsulfanyl)-lH-pyrazol-3-carbonitril als gelbe Kristalle erhalten.
Stufe 2:
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2.1 g (40 mmol) Ammoniumchlorid in 40 ml Toluol vor- gelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 15 ml (30 mmol) einer 2 M Lösung von Tri- methylaluminium in Toluol über 10 min zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Ende der Gasentwicklung wurde eine Lösung von 1.5 g (10 mmol) 4-(Methylsulfanyl)-lH-pyrazol-3-carbonitril in 5 ml Toluol tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch für 48 h bei 80°C weiter gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtem- peratur wurden bei 0°C portionsweise 30 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und zweimal mit je 15 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde anschließend im Vakuum eingeengt und in 20 ml Dichlormethan/Methanol (5: 1) aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wurde erneut abfiltriert und das Filtrat im Vakuum wieder eingeengt. Es wurde ein gelbes Öl erhalten, welches auf Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (erst 95:5, dann 70:30) chromato- graphiert wurde. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 432 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.38 (s, 3H), 8.22 (s, 1H), 8.70-9.38 (m, 3H), 14.24 (br. s, 1H). Beispiel 13A l-(4-Methoxybenzyl)- 1H- 1 ,2,4-triazol-3-carboximidamid
Figure imgf000057_0001
Stufe 1:
Unter Argon wurden 2 g (21.3 mmol) lH-l,2,4-Triazol-3-carbonitril in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 5.8 g (43 mmol) Kaliumcarbonat und 4.0 g (26 mmol) 4-Methoxybenzylchlorid versetzt. Nach 16 h Rühren unter Rückfluss wurde der abgekühlte Ansatz mit 1 N Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit verdünnter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat (Gradient von 10-50% Ethylacetat) chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden so 2.7 g (59% d. Th.) der Zwischenstufe l-(4-Methoxybenzyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonitril erhalten.
Stufe 2:
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2.7 g (50 mmol) Ammoniumchlorid in 60 ml Toluol vor- gelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 15.7 ml (32 mmol) einer 2 M Lösung von Tri- methylaluminium in Toluol über 10 min zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 2.7 g (12.6 mmol) l-(4- Methoxybenzyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonitril zugegeben und das Reaktionsgemisch für 18 h bei 100°C weiter gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden bei 0°C portionsweise 30 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und dreimal mit je 15 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde anschließend im Vakuum eingeengt und dann in 60 ml Dichlormethan/Methanol (5: 1) aufgenommen. Der verbliebene Niederschlag wurde erneut abfiltriert und das Filtrat im Vakuum wieder eingeengt. Es wurde ein gelbes Öl erhalten, welches auf Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlor- methan und Methanol (zunächst 95:5, dann 70:30) chromatographiert wurde. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden so 1.95 g (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESpos): m/z = 232.0 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.48 (br. s, 3H).
In Analogie zu Beispiel 8A / Stufe 2 kann die in Tabelle 4 aufgeführte Verbindung aus dem entsprechenden Nitril hergestellt werden:
Tabelle 4
Figure imgf000058_0001
Die folgende Verbindung ist bekannt oder kann in Analogie zu Beispiel 1A hergestellt werden: Tabelle 5
Figure imgf000059_0001
Beispiel 17A
Ethyl-(2£'/Z)-2-[4-chlor-3-(difluormethyl)phenoxy]-4,4,5,5,5-pentafluor-3-methoxypent-2-enoat
Figure imgf000060_0001
1.72 g (4.2 mmol) Ethyl-2-[4-chlor-3-(difluormethyl)phenoxy]-4,4,5,5,5-pentafluor-3- oxopentano- at (Beispiel 16A) wurden in THF (150 ml) vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und mit 0.94 g (8.4 mmol) Kalium-tert. -butanolat versetzt. Nach 2.5 h Rühren wurden 2.0 g (13.8 mmol) Trimethyloxonium- tetrafluoroborat zum Reaktionsgemisch hinzugegeben und weitere 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurde der Ansatz mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung hydrolysiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit verdünnter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC gerei- nigt (Eluent Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 760 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch der Z?/Z-Isomere erhalten. Des Weiteren enthielt das Produkt ca. 18% des korrespondierenden Methylesters (Methyl-(2£/Z)-2-[4-chlor-3-(difluormethyl)phenoxy]-4,4,5,5,5-pentafluor-3- methoxypent-2-enoat) als Nebenkomponente.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.61 min; MS (ESneg): m/z = 423.1 (M-H)". Beispiel 18A
Ethyl-(2£'/Z)-2-(3,4-dichlo henoxy)-4,4,5,5,5-pentafluor-3-methoxypent-2-enoat
Figure imgf000060_0002
498 mg (1.26 mmol) Ethyl-2-(3,4-dichlo henoxy)-4,4,5,5,5-pentafluor-3-oxopentanoat (Beispiel 5A) wurden in Dichlormethan (50 ml) vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und mit 0.89 g (4.15 mmol) l,8-Bis(N,N-dimethylamino)naphthalin und 615 mg (4.16 mmol) Trimethyloxoniumtetrafluoro- borat versetzt. Nach 0.5 h Rühren wurde der Ansatz mit 1 N Salzsäure hydrolysiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat (Gradient von 0-20% Ethylacetat) chromatographiert. Es wurden so 394 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch der Z?/Z-Isomere erhalten.
GC-MS (Methode 8): Rt = 4.91 min und 4.99 min; MS (ESneg): m/z = 408.0 (M-H)".
Das folgende Syntheseintermediat wurde in Analogie zu Beispiel 18A hergestellt: Tabelle 7
Figure imgf000061_0001
Beispiel 20A
Ethyl-2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-4,4,5,5,5-pentafluor-3-oxopentanoat
Figure imgf000062_0001
662 mg (2.69 mmol) Ethyl-4,4,5,5,5-pentafluor-3-oxopentanoat wurden in THF (5 ml) gelöst und mit 115 mg (2.9 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei RT wurden 500 mg (1.8 mmol) 4-(Brommethyl)-l-chlor-2-(trifluormethyl)benzol hinzugegeben und das Gemisch für 48 Stunden unter Rückfluss gerührt. Danach wurde der abgekühlte Ansatz mit 1 N Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit verdünnter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat (Gradient von 0-20% Ethylacetat) chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden so 449 mg (52% d. Th., 90% Reinheit nach LC-MS) der Titel Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min, MS (ESneg): m/z = 425.1 (M-H)"; Rt = 1.36 min, MS (ES- neg): m/z = 425.1 (M-H)"; Rt = 1.47 min, MS (ESneg): m/z = 425.1 (M-H)" [Gemisch von Keto- Enol-Tautomeren] .
Das folgende Syntheseintermediat wurde in Analogie zu Beispiel 20A hergestellt:
Tabelle 8
Figure imgf000063_0002
Ausführungsbeispiele : Beispiel 1
5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-(3-methoxypyridin-2-yl)-6-(pentafluorethyl)pyrimidin-
Figure imgf000063_0001
Ein Gemisch aus 189 mg (1.37 mmol) Kaliumcarbonat, 103 mg (0.68 mmol) 3-Methoxypyridin-2- carboximidamid-Hydrochlorid (CAS 1179362-06-1) und 150 mg (0.34 mmol, Reinheit 90%) Ethyl-2-(3,4-dichlo henoxy)-4,4,5,5,5-pentafluor-3-oxopentanoat (Beispiel 5A) wurde in 2 ml 1,4-Dioxan 16 h lang bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 5 ml Ethylacetat verdünnt und mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten orga- nischen Phasen wurden mit verdünnter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Dieses Material wurde über präparative HPLC gereinigt (Eluent Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 15 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min; MS (ESpos): m/z = 482.0 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 7.14 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.31 (dd, 1H), 13.58 (br. s, 1H).
Beispiel 2
5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-(5,6-dimethylpyridin-2-yl)-6-(pentafluorethyl)pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000064_0001
Ein Gemisch aus 110 mg (0.278 mmol) Ethyl-2-(3,4-dichlo henoxy)-4,4,5,5,5-pentafluor-3-oxo- pentanoat (Beispiel 5A), 62 mg (0.418 mmol) 5,6-Dimethylpyridin-2-carboximidamid (CAS 760907-02-6) und 0.15 ml (0.835 mmol) NN-Diisopropylethylamin in 2 ml DMF wurde 1 h bei 120°C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Ansatz mit 5 ml Ethylacetat verdünnt und mit 1 Ν Salzsäure neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit verdünnter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Dieses Material wurde über präparative HPLC gereinigt (Eluent Acetonitril/ Wasser-Gradient). Es wurden 22 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.43 min; MS (ESpos): m/z = 480.1 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 7.17 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 13.07 (br. s, 1H). Beispiel 3
5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-6-(pentafluorethyl)-2-(lH-pyrazo
Figure imgf000065_0001
Methode A:
195 mg (1.33 mmol) lH-Pyrazol-3-carboximidamid-Hydrochlorid (Beispiel 7A) wurden in 4 ml 1,4-Dioxan vorgelegt und mit 245 mg (1.77 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemparatur gerührt und anschließend mit 200 mg (0.44 mmol) Ethyl-2-[4-chlor-3- (trifluormethyl)phenoxy]-4,4,5,5,5-pentafluor-3-oxopentanoat (Beispiel 4A) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1.5 h lang in einer Mikrowellenapparatur bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 5 ml Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit verdünnter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Dieses Material wurde über präparative HPLC gereinigt (Eluent Acetonitril/Wasser- Gradient). Es wurden 60 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; MS (ESpos): m/z = 475.0 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.92 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 13.47 (br. s, 1H), 13.65 (br. s, 1H).
Methode B:
1.5 g (2.71 mmol) Ethyl-(2£/Z)-2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-4,4,5,5,5-pentafluor-3-meth- oxypent-2-enoat (Beispiel 19A, 80% Reinheit laut LC/MS) wurden in 20 ml 1,4-Dioxan vorgelegt und mit 1.5 g (10.8 mmol) Kaliumcarbonat und 1.19 g (8.13 mmol) lH-Pyrazol-3-carboximidamid- Hydrochlorid (Beispiel 7A) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N Salz- säure gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und durch Zugabe von Wasser ein Teil der Titelverbindung auskristallisiert. Dieser Feststoff wurde abfiltriert, und die Mutterlauge wurde über präparative HPLC gereinigt (Eluent Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden so insgesamt 0.71 g (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 4
5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-(4-methoxy-lH-pyrazol-3-yl)-6-(pentafluorethyl)- pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000066_0001
93 mg (0.66 mmol) 4-Methoxy-lH-pyrazol-3-carboximidamid-Hydrochlorid (Beispiel 10A) wurden in 3 ml 1 ,4-Dioxan vorgelegt und mit 122 mg (0.89 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemparatur gerührt und anschließend mit 100 mg (0.22 mmol, Reinheit 95%) Ethyl-2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-4,4,5,5,5-pentafluor-3-oxopentanoat (Bei- spiel 4A) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 h lang in einer Mikrowellenapparatur bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 3 ml Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit verdünnter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Dieses Material wurde über präparative HPLC gereinigt (Eluent Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 32 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESpos): m z = 505.0 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (s, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 12.94 (br. s, 1H), 13.31 (br. s, 1H). In Analogie zu den Beispielen 1 bis 4 wurden die in Tabelle 9 aufgeführten Beispielverbindungen hergestellt, indem die betreffenden Amidine (Carboximidamide) bzw. Guanidine oder ihre Salze mit den entsprechenden Phenoxy- bzw. Benzyl-substituierten Pentafluorethylketoestern umgesetzt wurden: Tabelle 9
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Beispiel | IUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. I (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)
8 2-(6-Chlorpyridin-2-yl)-5-[4-chlor-3-(trifluor- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.31 min; methyl)phenoxy]-6-(pentafluorethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 520.1 (M+H)+
4(3H)-on
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.44-7.50 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 13.60 (br. s, 1H).
Figure imgf000069_0001
(12% d. Th.; 1.5 eq. 6-Chlorpyridin-2-carbox- imidamid-Hydrochlorid (CAS 1179362-38-9),
4 eq. Kaliumcarbonat; Dioxan, 80°C, 16 h)
5-[4-Chlor-3-(trilluormethyl)phenoxy]-2- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; (3-methoxypyridin-2-yl)-6-(pentailuorethyl)- MS (ESpos): m/z = 516.1 (M+H)+ pyrimidin-4(3H)-on
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 8.31 (dd, 1H), 13.63 (br. s, 1H).
Figure imgf000069_0002
(4% d. Th.; 1.1 eq. 3-Methoxypyridin-2-carbox- imidamid-Hydrochlorid (CAS 1179362-06-1),
3 eq. DIPEA; DMF, 150°C, 1 h)
Figure imgf000070_0001
Beispiel | IUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. I (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)
12 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min;
(3 -methoxypyrazin-2-yl) -6-(pentafluorethyl) - MS (ESpos): m/z = 517.1 (M+H)+ pyrimidin-4(3H)-on
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00 (s, 3H), 7.49 (dd, IH), 7.64 (d, IH), 7.68 (d, IH), 8.43 (dd, IH), 8.51 (dd, IH), 13.78 (br. s, IH).
Figure imgf000071_0001
(2% d. Th. ; 1.7 eq. 3-Methoxypyrazin-2-carbox- imidamid (CAS 1247573-36-9), 4 eq. Kalium- carbonat; Dioxan, 80°C, 16 h)
13 I 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-(3-methoxypyrazin- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min;
2-yl)-6-(pentailuorethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 483.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00 (s, 3H), 7.17 (dd, IH), 7.56 (dd, IH), 7.58 (d, IH), 8.42 (d, IH), 8.51 (d, IH), 13.74 (br. s, IH).
Figure imgf000071_0002
(4% d. Th.; 2 eq. 3-Methoxypyrazin-2-carbox- imidamid (CAS 1247573-36-9), 4 eq. Kalium- carbonat; Dioxan, 100°C, 16 h) Beispiel | IUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. I (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)
14 5 - [4-Chlor-3 -(trifluormethyl)phenoxy ] -2- [3 - LC-MS (Methode 1): Rt = 1.34 min;
(methylsulfanyl)pyrazin-2-yl]-6-(pentafluor- MS (ESpos): m/z = 533.2 (M+H)+ ethyl)pyrimidin-4(3H)-on
Ή-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2.54 (s, 3H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.40- 7.43 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.40-8.43 (m, 1H), 8.64-8.66 (m, 1H).
Figure imgf000072_0001
(16% d. Th. ; 1.5 eq. 3 -(Methylsulf anyl)pyrazin- 2-carboximidamid (Beispiel 9A), 3 eq.
Triethylamin; DMF, 90°C, 16 h)
15 I 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-[3-(methylsulfanyl)- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.37 min;
pyrazin-2-yl]-6-(pentafluorethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 499.1 (M+H)+
4(3H)-on
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 13.51 (br. s, 1H).
Figure imgf000072_0002
(21 % d. Th. ; 1.1 eq. 3 -(Methylsulf anyl)pyrazin- 2-carboximidamid (Beispiel 9A), 3 eq. DIPEA;
DMF, 120°C, 1 h) Beispiel | IUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. I (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)
16 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-(5,6- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.41 min;
dimethylpyridin-2-yl)-6-(pentalluorethyl)- MS (ESpos): m/z = 514.3 (M+H)+ pyrimidin-4(3H)-on
Ή-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2.40 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).
Figure imgf000073_0001
(6% d. Th.; 1.5 eq. 5,6-Dimethylpyridin-2- carboximidamid (CAS 760907-02-6), 4 eq.
Kaliumcarbonat; Dioxan, 80°C, 16 h)
17 I 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-(4-methoxy-lH- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min;
pyrazol-3-yl)-6-(pentafluorethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 471.2 (M+H)+
4(3H)-on
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (s, 3H), 7.12 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 12.89 (br. s, 1H), 13.30 (br. s, 1H).
Figure imgf000073_0002
(5% d. Th.; 2 eq. 4-Methoxy-lH-pyrazol-3- carboximidamid-Hydrochlorid (Beispiel 10A),
4 eq. Kaliumcarbonat; Dioxan, 100°C, 16 h)
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
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Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Beispiel IUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)
52 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-6-(penta- LC-MS (Methode 7): Rt = 2.37 min;
fluorethyl) -2-( 1 , 3 -thiazol-2-yl)pyrimidin- MS (ESneg): m/z = 489.9 (Μ-Η)"
4(3H)-on
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.16 (s, 2H), 14.12 (br. s, 1H).
Figure imgf000091_0001
(5% d. Th.; 1.2 eq. l,3-Thiazol-2-carboximid- amid (CAS 212558-17-5), 3 eq. Kaliumcarbonat;
Dioxan, 70°C, 24 h)
Beispiel 53
5-[4-Chlor-3-(difluormethyl)phenoxy]-6-(pentafluorethyl)-2-(lH-pyrazol-3-yl)pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000091_0002
100 mg (0.24 mmol) Ethyl-2-[4-chlor-3-(difluormethyl)phenoxy]-4,4,5,5,5-pentafluor-3-methoxy- pent-2-enoat (Beispiel 17A) wurden in 2 ml 1,4-Dioxan vorgelegt und mit 130 mg (0.94 mmol) Kaliumcarbonat und 69 mg (0.47 mmol) lH-Pyrazol-3-carboximidamid-Hydrochlorid (Beispiel 7A) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 3 ml Ethylacetat verdünnt und mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat ex- träniert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC gereinigt (Eluent Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden so 57 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESpos): m/z = 457.0 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.92 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 13.48 (br. s, 1H), 13.65 (br. s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 53 wurden die in Tabelle 10 aufgeführten Beispielverbindungen hergestellt, indem die betreffenden Amidine (Carboximidamide) oder ihre Salze mit den entsprechenden Phenoxy-substituierten 4,4,5, 5,5-Pentafluor-3-methoxypent-2-enoaten umgesetzt wurden:
Tabelle 10
Beispiel IUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)
54 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.24 min;
(2-methyl- 1 , 3 -oxazol-4-yl) -6-(pentafluorethyl) - MS (ESpos): m/z = 490.1 (M+H)+ pyrimidin-4(3H)-on
Ή-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2.54 (s, 3H), 7.20 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
Figure imgf000092_0001
(18% d. Th.; 2 eq. 2-Methyl-l ,3-oxazol-4- carboximidamid (CAS 1541489-02-4),
4 eq. Kaliumcarbonat; Dioxan, 100°C, 18 h)
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Beispiel IUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)
67 5 - [4-Chlor-3 -(trifluormethyl)phenoxy ] -2-( 1 ,3 - LC-MS (Methode 7): Rt = 2.20 min;
oxazol-2-yl)-6-(pentafluorethyl)pyrirnidin- MS (ESpos): m/z = 476.0 (M+H)+
4(3H)-on
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.49 (s, 1H).
Figure imgf000099_0001
(19% d. Th. ; 1.7 eq. l ,3-Oxazol-2-carboximid- amid (CAS 950685-47-9), 4 eq. Kaliumcarbonat;
Dioxan, 100°C, 72 h)
68 5 - [4-Chlor-3 -(dilluormethyl)phenoxy] -2-(4- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; methoxy- 1 H-pyrazol-3 -yl) -6-(pentafluorethyl) - MS (ESpos): m/z = 487.1 (M+H)+ pyrimidin-4(3H)-on
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.77 (s, 3H), 7.15 (t, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 12.94 (br. s, 1H), 13.31 (br. s, 1H).
Figure imgf000099_0002
(28% d. Th.; 2 eq. 4-Methoxy-l H-pyrazol-3 - carboximidamid-Hydrochlorid (Beispiel 10A),
4 eq. Kaliumcarbonat; Dioxan, 100°C, 48 h)
Figure imgf000100_0001
Beispiel IUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)
71 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-(l,3-oxazol-2-yl)- LC-MS (Methode 7): Rt = 2.16 min;
6-(pentafluorethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESneg): m/z = 440.0 (Μ-Η)"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.15 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
Figure imgf000101_0001
(11% d. Th.; 2 eq. l,3-Oxazol-2-carboximidamid
(CAS 950685-47-9), 4 eq. Kaliumcarbonat;
Dioxan, zunächst 100°C, 18 h, dann Mikrowelle,
120°C, 1 h)
Beispiel 72
5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-6-(pentafluorethyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-3-yl)pyrirnidin- 4(3H)-on
Figure imgf000101_0002
Stufe 1:
115 mg (0.23 mmol) Ethyl-2-[3-chlor-4-(trilluormethyl)phenoxy]-4,4,5,5,5-pentailuor-3-methoxy- pent-2-enoat (Beispiel 19A) wurden in 2 ml 1,4-Dioxan vorgelegt und mit 129 mg (0.94 mmol) Kaliumcarbonat und 125 mg (0.47 mmol) l-(4-Methoxybenzyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carboximid- amid (Beispiel 13A) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 18 h bei 100°C gerührt und dann in einer Mikrowellenapparatur für 1 h bei 120°C gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 3 ml Ethylacetat verdünnt und mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit verdünnter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC gereinigt (Eluent Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden so 69 mg (50% d. Th.) der Zwischenstufe 5- [4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy] -2- [ 1 -(4-methoxybenzyl)- 1H- 1 ,2,4-triazol-3-yl] -6-(penta- fluorethyl)pyrimidin-4(3H)-on erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESpos): m/z = 596.2 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.41- 7.47 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 13.76 (br. s, 1H).
Stufe 2:
50 mg (0.08 mmol) 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-[l-(4-methoxybenzyl)-lH-l,2,4-tri- azol-3-yl]-6-(pentafluorethyl)pyrimidin-4(3H)-on wurden in 0.85 ml Anisol gelöst und mit 0.85 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Mikrowellenapparatur für
15 min auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 5 ml Acetonitril verdünnt und das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit verdünn- ter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC gereinigt (Eluent Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden so
16 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.96 min; MS (ESpos): m/z = 476.0 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.44-7.51 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 13.75 (br. s, 1H), 14.80 (br. s, 1H).
Beispiel 73
2-Amino-5-[(3,4-dichlorphenyl)sulfanyl]-6-(pentafluorethyl)pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000103_0001
Stufe 1:
0.6 g (6.4 mmol) Guanidinhydrochlorid wurden in 5 ml «-Butanol gelöst und mit 1.51 g Kalium- tert.-butylat versetzt. Das Gemisch wurde für 30 Minuten auf 120°C erhitzt und nach Abkühlen auf 80°C mit 1.5 g (6.4 mmol) Ethyl-4,4,5,5,5-pentafluor-3-oxopentanoat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 3 h unter Rückfluss, anschließend 48 h bei RT und dann 24 h erneut unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 744 mg (51 d. Th.) der Zwischenstufe 2-Amino-6-(pentafluorethyl)pyrimidin- 4(3H)-on als beigefarbene Kristalle erhalten.
Stufe 2:
744 mg (3.25 mmol) 2-Amino-6-(pentafluorethyl)pyrimidin-4(3H)-on wurden in 10 ml Eisessig ge- löst. Dann wurden 0.17 ml (3.25 mmol) Brom innerhalb von 1 h zugetropft. Nach 18 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 567 mg (57% d. Th.) der Zwischenstufe 2-Amino- 5-brom-6-(pentafluorethyl)pyrimidin-4(3H)-on als weiße Kristalle erhalten.
Stufe 3:
Eine Mischung aus 280 mg (0.91 mmol) 2-Amino-5-brom-6-(pentafluorethyl)pyrimidin-4(3H)-on, 355 mg (1.09 mmol) Cäsiumcarbonat und 179 mg (1 mmol) 3,4-Dichlorbenzolthiol in 5 ml Ethylenglykol wurde 48 h lang bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Wasser, gesättiger Natriumsulfit-Lösung und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat (Gradient von 10-50% Ethylacetat) chromatographiert. Die Pro- duktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Dieses Material wurde anschließend über präparative HPLC nochmals nachgereinigt (Eluent Acetonitril/W asser-Gradient). Es wurden so 40 mg (11 d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESpos): m/z = 405.9 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.07 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 11.79 (br. s, 1H).
Beispiel 74
2-Amino-5-[(3,4-dichlorphenyl)sulfinyl]-6-(pentafluorethyl)pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000104_0001
35 mg (0.09 mmol) 2-Amino-5-[(3,4-dichlorphenyl)sulfanyl]-6-(pentafluorethyl)pyrimidin-4(3H)- on (Beispiel 73) wurden bei Raumtemperatur in 3 ml Essigsäure gelöst und mit 5 μΐ Wasserstoffperoxid-Lösung (30 Gew.-% in Wasser) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 45 °C gerührt. Anschließend wurden nochmals 5 μΐ Wasserstoffperoxid-Lösung (30 Gew.-% in Wasser) hinzugefügt und das Gemisch 18 h bei 50°C weiter gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit gesättiger wässriger Natriumsulfit-Lösung und Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 12 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESpos): m/z = 421.9 (M+H)+
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36-7.41 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H). B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in v vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Abkürzungen und Akronyme:
BSA bovines Serumalbumin
CHO Chinese hamster ovary
DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
DMSO Dimethylsulfoxid
FCS fötales Kälberserum
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin- 1 -ethansulfonsäure
LPS Lipopolysaccharid(e)
MEM minimum essential medium
PBMC peripheral blood mononuclear cells
PBS Phosphat-gepufferte Kochsalz-Lösung
PEG Polyethylenglykol
RNA Ribonukleinsäure(n)
Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
w/v Gewicht zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
WBC weiße Blutzellen
B-l. Funktioneller Ca2+-Freisetzungstest mit humanen CCR2
Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf CCR2 wurde in einem funktionellen Ca2+- Freisetzungstest bestimmt. Die Bindung von CCL2/MCP-1 an CCR2 führt zu einer Konformationsänderung des Rezeptors, welche eine Gi/Gq-Protein-Aktivierung und intrazelluläre Signalkaskade zur Folge hat. Unter anderem kommt es hierbei zu einer intrazellulären Ca2+-Freisetzung. Als Testzelle diente eine mit humanen CCR2 transfizierte Chem-1 -Zelllinie (ChemiSCREEN™ CCR2B Calcium-Optimized FLIPR Cell Line, Merck Millipore). Die Testsubstanzen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einer Konzentration von 10 mM gelöst und für eine 10 Punkt-Dosis-Wirkungsanalyse in Schritten von 1 :3.16 seriell in DMSO ver- dünnt. Entsprechend der gewünschten Testkonzentrationen wurden die Substanzen in Tyrode mit 2 mM CaCl2 und 0.05% BSA vorverdünnt.
Die in DMEM high glucose [supplementiert mit 10% FCS, 1 mM Pyruvat, 15 mM HEPES, 500 g/ml Geniticin und nicht-essentiellen Aminosäuren (NEAA)] kultivierten Zellen wurden mit 5000 Zellen/25 μΐ in 384 well, μCLEAR/schwarz-Zellkulturplatten (Greiner, #781092) ausgesät und 24 h bei 37°C inkubiert. Das Aussaatmedium bestand aus DMEM high glucose [supplementiert mit 5% FCS, 1 mM Pyruvat, 15 mM HEPES, 50 U/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin und nicht-essentiellen Aminosäuren (NEAA)]. Anschließend wurde das Medium entfernt und die Zellen für 60 min bei 37°C mit dem Farbstoff Fluo-4 beladen [25 μΐ Tyrode mit 3 μΜ Fluo-4 AM (1 mM DMSO-Stammlösung), 0.4 mg/ml Brilliant Black, 2.5 mM Probenicid, 0.03% Pluronic F- 127]. Die Zellen wurden mit 10 μΐ der in Puffer verdünnten Testsubstanzen für 10 min vorinku- biert, bevor 20 μΐ Agonistenlösung (MCP-1 in Tyrode mit 0.05% BSA) hinzugefügt wurde. MCP-1 wurde mit der dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration eingesetzt, die in einem Vortest bestimmt wurde (üblicherweise ca. 5 nM). Die Ca2+ -Freisetzung wurde über einen Zeitraum von 120 sec in 1 sec-Inkrementen in einem proprietären Fluoreszenz-Imaging-Messgerät verfolgt. Die molare Konzentration der Testsubstanz, die eine 50% -Inhibition des MCP-1 -Effekts bewirkte (IC5o-Wert), wurde mit Hilfe einer 4-Parameter-Logistik-Funktion (Hill-Funktion) ermittelt.
In der folgenden Tabelle 1 sind für individuelle Ausführungsbeispiele die so ermittelten IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzel- bestimmungen):
Tabelle 1
Beispiel Nr. IC50 CCR2 [nM] Beispiel Nr. IC50 CCR2 [nM]
1 0.5 11 0.8
2 72 12 0.6
3 0.3 13 0.8
4 0.9 14 2.2
5 2.8 15 2.6
6 0.8 16 28
7 14 17 0.3
8 9 18 0.8
9 0.4 19 0.7
10 0.7 20 0.5 Beispiel Nr. ICso CCR2 [nM] Beispiel Nr. ICso CCR2 [nM]
21 1.6 47 2.2
22 1.7 48 0.2
23 0.4 49 6.2
24 1.0 50 3.6
25 1.0 51 1.6
26 0.5 52 0.3
27 1.5 53 0.2
28 6.1 54 2.7
29 0.9 55 1.2
30 17 56 0.2
31 19 57 0.4
32 23 58 0.9
33 52 59 0.1
34 3.8 60 0.4
35 2.9 61 5.5
36 10 62 0.2
37 18 63 8.1
38 0.6 64 1.5
39 0.4 65 0.2
40 3.2 66 0.5
41 0.2 67 0.2
42 0.2 68 0.1
43 1.2 71 0.2
44 3.5 72 2.0
45 1.4 73 2.1
46 0.6 74 110 B-2. Funktioneller Ca2+-Freisetzungstest mit humanen CCR1
Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf CCR1 wurde gleichfalls in einem funktionellen Ca2+ -Freisetzungstest bestimmt. Die Bindung von CCL3/MIP-10C an CCR1 führt zu einer Konformationsänderung des Rezeptors, welche eine Gi/Gq-Protein-Aktivierung und intrazelluläre Signalkaskade zur Folge hat. Unter anderem kommt es hierbei zu einer intrazellulären Ca2+-Frei- setzung. Als Testzelle diente eine mit humanen CCR1 transfizierte Chem-1 -Zelllinie (Chemi- SCREEN™ CCR1 Calcium-Optimized FLIPR Cell Line, Merck Millipore, HTS005C).
Die Testsubstanzen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einer Konzentration von 10 mM gelöst und für eine 10 Punkt-Dosis-Wirkungsanalyse in Schritten von 1 :3.16 seriell in DMSO ver- dünnt. Entsprechend der gewünschten Testkonzentrationen wurden die Substanzen in Tyrode mit
2 mM CaCl2 und 0.05% BSA vorverdünnt.
Die in DMEM high glucose [supplementiert mit 10% FCS, 1 mM Pyruvat, 15 mM HEPES, 500 g/ml Geniticin und nicht-essentiellen Aminosäuren (NEAA)] kultivierten Zellen wurden mit 2000 Zellen/30 μΐ in 384 well, μCLEAR/schwarz-Zellkulturplatten (Greiner, #781092) ausgesät und 24 h bei 37°C inkubiert. Das Aussaatmedium bestand aus DMEM ohne Glucose [supplementiert mit 5% FCS, 400 μΜ Glucose, 1 mM Pyruvat, 15 mM HEPES, 50 U/ml Penicillin, 50 μ^πιΐ Streptomycin und nicht-essentiellen Aminosäuren (NEAA)]. Anschließend wurde das Medium entfernt und die Zellen für 30 min bei 37°C mit dem Farbstoff Fluo-8 beladen [25 μΐ Tyrode mit
3 μΜ Fluo-8 AM (1 mM DMSO-Stammlösung), 7.5 μ^πύ Brilliant Black, 2.5 mM Probenicid, 0.03% Pluronic F-127]. Die Zellen wurden mit 10 μΐ der in Puffer verdünnten Testsubstanzen für
10 min vorinkubiert, bevor 20 μΐ Agonistenlösung [MIP-l oc (PeproTech, #300-08) in Tyrode mit 0.05% BSA] hinzugefügt wurde. MIP-loc wurde mit der dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration eingesetzt, die in einem Vortest bestimmt wurde (üblicherweise ca. 1 nM). Die Ca2+-Frei- setzung wurde über einen Zeitraum von 180 sec in 1 sec-Inkrementen in einem proprietären Fluo- reszenz-Imaging-Messgerät verfolgt. Die molare Konzentration der Testsubstanz, die eine 50%- Inhibition des MIP-loc-Effekts bewirkte (ICso-Wert), wurde mit Hilfe einer 4-Parameter-Logistik- Funktion (Hill-Funktion) ermittelt.
In der folgenden Tabelle 2 sind für individuelle Ausführungsbeispiele die so ermittelten IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzel- bestimmungen): Tabelle 2
Beispiel Nr. ICso CCR1 [nM] Beispiel Nr. ICso CCR1 [nM]
1 121 32 148
2 511 33 241
3 4.4 34 167
4 20 35 262
5 30 36 187
6 15 37 208
7 580 38 93
8 378 39 24
9 46 41 22
10 45 44 110
11 67 45 21
12 111 46 440
13 277 47 370
14 105 48 550
15 216 49 19
16 499 50 290
17 26 51 72
18 14 53 4.4
19 41 54 200
20 7.4 55 77
21 72 58 3.3
22 31 59 49
23 52 60 17
24 26 61 140
25 43 62 130
26 25 63 680
30 645 64 78
31 544 65 50 Beispiel Nr. ICso CCR1 [nM] Beispiel Nr. IC50 CCR1 [nM]
66 7.2 72 33
67 4.1 73 5800
68 34
B-3. Funktioneller Ca2+-Freisetzungstest mit humanen CCR5
Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf CCR5 wurde gleichfalls in einem funktionellen Ca2+ -Freisetzungstest bestimmt. Die Bindung von CCL3/MIP-10C an CCR5 führt zu einer Konformationsänderung des Rezeptors, welche eine Gi/Gq-Protein-Aktivierung und intrazelluläre Signalkaskade zur Folge hat. Unter anderem kommt es hierbei zu einer intrazellulären Ca2+-Frei- setzung. Als Testzelle diente eine mit humanen CCR5 transfizierte CHO-Kl -Zelllinie mit Aequo- rin (Euroscreen FAST-062A).
Die Testsubstanzen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einer Konzentration von 10 mM ge- löst und für eine 10 Punkt-Dosis-Wirkungsanalyse in Schritten von 1 :3.16 seriell in DMSO verdünnt. Entsprechend der gewünschten Testkonzentrationen wurden die Substanzen in Tyrode mit 2 mM CaCl2 und 0.05% BSA vorverdünnt.
Die in DMEM/F 12-Medium [supplementiert mit 10% FCS, 50 U/ml Penicillin, 50 μ^πύ Streptomycin, 400 g/ml Geniticin und 250 μg/ml Zeocin] kultivierten Zellen wurden mit 2000 Zellen/ 25 μΐ in 384 well, μCLEAR/schwarz-Zellkulturplatten (Greiner, #781092) ausgesät und 24 h bei 30°C inkubiert. Das Aussaatmedium bestand aus Opti-MEM [supplementiert mit 1% FCS, 50 U/ ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin und 5 μg/ml Coelenterazin]. Die Zellen wurden mit 10 μΐ der in Puffer verdünnten Testsubstanzen für 10 min vorinkubiert, bevor 20 μΐ Agonistenlösung [ΜΓΡ- loc (PeproTech, #300-08) in Tyrode mit 0.05% BSA] hinzugefügt wurde. MIP-la wurde mit der dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration eingesetzt, die in einem Vortest bestimmt wurde (üblicherweise ca. 3 nM). Die Ca2+ -Freisetzung wurde über einen Zeitraum von 90 sec in 1 sec- Inkrementen in einem proprietären Fluoreszenz-Imaging-Messgerät verfolgt. Die molare Konzentration der Testsubstanz, die eine 50% -Inhibition des MIP-loc-Effekts bewirkte (ICso-Wert), wurde mit Hilfe einer 4-Parameter-Logistik-Funktion (Hill-Funktion) ermittelt. In der folgenden Tabelle 3 sind für individuelle Ausführungsbeispiele die so ermittelten IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen): Tabelle 3
Beispiel Nr. ICso CCR5 [nM] Beispiel Nr. ICso CCR5 [nM]
1 4.6 29 33
2 260 30 169
3 1.4 31 346
4 2.5 32 65
5 15 33 55
6 22 34 88
7 153 35 318
8 44 36 82
9 7.8 37 90
10 1.8 38 33
11 3.8 39 4.2
12 4.1 40 96
13 8.9 41 3.7
14 4.7 42 12
15 8.9 43 90
16 560 44 6.1
17 4.0 45 11
18 5.6 46 19
19 7.2 47 30
20 1.3 50 58
21 83 51 29
22 15 52 13
23 11 53 0.6
24 9.7 54 82
25 3.5 55 37
26 5.5 56 12
27 6.0 57 9
28 42 60 16 Beispiel Nr. ICso CCR5 [nM] Beispiel Nr. ICso CCR5 [nM]
61 18 67 4.1
62 47 68 34
63 110 71 6
64 57 72 100
65 11 73 190
66 4.6 74 4700
B-4. Funktioneller ß-Arrestin-Rekrutierungstest mit murinem MCP-1
Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf CCR2 wurde auch in einem ß -Arrestin-Test bestimmt. Das PathHunter ß-Arrestin GPCR-Testsystem (DiscoveRx Corporation, Ltd.) ist ein zellbasiertes funktionelles Verfahren zur Detektion der Bindung von ß-Arrestin an einen aktivierten Rezeptor. Molekulare Grundlage ist eine ß-Galactosidase-Komplementation, die durch den enzymatischen Umsatz eines chemilumineszenten Substrats gemessen wird. Als Testzelle diente eine mit murinen CCR2 transfizierte U20S-ß-Arrestin-Zelllinie (93-0543C3, DiscoveRx Corporation, Ltd.). Die Testsubstanzen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einer Konzentration von 10 mM gelöst und für eine 10 Punkt-Dosis-Wirkungsanalyse in Schritten von 1 :3.16 seriell in DMSO verdünnt. Entsprechend der gewünschten Testkonzentrationen wurden die Substanzen in Tyrode mit 2 mM CaCl2 und 0.05% BSA vorverdünnt.
Die in MEM Eagle (supplementiert mit 10% FCS, 50 U/ml Penicillin, 50 g/ml Streptomycin, 250 g/ml Hygromycin und 500 g/ml Geniticin) kultivierten Zellen wurden mit 2000 Zellen/ 25 μΐ in 384 well, μCLEAR/schwarz Greiner-Zellkulturplatten (#781092) ausgesät und 24 h bei 37°C inkubiert. Das Aussaatmedium bestand aus Opti-MEM (supplementiert mit 1% FCS, 50 U/ ml Penicillin und 50 μg/ml Streptomycin). Die Zellen wurden mit 10 μΐ der in Puffer verdünnten Testsubstanzen für 10 min vorinkubiert, bevor 10 μΐ Agonistenlösung [murines MCP-1 (Pepro- Tech, #250-10) in Tyrode mit 0.05% BSA] hinzugefügt wurde. Das murine MCP-1 wurde mit der dem EC5o-Wert entsprechenden Konzentration eingesetzt, die in einem Vortest bestimmt wurde (üblicherweise ca. 3 nM). Nach 90 min Inkubation bei 37°C wurde die Lösung entfernt, und mit Hilfe des PathHunter-Detektionsreagenzes (93-001, DiscoveRx Corporation, Ltd.) wurde die Rekrutierung von ß-Arrestin an CCR2 nach Angaben des Herstellers detektiert. Die Messung der Lumineszenz erfolgte nach 60 min Inkubationszeit in einem proprietären Lumineszenz-Imaging- Messgerät. Die molare Konzentration der Testsubstanz, die eine 50% -Inhibition des MCP-1- Effekts bewirkte (ICso-Wert), wurde mit Hilfe einer 4-Parameter-Logistik-Funktion (Hill-Funktion) ermittelt.
In der folgenden Tabelle 4 sind für individuelle Ausführungsbeispiele die so ermittelten IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):
Tabelle 4
Beispiel Nr. IC50 MCP-1 [nM] Beispiel Nr. IC50 MCP-1 [nM]
1 30 23 19
2 597 24 13
3 2.6 25 18
4 10 26 15
5 33 27 28
6 43 28 202
7 204 29 133
8 162 30 192
9 38 31 1510
10 4.3 32 362
11 7.2 33 270
12 22 34 253
13 19 35 394
14 6.3 36 171
15 6.5 37 487
16 654 38 38
17 11 39 40
18 66 40 27
19 86 44 87
20 2.9 45 60
21 65 48 830
22 38 49 17 Beispiel Nr. ICso MCP-1 [nM] Beispiel Nr. ICso MCP-1 [nM]
50 1450 63 960
52 14 64 480
53 4 65 83
57 470 66 5.6
58 6.4 67 17
59 16 68 42
61 290 71 19
62 250 73 700
B-5. Selektivitätstest gegenüber anderen humanen CC-Rezeptoren
Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf anderen humanen CC-Rezeptoren wurde in funktionellen Ca2+-Freisetzungstests mittels Ca2+-sensitiver Fluoreszenzfarbstoffe bestimmt. Als Testzellen dienten mit dem jeweiligen Rezeptor transfizierte Chem-1- oder Chem-5 -Zelllinien (ChemiSCREEN™ CCR Calcium-Optimized FLIPR Cell Lines, Merck Millipore; CCR3: HTS008C; CCR4: HTS009C; CCR6: HTS011C; CCR7: HTS012C; CCR8: HTS013C; CCR9: HTS036C; CCR10: HTS014C).
Der Substanztest wurde mit einem FLIPR tetra-Instrument (Molecular Devices) durchgeführt. Der jeweilige Agonist wurde mit einer dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration zugefügt. Die Ca2+ -Freisetzung wurde über einen Zeitraum von 180 sec gemessen.
B-6. Selektivitätstest gegenüber anderen murinen CC-Rezeptoren
Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf anderen murinen CC-Rezeptoren wurde im PathHunter ß-Arrestin GPCR-Testsystem (DiscoveRx Corporation, Ltd.) durchgeführt. Als Test- zellen dienten mit dem jeweiligen murinen Rezeptor transfizierte U20S- oder CHO-Kl-ß- Arrestin-Zelllinien (DiscoveRx Corporation, Ltd.; mCCRl : 93-0561C3; mCCR3: 93-0522C2; mCCR4: 93-0515C2; mCCR5: 93-0470C2; mCCR6: 93-0694C2; mCCR7: 93-0528C2; mCCR8: 93-0556C2; mCCR9: 93-0734C2).
Der Substanztest wurde mit einem EnVision-Mikroplattenreader (Perkin Elmer) durchgeführt, mit dem die chemilumineszente Umsetzung des ß-Galactosidase-Substrats detektiert wird. Der jeweilige Agonist wurde mit einer dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration zugefügt. B-7. Aktivitätstest auf CCR2 (Ratte) und CCR5 (Ratte)
Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf CCR2 (Ratte) und CCR5 (Ratte) wurde in funktionellen Ca2+ -Freisetzungstests mittels des Ca2+-sensitiven Photoproteins Aequorin bestimmt [Vakili et al., J. Immunol. 167, 3406 (2001); Fichna et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 317, 1150 (2006); Silvano et al., Mol. Pharmacol. 78, 925 (2010)]. Als Testzellen dienten mit dem jeweiligen Rezeptor und Aequorin transfizierte CHO-Kl -Zelllinien (Euroscreen SA; rCCR2: FAST-0616A; rCCR5: FAST-0617A).
Die lumineszente Detektion der Ca2+-Freisetzung wurde mittels eines Functional Drug Screening System 6000 (FDSS 6000)-Luminometer (Hamamatsu) durchgeführt. Der jeweilige Agonist wurde mit einer dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration zugefügt.
B-8. THP- 1 -Migrationsassay
Die Migration von THP- 1 -Zellen wird mittels eines CytoSelect 96-well Cell Migration Assays (5 μιη Membranporen), Fluormetric (BioCat GmbH) oder einem vergleichbaren Assay analysiert und der Effekt von Testsubstanzen auf das Migrationsverhalten untersucht. Alternativ werden Makrophagen aus Vollblut (von Hund, Schwein oder Mensch) isoliert und zur Durchführung eines Migrationsassays verwendet.
B-9. THP-l-Genexpressionsassay
THP- 1 -Zellen werden mit 9-cis-Retinolsäure für 7-24 h inkubiert, um eine Differenzierung der Zellen zu initiieren. Während der Inkubation wird dem Medium Testsubstanz hinzugefügt und an- schließend RNA isoliert (TRIzol®, Invitrogen). Nach Aufarbeitung der RNA und reverser Transkription (ImProm-II™ Reverse Transcription System, Promega A3800) erfolgt eine Genexpressionsanalyse auf MCP- 1 mittels TaqMan.
B-10. Humaner Vollblut- Assay (PB MC- Assay) / MCP- 1 -induzierte Genexpression
Die Blutentnahme erfolgt in Heparin-Monovetten (Sarstedt), anschließend wird das Blut gesam- melt und je 2.5 ml in die Vertiefungen einer 12-well-Platte pipettiert. Pro Vertiefung werden 2.5 μΐ Lösungsmittel bzw. Testsubstanz-Lösung hinzupipettiert, ca. 5 min auf einem Plattenschüttler durchmischt und anschließend für 20 min bei 37°C im Brutschrank inkubiert. Danach erfolgt die Zugabe von hMCP-1 (100 ng/ml), ca. 4 min Durchmischung auf einem Plattenschüttler und anschließend Inkubation für 4 h bei 37°C im Brutschrank. Dann wird das Blut in PAXgene® Blood RNA-tubes (PreAnalytix) überführt, und nach Aufarbeitung der RNA sowie reverser Transkription (ImProm-Π™ Reverse Transcription System, Promega A3800) wird eine Genexpressionsanalyse mittels TaqMan durchgeführt.
B-l l. MCP- 1 -induzierte Monozyten-Rekrutierung in der Ratte
Männliche Sprague Dawley-Ratten (200-250 g; Charles River) werden mit 5% Isofluran im Nar- kosekäfig narkotisiert. Im Toleranzstadium wird MCP-1 (10 μg in 200 μΐ NaCl-Lösung) über die Schwanzvene appliziert und damit die Rekrutierung von Monozyten aus dem Knochenmark induziert. 60 Minuten nach Gabe von MCP-1 werden die Ratten erneut narkotisiert, schmerzfrei abgetötet und das Blutbild (Neutrophile, Monozyten) bestimmt (Advia 2120i, Siemens). Der Effekt von Testsubstanzen auf den MCP-1 -induzierten Anstieg der im Blut gemessenen Monozyten wird untersucht.
B-12. Akuter Myokardinfarkt (aMI) bei der Ratte
Männliche Wistar-Ratten (280-300 g; Harlan Nederland) werden mit 160 mg/kg Ketamin, 8 mg/kg Xylazin narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent; 0.4-0.5 Liter/ min, 60 x/min) angeschlossen und mit 60% Druckluft / 40% O2 beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel können gegebenenfalls 0.03 mg/kg s.c. Temgesic® gegeben werden. Der Operationsbereich wird desinfiziert (z.B. mit Cutasept®), der Brustkorb des Tieres zwischen der 3. und 4. Rippe geöffnet und mittels Rippen- spreitzer fixiert. Das Herz des Tieres wird unter dem Herzohr freipräpariert und ca. 2 mm unterhalb des Herzohrendes mit einem 5-0 Prolene-Faden unterstochen. Beide Enden des Fadens wer- den durch einen PE50-Stempel geschoben und die Fadenenden um einen Nadelhalter aufgewickelt. Durch die dabei entstehende Spannung wird die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) abgeklemmt. Eine Bulldog-Klemme wird auf den PE50-Stempel gesetzt und damit die LAD okklu- diert (Okklusionszeit 30 Minuten). Nach dieser Zeit wird die Bulldog-Klemme wieder gelöst und der PE50-Stempel entfernt; der Faden verbleibt. Der Thorax wird wieder geschlossen und die Muskelschichten sowie die Oberhaut mit coated Vicryl L 5-0 (V990H) zugenäht. Anschließend wird zur Aufhebung der Narkose Antisedan® i.m. injiziert.
Nach 1-4 Tagen Behandlung mit der Testsubstanz werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Iso- fluran/Druckluft/02), und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) wird über die A. carotis nach Messung des systemischen Blutdrucks in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herz- frequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer end-diastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (tau) mit Hilfe des Powerlab-Systems (AD Instruments) und der LabChart-Software erfasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanz-Plasmaspiegel und Plasma-B iomarker entnommen und die Tiere abgetötet. Die Bestimmung der "area at risk" (nicht-perfundierter Bereich) sowie der Infarktgröße erfolgt mittels Perfusion mit Evans Blue (0.2%) und anschließender TTC -Färbung.
B-13. Chronischer Myokardinfarkt (cMI) bei der Ratte
Männliche Wistar-Ratten (280-300 g; Harlan Nederland) werden mit 5% Isofluran im Narkose- käfig narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent; 0.4-0.5 Liter/min, 60 x/min) angeschlossen und mit 5% Enfluran/Druckluft/C beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38 °C gehalten. Als Schmerzmittel kann gegebenenfalls 0.03 mg/kg s.c. Temgesic® gegeben werden. Der Brustkorb wird zwischen der dritten und vierten Rippe seitlich geöffnet und das Herz freigelegt. Die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) wird mit einem Okklusionsfaden (Prolene Ethicon 5-0, EH7401H) kurz unterhalb ihres Ursprungs (unterhalb des linken Atriums) unterstochen und permanent abgebunden. Der Thorax wird wieder geschlossen und die Muskelschichten sowie die Oberhaut mit coated Vicryl L 5-0 (V990H) zugenäht. Die OP-Naht wird mit Sprühpflaster benetzt (z.B. Nebacetin® N-Sprühverband, Wirkstoff Neomycinsulfat) und anschließend die Narkose beendet. Alternativ kann der Okklusionsfaden zu- nächst um die LAD gelegt werden, ohne diese zu verschließen. Nach Schließen des Thorax und einer Abheilungsphase (bis 1 Woche später) erfolgt dann die LAD-Okklusion durch Zuziehen des nach außen gelegten Okklusionsfadens.
Die Tiere werden mittels Troponin-Bestimmung randomisiert und in einzelne Behandlungsgruppen sowie eine Kontrollgruppe ohne Substanzbehandlung aufgeteilt. Als weitere Kontrolle wird eine "sham"-Gruppe, bei der nur der Operationsvorgang, nicht aber die LAD-Okklusion durchgeführt wurde, mitgeführt. Die Behandlung mit der Testsubstanz erfolgt über 8 Wochen mittels Schlundsonde oder durch Zusatz der Testsubstanz im Futter oder Trinkwasser.
Nach 8 Wochen Behandlung werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Isoflur an/Druckluft/02), und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) wird über die A. carotis in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer end-diastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (tau) mit Hilfe des Powerlab-Systems (AD Instruments) und der LabChart-Software erfasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanz-Plasmaspiegel und Plasma-B iomarker entnommen und die Tiere abgetötet. Herz (Herzkammern, linker Ventrikel plus Septum, rechter Ventri- kel), Leber, Lunge und Niere werden entnommen und gewogen. B-14. Akuter Lungenschaden (ALI) bei der Ratte
Männliche Sprague Dawley-Ratten (200-250 g; Charles River) werden mit 5% Isofluran im Narkosekäfig narkotisiert. Im Toleranzstadium werden die Tiere mit Hilfe eines Führungsdrahts mit einer Braunüle (16G) intubiert und die Noxe (3 mg/kg LPS in 100 μΐ physiologischer Kochsalz- Lösung) über den Tubus appliziert. Kontrolltiere erhalten 100 μΐ Kochsalz-Lösung. 24 Stunden nach Applikation der Noxe erfolgt die Lavage der Lunge. Vor der Lavage werden die Tiere erneut gewogen, um den Lungenindex (Lungengewicht/Körpergewicht) zu bestimmen. Für die Lavage werden die Tiere mit Isofluran narkotisiert. Die Trachea wird präpariert und eine Braunüle (16G) wird eingebunden. Über die Braunüle wird die Lunge mit 1.5 ml physiologischer Kochsalz-Lösung dreimal gespült. Die Lavage wird auf Eis aufbewahrt, je Tier vereinigt und am CellDyn 3700 zur Bestimmung der Entzündungszellen (weiße Blutzellen, Neutrophile, Monozyten) vermessen.
B-15. Akuter Lungenschaden (ALI) bei der Maus
Männliche Mäuse (Balb/cAnN, ca. 20 g; Charles River) werden mit Druckluft/Sauerstoff/5 Isofluran narkotisiert. Mit einer Pipette werden 100 μΐ einer Lösung der zu applizierenden Noxe (3 mg/kg LPS oder 10 ng LPS/MCP-1 ; siehe Maus et al, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001, 164 (3), 406-411) tief ins Maul über dem Kehlkopf gegeben. Das Tier atmet die Flüssigkeit vollständig ein. 24 bis 48 Stunden nach Applikation der Noxe erfolgt die Lungen-Lavage. Dazu werden die Mäuse erneut, wie oben beschrieben, narkotisiert. Der Brustkorb wird eröffnet und die Trachea freipräpariert. In die Trachea wird eine Verweilkanüle eingeführt (20G) und mit einem Faden fixiert. Über die Kanüle werden 0.5 ml physiologische Kochsalz-Lösung in die Lunge gegeben. Damit wird die Lunge dreimal durchspült. Die so gewonnene Lavage wird in ein Gefäß überführt. Auf diese Weise wird die Lunge mit insgesamt 1.5 ml Kochsalz-Lösung gespült. Die Lavage wird auf Eis aufbewahrt, und die Entzündungszellen (weiße Blutzellen, Neutrophile und Monozyten) werden am CellDyn 3700 quantifiziert. B-16. Analyse von db/db-Mäusen
Leptin-Rezeptor-defiziente db/db-Mäuse (Jackson Laboratory) dienen als murines Modell eines Typ 2-Diabetes. Diese Tiere weisen einerseits kontraktile Defekte des Herzens, andererseits auch eine Nierenfunktionsstörung auf [Belke et al, in: Animal Models in Diabetes Research, Methods in Molecular Biology, Vol. 933 (2012); Sayyed et al., Kidney Int. 2011, 80, 68-78; Li et al., Acta Pharmacol. Sin. 2010, 31, 560-569]. Männliche db/db-Mäuse mit oder ohne unilaterale Nephrektomie werden mit Testsubstanzen behandelt und der Effekt auf Herz- und Nierenfunktion untersucht. B-17. Analyse im Nierenischämie-Reperfusionsmodell (Maus und Ratte)
Experimentelle Daten belegen eine Reduktion des Reperfusionsschadens nach renaler Ischämie/ Reperfusion bei CCR2-knock out-Tieren [Furuichi et al , J. Am. Soc. Nephrol. 2003, 14, 2503- 2515]. Mäuse oder Ratten werden in diesem Modell mit Testsubstanzen behandelt und der Effekt auf die Nierenfunktion untersucht.
B-18. Analyse im UUQ-Modell (Maus und Ratte)
Experimentelle Daten belegen eine verminderte Fibrose im Modell der unilateralen Ureterobstruk- tion (UUO) bei CCR2-knock out-Tieren [Kitagawa et al. , Am. J. Pathol. 2004, 165 (1), 237-246]. Mäuse oder Ratten werden in diesem Modell mit Testsubstanzen behandelt und der Effekt auf die Nierenfunktion untersucht.
B-19. Streptozotocin-induzierter Diabetes (Maus und Ratte)
Experimentelle Daten belegen eine verminderte Nierenschädigung im Modell des Streptozotocin (STZ) -induzierten Typ 1 -Diabetes bei CCR2-knock out-Tieren bzw. bei mit einem CCR2- Antagonisten behandelten Tieren [Awad et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2011, 301 (6), F1358- F1366; Novikova et al., J. Diabetes Res. 2013, online, Article-ID 965832; WO 2012/041817-A1, Seite 87-88]. Mäuse oder Ratten werden in diesem Modell mit Testsubstanzen behandelt und der Effekt auf die Nierenfunktion untersucht.
Alport-Maus-Modell
Die Wirkung von Testsubstanzen kann auch im Alport-Maus-Modell der Nierenschädigung gezeigt werden [Clauss et al., J. Pathol. 2009, 218 (1 ), 40-47].
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5% -igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000122_0001
in welcher für CH2, O, S, S(=0) oder S(=0)2 steht,
R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Reste R1 und R2 von Wasserstoff verschieden ist, und
R3 für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)- alkylamino, für eine Gruppe der Formel -CH2-C(=0)-NH2 oder für 5- oder 6- gliedriges Aza-Heteroaryl steht, wobei das genannte Aza-Heteroaryl (?) ein Ring-Stickstoffatom enthält, (ii) darüber hinaus ein oder zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, (iii) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Phenyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxymethyl, (Trifluormethyl)sulfanyl, (Ci-C4)-Alkyl- sulfanyl, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, (Ci-C )-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(Ci-C )- alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Alkylcarbonylamino substituiert sein kann und (iv) mit einem Phenyl- oder Pyridyl-Ring anelliert sein kann, wel- cher seinerseits mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormeth- oxy, Amino oder Acetylamino substituiert sein kann, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher A für CH2 oder O steht,
R1 für Chlor, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R2 für Chlor steht und
R3 für Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Amino, für eine Gruppe der Formel -CH2-C(=0)-NH2 oder für 5- oder 6-gliedriges Aza-Heteroaryl steht, wobei das genannte Aza-Heteroaryl (?) ein Ring-Stickstoffatom enthält, (ii) darüber hinaus ein oder zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, (iii) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Trifluor- methoxy, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, Amino, Methylamino und Ethylamino substituiert sein kann und (iv) mit einem Phenyl- oder Pyridyl- Ring anelliert sein kann, welcher seinerseits mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für O steht,
R1 für Chlor, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, R2 für Chlor steht und
R3 für Pyrazolyl, 1 ,2-Oxazolyl, 1,3-Oxazolyl, 1 ,2-Thiazolyl, 1,3-Thiazolyl, Imidazo- lyl, 1,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, welche jeweils mit Methyl, Hydroxy, Methoxy, Methylsulfanyl oder Amino substituiert sein können, oder für Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , 2 oder 3, in welcher A für O steht,
R1 für Chlor, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R2 für Chlor steht und
R3 für Pyrazolyl, 1 ,2-Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, welche jeweils mit Hydroxy, Methoxy, Methylsulfanyl oder Amino substituiert sein können, oder für
Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000124_0001
in welcher R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben,
A1 für CH2 oder O steht und für Methyl, Ethyl, «-Propyl oder «-Butyl steht, einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000125_0001
in welcher R3 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz hiervon zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000125_0002
in welcher A , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert oder eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000125_0003
in welcher R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
A2 für O oder S steht, in Form eines Alkali-Salzes oder in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000126_0001
in welcher R3 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000126_0002
in welcher A , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (?) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention des akuten Koronar Syndroms, des Myokardinfarkts, der akuten und chronischen Herzinsuffizienz, des akuten und chronischen Nierenversagens sowie der akuten Lungenschädigung.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention des akuten Koronarsyndroms, des Myokardinfarkts, der akuten und chronischen Herzinsuffizienz, des akuten und chronischen Nierenversagens sowie der akuten Lungenschädigung.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Blutzucker-senkenden Wirkstoffe (Antidiabetika), der Blutdruck-senkenden Wirkstoffe, der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und/oder der HMG- CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine).
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prävention des akuten Koronar Syndroms, des Myokardinfarkts, der akuten und chronischen Herzinsuffizienz, des akuten und chronischen Nierenversagens sowie der akuten Lungenschädigung.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention des akuten Koronarsyndroms, des Myokardinfarkts, der akuten und chronischen Herzinsuffizienz, des akuten und chronischen Nierenversagens sowie der akuten Lungenschädigung in Menschen und Tieren durch Ver- abreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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