WO2016108264A1 - 核酸分子を安定に含有する組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
これらの核酸は、溶液中で分解されやすく不安定であることから、常温での取扱いは非常に困難であった。そのため通常は、凍結乾燥や、トリスエデト酸(TE)緩衝液に50%のエタノールを加えて、-20℃で凍らさないで保存する方法が用いられていた。
本発明は、該核酸を有効成分として含有する医薬組成物であって、該有効成分の安定性が改善された新規な医薬組成物、及びその製造方法を提供することを課題とする。
[1]核酸分子及び緩衝液を含有する組成物であって、以下の特徴:
(a)常温で溶液の形態である;および
(b)25℃、相対湿度60%で4週間保存後の該核酸分子の含量が、保存開始時の含量に対して80%以上である;
を有する組成物。
[2]40℃、相対湿度75%で4週間保存後の該核酸分子の含量が、保存開始時の含量に対して80%以上である、[1]記載の組成物。
[3]60℃で4週間保存後の該核酸分子の含量が、保存開始時の含量に対して60%以上である、[1]または[2]記載の組成物。
[4]緩衝液が、組成物のpHを4.0以上9.0以下とする緩衝液である、[1]から[3]のいずれかに記載の組成物。
[5]緩衝液が、組成物のpHを5.5以上7.5以下とする緩衝液である、[1]から[3]のいずれかに記載の組成物。
[6]緩衝液が、組成物のpHを6.0以上7.0以下とする緩衝液である、[1]から[3]のいずれかに記載の組成物。
[7]緩衝液が、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、塩酸アルギニン、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物、L-グルタミン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸1カリウム、水酸化ナトリウム、メグルミン、グリシン、クエン酸、及び酢酸から選択される1又は2以上の緩衝剤を含有する緩衝液である、[1]から[6]のいずれかに記載の組成物。
[8]緩衝液が、クエン酸及び/又はリン酸を含有する緩衝液である、[1]から[7]のいずれかに記載の組成物。
[9]前記核酸分子が一本鎖核酸分子または二本鎖核酸分子である、[1]から[8]のいずれかに記載の組成物。
[10]前記核酸分子が、DNA分子、RNA分子、またはDNAとRNAのキメラ核酸分子である、[1]から[9]のいずれかに記載の組成物。
[11]前記核酸分子のヌクレオチド数が、10~300ヌクレオチドである、[1]から[10]のいずれかに記載の組成物。
[12]前記核酸分子が、標的遺伝子の発現もしくは標的タンパク質の機能を制御する配列を含む核酸分子である、[1]から[11]のいずれかに記載の組成物。
[13]標的遺伝子の発現を制御する配列を含む核酸分子を含有する、[1]から[11]のいずれかに記載の組成物。
[14]前記核酸分子が、アンチセンス核酸、siRNAもしくはshRNA、miRNA、リボザイム、デコイ核酸またはアプタマーである、[1]から[13]のいずれかに記載の組成物。
[15]医薬組成物である、[1]から[14]のいずれかに記載の組成物。
[16][1]から[15]のいずれかに記載の組成物の製造方法であって、前記核酸分子を、該組成物のpHを6.0以上7.0以下とする緩衝液に溶解し、常温で保存することを含む、方法。
[17]組成物中の核酸分子の安定化方法であって、該核酸分子を、該組成物のpHを6.0以上7.0以下とする緩衝液に溶解し、常温で保存することを含む、方法。
[18]緩衝液が、クエン酸及び/又はリン酸を含有する緩衝液である、[16]または[17]記載の方法。
[19]組成物が医薬組成物である、[16]から[18]のいずれかに記載の方法。
(1)25℃、相対湿度60%の条件下で4週間保存後の組成物中の核酸分子の含量が、保存開始時の含量に対して80%以上である。
(2)40℃、相対湿度75%の条件下で4週間保存後の組成物中の核酸分子の含量が、保存開始時の含量に対して80%以上である。
(3)60℃で4週間保存後の組成物中の核酸分子の含量が保存開始時の含量に対して60%以上、好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上である。
ここで、組成物中の核酸分子の含量は、被検試料と同量の核酸分子を注射用水に溶解した溶液(100%)、該溶液と注射用水とをそれぞれ9:1、8:2、7:3及び6:4の割合で混合した溶液(それぞれ90%。80%、70%及び60%)を検量線試料とし、各検量線試料10 μLをHPLCにかけてピーク面積を測定し、横軸(X)に理論含量(%)、縦軸(Y)にピーク面積をとり、各検量線試料の測定値をプロットして、最小二乗法により回帰直線(Y=aX+b)(検量線)を求め、同一条件下でのHPLCにて測定された被検試料のピーク面積を該検量線に当てはめて、理論含量(%)を求めることにより決定される。上記HPLCの測定条件は以下のとおりである。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:254 nm)
カラム:X-Bridge OST C18(2.5μm,4.6×50mm)
カラム温度:40℃
移動相A:50mM TEAA(pH7.0)、 0.5% Acetonitrile
移動相B:100% Acetonitrile
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配を制御する。
本発明の組成物に含有される核酸分子は、デオキシリボヌクレオチド(DNA)及び/又はリボヌクレオチド(RNA)を構成単位とするオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであれば特に制限されず、DNA又はRNAのみから構成されてもよいし、DNAとRNAとのキメラ核酸であってもよい。また、該核酸分子は、一本鎖であっても、二本鎖であってもよい。二本鎖の場合、DNA二本鎖、RNA二本鎖、DNA-RNAハイブリッドのいずれであってもよい。また、核酸由来構造物(LNA、DNA、RNA等の核酸より構成される分子体、具体的にはキメラ核酸、ヘテロ2本鎖核酸あるいは三本鎖核酸構造体等)に広く適応が可能である。
5’-GCCUCagtctgcttcGCACC-3’ (配列番号1)
(大文字はRNA、小文字はDNAを示す)
5’-UGGGAUGAGGUAGUAGGUUGUAUAGUUUUAGGGUCACACCCACCACUGGGAGAUAACUAUACAAUCUACUGUCUUUCCUA-3’ (配列番号2)
5’-CGGAAUCAGUGAAUGCUUAUACAUCCGt-3’ (配列番号3)
(tは3’,3’-dTを示す)
(1)ssPN分子
前記一本鎖核酸分子の一例として、国際公開第2012/017919号パンフレットに記載される、
領域(X)、リンカー領域(Lx)および領域(Xc)を含み、
前記領域(X)と前記領域(Xc)との間に、前記リンカー領域(Lx)が連結され、
前記領域(Xc)が、前記領域(X)と相補的であり、
前記領域(X)および前記領域(Xc)の少なくとも一方が、前記発現制御配列を含み、前記リンカー領域(Lx)が、ピロリジン骨格およびピペリジン骨格の少なくとも一方を含む非ヌクレオチド構造を有する、一本鎖核酸分子(以下、「ssPN分子」ともいう)を挙げることができる。
5’-UAUGCUGUGUGUACUCUG-3’ (配列番号4)
X1およびX2は、それぞれ独立して、H2、O、SまたはNHであり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、単結合、CH2、NH、OまたはSであり;
R3は、環A上のC-3、C-4、C-5またはC-6に結合する水素原子または置換基であり、
L1は、n個の原子からなるアルキレン鎖であり、ここで、アルキレン炭素原子上の水素原子は、OH、ORa、NH2、NHRa、NRaRb、SH、もしくはSRaで置換されても置換されていなくてもよく、または、
L1は、前記アルキレン鎖の一つ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されたポリエーテル鎖であり、
ただし、Y1が、NH、OまたはSの場合、Y1に結合するL1の原子は炭素であり、OR1に結合するL1の原子は炭素であり、酸素原子同士は隣接せず;
L2は、m個の原子からなるアルキレン鎖であり、ここで、アルキレン炭素原子上の水素原子は、OH、ORc、NH2、NHRc、NRcRd、SHもしくはSRcで置換されても置換されていなくてもよく、または、
L2は、前記アルキレン鎖の一つ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されたポリエーテル鎖であり、
ただし、Y2が、NH、OまたはSの場合、Y2に結合するL2の原子は炭素であり、OR2に結合するL2の原子は炭素であり、酸素原子同士は隣接せず;
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、置換基または保護基であり;
lは、1または2であり;
mは、0~30の範囲の整数であり;
nは、0~30の範囲の整数であり;
環Aは、前記環A上のC-2以外の1個の炭素原子が、窒素原子、酸素原子、硫黄原子で置換されてもよく、
前記環A内に、炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を含んでもよく、
前記領域(Yc)および前記領域(Y)は、それぞれ、-OR1-または-OR2-を介して、前記リンカー領域(Ly)に結合し、
ここで、R1およびR2は、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、R1およびR2は、それぞれ独立して、ヌクレオチド残基または前記構造(I)である。
条件(1)
前記領域(Xc)は、-OR2-を介して、前記領域(X)は、-OR1-を介して、前記式(I)の構造と結合する。
条件(2)
前記領域(Xc)は、-OR1-を介して、前記領域(X)は、-OR2-を介して、前記式(I)の構造と結合する。
前記第1のssPN分子は、例えば、前記領域(X)、前記領域(Xc)および前記リンカー領域(Lx)からなる分子である。
X>Xc ・・・(3)
X-Xc=1~10、好ましくは1、2または3、
より好ましくは1または2 ・・・(11)
X=Xc ・・・(5)
前記第2のssPN分子は、例えば、前記領域(X)、前記リンカー領域(Lx)および前記領域(Xc)の他に、さらに、領域(Y)および前記領域(Y)に相補的な領域(Yc)を有する分子である。前記第2のssPN分子において、前記領域(X)と前記領域(Y)とが連結して、内部領域(Z)を形成している。なお、特に示さない限り、前記第2のssPN分子は、前記第1のssPN分子の記載を援用できる。
条件(1)
前記領域(Xc)は、-OR2-を介して、前記領域(X)は、-OR1-を介して、前記式(I)の構造と結合し、
前記領域(Yc)は、-OR1-を介して、前記領域(Y)は、-OR2-を介して、前記式(I)の構造と結合する。
条件(2)
前記領域(Xc)は、-OR2-を介して、前記領域(X)は、-OR1-を介して、前記式(I)の構造と結合し、
前記領域(Yc)は、-OR2-を介して、前記領域(Y)は、-OR1-を介して、前記式(I)の構造と結合する。
条件(3)
前記領域(Xc)は、-OR1-を介して、前記領域(X)は、-OR2-を介して、前記式(I)の構造と結合し、
前記領域(Yc)は、-OR1-を介して、前記領域(Y)は、-OR2-を介して、前記式(I)の構造と結合する。
条件(4)
前記領域(Xc)は、-OR1-を介して、前記領域(X)は、-OR2-を介して、前記式(I)の構造と結合し、
前記領域(Yc)は、-OR2-を介して、前記領域(Y)は、-OR1-を介して、前記式(I)の構造と結合する。
Z=X+Y ・・・(1)
Z≧Xc+Yc ・・・(2)
X=Y ・・・(19)
X<Y ・・・(20)
X>Y ・・・(21)
(a)下記式(3)および(4)の条件を満たす。
X>Xc ・・・(3)
Y=Yc ・・・(4)
(b)下記式(5)および(6)の条件を満たす。
X=Xc ・・・(5)
Y>Yc ・・・(6)
(c)下記式(7)および(8)の条件を満たす。
X>Xc ・・・(7)
Y>Yc ・・・(8)
(d)下記式(9)および(10)の条件を満たす。
X=Xc ・・・(9)
Y=Yc ・・・(10)
(a)下記式(11)および(12)の条件を満たす。
X-Xc=1~10、好ましくは1、2、3または4、
より好ましくは1、2または3 ・・・(11)
Y-Yc=0 ・・・(12)
(b)下記式(13)および(14)の条件を満たす。
X-Xc=0 ・・・(13)
Y-Yc=1~10、好ましくは1、2、3または4、
より好ましくは1、2または3 ・・・(14)
(c)下記式(15)および(16)の条件を満たす。
X-Xc=1~10、好ましくは、1、2または3、
より好ましくは1または2 ・・・(15)
Y-Yc=1~10、好ましくは、1、2または3、
より好ましくは1または2 ・・・(16)
(d)下記式(17)および(18)の条件を満たす。
X-Xc=0 ・・・(17)
Y-Yc=0 ・・・(18)
(1)非修飾ヌクレオチド残基
(2)修飾ヌクレオチド残基
(3)非修飾ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
(4)非ヌクレオチド残基
(5)非ヌクレオチド残基および非修飾ヌクレオチド残基
(6)非ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
(7)非ヌクレオチド残基、非修飾ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
(1)非修飾ヌクレオチド残基
(2)修飾ヌクレオチド残基
(3)非修飾ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
(4)非ヌクレオチド残基
(5)非ヌクレオチド残基および非修飾ヌクレオチド残基
(6)非ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
(7)非ヌクレオチド残基、非修飾ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
本発明の組成物に含有される前記核酸分子を構成するヌクレオチド残基は、例えば、構成要素として、糖、塩基およびリン酸を含む。前記ヌクレオチド残基は、前述のように、例えば、リボヌクレオチド残基およびデオキシリボヌクレオチド残基等があげられる。前記リボヌクレオチド残基は、例えば、糖としてリボース残基を有し、塩基として、アデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)およびU(ウラシル)を有し、前記デオキシリボース残基は、例えば、糖としてデオキシリボース残基を有し、塩基として、アデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)およびチミン(T)を有する。
(1)ssNc分子
前記一本鎖核酸分子として、ヌクレオチド残基および/または非ヌクレオチド残基で構成されるリンカーを含む一本鎖核酸分子が挙げられる。その一例として、国際公開第2012/005368号パンフレットに記載される、5’側から3’側にかけて、5’側領域(Xc)、内部領域(Z)および3’側領域(Yc)を、前記順序で含み、前記内部領域(Z)が、内部5’側領域(X)および内部3’側領域(Y)が連結して構成され、
前記5’側領域(Xc)が、前記内部5’側領域(X)と相補的であり、
前記3’側領域(Yc)が、前記内部3’側領域(Y)と相補的であり、
前記内部領域(Z)、前記5’側領域(Xc)および前記3’側領域(Yc)の少なくとも一つが、前記発現制御配列を含む、一本鎖核酸分子(以下、「ssNc分子」ともいう)を挙げることができる。もちろん、これは単なる例示であって、任意の核酸分子に適用できることは、当業者に自明である。従って、当業者は、公知技術と当該分野における技術常識に基づいて、所望の核酸分子を適宜調製することができる。
5’-UCGAAGUACUCGGCGUAGG-3’ (配列番号5)
5’-GUUGUCAUAUUUCUCGUGG-3’ (配列番号6)
(1)非修飾ヌクレオチド残基
(2)修飾ヌクレオチド残基
(3)非修飾ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
(1)非修飾ヌクレオチド残基
(2)修飾ヌクレオチド残基
(3)非修飾ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
(4)非ヌクレオチド残基
(5)非ヌクレオチド残基および非修飾ヌクレオチド残基
(6)非ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
(7)非ヌクレオチド残基、非修飾ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
前記ヌクレオチド残基は、前記ssPN分子におけるヌクレオチド残基の説明を用いることができる。
前記非ヌクレオチド残基は、特に制限されない。前記ssNc分子は、例えば、前記非ヌクレオチド残基として、ピロリジン骨格またはピペリジン骨格を含む非ヌクレオチド構造を有してもよい。前記非ヌクレオチド残基は、例えば、前記リンカー領域(Lx)および前記リンカー領域(Ly)の少なくとも一方に有することが好ましい。前記非ヌクレオチド残基は、例えば、前記リンカー領域(Lx)に有してもよいし、前記リンカー領域(Ly)に有してもよいし、両方の前記リンカー領域に有してもよい。前記リンカー領域(Lx)および前記リンカー領域(Ly)は、例えば、同じでもよいし、異なってもよい。
Q11およびQ12は、それぞれ独立して、単結合、CH2(メチレン基)、NH(イミノ基)、C=O(カルボニル基)、C=S(チオカルボニル基)、C=NH(イミノメチレン基)、O、またはSであり、
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、単結合、CH2(メチレン基)、NH(イミノ基)、C=O(カルボニル基)、C=S(チオカルボニル基)、C=NH(イミノメチレン基)、O、またはSであり、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、単結合、CH2、NH、OまたはSであり;
L1は、n個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、アルキレン炭素原子上の水素原子は、OH、ORa、NH2、NHRa、NRaRb、SH、もしくはSRaで置換されても置換されていなくてもよく、または、
L1は、前記アルキレン鎖の一つ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されたポリエーテル鎖であり、
ただし、Y1が、NH、OまたはSの場合、Y1に結合するL1の原子は炭素であり、OR1に結合するL1の原子は炭素であり、酸素原子同士は隣接せず;
L2は、m個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、アルキレン炭素原子上の水素原子は、OH、ORc、NH2、NHRc、NRcRd、SHもしくはSRcで置換されても置換されていなくてもよく、または、
L2は、前記アルキレン鎖の一つ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されたポリエーテル鎖であり、
ただし、Y2が、NH、OまたはSの場合、Y2に結合するL2の原子は炭素であり、OR2に結合するL2の原子は炭素であり、酸素原子同士は隣接せず;
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、置換基または保護基であり;
mは、0~30の範囲の整数であり;
nは、0~30の範囲の整数であり;
前記X領域および前記Y領域は、それぞれ、-OR1-または-OR2-を介して、前記リンカー残基に結合し、
ここで、R1およびR2は、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、R1およびR2は、それぞれ独立して、ヌクレオチド残基または前記構造(I-0)であり、
Aは、任意の原子団である。
条件(1)
前記X領域は、-OR2-を介して、前記Y領域は、-OR1-を介して、前記式(I)の構造と結合する。
条件(2)
前記X領域は、-OR1-を介して、前記Y領域は、-OR2-を介して、前記式(I)の構造と結合する。
R100は、任意の置換基であり、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合は、1個でも複数でもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。R100における前記任意の置換基としては、例えば、前記Ra、Rb、RcおよびRdにおいて例示する後述の置換基が挙げられ、より具体的には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、スルホ、ニトロ、カルバモイル、スルファモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シリル、シリルオキシアルキル、ピロールイル、イミダゾリル、等があげられる。また、前記化学式(Iα2)の構造が、下記化学式(Iα3)で表されることがさらに好ましい。
R100は、任意の置換基であり、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合は、1個でも複数でもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。具体的には、例えば、前記化学式(Iα2)中のR100と同様である。また、前記化学式(Iβ2)の構造が、下記化学式(Iβ3)で表されることがさらに好ましい。
発現制御配列に対する相補的配列は、それぞれ、-OR1-または-OR2-を介して、前記アミノ酸残基に結合し、
ここで、R1およびR2は、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、R1およびR2は、それぞれ独立して、ヌクレオチド残基または前記構造(I)であり、
Aは、任意の原子団であり、ただし、下記化学式(Ia)は、アミノ酸またはペプチドである。
R100は、任意の置換基であり、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合は、1個でも複数でもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。R100における前記任意の置換基としては、例えば、前記Ra、Rb、RcおよびRdで例示した置換基が挙げられ、より具体的には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、スルホ、ニトロ、カルバモイル、スルファモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シリル、シリルオキシアルキル、ピロールイル、イミダゾリル、等があげられる。また、前記化学式(Ia2)の構造は、例えば、下記化学式(Ia3)であってもよい。
本発明の組成物は、緩衝液を含有する。本発明において、緩衝液とは緩衝作用をもつ溶液(特に水溶液)をいい、緩衝剤を含有することにより構成される。本発明で緩衝剤とは、水溶液のpHの安定剤を意味し、医薬製造の分野で一般的に使用されているものを選択することができる。
本発明においては、緩衝液を使用することで、組成物中における核酸分子の分解を防ぐことができる。
本発明に用いられる緩衝液としては、組成物のpHを4.0以上9.0以下とする緩衝液が挙げられ、組成物のpHを5.5以上7.5以下とする緩衝液が好ましく、中でも、組成物のpHを6.0以上7.0以下とする緩衝液がより好ましい。さらに、組成物のpHを6.1以上6.9以下とする緩衝液が好ましく、組成物のpHを6.2以上6.8以下とする緩衝液が好ましく、組成物のpHを6.3以上6.7以下とする緩衝液がより好ましく、組成物のpHを6.4以上6.6以下とする緩衝液がさらに好ましく、組成物のpHを6.5とする緩衝液が特に好ましい。
従って、本発明の組成物に用いられる緩衝液として、好ましくはクエン酸を含有する緩衝液が挙げられる。
また、本発明において、緩衝液は、上記緩衝剤として例示した酸とその塩、あるいは上記緩衝剤として例示した酸の2種以上の塩を含有することが好ましい。より好ましくは、クエン酸とその塩(例えば、クエン酸とクエン酸ナトリウム、クエン酸とクエン酸三ナトリウムなど)を含有する緩衝液、リン酸とその塩(例えば、リン酸とリン酸二水素ナトリウムなど)を含有する緩衝液、2種のリン酸塩(例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウム)を含有する緩衝液が挙げられる。特に好ましくは、クエン酸とその塩とを含有する緩衝液である。
本発明の組成物は、さらに溶剤を含有していてもよい。溶剤としては、例えば、薬学的に許容される有機溶剤(例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等)、水、注射用水、生理食塩水、ブドウ糖液等が挙げられる。溶剤は1種または2種以上を組合せて用いてもよい。
本発明においては、核酸分子を予め溶剤に溶解した後に、緩衝液と混合することが、核酸分子を短時間で溶解できるという点で好ましい。溶剤としては、水が好ましい。尚、本明細書において、特にことわらない限り、「核酸分子を緩衝液に溶解させる」という語は、固体である核酸分子を直接緩衝液に溶解させる場合だけでなく、前述のように、核酸分子を一旦水等の溶剤に溶解して得られた溶液と、緩衝液とを混合する場合をも包含する意味で用いるものとする。
本発明において、溶剤の含有量は、総量として、組成物全体に対して、通常0.0001重量%以上100重量%未満、好ましくは0.001重量%以上100重量%未満、さらに好ましくは0.005重量%以上100重量%未満である。
また、本発明の医薬組成物が注射剤である場合、核酸分子を緩衝液に溶解して得られた溶液と、脂質膜構成分子とを接触させて、核酸分子が封入されたリポソーム製剤として製造することもできる。該リポソーム製剤は、静脈内注射や筋肉内注射等の全身投与のための注射剤として、好ましく用いることができる。
例えば、遺伝子が原因となる疾患の患者に投与することで、前記遺伝子の発現を制御し、前記疾患を治療することができる。本発明において、「治療」は、前述のように、例えば、前記疾患の予防、疾患の改善、予後の改善の意味を含み、いずれでもよい。
本発明の安定化/製造方法における緩衝液の添加量は、所望のpHの範囲に調整できる量であればよいが、例えば、緩衝剤の添加量が下記の範囲となるように適宜決定すればよい。すなわち、本発明の安定化/製造方法における、緩衝剤の添加量は、当該方法により得られる組成物全体に対して、通常0.0001~40重量%、好ましくは0.0005~20重量%、さらに好ましくは0.001~10重量%である。
以下に示す一本鎖核酸分子を、ホスホロアミダイト法に基づき、核酸合成機(商品名ABI Expedite(登録商標) 8909 Nucleic Acid Synthesis System、アプライドバイオシステムズ)により合成した。前記合成には、RNAアミダイトとして、RNA Phosphoramidites(2’-O-TBDMSi、商品名、三千里製薬)を用いた(以下、同様)。前記アミダイトの脱保護は、定法に従った。合成したRNAは、HPLCにより精製した。精製後のRNAは、それぞれ凍結乾燥した。
PshRNA(PH-0009)
5’-GCAGAGUACACACAGCAUAUACC-Lx-GGUAUAUGCUGUGUGUACUCUGCUU-3’(配列番号7)
実施例1-1(被験組成物の調製)
核酸吸入プロトタイプのPH-0009含有組成物の熱による安定性を評価した。以下の被験組成物1~12は通常のこの分野で行われる方法で調製した。
被験組成物1:PH-0009 処方19(0.04 M Britton-Robinson緩衝液(pH 2.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物2:PH-0009 処方20(0.04 M Britton-Robinson緩衝液(pH3.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物3:PH-0009 処方21(0.04 M Britton-Robinson緩衝液(pH 4.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物4:PH-0009 処方22(0.04 M Britton-Robinson緩衝液(pH5.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物5:PH-0009 処方23(0.04 M Britton-Robinson緩衝液(pH 6.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物6:PH-0009 処方24(0.04 M Britton-Robinson緩衝液(pH 7.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物7:PH-0009 処方25(0.04 M Britton-Robinson緩衝液(pH 8.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物8:PH-0009 処方26(0.04 M Britton-Robinson緩衝液(pH 9.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物9:PH-0009 処方27(0.04 M Britton-Robinson緩衝液(pH 10.0)),(0.1mg/mL)
被験組成物10:PH-0009 処方28(0.04 M Britton-Robinson緩衝液(pH 11.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物11:PH-0009 処方29(0.04 M Britton-Robinson緩衝液(pH 12.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物12:PH-0009 処方30(0.04 M 塩酸-塩化カリウム緩衝液(pH1.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物1~12をそれぞれ25℃/60%RH、40℃/75%RH及び60℃の安定性試験器に保存した。各保存品を1週間ごとに取り出し、イオン交換HPLCにより含量を算出し、保存開始時の含量に対する含量割合(%)の減少による安定性の評価を行った。保存期間及び保存数量を表2~表5に示した。
各保存条件で4週間までの保存開始時の含量に対する含量割合(%)の変化を確認し、安定性に優れていると判断された処方については継続して評価を行った。
25℃/60%RH、40℃/75%RH及び60℃でそれぞれ開始時、1週間、2週間、3週間及び4週間保存した被験組成物1~12を保存試料とした。
別に、PH-0009を0.1 mg/mLになるよう注射用水を用いて調製し検量線試料(100%)とした。検量線試料(100%)を90 μL取り注射用水10 μLを加えて100 μLとし検量線試料(90%)とした。検量線試料(100%)を80 μL取り注射用水20 μLを加えて100 μLとし検量線試料(80%)とした。検量線試料(100%)を70 μL取り注射用水30 μLを加えて100 μLとし検量線試料(70%)とした。検量線試料(100%)を60 μL取り注射用水40 μLを加えて100 μLとし検量線試料(60%)とした。
検量線試料(60%~100%)及び各保存試料につき10 μLをHPLCにて測定した。検量線試料(60%~100%)から得られるピーク面積につき、横軸(X)に理論含量(%),縦軸(Y)にピーク面積をとり最小二乗法により回帰直線(Y=aX+b)及びその相関係数(r)を求め、各試料の保存開始時の含量に対する含量割合(%)を算出した(excel 2013)。
下記測定条件にて検量線試料(60%~100%)及び各試料を測定した。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:254 nm)
カラム:X-Bridge OST C18(2.5μm,4.6×50mm)
カラム温度:40℃
移動相A:50mM TEAA(pH7.0)、 0.5% Acetonitrile
移動相B:100% Acetonitrile
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した(表6)。
結果を図1~図3に示す。最も苛酷な条件である60℃、4週間保存においてpH5~7の範囲において明確な保存開始時の含量に対する含量割合(%)の低下が見られなかったことから、PH-0009含有組成物においてpHの範囲を5~7に規定した。
また、一般的に核酸は温度の影響を受けやすく常温以上で長時間保存が不可能といわれているが、本結果から一本鎖核酸は溶液のpHをコントロールすることで常温以上であっても長期間保存可能であることが示された。
実施例2-1(被験組成物)
核酸吸入プロトタイプのPH-0009含有組成物の熱による安定性を評価した。
0.05 Mクエン酸緩衝液(pH6.8)及び0.005 Mクエン酸緩衝液(pH6.8)を基剤処方とし、以下の被験組成物13および14について、各溶液での熱安定性について評価した。
被験組成物13は以下の通りに調製した。
クエン酸水和物21.0gを1 L注射用水に溶解し0.1 Mクエン酸溶液とした。同様にクエン酸三ナトリウム二水和物29.4 gを1 L注射用水に溶解し0.1 Mクエン酸ナトリウム溶液とした。0.1 Mクエン酸ナトリウム溶液に0.1 Mクエン酸溶液を加えてpH6.8に調整し、0.1Mクエン酸緩衝液(pH6.8)とした。
別に、核酸(PH-0009)10 mgを注射用水0.5 mLに溶解した。この液0.2 mLに注射用水20mLを加え混合した。これに0.1Mクエン酸緩衝液(pH6.8)20 mLを加え混合し、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)製0.22 μmフィルターを通して4 mg/40 mL(0.1 mg/mL)のPH-0009含有組成物とした。
被験組成物14は以下の通りに調製した。
クエン酸水和物21.0gを1 L注射用水に溶解し0.1 Mクエン酸溶液とした。同様にクエン酸三ナトリウム二水和物29.4 gを1 L注射用水に溶解し0.1 Mクエン酸ナトリウム溶液とした。0.1 Mクエン酸ナトリウム溶液に0.1 Mクエン酸溶液を加えてpH6.8に調整し、0.1Mクエン酸緩衝液(pH6.8)とした。18mLの0.1 Mクエン酸溶液、82mLの0.1 Mクエン酸ナトリウム溶液、及び900mLの注射用水を混合し、1N NaOHでpH6.8に調製し、0.01Mクエン酸緩衝液(pH6.8)とした。
別に、核酸(PH-0009)13.9 mgを注射用水1 mLに溶解した。この液0.0719 mLに注射用水4.9281 mLを加え混合した。これに0.01Mクエン酸緩衝液(pH6.8)5 mLを加え混合し、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)製0.22 μmフィルターを通して1 mg/10 mL(0.1 mg/mL)のPH-0009含有組成物とした。
被験組成物13:PH-0009 処方3(0.05 Mクエン酸緩衝液(pH 6.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物14:PH-0009 処方7(0.005 Mクエン酸緩衝液(pH 6.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物13および14をそれぞれ40℃/75%RH及び60℃の安定性試験器に保存した。各保存品を1週間ごとに取り出し、イオン交換HPLCにより含量を算出し、保存開始時の含量に対する含量割合(%)の減少による安定性の評価を行った。保存期間及び保存数量を表7に示した。
各保存条件で4週間までの保存開始時の含量に対する含量割合(%)変化を確認し、安定性に優れていると判断された処方については継続して評価を行った。
40℃/75%RH及び60℃でそれぞれ開始時、1週間、2週間、3週間及び4週間保存した被験組成物13および14を保存試料とした。
別に、PH-0009を0.1 mg/mLになるよう注射用水を用いて調製し検量線試料(100%)とした。検量線試料(100%)を90 μL取り注射用水10 μLを加えて100 μLとし検量線試料(90%)とした。検量線試料(100%)を80 μL取り注射用水20 μLを加えて100 μLとし検量線試料(80%)とした。検量線試料(100%)を70 μL取り注射用水30 μLを加えて100 μLとし検量線試料(70%)とした。検量線試料(100%)を60 μL取り注射用水40 μLを加えて100 μLとし検量線試料(60%)とした。
検量線試料(60%~100%)及び各保存試料につき10 μLをHPLCにて測定した。検量線試料(60%~100%)から得られるピーク面積につき、横軸(X)に理論含量(%),縦軸(Y)にピーク面積をとり最小二乗法により回帰直線(Y=aX+b)及びその相関係数(r)を求め、各試料の保存開始時の含量に対する含量割合(%)を算出した(excel 2013)。
下記測定条件にて検量線試料(60%~100%)及び各試料を測定した。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:254 nm)
カラム:X-Bridge OST C18(2.5μm,4.6×50mm)
カラム温度:40℃
移動相A:50mM TEAA(pH7.0)、 0.5% Acetonitrile
移動相B:100% Acetonitrile
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した(表8)。
結果を図4および図5に示す。本結果より、一本鎖核酸0.1mg/mLで調製した際に、クエン酸緩衝液の濃度が0.005M~0.05Mの範囲で60℃4週間でも明確な保存開始時の含量に対する含量割合(%)の変化がないことが示された。これにより一本鎖核酸の濃度が増えてもクエン酸緩衝液の濃度をコントロールする事で核酸安定性の効果を持続させる事が可能であることが示唆された。
10 mg/mLのPH-0009含有組成物の調製方法を行った。なお、1 mg/mLのPH-0009含有組成物の場合は核酸量の標準的仕込み量を1.0 gに、0.1 mg/mLの場合は0.10 gに変更する事で調製が可能である。
クエン酸水和物21.0gを1 L注射用水に溶解し0.1 Mクエン酸溶液とした。同様にクエン酸三ナトリウム二水和物29.4 gを1 L注射用水に溶解し0.1 Mクエン酸ナトリウム溶液とした。0.1 Mクエン酸ナトリウム溶液に0.1 Mクエン酸溶液を加えてpH6.5に調整し、0.1Mクエン酸緩衝液(pH6.5)とした。
別に、核酸(PH-0009)10 gを注射用水500 mLに溶解した。これに0.1Mクエン酸緩衝液(pH6.5)500 mLを加え混合し、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)製0.22 μmフィルターを通して10 g/L(10 mg/mL)のPH-0009含有組成物とした。該組成物はIPF吸入製剤等として利用することができる。
実施例4-1(被験組成物)
一本鎖核酸の製剤開発において、種々の処方についてPH-0009含有組成物の安定性を評価した結果、被験組成物15および16が核酸医薬品として最も優れている処方であると判断し、これらの熱安定性を評価した。
被験組成物15及び16は、実施例3及び被験組成物13、14と同様にして得られた。
被験組成物15:PH-0009 処方44(0.05 Mクエン酸緩衝液(pH 6.5),(1 mg/mL)
被験組成物16:PH-0009 処方44(0.05 Mクエン酸緩衝液(pH 6.5),(10 mg/mL)
被験組成物15および16をそれぞれ25℃/60%RH、40℃/75%RH及び60℃の安定性試験器に保存した。各保存品を1週間ごとに取り出し、イオン交換HPLCにより含量を算出し、保存開始時の含量に対する含量割合(%)の減少による安定性の評価を行った。保存期間及び保存数量を表10に示した。
各保存条件で4週間までの保存開始時の含量に対する含量割合(%)変化を確認し、安定性に優れていると判断された処方については継続して評価を行った。
40℃/75%RH及び60℃でそれぞれ開始時、1週間、2週間、3週間及び4週間保存した被験組成物15および16を保存試料とした。
別に、PH-0009を1 mg/mLになるよう注射用水を用いて調製し検量線試料(100%)とした。検量線試料(100%)を90 μL取り注射用水10 μLを加えて100 μLとし検量線試料(90%)とした。検量線試料(100%)を80 μL取り注射用水20 μLを加えて100 μLとし検量線試料(80%)とした。検量線試料(100%)を70 μL取り注射用水30 μLを加えて100 μLとし検量線試料(70%)とした。検量線試料(100%)を60 μL取り注射用水40μLを加えて100 μLとし検量線試料(60%)とした。
検量線試料(60%~100%)及び各保存試料につき10 μLをHPLCにて測定した。ただし、10 mg/mLの試料は1 μLをHPLCにて測定した。検量線試料(60%~100%)から得られるピーク面積につき、横軸(X)に理論含量(%),縦軸(Y)にピーク面積をとり最小二乗法により回帰直線(Y=aX+b)及びその相関係数(r)を求め、各試料の保存開始時の含量に対する含量割合(%)を算出した(excel 2013)。
下記測定条件にて検量線試料(60%~100%)及び各試料を測定した。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:254 nm)
カラム:X-Bridge OST C18(2.5μm,4.6×50mm)
カラム温度:40℃
移動相A:50mM TEAA(pH7.0)、 0.5% Acetonitrile
移動相B:100% Acetonitrile
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した(表11)。
被験組成物16の結果を図6に示す。本結果より、10 mg/mLのPH-0009含有組成物において、60℃、4週間でも明確な保存開始時の含量に対する含量割合(%)の変化がないことが示された。また、被験組成物15(1 mg/mLのPH-0009含有組成物)についても同様の結果が得られた。これにより、本処方で調製したPH-0009含有組成物(一本鎖核酸吸入液剤など)は高い保存安定性を有することが示された。
実施例5の核酸分子として、以下に示す鎖核酸分子を、ホスホロアミダイト法に基づき、核酸合成機(商品名ABI Expedite(登録商標) 8909 Nucleic Acid Synthesis System、アプライドバイオシステムズ)により合成した。前記合成には、RNAアミダイトとして、RNA Phosphoramidites(2’-O-TBDMSi、商品名、三千里製薬)を用いた。前記アミダイトの脱保護は、定法に従った。合成したRNAは、HPLCにより精製した。精製後のRNAは、それぞれ凍結乾燥した。
NkRNA(NK-7006)(標的遺伝子:Luciferase)
5’-ACCUACGCCGAGUACUUCGAUUCC(CCACACC)GGAAUCGAAGUACUCGGCGUAGGUUC(UUCG)G-3’(配列番号8)
NkRNA(NK-7007)(標的遺伝子:マウス GAPDH)
5’-ACCACGAGAAAUAUGACAACUCCC(CCACACC)GGGAGUUGUCAUAUUUCUCGUGGUUC(UUCG)G-3’(配列番号9)
PnkRNA(PK-7006)(標的遺伝子:マウス TGF-β1)
5’-GGAACUCUACCAGAAAUAUAGCCC-Lx-GGGCUAUAUUUCUGGUAGAGUUCCAC-Lx-G-3’(配
列番号10)
PnkRNA(PK-7015)(標的遺伝子:マウス CCR3)
5’-AGCCUUGUACAGCGAGAUCUUUCC-Lx-GGAAAGAUCUCGCUGUACAAGGCUUC-Lx-G-3’(配
列番号11)
PshRNA(PH-7069)(標的遺伝子:マウス Smad3)
5’-GGUGCUCCAUCUCCUACUACGACC-Lx-GGUCGUAGUAGGAGAUGGAGCACCA-3’
(配列番号12)
アンチセンス核酸(Kynamro-7001)(ApoB100mRNAに対するアンチセンスDNA)
5’-GCCUCagtctgcttcGCACC-3’(配列番号1)
(小文字はDNAを示す)
PshRNA(PH-7081)(標的遺伝子:firefly luciferase)
5’-CUUACGCUGAGUACUUCGAAACC-Lx-GGUUUCGAAGUACUCAGCGUAAGUG-3’(配列番号13)
siRNA(NI-7001)(マウス CTGF)
5’-GUGUGACCAAAAGUUACAUGU-3’(配列番号14)
5’-AUGUAACUUUUGGUCACACUC-3’(配列番号15)
miRNA(NM-7001)(ヒト let7a-1 precursor)
5’- UGGGAUGAGGUAGUAGGUUGUAUAGUUUUAGGGUCACACCCACCACUGGGAGAUAACUAUACAAUCUACUGUCUUUCCUA-3’(配列番号2)
アプタマー(Macugen-7001)(VEGFタンパク質に対するアプタマー)
5’-CGGAAUCAGUGAAUGCUUAUACAUCCGt-3’(配列番号3)
(tは3’3’-dT)
実施例5-1(被験組成物の調製)
以下の被験組成物17~36は、実施例3及び被験組成物13、14と同様にして得られた。
被験組成物17:NK-7006 処方44(0.05 Mクエン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物18:NK-7006 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物19:NK-7007 処方44(0.05 Mクエン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物20:NK-7007 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物21:PK-7006 処方44(0.05 Mクエン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物22:PK-7006 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物23:PK-7015 処方44(0.05 Mクエン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物24:PK-7015 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物25:PH-7069 処方44(0.05 Mクエン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物26:PH-7069 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物27:Kynamro-7001 処方44(0.05 Mクエン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物28:Kynamro-7001 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物29:PH-7081 処方44(0.05 Mクエン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物30:PH-7081 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物31:NI-7001 処方44(0.05 Mクエン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物32:NI-7001 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物33:NM-7001 処方44(0.05 Mクエン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物34:NM-7001 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物35:Macugen-7001 処方44(0.05 Mクエン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物36:Macugen-7001 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物17~36を60℃の安定性試験器に保存した。各保存品を1週間ごとに取り出し、逆相HPLCにより含量を算出し、保存開始時の含量に対する含量割合(%)の減少による安定性の評価を行った。保存期間及び保存数量を表12に示す。
60℃でそれぞれ開始時、1週間、2週間、3週間及び4週間保存した被験組成物17~36を保存試料とした。
別に、被験組成物17~36の4℃保存品を検量線試料(100%)とした。各検量線試料(100%)を90 μL取り注射用水10 μLを加えて100 μLとしそれぞれ検量線試料(90%)とした。各検量線試料(100%)を80 μL取り注射用水20 μLを加えて100 μLとしそれぞれ検量線試料(80%)とした。各検量線試料(100%)を70 μL取り注射用水30 μLを加えて100μLとしそれぞれ検量線試料(70%)とした。各検量線試料(100%)を60 μL取り注射用水40 μLを加えて100 μLとしそれぞれ検量線試料(60%)とした。検量線試料調製を表13に示す。
各検量線試料(60%~100%)及び各保存試料につき10 μLをHPLCにて測定した。各検量線試料(60%~100%)から得られるピーク面積につき、横軸(X)に理論含量(%),縦軸(Y)にピーク面積をとり最小二乗法により回帰直線(Y=aX+b)及びその相関係数(r)を求め、各試料の保存開始時の含量に対する含量割合(%)を算出した。
下記測定条件にて検量線試料(60%~100%)及び各試料を測定した。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:254 nm)
カラム:X-Bridge OST C18(2.5μm,4.6×50mm)
カラム温度:40℃
移動相A:50mM TEAA(pH7.0)、 0.5% Acetonitrile
移動相B:100% Acetonitrile
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
結果を図7~16に示す。
本結果より、0.05Mクエン酸緩衝液 pH6.5の処方は、注射用水(WFI)と比較して、核酸の種類に関わらず熱による安定性に寄与する事が示された。
実施例6の核酸分子として、以下に示す鎖核酸分子を、ホスホロアミダイト法に基づき、核酸合成機(商品名ABI Expedite(登録商標) 8909 Nucleic Acid Synthesis System、アプライドバイオシステムス)により合成する。前記合成には、RNAアミダイトとして、RNA Phosphoramidites(2’-O-TBDMSi、商品名、三千里製薬)を用いる。前記アミダイトの脱保護は、定法に従う。合成するRNAは、HPLCにより精製する。精製後のRNAは、それぞれ凍結乾燥する。
NkRNA(NK-7006)(標的遺伝子:Luciferase)
5’-ACCUACGCCGAGUACUUCGAUUCC(CCACACC)GGAAUCGAAGUACUCGGCGUAGGUUC(UUCG)G-3’(配列番号8)
NkRNA(NK-7007)(標的遺伝子:マウス GAPDH)
5’-ACCACGAGAAAUAUGACAACUCCC(CCACACC)GGGAGUUGUCAUAUUUCUCGUGGUUC(UUCG)G-3’(配列番号9)
PnkRNA(PK-7006)(標的遺伝子:マウス TGF-β1)
5’-GGAACUCUACCAGAAAUAUAGCCC-Lx-GGGCUAUAUUUCUGGUAGAGUUCCAC-Lx-G-3’(配
列番号10)
PnkRNA(PK-7015)(標的遺伝子:マウス CCR3)
5’-AGCCUUGUACAGCGAGAUCUUUCC-Lx-GGAAAGAUCUCGCUGUACAAGGCUUC-Lx-G-3’(配
列番号11)
PshRNA(PH-7069)(標的遺伝子:マウス Smad3)
5’-GGUGCUCCAUCUCCUACUACGACC-Lx-GGUCGUAGUAGGAGAUGGAGCACCA-3’
(配列番号12)
アンチセンス核酸(Kynamro-7001)(ApoB100mRNAに対するアンチセンスDNA)
5’-GCCUCagtctgcttcGCACC-3’(配列番号1)
(小文字はDNAを示す)
PshRNA(PH-7081)(標的遺伝子:firefly luciferase)
5’-CUUACGCUGAGUACUUCGAAACC-Lx-GGUUUCGAAGUACUCAGCGUAAGUG-3’(配列番号13)
siRNA(NI-7001)(マウス CTGF)
5’-GUGUGACCAAAAGUUACAUGU-3’(配列番号14)
5’-AUGUAACUUUUGGUCACACUC-3’(配列番号15)
miRNA(NM-7001)(ヒト let7a-1 precursor)
5’- UGGGAUGAGGUAGUAGGUUGUAUAGUUUUAGGGUCACACCCACCACUGGGAGAUAACUAUACAAUCUACUGUCUUUCCUA-3’(配列番号2)
アプタマー(Macugen-7001)(VEGFタンパク質に対するアプタマー)
5’-CGGAAUCAGUGAAUGCUUAUACAUCCGt-3’(配列番号3)
(tは3’3’-dT)
実施例6-1(被験組成物の調製)
以下の被験組成物37~56は、以下の通りに調製する。
0.1 Mリン酸緩衝液(pH6.5)は、13.006gのリン酸二水素ナトリウム・二水和物と、6.017gのリン酸水素二ナトリウム十二水和物を混合し、1Lにメスアップして調製する。
核酸0.1 gを注射用水500 mLに溶解する。これに0.1Mリン酸緩衝液(pH6.5)500 mLを加え混合し、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)製0.22 μmフィルターを通して0.1 g/L(0.1 mg/mL)の核酸含有組成物とする。
被験組成物37:NK-7006 処方44(0.05 Mリン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物38:NK-7006 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物39:NK-7007 処方44(0.05 Mリン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物40:NK-7007 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物41:PK-7006 処方44(0.05 Mリン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物42:PK-7006 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物43:PK-7015 処方44(0.05 Mリン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物44:PK-7015 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物45:PH-7069 処方44(0.05 Mリン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物46:PH-7069 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物47:Kynamro-7001 処方44(0.05 Mリン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物48:Kynamro-7001 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物49:PH-7081 処方44(0.05 Mリン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物50:PH-7081 注射用水, (0.1 mg/mL)
被験組成物51:NI-7001 処方44(0.05 Mリン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物52:NI-7001 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物53:NM-7001 処方44(0.05 Mリン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物54:NM-7001 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物55:Macugen-7001 処方44(0.05 Mリン酸緩衝液(pH 6.5)),(0.1 mg/mL)
被験組成物56:Macugen-7001 注射用水,(0.1 mg/mL)
被験組成物37~56を60℃の安定性試験器に保存する。各保存品を1週間ごとに取り出し、逆相HPLCにより含量を算出し、保存開始時の含量に対する含量割合(%)の減少による安定性の評価を行う。保存期間及び保存数量を表に示す。
60℃でそれぞれ開始時、1週間、2週間、3週間及び4週間保存した被験組成物37~56を保存試料とする。
別に、被験組成物37~56の4℃保存品を検量線試料(100%)とする。各検量線試料(100%)を90 μL取り注射用水10 μLを加えて100 μLとしそれぞれ検量線試料(90%)とする。各検量線試料(100%)を80 μL取り注射用水20 μLを加えて100 μLとしそれぞれ検量線試料(80%)とする。各検量線試料(100%)を70 μL取り注射用水30 μLを加えて100μLとしそれぞれ検量線試料(70%)とする。各検量線試料(100%)を60 μL取り注射用水40 μLを加えて100 μLとしそれぞれ検量線試料(60%)とする。
各検量線試料(60%~100%)及び各保存試料につき10 μLをHPLCにて測定する。各検量線試料(60%~100%)から得られるピーク面積につき、横軸(X)に理論含量(%),縦軸(Y)にピーク面積をとり最小二乗法により回帰直線(Y=aX+b)及びその相関係数(r)を求め、各試料の保存開始時の含量に対する含量割合(%)を算出する(excel 2013)。
下記測定条件にて検量線試料(60%~100%)及び各試料を測定する。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:254 nm)
カラム:X-Bridge OST C18(2.5μm,4.6×50mm)
カラム温度:40℃
移動相A:50mM TEAA(pH7.0)、 0.5% Acetonitrile
移動相B:100% Acetonitrile
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
実施例7の核酸分子として、PK-7006、NK-7006、PH-7069、NI-7001、NM-7001、Kynamro-7001及びMacugen-7001を、製造例2と同様の方法で合成した。
実施例7-1(被験組成物の調製)
被験組成物57~74、105~122、153~170の調製は以下のように行った。
0.1Mクエン酸水溶液と0.1Mクエン酸三ナトリウム二水和物溶液を混合しpH4.0~8.0に調製した各pHの0.1Mクエン酸緩衝液を調製した。
注射用水で調製した25mg/mLの被験組成物(0.02mL)、注射用水(2.48mL)、及び各pHの0.1Mクエン酸緩衝液(2.50mL)を混合し、0.1mg/mLの各被験組成物を各5mL調製した。
被験組成物201~218の調製は以下のように行った。
上記と同様の方法で0.1Mクエン酸緩衝液を調製した。注射用水で調製した10mg/mLの被験組成物(0.05mL)、注射用水(2.45mL)、及び各pHの0.1Mクエン酸緩衝液(2.50mL)を混合し、0.1mg/mLの各被験組成物を各5mL調製した。
被験組成物249~266、297~314、345~362の調製は以下のように行った。
上記と同様の方法で0.1Mクエン酸緩衝液を調製した。注射用水で調製した20mg/mLの被験組成物(0.025mL)、注射用水(2.475mL)、及び各pHの0.1Mクエン酸緩衝液(2.50mL)を混合し、0.1mg/mLの各被験組成物を各5mL調製した。
被験組成物75~95、123~143、171~191の調製は以下のように行った。
0.1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液と0.1Mリン酸水素二ナトリウム溶液を混合しpH4.0~8.0に調製した各pHの0.1Mリン酸緩衝液を調製した。
注射用水で調製した25mg/mLの被験組成物(0.02mL)、注射用水(2.48mL)、及び各pHの0.1Mリン酸緩衝液(2.50mL)を混合し、0.1mg/mLの各被験組成物を各5mL調製した。
被験組成物219~239の調製は以下のように行った。
上記と同様の方法で0.1Mリン酸緩衝液を調製した。注射用水で調製した10mg/mLの被験組成物(0.05mL)、注射用水(2.45mL)、及び各pHの0.1Mリン酸緩衝液(2.50mL)を混合し、0.1mg/mLの各被験組成物を各5mL調製した。
被験組成物267~287、315~335、363~383の調製は以下のように行った。
上記と同様の方法で0.1Mリン酸緩衝液を調製した。注射用水で調製した20mg/mLの被験組成物(0.025mL)、注射用水(2.475mL)、及び各pHの0.1Mリン酸緩衝液(2.50mL)を混合し、0.1mg/mLの各被験組成物を各5mL調製した。
被験組成物96~104、144~152、192~200の調製は以下のように行った。
0.1Mクエン酸ナトリウム水溶液と0.1Mクエン酸水溶液を混合しpH4.2~7.6に調製した各pHの0.1Mクエン酸緩衝液を調製した。同様に0.1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液と0.1Mリン酸水素二ナトリウム溶液を混合しpH4.2~7.6に調製した各pHの0.1Mリン酸緩衝液を調製した。それぞれ同一pHの0.1Mクエン酸緩衝液対0.1Mリン酸緩衝液を5:5(3mL:3mL)の割合で混合し、各pHの0.1Mクエン酸リン酸緩衝液(5:5)、を調製した。
注射用水で調製した25mg/mLの被験組成物(0.02mL)、注射用水(2.48mL)、及び各pHの0.1Mクエン酸リン酸緩衝液(5:5)(2.50mL)を混合し、0.1mg/mLの各被験組成物を各5mL調製した。
被験組成物240~248の調製は以下のように行った。
上記と同様の方法で0.1Mクエン酸リン酸緩衝液(5:5)、を調製した。注射用水で調製した10mg/mLの被験組成物(0.05mL)、注射用水(2.45mL)、及び各pHの0.1Mクエン酸リン酸緩衝液(5:5)(2.50mL)を混合し、0.1mg/mLの各被験組成物を各5mL調製した。
被験組成物288~296、336~344、384~392の調製は以下のように行った。
上記と同様の方法で0.1Mクエン酸リン酸緩衝液(5:5)、を調製した。注射用水で調製した20mg/mLの被験組成物(0.025mL)、注射用水(2.475mL)、及び各pHの0.1Mクエン酸リン酸緩衝液(5:5)(2.50mL)を混合し、0.1mg/mLの各被験組成物を各5mL調製した。
被験組成物57:PK-7006 処方199(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物58:PK-7006 処方200(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物59:PK-7006 処方201(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物60:PK-7006 処方202(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物61:PK-7006 処方203(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物62:PK-7006 処方204(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物63:PK-7006 処方205(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物64:PK-7006 処方206(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物65:PK-7006 処方207(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物66:PK-7006 処方208(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物67:PK-7006 処方209(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物68:PK-7006 処方210(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物69:PK-7006 処方211(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物70:PK-7006 処方212(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物71:PK-7006 処方213(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物72:PK-7006 処方214(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 7.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物73:PK-7006 処方215(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 7.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物74:PK-7006 処方216(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 7.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物75:PK-7006 処方217(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物76:PK-7006 処方218(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物77:PK-7006 処方219(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物78:PK-7006 処方220(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物79:PK-7006 処方221(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物80:PK-7006 処方222(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物81:PK-7006 処方223(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物82:PK-7006 処方224(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物83:PK-7006 処方225(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物84:PK-7006 処方226(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物85:PK-7006 処方227(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物86:PK-7006 処方228(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物87:PK-7006 処方229(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物88:PK-7006 処方230(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物89:PK-7006 処方231(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物90:PK-7006 処方232(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物91:PK-7006 処方233(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物92:PK-7006 処方234(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物93:PK-7006 処方235(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物94:PK-7006 処方236(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物95:PK-7006 処方237(0.05 M リン酸緩衝液(pH 8.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物96:PK-7006 処方238(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 4.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物97:PK-7006 処方239(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 4.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物98:PK-7006 処方240(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 4.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物99:PK-7006 処方241(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 5.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物100:PK-7006 処方242(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 6.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物101:PK-7006 処方243(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 6.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物102:PK-7006 処方244(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 7.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物103:PK-7006 処方245(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 7.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物104:PK-7006 処方246(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 7.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物105:NK-7006 処方247(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物106:NK-7006 処方248(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物107:NK-7006 処方249(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物108:NK-7006 処方250(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物109:NK-7006 処方251(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物110:NK-7006 処方252(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物111:NK-7006 処方253(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物112:NK-7006 処方254(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物113:NK-7006 処方255(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物114:NK-7006 処方256(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物115:NK-7006 処方257(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物116:NK-7006 処方258(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物117:NK-7006 処方259(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物118:NK-7006 処方260(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物119:NK-7006 処方261(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物120:NK-7006 処方262(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 7.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物121:NK-7006 処方263(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 7.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物122:NK-7006 処方264(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 7.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物123:NK-7006 処方265(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物124:NK-7006 処方266(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物125:NK-7006 処方267(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物126:NK-7006 処方268(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物127:NK-7006 処方269(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物128:NK-7006 処方270(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物129:NK-7006 処方271(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物130:NK-7006 処方272(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物131:NK-7006 処方273(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物132:NK-7006 処方274(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物133:NK-7006 処方275(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物134:NK-7006 処方276(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物135:NK-7006 処方277(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物136:NK-7006 処方278(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物137:NK-7006 処方279(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物138:NK-7006 処方280(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物139:NK-7006 処方281(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物140:NK-7006 処方282(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物141:NK-7006 処方283(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物142:NK-7006 処方284(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物143:NK-7006 処方285(0.05 M リン酸緩衝液(pH 8.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物144:NK-7006 処方286(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 4.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物145:NK-7006 処方287(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 4.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物146:NK-7006 処方288(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 4.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物147:NK-7006 処方289(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 5.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物148:NK-7006 処方290(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 6.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物149:NK-7006 処方291(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 6.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物150:NK-7006 処方292(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 7.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物151:NK-7006 処方293(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 7.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物152:NK-7006 処方294(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 7.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物153:PH-7069 処方295(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物154:PH-7069 処方296(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物155:PH-7069 処方297(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物156:PH-7069 処方298(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物157:PH-7069 処方299(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物158:PH-7069 処方300(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物159:PH-7069 処方301(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物160:PH-7069 処方302(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物161:PH-7069 処方303(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物162:PH-7069 処方304(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物163:PH-7069 処方305(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物164:PH-7069 処方306(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物165:PH-7069 処方307(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物166:PH-7069 処方308(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物167:PH-7069 処方309(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物168:PH-7069 処方310(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 7.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物169:PH-7069 処方311(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 7.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物170:PH-7069 処方312(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 7.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物171:PH-7069 処方313(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物172:PH-7069 処方314(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物173:PH-7069 処方315(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物174:PH-7069 処方316(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物175:PH-7069 処方317(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物176:PH-7069 処方318(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物177:PH-7069 処方319(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物178:PH-7069 処方320(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.4)),(0.1 mg/mL)
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被験組成物335:Kynamro-7001 処方477(0.05 M リン酸緩衝液(pH 8.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物336:Kynamro-7001 処方478(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 4.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物337:Kynamro-7001 処方479(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 4.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物338:Kynamro-7001 処方480(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 4.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物339:Kynamro-7001 処方481(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 5.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物340:Kynamro-7001 処方482(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 6.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物341:Kynamro-7001 処方483(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 6.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物342:Kynamro-7001 処方484(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 7.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物343:Kynamro-7001 処方485(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 7.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物344:Kynamro-7001 処方486(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 7.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物345:Macugen-7001 処方487(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物346:Macugen-7001 処方488(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物347:Macugen-7001 処方489(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物348:Macugen-7001 処方490(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物349:Macugen-7001 処方491(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 4.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物350:Macugen-7001 処方492(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物351:Macugen-7001 処方493(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物352:Macugen-7001 処方494(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物353:Macugen-7001 処方495(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物354:Macugen-7001 処方496(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 5.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物355:Macugen-7001 処方497(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物356:Macugen-7001 処方498(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物357:Macugen-7001 処方499(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物358:Macugen-7001 処方500(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物359:Macugen-7001 処方501(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 6.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物360:Macugen-7001 処方502(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 7.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物361:Macugen-7001 処方503(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 7.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物362:Macugen-7001 処方504(0.05 M クエン酸緩衝液(pH 7.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物363:Macugen-7001 処方505(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物364:Macugen-7001 処方506(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物365:Macugen-7001 処方507(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物366:Macugen-7001 処方508(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物367:Macugen-7001 処方509(0.05 M リン酸緩衝液(pH 4.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物368:Macugen-7001 処方510(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物369:Macugen-7001 処方511(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物370:Macugen-7001 処方512(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物371:Macugen-7001 処方513(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物372:Macugen-7001 処方514(0.05 M リン酸緩衝液(pH 5.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物373:Macugen-7001 処方515(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物374:Macugen-7001 処方516(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物375:Macugen-7001 処方517(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物376:Macugen-7001 処方518(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物377:Macugen-7001 処方519(0.05 M リン酸緩衝液(pH 6.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物378:Macugen-7001 処方520(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物379:Macugen-7001 処方521(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物380:Macugen-7001 処方522(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物381:Macugen-7001 処方523(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物382:Macugen-7001 処方524(0.05 M リン酸緩衝液(pH 7.8)),(0.1 mg/mL)
被験組成物383:Macugen-7001 処方525(0.05 M リン酸緩衝液(pH 8.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物384:Macugen-7001 処方526(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 4.2)),(0.1 mg/mL)
被験組成物 385:Macugen-7001 処方527(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 4.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物386:Macugen-7001 処方528(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 4.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物387:Macugen-7001 処方529(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 5.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物388:Macugen-7001 処方530(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 6.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物389:Macugen-7001 処方531(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 6.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物390:Macugen-7001 処方532(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 7.0)),(0.1 mg/mL)
被験組成物391:Macugen-7001 処方533(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 7.4)),(0.1 mg/mL)
被験組成物392:Macugen-7001 処方534(0.05 M クエン酸リン酸(5:5)緩衝液(pH 7.6)),(0.1 mg/mL)
被験組成物57~392をそれぞれ4℃に1本、60℃の安定性試験器に4本保存した。各4℃保存品を開始時、各60℃保存品を1週間ごとに取り出し、逆相HPLCにより含量を算出し、保存開始時の含量に対する含量割合(%)の減少による安定性の評価を行った。
各被験組成物の開始時を検量線試料(100%)として、実施例1-2と同様の方法で検量線試料(60%~100%)を調製した。検量線試料(60%~100%)及び各保存試料につき30 μLを実施例1-2と同様の方法でHPLCにて測定した。
結果を図17~23に示す。本結果より、PK-7006、NK-7006及びPH-7069は、60℃、4週間でも高い保存安定性を有することが示された。
本出願は、日本で出願された特願2014-267087(出願日:2014年12月29日)及び特願2015-081298(出願日:2015年4月10日)を基礎としており、その内容は全て本明細書に包含されるものとする。
Claims (19)
- 核酸分子及び緩衝液を含有する組成物であって、以下の特徴:
(a)常温で溶液の形態である;および
(b)25℃、相対湿度60%で4週間保存後の該核酸分子の含量が、保存開始時の含量に対して80%以上である;
を有する組成物。 - 40℃、相対湿度75%で4週間保存後の該核酸分子の含量が、保存開始時の含量に対して80%以上である、請求項1記載の組成物。
- 60℃で4週間保存後の該核酸分子の含量が、保存開始時の含量に対して60%以上である、請求項1または2記載の組成物。
- 緩衝液が、組成物のpHを4.0以上9.0以下とする緩衝液である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 緩衝液が、組成物のpHを5.5以上7.5以下とする緩衝液である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 緩衝液が、組成物のpHを6.0以上7.0以下とする緩衝液である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 緩衝液が、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、塩酸アルギニン、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物、L-グルタミン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸1カリウム、水酸化ナトリウム、メグルミン、グリシン、クエン酸、及び酢酸から選択される1又は2以上の緩衝剤を含有する緩衝液である、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 緩衝液が、クエン酸及び/又はリン酸を含有する緩衝液である、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記核酸分子が一本鎖核酸分子または二本鎖核酸分子である、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記核酸分子が、DNA分子、RNA分子、またはDNAとRNAのキメラ核酸分子である、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記核酸分子のヌクレオチド数が、10~300ヌクレオチドである、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記核酸分子が、標的遺伝子の発現もしくは標的タンパク質の機能を制御する配列を含む核酸分子である、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 標的遺伝子の発現を制御する配列を含む核酸分子を含有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記核酸分子が、アンチセンス核酸、siRNAもしくはshRNA、miRNA、リボザイム、デコイ核酸またはアプタマーである、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬組成物である、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物の製造方法であって、前記核酸分子を、該組成物のpHを6.0以上7.0以下とする緩衝液に溶解し、常温で保存することを含む、方法。
- 組成物中の核酸分子の安定化方法であって、該核酸分子を、該組成物のpHを6.0以上7.0以下とする緩衝液に溶解し、常温で保存することを含む、方法。
- 緩衝液が、クエン酸及び/又はリン酸を含有する緩衝液である、請求項16または請求項17記載の方法。
- 組成物が医薬組成物である、請求項16から18のいずれか一項に記載の方法。
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