WO2016098857A1 - 製剤 - Google Patents

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WO2016098857A1
WO2016098857A1 PCT/JP2015/085382 JP2015085382W WO2016098857A1 WO 2016098857 A1 WO2016098857 A1 WO 2016098857A1 JP 2015085382 W JP2015085382 W JP 2015085382W WO 2016098857 A1 WO2016098857 A1 WO 2016098857A1
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particles
acid
active ingredient
preparation
fraction
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PCT/JP2015/085382
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French (fr)
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和志 伊藤
隆之 赤峰
紗織 利根
大地 川村
阿部　佳子
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積水化学工業株式会社
積水メディカル株式会社
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Publication date
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Priority to JP2016546533A priority patent/JP6091721B2/ja
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    • A61K9/5192—Processes

Definitions

  • the present invention relates to particles containing active ingredients, preparations containing the same, and the like.
  • Drugs that are absorbed from the skin, etc. are transferred to the systemic circulation, and are used externally that exhibit systemic effects (systemic action-type externally applied drugs), or drugs that are absorbed from the skin and the like are locally effective (local effects) External medicine).
  • cosmetics percutaneous absorption type cosmetics aiming to percutaneously absorb active ingredients are also used. In these preparations, how to effectively absorb the active ingredient into the body is a major technical problem.
  • Core core structure particles having a structure in which a core part containing an active ingredient is wrapped with a shell part containing a surfactant have been proposed as a preparation that allows the active ingredient to permeate the skin (Patent Documents 1 and 2).
  • a topical medicine such as a transdermally absorbable preparation
  • a topical medicine such as a transdermally absorbable preparation
  • a high medicinal effect is obtained shortly after the start of the administration, but the main drug in the preparation is depleted as a result of early absorption.
  • the medicinal effect is not sustained.
  • the blood concentration exceeds the level at which the drug effect is expressed and reaches the level at which the side effect occurs.
  • external medicines such as transdermally absorbable preparations have been required to have both absorbability into the body and sustainability.
  • storage stability of particles containing an active ingredient is also required.
  • the present inventors have found that the core-shell structure particles for external use that have been reported so far have a problem that they do not have sufficient durability and collapse during the preparation process. Specifically, for example, in the process of contact with a solvent for liquefaction or heat treatment for a coating process, the core-shell structure collapses, and the active ingredient in the core part precipitates or crystallizes. It has been found that problems such as elution occur. *
  • the present invention has both an absorbability into the body and sustainability, and also has an active ingredient that is excellent in shape retention (storage stability, durability such as solvent resistance and heat resistance) It is an object to provide particles.
  • Item 1 Particles comprising a first fraction containing an active ingredient and a second fraction containing a surfactant and having a number average particle diameter of 1 to 100 nm.
  • Item 2. The particle according to Item 1, wherein a part or all of the surface of the first fraction is covered with the second fraction.
  • Item 3. Item 3.
  • Item 1 or 2 wherein the number average particle size is 1 nm to 20 nm.
  • Item 4. The particles according to any one of Items 1 to 3, wherein the water content is 20% by weight or less.
  • Item 5. Item 5.
  • a preparation comprising the particle according to any one of Items 1 to 4.
  • Item 6. The preparation according to Item 5, wherein the water content is 20% by weight or less.
  • Item 7. The preparation according to Item 5 or 6, wherein the weight ratio of the active ingredient to the surfactant is 1:10 to 1:50.
  • Item 8. Item 8. An external preparation containing the preparation according to any one of Items 5 to 7.
  • Item 9. Item 8.
  • a cosmetic comprising the preparation according to any one of Items 5 to 7.
  • a method for producing particles comprising a first fraction containing an active ingredient and a second fraction containing a surfactant, wherein the aqueous phase contains an active ingredient and / or the W / O emulsion
  • grains including the process of heat-processing the dried material of an emulsion.
  • Item 11. The production method according to Item 10, wherein the number average particle diameter of the particles is 1 nm to 20 nm.
  • an active ingredient-containing particle that has both absorbability and sustainability and is excellent in shape retention (storage stability, durability such as solvent resistance and heat resistance). Can do. Since these particles have storage stability and durability, leakage of the active ingredient, and hence crystallization of the active ingredient, is further suppressed, and thereby higher absorbability can be exhibited.
  • absorbability to the body
  • skin permeability skin permeability
  • absorption through the skin for example, eye drops, nasal, intravaginal, rectal It includes the concept of “absorbability via internal (suppository)”.
  • the particle particles include at least two fractions: a first fraction containing an active ingredient and a second fraction containing a surfactant.
  • the first fraction and the second fraction may be combined with each other (preferably by intermolecular force) to form an aggregate.
  • the particles may be a part or all of the surface of the first fraction (for example, 30% or more, preferably 50% or more of the surface of the first fraction, more preferably 70% or more, more preferably 85% or more, still more preferably 95% or more, particularly preferably 99% or more) is preferably coated on the second fraction.
  • a core-shell structure in which the first fraction corresponds to a core portion and the second fraction includes a shell portion that includes the core portion can be mentioned.
  • the size of the particles is important for obtaining the effect of the present invention.
  • the number average particle diameter needs to be 1 nm to 100 nm.
  • the number average particle diameter is preferably 1 to 50 nm, more preferably 1 to 30 nm, still more preferably 1 to 20 nm, still more preferably 1 to 15 nm, and particularly preferably 2 nm to 10 nm. . *
  • the shape of the particles is not particularly limited. If the particle diameter is within the above range, it is possible to combine excellent absorbency of active ingredients, storage stability, and durability regardless of the shape.
  • Examples of the particle shape include a spherical shape, a rod shape, a cubic shape, a lens shape, and a sea urchin shape.
  • the number average particle diameter of the particles is calculated by calculating the number average diameter of the fraction showing a peak at 1 nm to 100 nm by a dynamic light scattering method when a solvent (for example, squalane) is dispersed. To do. *
  • the water content of the particles is preferably 20% by weight or less, more preferably 10% by weight or less, further preferably 5% by weight or less, still more preferably 1% by weight or less, and particularly preferably substantially contains water. do not do. That is, the particles of the present invention are different from the particles in the W / O emulsion.
  • the first fraction contains at least an active ingredient.
  • the active ingredient is not particularly limited as long as it is a physiologically active ingredient.
  • it is a component blended for the purpose of exerting its physiological activity.
  • those having physiological activity but not blended for the purpose of exerting the physiological activity are not included in the active ingredient from the viewpoint of blending amount, blending method and the like.
  • blended as an active ingredient for example to a pharmaceutical, cosmetics, etc. is mentioned. Since many active ingredients of pharmaceuticals and cosmetics are organic substances, the active ingredients may be organic substances.
  • any of those requiring a systemic action and those requiring a local action can be used.
  • the active ingredient included in the pharmaceutical are not particularly limited, for example, dementia therapeutics, antiepileptic drugs, antidepressants, antiparkinsonian drugs, antiallergic drugs, anticancer drugs, diabetes therapeutic drugs, antihypertensive drugs, Examples thereof include ED therapeutic agents, skin disease agents, local anesthetics, peptide drugs, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, and any of an acidic salt and a basic salt can be employed.
  • acid salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, and phosphate, acetate, propionate, tartrate, fumarate, maleate, apple Organic acid salts such as acid salts, citrate salts, methanesulfonate salts, benzenesulfonate salts, and paratoluenesulfonate salts.
  • the basic salt include alkali metal salts such as sodium and potassium, and alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt.
  • salt of the active ingredient examples include memantine hydrochloride, donepezil hydrochloride, rivastigmine tartrate, galantamine hydrobromide, clomipramine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, nalfurafine hydrochloride, metoprolol tartrate, fesoterodine fumarate, rudenafil Hydrochloride hydrate, Nalflaphine hydrochloride, Tandospirone citrate, Beraprost sodium, Lurasidone hydrochloride, Nefazodone hydrochloride, Benidipine hydrochloride, Doxazosin mesylate, Nicardipine hydrochloride, Formoterol fumarate, Lomeridine hydrochloride, Amlodipine besil Examples include acid salts.
  • the active ingredient blended in the cosmetic is not particularly limited as long as skin permeation is required.
  • vitamin ingredients such as vitamin C and vitamin E
  • moisturizing ingredients such as hyaluronic acid, ceramide and collagen
  • tranexamic acid examples include whitening components such as arbutin, hair growth components such as minoxidil, cosmetic components such as FGF (fibroblast growth factor) and EGF (epidermal growth factor), and salts and derivatives thereof.
  • a hydrophilic one is preferable.
  • the active ingredient is not particularly limited when it is a hydrophilic drug, but typically has the following characteristics:
  • the molecular weight is 10,000 or less, and the octanol water partition coefficient is ⁇ 6 to 6.
  • the molecular weight is preferably 5000 or less, more preferably 2000 or less, and still more preferably 1000 or less. Although the minimum of molecular weight is not specifically limited, Usually, it is 50 or more.
  • the octanol water partition coefficient is preferably -3 to 5, more preferably -1 to 4.
  • the octanol water partition coefficient is calculated by the following formula from the drug concentration of each phase after adding the drug into a flask containing octanol and an aqueous buffer solution of pH 7 and then shaking. . *
  • Octanol water partition coefficient Log 10 (concentration in octanol phase / concentration in water phase)
  • the amount of the active ingredient contained in the particles depends on the type of the active ingredient.
  • the raw material charge weight is 0.1 to 30% by weight (based on the total weight of all the raw materials contained in the particles). be able to. *
  • the first fraction may contain two or more active ingredients as active ingredients as necessary. *
  • the first fraction may further contain at least one other component in addition to the active component.
  • at least one other component for example, a stabilizer, an absorption promoter, a stimulus reducing agent, a preservative, etc. are mentioned. *
  • the stabilizer has a function of stabilizing the particle structure, prevents unintended early collapse of the particle structure, and ensures a sustained release effect of the active ingredient.
  • the stabilizer is not particularly limited, and specific examples include polysaccharides, proteins, and hydrophilic polymer materials.
  • a stabilizer may contain 1 type, or 2 or more types.
  • the content of the stabilizer in the first fraction can be appropriately set depending on the type of the stabilizer. For example, the weight ratio of the active ingredient and the stabilizer is 1: 0.1 to 1:10. It can also be blended. .
  • the absorption promoter is not particularly limited, and specifically includes higher alcohols, N-acyl sarcosine and salts thereof, higher monocarboxylic acids, higher monocarboxylic acid esters, aromatic monoterpene fatty acid esters, 2 to 10 carbon atoms. And divalent carboxylic acids and salts thereof, polyoxyethylene alkyl ether phosphates and salts thereof, lactic acid, lactic acid esters, and citric acid.
  • the absorption promoter may contain 1 type (s) or 2 or more types.
  • the content of the absorption enhancer in the first fraction can be appropriately set depending on the type, but for example, the weight ratio of the active ingredient to the absorption enhancer is 1: 0.01 to 1:50. It can also be blended.
  • the irritation reducing agent is not particularly limited, but specifically, hydroquinone glycoside, pantethine, tranexamic acid, lecithin, titanium oxide, aluminum hydroxide, sodium nitrite, sodium hydrogen nitrite, soybean lecithin, methionine, glycyrrhetin Examples include acids, BHT, BHA, vitamin E and derivatives thereof, vitamin C and derivatives thereof, benzotriazole, propyl gallate, and mercaptobenzimidazole.
  • the irritation reducing agent may contain one kind or two or more kinds.
  • the content ratio of the irritation reducing agent in the first fraction can be set as appropriate depending on the type of the agent, but for example, it can be blended so as to be 0.1 wt% to 50 wt%. *
  • Preservatives are not particularly limited, and specific examples include methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, phenoxyethanol and thymol.
  • the content of the preservative in the first fraction can be set as appropriate depending on the type of the preservative, but it can also be blended so as to be, for example, 0.01 wt% to 10 wt%.
  • preservative may contain 1 type (s) or 2 or more types. *
  • the second fraction contains at least a surfactant.
  • HLB values 10 or less, preferably 5 or less, more preferably 3 or less.
  • an HLB abbreviation of Hydrophile Lipophile Balance
  • HLB Hydrophile Lipophile Balance
  • HLB value 20 ⁇ ⁇ (molecular weight of hydrophilic portion) / (total molecular weight) ⁇
  • the weighted average value of the HLB value is calculated as follows.
  • surfactant raw materials with HLB values A, B, and C
  • formula for calculating the weighted average value when the charged weight at the time of synthesis of each particle is x, y, z is (XA + yB + zC) ⁇ (x + y + z)
  • the surfactant is preferably one having a melting point of 50 ° C. or lower, more preferably 40 ° C. or lower in terms of absorbability.
  • the surfactant is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the application. For example, it can be widely selected from those that can be used as pharmaceuticals and cosmetics. A plurality of types of surfactants may be used in combination. *
  • the surfactant may be any of a nonionic surfactant, an anionic surfactant, a cationic surfactant and an amphoteric surfactant.
  • Nonionic surfactants include, but are not limited to, fatty acid esters, fatty alcohol ethoxylates, polyoxyethylene alkyl phenyl ethers, alkyl glycosides and fatty acid alkanolamides, and polyoxyethylene castor oil and hydrogenated castor oil. . *
  • the fatty acid ester is not particularly limited, but a sugar fatty acid ester is preferable. Specific examples include esters of sucrose with fatty acids such as erucic acid, oleic acid, lauric acid, stearic acid and behenic acid. *
  • fatty acid esters are not particularly limited, and examples include esters of fatty acids with at least one of glycerin, polyglycerin, polyoxyethylene glycerin, sorbitan, and polyoxyethylene sorbit. *
  • anionic surfactant examples include alkyl sulfate ester salts, polyoxyethylene alkyl ether sulfate ester salts, alkylbenzene sulfonate salts, fatty acid salts, and phosphate ester salts.
  • cationic surfactant examples include alkyl trimethyl ammonium salts, dialkyl dimethyl ammonium salts, alkyl dimethyl benzyl ammonium salts, and amine salts. *
  • amphoteric surfactants include alkylamino fatty acid salts, alkylbetaines, and alkylamine oxides. *
  • sucrose fatty acid ester sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbite fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil and hydrogenated castor oil are particularly preferably used.
  • the surfactant is not particularly limited, but may have a hydrocarbon chain (an alkyl chain, an alkenyl chain, an alkynyl chain, etc.).
  • the hydrocarbon chain length is not particularly limited, but the number of carbon atoms on the main chain can be widely selected from 8 to 30, and is preferably 10 to 24. .
  • the total weight of the active ingredient and the hydrocarbon chain contained in the surfactant When only a surfactant having a hydrocarbon chain is used, or when a surfactant having a hydrocarbon chain is used in combination with another surfactant, the total weight of the active ingredient and the hydrocarbon chain contained in the surfactant When the ratio is from 1: 1 to 1:70, the particles of the present invention have excellent absorbability.
  • the same weight ratio is preferably 1: 2 to 1:70 or 1: 2 to 1:50, more preferably 1: 3 to 1:30, and 1: 5 to 1:20. Is even more preferred.
  • the second fraction may further contain at least one other component in addition to the surfactant.
  • at least one other component for example, an irritation
  • the irritation reducing agent is not particularly limited, but specifically, hydroquinone glycoside, pantethine, tranexamic acid, lecithin, titanium oxide, aluminum hydroxide, sodium nitrite, sodium hydrogen nitrite, soybean lecithin, methionine, glycyrrhetin Examples include acids, BHT, BHA, vitamin E and derivatives thereof, vitamin C and derivatives thereof, benzotriazole, propyl gallate, and mercaptobenzimidazole.
  • the irritation reducing agent may contain one kind or two or more kinds.
  • the content ratio of the irritation reducing agent in the second fraction can be set as appropriate depending on the type, but it can also be blended so as to be, for example, 0.1 wt% to 50 wt%. *
  • the analgesic is not particularly limited, and specific examples include local anesthetics such as procaine, tetracaine, lidocaine, dibucaine and prilocaine, and salts thereof.
  • An analgesic may contain 1 type (s) or 2 or more types.
  • the content ratio of the analgesic agent in the second fraction can be appropriately set depending on the type of the analgesic agent, but it can also be blended to be, for example, 0.1 wt% to 30 wt%. *
  • the absorption promoter is not particularly limited, and specifically includes higher alcohols, N-acyl sarcosine and salts thereof, higher monocarboxylic acids, higher monocarboxylic acid esters, aromatic monoterpene fatty acid esters, 2 to 10 carbon atoms. And divalent carboxylic acids and salts thereof, polyoxyethylene alkyl ether phosphates and salts thereof, lactic acid, lactic acid esters, and citric acid.
  • the absorption promoter may contain 1 type (s) or 2 or more types.
  • the content ratio of the absorption accelerator in the second fraction can be appropriately set depending on the type, but it can also be blended to be, for example, 0.1 wt% to 30 wt%. *
  • the stabilizer has a function of stabilizing the core-shell structure, prevents unintended early collapse of the core-shell structure, and ensures a sustained release effect of the active ingredient.
  • the stabilizer is not particularly limited, and specifically, fatty acids and salts thereof, parahydroxybenzoates such as methylparaben and propylparaben, alcohols such as chlorobutanol, pendyl alcohol, and phenylethyl alcohol, thimerosal , Acetic anhydride, sorbic acid, sodium hydrogen sulfite, L-ascorbic acid, sodium ascorbate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, propyl gallate, tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol, protein and polysaccharides.
  • a stabilizer may contain 1 type, or 2 or more types.
  • the content of the stabilizer in the second fraction can be appropriately set depending on the type of the stabilizer. For example, the weight ratio of the sucrose fatty acid ester to the stabilizer is 1: 0.01 to 1:50. It can also be blended. *
  • Preservatives are not particularly limited, and specific examples include methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, phenoxyethanol and thymol.
  • preservative may contain 1 type (s) or 2 or more types.
  • the content of the preservative in the second fraction can be set as appropriate depending on the type of the preservative, but for example, it can be blended so as to be 0.01 wt% to 10 wt%. *
  • formulation of the present invention contains at least the particles.
  • the content ratio of the particles in the preparation is not particularly limited, but in the case of a patch, ointment, cream, or gel, it is preferably 10% by weight to 70% by weight, more preferably 20% by weight to 50% by weight. It is as follows. *
  • the weight ratio of the active ingredient to the surfactant in the preparation can be appropriately set within the range where the effects of the present invention are exerted, for example, 1: 3 to 1: 100. At this time, the preparation of the present invention has excellent absorbability. In this respect, the weight ratio is preferably 1: 5 to 1: 100, more preferably 1:10 to 1:50 or 1:15 to 1:50. *
  • the preparation of the present invention is a preparation intended for percutaneous absorption or transmucosal absorption, such as external preparations (for example, external preparations for skin, eye drops, nasal drops, suppositories, oral preparations, etc.) or cosmetics, depending on the type of active ingredient It can be used for a wide range of applications.
  • external preparations for example, external preparations for skin, eye drops, nasal drops, suppositories, oral preparations, etc.
  • cosmetics depending on the type of active ingredient It can be used for a wide range of applications.
  • the preparation of the present invention is not particularly limited, but is usually sustained for 1 day to 1 week, and in a preferred embodiment, it is used so as to be applied once a day to 1 week.
  • the target disease varies depending on the type of active ingredient.
  • the preparation of the present invention is not particularly limited, and is a patch (plaster, plaster, etc., tape (reservoir type, matrix type, etc.), cataplasm, patch, microneedle, etc.), ointment, external liquid (liniment). Agents, lotions, etc.), sprays (external aerosols, pump sprays, etc.), creams, gels, eye drops, eye ointments, nasal drops, suppositories, rectal semisolids, enemas, etc. Can be used.
  • the preparation of the present invention preferably has a water content of 20% by weight or less, and more preferably contains substantially no water. As a result, it is possible to further improve the shape retention of the particles, and in combination with the shape retention inherent to the particles, leakage of the active ingredient from the particles, and thus crystallization of the active ingredient can be further suppressed. As a result, it is possible to exhibit higher absorbency.
  • the preparation of the present invention is an agent whose water content is adjusted to 20% by weight or less (more preferably an agent that does not substantially contain water), such as a plaster agent, patch agent, ointment agent, gel agent and the like. It is preferable to be used as *
  • Formulations 2.1 groups agent phase present invention further contain a phase containing a base (base phase), the base phase may be those containing the particles. At this time, the particles are dispersed or dissolved in the base phase.
  • the base is not particularly limited, and can be widely selected from drugs that can be used as pharmaceuticals (especially external medicines) and cosmetics. *
  • the base can be appropriately selected from those suitable for dispersing or dissolving the particles according to the purpose of use, and is not particularly limited. *
  • the base is not particularly limited, and examples thereof include an oily base and an aqueous base.
  • oily bases include vegetable oils, animal oils, neutral lipids, synthetic fats and oils, sterol derivatives, waxes, hydrocarbons, monoalcohol carboxylic acid esters, oxyacid esters, polyhydric alcohol fatty acid esters, silicones, Examples include higher alcohols, higher fatty acids, and fluorine-based oils.
  • aqueous base include water and (polyhydric) alcohol. Is mentioned.
  • the vegetable oil is not particularly limited, and examples thereof include soybean oil, sesame oil, olive oil, palm oil, balm oil, rice bran oil, cottonseed oil, sunflower oil, rice bran oil, cacao butter, corn oil, bean flower oil, castor oil and rapeseed oil. Can be mentioned. *
  • Animal oil is not particularly limited, and examples thereof include mink oil, turtle oil, fish oil, cow oil, horse oil, pig oil, and salmon squalane. *
  • the neutral lipid is not particularly limited, and examples thereof include triolein, trilinolein, trimyristin, tristearin, and triarachidonin. *
  • Synthetic fats and oils are not particularly limited, and examples thereof include phospholipids and azones. *
  • the sterol derivative is not particularly limited, and examples thereof include dihydrocholesterol, lanosterol, dihydrolanosterol, phytosterol, cholic acid, and cholesteryl linoleate. *
  • waxes examples include candelilla wax, carnauba wax, rice wax, beeswax, beeswax, montan wax, ozokerite, ceresin, paraffin wax, microcrystalline wax, petrolatum, Fischer-Tropsch wax, polyethylene wax, and ethylene / propylene copolymer. Can be mentioned. *
  • hydrocarbons examples include liquid paraffin (mineral oil), heavy liquid isoparaffin, light liquid isoparaffin, ⁇ -olefin oligomer, polyisobutene, hydrogenated polyisobutene, polybutene, squalane, olive-derived squalane, squalene, petrolatum and solid paraffin. It is done. *
  • Monoalcohol carboxylates include octyldodecyl myristate, hexyl decyl myristate, octyl dodecyl isostearate, cetyl palmitate, octyl dodecyl palmitate, cetyl octoate, hexyldecyl octoate, isotridecyl isononanoate, isononanoyl isononanoate, Octyl isononanoate, isotridecyl isononanoate, isodecyl neopentanoate, isotridecyl neopentanoate, isostearyl neopentanoate, octyldodecyl neodecanoate, oleyl oleate, octyl dodecyl oleate, octyldodecy
  • oxyesters examples include cetyl lactate, diisostearyl malate, and hydrogenated castor oil monoisostearate. *
  • Polyhydric alcohol fatty acid esters include glyceryl trioctanoate, glyceryl trioleate, glyceryl triisostearate, glyceryl diisostearate, glyceryl tri (caprylic acid / capric acid), tri (caprylic acid / capric acid / myristic acid / stearic acid) ) Glyceryl, hydrogenated rosin triglyceride (hydrogenated ester gum), rosin triglyceride (ester gum), glyceryl behenate, trimethylolpropane trioctanoate, trimethylolpropane triisostearate, neopentylglycol dioctanoate, neopentyl glycol dicaprate Pentyl glycol, 2-butyl-2-ethyl-1,3-propanediol dioctanoate, propylene glycol dioleate, pentaerythrate
  • Silicones include dimethicone (dimethylpolysiloxane), highly polymerized dimethicone (highly polymerized dimethylpolysiloxane), cyclomethicone (cyclic dimethylsiloxane, decamethylcyclopentasiloxane), phenyltrimethicone, diphenyldimethicone, phenyldimethicone, stearoxypropyl.
  • Polyether modification such as dimethylamine, (aminoethylaminopropylmethicone / dimethicone) copolymer, dimethiconol, dimethiconol crosspolymer, silicone resin, silicone rubber, amino-modified silicone such as aminopropyldimethicone or amodimethicone, cation-modified silicone, dimethicone copolyol Silicone, polyglycerin modified silicone, sugar modified silicone, carboxylic acid modified silicone, phosphoric acid modified silicone , Sulfuric acid modified silicone, alkyl modified silicone, fatty acid modified silicone, alkyl ether modified silicone, amino acid modified silicone, peptide modified silicone, fluorine modified silicone, cation modified or polyether modified silicone, amino modified or polyether modified silicone, alkyl modified or poly Examples thereof include ether-modified silicones and polysiloxane / oxyalkylene copolymers.
  • Examples of higher alcohols include cetanol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, lauryl alcohol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, aralkyl alcohol, behenyl alcohol, jojoba alcohol, chimyl alcohol, ceralkyl alcohol, batyl alcohol, hexyldecanol, isostearyl alcohol, Examples include 2-octyldodecanol and dimer diol. *
  • Higher fatty acids include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, behenic acid, undecylenic acid, 12-hydroxystearic acid, palmitoleic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, erucic acid, docosahexaenoic acid Eicosapentaenoic acid, isohexadecanoic acid, anteisohenicosanoic acid, long-chain branched fatty acid, dimer acid and hydrogenated dimer acid. *
  • Fluorinated oils include perfluorodecane, perfluorooctane and perfluoropolyether. *
  • Polyhydric alcohol includes ethanol, isopropanol, glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol and the like. *
  • bases are not particularly limited, but include patches (plasters, plasters and other tapes (reservoir type, matrix type, etc.), poultices, patches, microneedles, etc.), ointments, external use Liquids (liniments, lotions, etc.), sprays (external aerosols, pump sprays, etc.), creams, gels, eye drops, eye ointments, nasal drops, suppositories, rectal semisolids, enemas Examples include bases used in preparations.
  • the preparation of the present invention may contain other additive components depending on the dosage form, purpose of use, and the like.
  • Additive components are not particularly limited, but include excipients, colorants, lubricants, binders, emulsifiers, thickeners, wetting agents, stabilizers, preservatives, solvents, solubilizers, suspending agents, Buffering agents, pH adjusting agents, gelling agents, pressure-sensitive adhesives, antioxidants, absorption accelerators, stimulus relaxation agents, preservatives, chelating agents, and dispersing agents can be used.
  • excipients include excipients, colorants, lubricants, binders, emulsifiers, thickeners, wetting agents, stabilizers, preservatives, solvents, solubilizers, suspending agents, Buffering agents, pH adjusting agents, gelling agents, pressure-sensitive adhesives, antioxidants, absorption accelerators, stimulus relaxation agents, preservatives, chelating agents, and dispersing agents can be used.
  • the preparation of the present invention when the base phase is not included, the particles are included, or when the base phase is included, the base phase in which the particles are included (hereinafter collectively referred to as “particles”). It may be referred to as “containing basic component”), and may be dispersed in other components.
  • the preparation of the present invention is provided by mixing and dispersing or emulsifying particles or particle-containing basic components in a component in which particles or particle-containing basic components are not completely dissolved. It can be appropriately selected depending on the dosage form, and is not particularly limited.
  • a patch a plaster, a plaster, a tape (reservoir, matrix, etc.), a cataplasm, a patch, a microneedle, etc.), an ointment, etc.
  • particles or particle-containing basic components can be mixed and dispersed or emulsified in the base used in each dosage form.
  • the particles of the present invention are not particularly limited, but can be produced, for example, by a method including a step of drying a W / O emulsion containing an active ingredient in an aqueous phase.
  • the W / O emulsion is not particularly limited as long as it is a so-called water-in-oil emulsion, specifically, an emulsion in which droplets of an aqueous solvent are dispersed in an oily solvent.
  • the W / O emulsion containing the active ingredient in the aqueous phase is, for example, an aqueous solvent containing the active ingredient (eg, water, buffered aqueous solution, etc.) and an oily solvent containing a surfactant (eg, cyclohexane, hexane, toluene, etc.) Can be obtained by mixing.
  • the aqueous solvent containing the active ingredient may contain additive components such as a stabilizer, an absorption accelerator, and an irritation reducing agent, if necessary, in addition to the active ingredient.
  • the oily solvent containing the surfactant may contain additional components such as an irritation reducing agent, an analgesic agent, an absorption accelerator, and a stabilizer, as necessary, in addition to the active ingredient.
  • the mixing method is not particularly limited as long as it is a method capable of forming a W / O emulsion, and examples thereof include stirring with a homogenizer or the like.
  • the conditions at the time of stirring the homogenizer are, for example, about 5000 to 50000 rpm, more preferably about 10,000 to 30000 rpm. *
  • the weight ratio of the active ingredient to the surfactant in the W / O emulsion can finally give the particles of the present invention having a number average particle diameter of 1 to 100 nm.
  • it is 1: 3 to 1: 100, preferably 1: 5 to 1:70, more preferably 1:10 to 1:50.
  • the method for drying the W / O emulsion containing the active ingredient in the aqueous phase is not particularly limited as long as it is a method capable of removing the solvent (aqueous solvent and oily solvent) in the emulsion. For example, freeze drying, drying under reduced pressure, etc. However, lyophilization is preferable. *
  • a W / O emulsion containing an active ingredient in an aqueous phase or a dried product of the W / O emulsion (preferably the W / O emulsion). It is preferable that a step of heat-treating the dried product is further included.
  • the heat treatment temperature is, for example, 30 to 60 ° C., preferably 35 to 50 ° C., more preferably 35 to 45 ° C.
  • the heat treatment time is appropriately adjusted according to the heat treatment temperature, and is, for example, 1 to 30 days, preferably 2 to 15 days, more preferably 3 to 7 days.
  • this W / O emulsion is heat-processed, the particle
  • Another method for reducing the number average particle size of the obtained particles is a W / O emulsion containing an active ingredient in the aqueous phase or a dried product of the W / O emulsion (preferably the W / O emulsion).
  • Examples thereof include a method of dispersing a dried product) in a solvent or the like as necessary, followed by filtering with a filter or the like, or a method of performing centrifugal separation.
  • the filter pore diameter in the case of filter filtration is, for example, 1 ⁇ m or less, preferably 0.2 ⁇ m or less, more preferably 0.1 ⁇ m or less.
  • the particles of the present invention may be used as they are, but may be used by dispersing in the above-mentioned base or the like.
  • a preparation can be produced by a solution coating method.
  • a solvent such as hexane, toluene, or ethyl acetate is used so that additional components such as an absorption accelerator, a thickener, and a gelling agent are added at a predetermined ratio as desired. And stir to prepare a homogeneous solution.
  • the solid content concentration in the solution is preferably 10 to 80% by weight, more preferably 20 to 60% by weight.
  • a release liner silicone-treated polyester film, etc.
  • a coating machine such as a knife coater, comma coater, or reverse coater, and dried.
  • a preparation can be obtained by completing a drug-containing layer and laminating a support on the layer.
  • a release liner may be laminated on the surface of the layer.
  • the particles of the present invention may be added and mixed with additives such as a base, an absorption accelerator, a stabilizer, a thickener, and a gelling agent as necessary, depending on the use.
  • additives such as a base, an absorption accelerator, a stabilizer, a thickener, and a gelling agent as necessary, depending on the use.
  • Natural fabric members such as gauze or absorbent cotton, synthetic fiber fabric members such as polyester or polyethylene, or a combination of these appropriately processed into a woven fabric or nonwoven fabric, or laminated or impregnated on a permeable membrane, etc. It can also be used by covering it with an adhesive cover material or the like.
  • the thus obtained preparation is appropriately cut into an oval shape, a circular shape, a square shape, a rectangular shape or the like according to the intended use. Moreover, you may provide an adhesive phase etc. in the periphery as needed.
  • the number average particle diameter calculated by a dynamic light scattering method was 12 nm.
  • the number average particle size calculated by a dynamic light scattering method (Spectres Inc., Zetasizer-Nano S) was 39 nm.
  • the precipitate obtained by centrifugation (12000 rpm) was added to 11.4 g of isopropyl myristate and dispersed by stirring with a stirrer to produce a comparative external preparation.
  • the number average particle diameter calculated by a dynamic light scattering method (Spectres Inc., Zetasizer-Nano S) was 830 nm.
  • Test Example 1 Hairless Rat Skin Permeability Test Hairless rat skin (extracted from Japan SLC, HWY / Slc, 8 weeks old) was set in a drug skin permeation test cell (FIG. 1). 2 ml of the various external preparations produced in Examples 1 to 3 and Comparative Example 1 or the external preparation produced in Comparative Example 2 is applied to the upper part of this apparatus, and NaH 2 PO 4 is added to distilled water in the lower receptor layer.
  • Figure 2 shows the results. In Comparative Examples 1 and 2, the drug permeation amount increased rapidly, and permeation amount saturation occurred in a short time. *
  • Test example 2 Shape stability test The stability of the manufactured evaluation sample was confirmed using the shape of the preparation using an optical microscope (manufactured by Nikon Corporation, Eclipse ME600 model number) (200 times magnification) as an index. What passed 2 days on the room temperature condition of 25 degreeC was compared with the shape of an initial state, and the following evaluation items were used for the parameter
  • Table 1 shows the results of examining the stability of various evaluation samples.
  • Comparative Example 1 the change in shape was remarkably observed, whereas in the external preparation of the example, the change was slight. From these results, it was confirmed that the external preparation of the example was shape-stable.
  • Example 4 0.1 g of donepezil hydrochloride (manufactured by Nacalai Tesque) was dissolved in 40 g of pure water, and 1.5 g of sucrose erucic acid ester (manufactured by Mitsubishi Chemical Foods, ER-290; HLB value 2) was added to 80 g of cyclohexane. The solution dissolved in was added and stirred with a homogenizer (25,000 rpm). Thereafter, the particles were freeze-dried for 2 days and then allowed to stand at 40 ° C. for 5 days to prepare particles.
  • sucrose erucic acid ester manufactured by Mitsubishi Chemical Foods, ER-290; HLB value 2
  • Example 5 1.5 g of the particles obtained in Example 4 were added to 1.5 g of Plastic Base (manufactured by Taisho Pharmaceutical Co., Japan Pharmacopoeia), mixed and dispersed to produce an external preparation.
  • Plastic Base manufactured by Taisho Pharmaceutical Co., Japan Pharmacopoeia
  • Comparative Example 4 An external preparation was produced in the same manner as in Example 5 except that the particles obtained in Comparative Example 3 were used.
  • Comparative Example 7 0.094 g of donepezil hydrochloride was added to 1.5 g of plastic base, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • Test Example 3 Durability Test The particles of Examples 4 and 6 to 11 and Comparative Examples 3 and 5 to 6 were dispersed in ethyl acetate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) at a concentration of 30% by weight, and the solvent was removed at 60 ° C. Then, it was dispersed in olive squalane, and the changes from the state in which the particles of Examples 4 and 6 to 11 and Comparative Examples 3 and 5 to 6 were dispersed in olive squalane were visually observed. The following evaluation items were used as indicators. (Shape evaluation item) ⁇ : No change ⁇ : Partial change ⁇ : Change
  • Table 2 shows the results of studies on the durability of various evaluation samples.
  • the state change (estimated to be due to particle collapse) was remarkably observed, whereas the change in the example particles was slight.
  • Test Example 4 Hairless Rat Skin Permeability Test Hairless rat skin (extracted from Japan SLC, HWY / Slc, 8 weeks old) was set in a drug skin permeation test cell (FIG. 1). 0.5 g (about 3 cm 2 ) of various external preparations produced in Example 5 and Comparative Examples 4 and 7 was applied to the upper part of this apparatus, and 5 ⁇ 10 5 NaH 2 PO 4 was added to distilled water in the lower receptor layer.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Figure 3 shows the results. In the external preparation of Example 5, it was found that the amount of drug permeation was continuously large compared to the external preparation of Comparative Example 7, which was equal to or higher than that of Comparative Example 4. *
  • the particles of the Examples have a large amount of skin permeation, and are stable and highly durable.

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Abstract

　有効成分を含有する第１画分と界面活性剤を含有する第２画分とを含み、且つ個数平均粒子径が１～１００ｎｍである、粒子。

Description

製剤
　本発明は、有効成分含有粒子、これを含む製剤等に関する。
　皮膚等から吸収された薬物が体循環に移行することで全身作用を示す外用薬（全身作用型外用薬）や、あるいは皮膚等から吸収された薬物が局所的に薬効を示す外用薬（局所作用型外用薬）が用いられている。また、有効成分を経皮吸収させることを狙った化粧品（経皮吸収型化粧品）も用いられている。これらの製剤においては、有効成分をいかに効率的に体内に吸収させるかが主要な技術的課題となっている。　
　有効成分を含有するコア部を、界面活性剤を含有するシェル部で包み込んだ構造を有するコアシェル構造体粒子が、有効成分を皮膚透過させる製剤として提案されている（特許文献１及び２）。
特開２００９－８４２９３号 国際公開第２００６／０２５５８３号
　経皮吸収性製剤等外用薬においては、その本来求められる体内への吸収性を高めようとすると、投薬開始直後まもなく高い薬効が得られる反面、早期に吸収される結果、製剤中の主薬が枯渇し、薬効が持続しないという問題がある。また、血中濃度が薬効の発現するレベルを超えて副作用の発現するレベルにまで到達してしまうという問題もある。
　このため、経皮吸収性製剤等外用薬においては、体内への吸収性と持続性の両方を兼ね備えたものが求められていた。また、一般的な特性として、外用薬においては、有効成分を含有する粒子の保存安定性も求められる。　
　また、本発明者らは、従来報告されている外用薬用のコアシェル構造体粒子は、十分な耐久性を備えておらず、製剤化過程において崩壊してしまうという問題があることを見出した。具体的には、例えば、液剤化のために溶剤に接したり、塗工製法のため加熱処理を受けたりする過程で、コアシェル構造が崩壊し、コア部の有効成分が析出ないし結晶化してしまったり溶出してしまうなどの問題が生じることが判明した。　
　以上を踏まえ、本発明は、体内への吸収性と持続性の両方を兼ね備え、かつ形状保持性（保存安定性、さらには耐溶剤性及び耐熱性等の耐久性）にも優れる、有効成分含有粒子を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を重ね、有効成分を含有する第１画分と界面活性剤を含有する第２画分とを含み、且つ個数平均粒子径が１～１００ｎｍである粒子であれば、上記課題を解決できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいてさらなる試行錯誤を経て完成されたものであり、以下の態様を含む。
項１．　有効成分を含有する第１画分と界面活性剤を含有する第２画分とを含み、且つ個数平均粒子径が１～１００ｎｍである、粒子。
項２．　前記第１画分の表面の一部又は全部が前記第２画分に被覆されている、項１に記載の粒子。
項３．　前記個数平均粒子径が１ｎｍ～２０ｎｍである、項１又は２に記載の粒子。
項４．　水分含有率が２０重量％以下である、項１～３のいずれかに記載の粒子。
項５．　項１～４のいずれかに記載の粒子を含む、製剤。
項６．　水分含有率が２０重量％以下である、項５に記載の製剤。
項７．　有効成分と界面活性剤との重量比が１：１０～１：５０である、項５又は６に記載の製剤。
項８．　項５～７のいずれかに記載の製剤を含有する、外用薬。
項９．　項５～７のいずれかに記載の製剤を含有する、化粧品。
項１０．　有効成分を含有する第１画分と界面活性剤を含有する第２画分とを含む粒子の製造方法であって、水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルション及び／又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を加熱処理する工程を含む、粒子の製造方法。
項１１．　前記粒子の個数平均粒子径が１ｎｍ～２０ｎｍである、項１０に記載の製造方法。
項１２．　前記粒子の水分含有率が２０重量％以下である、項１０又は１１に記載の製造方法。
　本発明によれば、吸収性と持続性の両方を兼ね備え、かつ形状保持性（保存安定性、さらには耐溶剤性及び耐熱性等の耐久性）にも優れる、有効成分含有粒子を提供することができる。この粒子は、保存安定性や耐久性を備えているが故に、有効成分の漏出、ひいては有効成分の結晶化がより抑制されており、これによってより高い吸収性を発揮することが可能である。
試験例で用いた薬物皮膚透過試験セルの模式図である。 試験例１の結果を示すグラフである。 試験例４の結果を示すグラフである。
　本明細書において、「含有」及び「含む」なる表現については、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。　
　本明細書において、「（体内への）吸収性」とは、例えば「経皮吸収性（皮膚透過性）」、「皮膚以外を経由した吸収性、たとえば、点眼、経鼻、膣内、直腸内（坐薬）などを経由した吸収性」という概念を包含する。　
　１．　粒子
　粒子は、有効成分を含有する第１画分と界面活性剤を含有する第２画分という少なくとも２つの画分を含む。なお、第１画分と第２画分とは、互いに（好ましくは分子間力によって）結び付きあって集合体を形成していればよい。粒子は、有効成分の吸収性及び徐放性の観点から、第１画分の表面の一部又は全部（例えば、第１画分の表面の３０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは７０％以上、さらに好ましくは８５％以上、よりさらに好ましくは９５％以上、特に好ましくは９９％以上）が前記第２画分に被覆されていることが好ましい。粒子の態様の例として、第１画分がコア部、第２画分がコア部を包摂するシェル部に相当するコアシェル構造体が挙げられる。　
　本発明の効果を得る上では粒子のサイズが重要であることが判っている。本発明の効果が得られるためには、個数平均粒子径が１ｎｍ～１００ｎｍである必要がある。本発明の効果の点で、個数平均粒子径は、好ましくは１～５０ｎｍ、より好ましくは１～３０ｎｍ、さらに好ましくは１～２０ｎｍ、よりさらに好ましくは１～１５ｎｍ、特に好ましくは２ｎｍ～１０ｎｎｍである。　
　粒子の形状は、特に限定されない。粒子径が上記範囲内であれば、形状に左右されず、有効成分の優れた吸収性と、保存安定性及び耐久性とを兼ね備えることができる。粒子の形状としては、例えば球状、ロッド状、キュービック状、レンズ状、ウニ状等が挙げられる。　
　なお、本発明において、粒子の個数平均粒子径とは、溶媒（例えば、スクワラン等）分散時の動的光散乱法により、１ｎｍ～１００ｎｍでピークを示す分画の数平均径を算出したものとする。　
　粒子の水分含有率は、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下、さらに好ましくは５重量％以下、よりさらに好ましくは１重量％以下であり、特に好ましくは実質的に水を含有しない。すなわち、本発明の粒子は、Ｗ／Ｏエマルジョン中の粒子とは異なるものである。　
　１．１　第１画分
　第１画分は、少なくとも有効成分を含む。　
　有効成分は、生理活性を有する成分である限りにおいて特に限定されない。好ましくは、その生理活性の発揮を目的として配合される成分である。この好ましい態様においては、生理活性を有するものの、配合量、配合方法等の観点から、その生理活性の発揮を目的として配合されていないものは、有効成分に包含されない。有効成分としては、例えば医薬品、化粧品等に有効成分として配合される成分が挙げられる。医薬品や化粧品の有効成分の多くは有機物であることから、有効成分は有機物であってもよい。　
　医薬品に配合される有効成分としては、全身作用が求められるもの、及び局所作用が求められるもののいずれも用いることができる。　
　医薬品に配合される有効成分の具体例としては、特に限定されないが、例えば、認知症治療薬、抗てんかん薬、抗鬱薬、抗パーキンソン病薬、抗アレルギー薬、抗癌剤、糖尿病治療薬、降圧剤、ＥＤ治療薬、皮膚疾患薬、局所麻酔薬、ペプチド薬並びにそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。より具体的には、メマンチン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ニトログリセリン、リドカイン、フェンタニル、男性ホルモン類、女性ホルモン類、ニコチン、クロミプラミン、ジフェンヒドラミン、ナルフラフィン、メトプロロール、フェソテロジン、ルデナフィル、ナルフラフィン、タンドスピロン、ベラプロストナトリウム、タルチレリン、ルラシドン、ネファゾドン、リファキシミン、ベニジピン、ドキサゾシン、ニカルジピン、フォルモテロール、ロメリジン、アムロジピン、バルデナフィル、オクトレオチド、テリパラチド、ブクラデシン、クロモグリク酸、サンドスタチン、テリパラチド、リキセナチド、エキセナチド、リラグルチド、ランレオタイド、グルカゴン、オキシトシン、カルシトニン、エルカトニン、グラチラマーやこれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。　
　薬学上許容される塩としては、特に制限されるものではなく、酸性塩及び塩基性塩のいずれも採用することができる。例えば酸性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基性塩の例として、ナトリウム、及びカリウムなどのアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。上記有効成分の塩としては、例えば、メマンチン塩酸塩、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミン、クロミプラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ナルフラフィン塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、ルデナフィル塩酸塩水和物、ナルフラフィン塩酸塩、タンドスピロンクエン酸塩、ベラプロストナトリウム、ルラシドン塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、ベニジピン塩酸塩、ドキサゾシンメシル酸塩、ニカルジピン塩酸塩、フォルモテロールフマル酸塩、ロメリジン塩酸塩、アムロジピンベシル酸塩等が挙げられる。
　化粧品に配合される有効成分としては、皮膚透過が求められるものであれば特に限定されず、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ等のビタミン成分、ヒアルロン酸、セラミド、コラーゲン等の保湿成分、トラネキサム酸、アルブチン等の美白成分、ミノキシジル等の発毛成分、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）、ＥＧＦ（表皮細胞増殖因子）等の美容成分、並びにそれらの塩や誘導体等が挙げられる。　
　有効成分としては、親水性のものが好ましい。　
　有効成分は、親水性薬物である場合、特に限定されないが、典型的には、以下の特性を有する：
分子量が１００００以下であり、かつ
オクタノール水分配係数が－６～６である。　
　上記において、分子量は、好ましくは、５０００以下であり、より好ましくは２０００以下であり、さらに好ましくは１０００以下である。分子量の下限は特に限定されないが、通常、５０以上である。　
　上記において、オクタノール水分配係数は、好ましくは、－３～５であり、より好ましくは－１～４である。　
　なお、本発明において、オクタノール水分配係数は、オクタノールとｐＨ７の水系緩衝液を入れたフラスコ中に薬物を添加後、振とうし、それぞれの相の薬物濃度から以下の式で算出したものとする。　
　オクタノール水分配係数＝Ｌｏｇ１０（オクタノール相中濃度／水相中濃度）
　粒子に含まれる有効成分の量は、有効成分の種類にもよるが、例えば、原料仕込み重量として、０．１～３０重量％（粒子に含まれる全原料の総重量を基準とする）とすることができる。　
　第１画分は、有効成分として、必要に応じて、二種以上の有効成分を含有していてもよい。　
　第１画分は、有効成分に加えてさらに他の成分を少なくとも一種さらに含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、安定化剤、吸収促進剤、刺激低減剤及び防腐剤等が挙げられる。　
　安定化剤は、粒子の構造を安定化させる作用を有し、粒子の構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、有効成分の徐放効果を担保する役割を有する。　
　安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、多糖類、タンパク質、及び親水性高分子材料等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤の第１画分における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、有効成分と安定化剤の重量比が、１：０．１～１：１０となるように配合することもできる。　　　　
　吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ－アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２～１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。吸収促進剤の第１画分における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、有効成分と吸収促進剤の重量比が、１：０．０１～１：５０となるように配合することもできる。
　刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。刺激低減剤の第１画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％～５０重量％となるように配合することもできる。　
　防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール及びチモール等が挙げられる。防腐剤の第１画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１重量％～１０重量％となるように配合することもできる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。　
　１．２　第２画分
　第２画分は、少なくとも界面活性剤を含む。　
　界面活性剤は、ＨＬＢ値の加重平均値が１０以下、好ましくは５以下、より好ましくは３以下のものを用いることができる。　
　本発明におけるＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ　Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ　Ｂａｌａｎｃｅの略）値は、乳化剤が親水性か親油性かを知る指標となるもので、０～２０の値をとる。ＨＬＢ値が小さい程、親油性が強いことを示す。本発明においては下記Ｇｒｉｆｆｉｎ式より算出される。　
　ＨＬＢ値＝２０×｛（親水部分の分子量）／（全分子量）｝
　ＨＬＢ値の加重平均値は、以下のようにして算出する。　
　例えば、ＨＬＢ値Ａ、Ｂ、Ｃの界面活性剤原料があり、それぞれの粒子合成時の仕込み重量がｘ、ｙ、ｚであったときの加重平均値の算出式は、
　（ｘＡ＋ｙＢ＋ｚＣ）÷（ｘ＋ｙ＋ｚ）　
　界面活性剤は、吸収性の点で、融点が５０℃以下のものであれば好ましく、４０℃以下のものであればより好ましい。　
　界面活性剤は、特に限定されず、用途に応じて適宜選択できる。例えば、医薬品や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。また、複数種の界面活性剤を併用してもよい。　
　界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤のいずれであってもよい。　
　非イオン性界面活性剤としては、特に限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルグリコシド及び脂肪酸アルカノールアミド、並びにポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油等が挙げられる。　
　脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、糖脂肪酸エステルが好ましい。具体的には、エルカ酸、オレイン酸、ラウリン酸、ステアリン酸及びベヘニン酸等の脂肪酸とショ糖とのエステル等が挙げられる。　
　その他の脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、グリセリン、ポリグリセリン、ポリオキシエチレングリセリン、ソルビタン、及びポリオキシエチレンソルビット等のうち少なくとも一種と脂肪酸とのエステル等が挙げられる。　
　陰イオン性界面活性剤としては、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪酸塩及びリン酸エステル塩等が挙げられる。　
　陽イオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩及びアミン塩類等が挙げられる。　
　両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩、アルキルベタイン及びアルキルアミンオキシド等が挙げられる。　
　界面活性剤としては、特に、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油が好ましく用いられる。　
　界面活性剤は、特に限定されないが、炭化水素鎖（アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖等）を有するものであってもよい。炭化水素鎖長は、特に限定されないが、主鎖上の炭素原子数が８～３０の中から幅広く選択でき、特に１０～２４であれば好ましい。　　　　
　炭化水素鎖を有する界面活性剤のみを用いる場合、あるいは炭化水素鎖を有する界面活性剤をその他の界面活性剤と組み合わせて用いる場合、有効成分と界面活性剤に含まれる炭化水素鎖の合計の重量比が、１：１～１：７０であれば、本発明の粒子は、吸収性の持続性が優れている。この点では、同重量比を１：２～１：７０又は１：２～１：５０とすることが好ましく、１：３～１：３０がより好ましく、１：５～１：２０とすることが更により好ましい。
　第２画分は、界面活性剤に加えてさらに他の成分を少なくとも一種さらに含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤、安定化剤及び防腐剤等が挙げられる。　
　刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。刺激低減剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％～５０重量％となるように配合することもできる。　
　鎮痛剤としては、特に限定されないが、具体的には、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン及びプリロカイン等の局所麻酔薬及びその塩等が挙げられる。鎮痛剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。鎮痛剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％～３０重量％となるように配合することもできる。　
　吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ－アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２～１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。吸収促進剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％～３０重量％となるように配合することもできる。　
　安定化剤は、コアシェル構造を安定化させる作用を有し、コアシェル構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、有効成分の徐放効果を担保する役割を有する。　
　安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、脂肪酸及びその塩、メチルパラベン，プロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ペンジルアルコール，フェニルエチルアルコール等のアルコール類、チメロサール、無水酢酸、ソルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、プチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、タンパク質及び多糖類等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤の第２画分における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、ショ糖脂肪酸エステルと安定化剤の重量比が、１：０．０１～１：５０となるように配合することもできる。　
　防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール及びチモール等が挙げられる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。防腐剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１重量％～１０重量％となるように配合することもできる。　
　２．　製剤
　本発明の製剤は、少なくとも前記粒子を含有する。　
　製剤における上記粒子の含有割合は、特に制限されないが、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤の場合は、好ましくは１０重量％以上７０重量％以下、より好ましくは２０重量％以上５０重量％以下である。　
　製剤における有効成分と界面活性剤との重量比（有効成分重量：界面活性剤重量）は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、例えば１：３～１：１００とすることができる。このとき、本発明の製剤は、吸収性が優れている。この点では、該重量比を１：５～１：１００とすることが好ましく、１：１０～１：５０又は１：１５～１：５０とすることがより好ましい。　
　本発明の製剤は、有効成分の種類に応じて、外用薬（例えば皮膚外用薬、点眼薬、点鼻薬、座薬、口腔薬等）や化粧品等の、経皮吸収や経粘膜吸収を意図した製剤に幅広い用途に用いることができる。　
　本発明の製剤は、特に限定されないが、通常、１日～１週間持続性であり、好ましい態様では１日～１週間あたり１回適用されるように用いられる。
　本発明の製剤が外用薬である場合、対象疾患は、有効成分の種類によって異なる。
　本発明の製剤は、特に限定されず、貼付剤（プラスター剤、硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、マイクロニードル等）、軟膏剤、外用液剤（リニメント剤、ローション剤等）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等として使用できる。　
　本発明の製剤は、好ましくは、水分含有率が２０重量％以下であり、より好ましくは実質的に水を含有しない。これにより、前記粒子の形状保持性をより高めることが可能であり、前記粒子が本来有する形状保持性と相まって、粒子からの有効成分の漏出、ひいては有効成分の結晶化をさらに抑制することができ、結果としてさらに高い吸収性を発揮することが可能である。この観点から、本発明の製剤は、水分含有率が２０重量％以下に調整される剤（より好ましくは実質的に水を含有しない剤）、例えばプラスター剤、パッチ剤、軟膏剤、ゲル剤等として使用されることが好ましい。　
　２．１　基剤相
　本発明の製剤は、さらに基剤を含有する相（基剤相）を含有し、前記基剤相が前記粒子を含有するものであってもよい。このとき、前記粒子は、前記基剤相中に分散又は溶解している。　
　基剤は、特に限定されず、医薬品（特に外用薬）や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。　
　基剤は、粒子を分散又は溶解させるのに適切なものの中から使用目的等に応じて適宜選択することができ、特に限定されない。　
　また、複数種の基剤を併用してもよい。　
　基剤としては、特に限定されず、油性基剤、水性基剤等が挙げられる。油性基剤としては、例えば植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス類、炭化水素類、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級アルコール類、高級脂肪酸類及びフッ素系油剤類等が挙げられる。水性基剤としては、水、（多価）アルコール等が挙げられる。
が挙げられる。　
　植物油としては、特に限定されないが、例えば、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、やし油、バーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油、ひまし油及びなたね油等が挙げられる。　
　動物油としては、特に限定されないが、例えば、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油及び鮫スクワラン等が挙げられる。　
　中性脂質としては、特に限定されないが、例えば、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン及びトリアラキドニン等が挙げられる。　
　合成油脂としては、特に限定されないが、例えば、リン脂質及びアゾン等が挙げられる。　
　ステロール誘導体としては、としては、特に限定されないが、例えば、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸及びコレステリルリノレート等が挙げられる。　
　ワックス類としては、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス及びエチレン・プロピレンコポリマー等が挙げられる。　
　炭化水素類としては、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α－オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン及び固形パラフィン等が挙げられる。　
　モノアルコールカルボン酸エステル類としては、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パリミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル及びクエン酸トリエチル等が挙げられる。
　オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル及びモノイソステアリン酸水添ヒマシ油等が挙げられる。　
　多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２－ブチル－２－エチル－１，３－プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル－１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル－８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３－メチル－１，５－ペンタンジオール及びジネオペンタン酸２，４－ジエチル－１，５－ペンタンジオール等が挙げられる。
　シリコーン類としては、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン）、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、（アミノエチルアミノプロピルメチコン／ジメチコン）コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン又はアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性又はポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性又はポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性又はポリエーテル変性シリコーン及びポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等が挙げられる。
　高級アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール及びダイマージオール等が挙げられる。　
　高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸及び水素添加ダイマー酸等が挙げられる。　
　フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン及びパーフルオロポリエーテル等が挙げられる。　
　（多価）アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。　　　
　また、その他の基剤としては、特に限定されないが、貼付剤（プラスター剤、硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、マイクロニードル等）、軟膏剤、外用液剤（リニメント剤、ローション剤等）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等に使用される基剤等が挙げられる。　
　２．２　その他の添加成分
　本発明の製剤は、その剤形や使用目的等に応じて、その他の添加成分を含有していてもよい。　
　添加成分としては、特に限定されないが、賦形剤、着色剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、ゲル化剤、粘着剤、酸化防止剤、吸収促進剤、刺激緩和剤、防腐剤、キレート剤及び分散剤等が挙げられる。　
　また、本発明の製剤は、上記基剤相を含有しない場合は粒子が、又は上記基剤相を含有する場合は粒子を含有した状態の基剤相が（以下、これらを総称して「粒子含有基本成分」ということがある。）、さらに他の成分に分散されているものであってもよい。この場合、本発明の製剤は、粒子もしくは粒子含有基本成分が完全溶解しない成分に、粒子もしくは粒子含有基本成分を混合分散又はエマルション化等させることにより提供される。剤型により適宜選択することができ、特に限定されないが、例えば、貼付剤（プラスター剤、硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、マイクロニードル等）、軟膏剤、外用液剤（リニメント剤、ローション剤等）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等として提供するため、それぞれの剤型に使用される基剤等に、粒子もしくは粒子含有基本成分を混合分散又はエマルション化等させることができる。　
　３．　粒子及び製剤の製造方法
　本発明の粒子は、特に限定されないが、例えば水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を含む方法によって、製造することができる。　
　Ｗ／Ｏエマルションは、いわゆる油中水滴エマルション、具体的には水性溶媒の液滴が油性溶媒中に分散した状態のエマルションである限り特に制限されない。
　水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションは、例えば有効成分を含有する水性溶媒（例えば水、緩衝水溶液等）と、界面活性剤を含有する油性溶媒（例えばシクロヘキサン、ヘキサン、トルエン等）とを混合することによって得ることができる。有効成分を含有する水性溶媒は、有効成分の他に、必要に応じて安定化剤、吸収促進剤、刺激低減剤等の添加成分を含有していてもよい。界面活性剤を含有する油性溶媒は、有効成分の他に、必要に応じて、刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤、安定化剤等の添加成分を含有していてもよい。混合の方法としては、Ｗ／Ｏエマルションを形成できる方法である限り特に限定されず、例えばホモジナイザー等による撹拌が挙げられる。ホモジナイザー撹拌時の条件は、例えば、５０００～５００００ｒｐｍ程度、より好ましくは、１００００～３００００ｒｐｍ程度である。　
　上記Ｗ／Ｏエマルションにおける有効成分と界面活性剤との重量比（有効成分重量：界面活性剤重量）は、個数平均粒子径が１～１００ｎｍである本発明の粒子を最終的に得ることができる限り特に限定されないが、例えば１：３～１：１００、好ましくは１：５～１：７０、より好ましくは１：１０～１：５０である。　
　水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションの乾燥の方法としては、該エマルション中の溶媒（水性溶媒及び油性溶媒）を除去できる方法である限り特に限定されず、例えば凍結乾燥、減圧乾燥等が、好ましくは凍結乾燥が挙げられる。　
　また、得られる粒子の個数平均粒子径をより小さくすることができるという観点から、水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物（好ましくは該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物）を加熱処理する工程がさらに含まれることが好ましい。加熱処理温度は、例えば３０～６０℃、好ましくは３５～５０℃、より好ましくは３５～４５℃である。加熱処理時間は、加熱処理温度に応じて適宜調整されるものであるが、例えば１～３０日間、好ましくは２～１５日間、より好ましくは３～７日間である。なお、該Ｗ／Ｏエマルションを加熱処理した場合は、処理後、上記乾燥を行うことによって、本発明の粒子を得ることができる。　
　また、得られる粒子の個数平均粒子径をより小さくする別の方法としては、水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物（好ましくは該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物）を必要に応じて溶媒等に分散後、フィルタ等で濾過する方法や、遠心処理分離を行う方法が挙げられる。フィルタ濾過の場合のフィルタ孔径は、例えば１μｍ以下、好ましくは０．２μｍ以下、より好ましくは０．１μｍ以下である。
　本発明の粒子はそのまま用いてもよいが、上記基剤等に分散して用いてもよい。
　また、本発明の粒子を用いて、例えば、溶液塗工法より製剤を製造できる。溶液塗工法では、本発明の粒子及び基剤に加えてさらに所望により吸収促進剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を所定の割合になるようにヘキサン、トルエン又は酢酸エチル等の溶剤に添加し、攪拌して均一な溶液を調製する。溶液中の固形分濃度は、好ましくは１０～８０重量％、より好ましくは２０～６０重量％である。　
　次に、各成分を含有する上記溶液を、例えばナイフコーター、コンマコーター又はリバースコーターなどの塗工機を用いて、剥離ライナー（シリコーン処理したポリエステルフィルム等）上に均一に塗布し、乾燥して薬剤含有層を完成させ、該層の上に支持体をラミネートすることにより、製剤を得ることができる。支持体の種類によっては、支持体に上記層を形成した後、上記層の表面に剥離ライナーをラミネートしても良い。
　また、別の方法としては、例えば、本発明の粒子に必要に応じて基剤や吸収促進剤、安定剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を加えて混合し、用途に応じて、ガーゼ若しくは脱脂綿等の天然織物部材、ポリエステル若しくはポリエチレン等の合成繊維織物部材、又はこれらを適宜組み合わせて織布若しくは不織布等に加工したもの、又は透過性膜等に積層や含浸等して保持させた状態とし、さらに粘着カバー材等で覆って使用することもできる。　
　このようにして得られた製剤は、使用用途に応じて楕円形、円形、正方形、長方形などの形状に適宜裁断する。また、必要に応じて周辺に粘着剤相等を設けてもよい。
　以下、本発明を実施例及び試験例を例に挙げて詳しく説明するが、本発明がこれらの例に限定されるものではない。　
　実施例１
　塩酸メマンチン０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖ラウリン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｌ－１９５、主成分はジエステル及びトリエステル）５ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１０，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥することによって、コアシェル構造体を調製した（薬物：アルキル鎖重量比＝１：２５程度）。当該生成物２．８５ｇを１１．４ｇのミリスチン酸イソプロピルに加え、スターラー撹拌して分散した後に、フィルタ（孔径０．２μｍ　サンプラテック社製、ＰＴＦＥフィルタＦ２５１３－４）で濾過して実施例1の外用剤とした。また、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、１７ｎｍであった。　
　実施例２
ショ糖ラウリン酸エステルの代わりに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ－２９０、主成分はジエステル及びトリエステル）を用いたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝１：３０程度）。また、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、１２ｎｍであった。　
　実施例３
　ショ糖エルカ酸エステルの量を３ｇにしたこと以外は実施例２と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：２０程度）。また、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、３９ｎｍであった。　
　比較例１
　塩酸メマンチン０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖ラウリン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｌ－１９５、主成分はジエステル及びトリエステル）５ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１０，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥することによって、コアシェル構造体を調製した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：２５程度）。当該生成物２．８５ｇを１１．４ｇのミリスチン酸イソプロピルに加え、スターラー撹拌して分散した。これを遠心処理(12000rpm)した沈渣を１１．４ｇのミリスチン酸イソプロピルに加え、スターラー撹拌して分散して比較用外用剤を製造した。また、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、８３０ｎｍであった。　
　比較例２
　メマンチン８．３部とアクリル粘着剤（Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－２５１０）９１．７部に、不揮発分が３０％になるように酢酸エチルを加え、均一になるまで混合し膏体液を調製した。離型紙上に、得られた膏体液を均一に展開し、８０℃で乾燥後、ポリエチレンテレフタレートフィルムからなる支持体を積層し、３ｃｍ２に打ち抜いて比較用外用剤を得た。　
　試験例１　ヘアレスラット皮膚透過性試験
　薬物皮膚透過試験セル（図１）にヘアレスラット皮膚(日本エスエルシー社、ＨＷＹ/Ｓｌｃ8週齢より摘出)をセットした。この装置の上部に実施例1～３及び比較例１で製造した各種外用剤を２ｍｌもしくは比較例２で製造した外用剤を適用し、下部のレセプター層においては、蒸留水中にＮａＨ2 ＰＯ4 を５×１０ー４Ｍ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 を２×１０－４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０－４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン(和光純薬社製、Ｇ１６５８)を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整した緩衝液をいれ、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取し直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した後に、上清中の塩酸メマンチン濃度を、ＧＣ（使用カラム：日本電子社製ＺＢ１ ３０ｍ長、内径０．３２ｍｍ）により定量した。　
　図２にその結果を示した。比較例１及び２では薬物透過量が急上昇し、短時間での透過量飽和が発生した。　
　これらに対して実施例の外用剤では、薬物透過の急上昇が発生することなく、持続的に透過維持できることが判った。　
　試験例２　形状安定性試験　
製造した評価サンプルの安定性の確認は、光学顕微鏡（ニコン社製、エクリプスＭＥ６００型番）（倍率２００倍）を用いた製剤の形状を指標として行った。
２５℃の室温条件下で２日経過したものを初期状態の形状と比較し、その指標には下記の評価項目を用いた。
（形状評価項目）
○：変化なし
△：一部変化あり
×：変化　
　種々の評価サンプルの安定性について検討した結果を表１に示す。比較例１は形状の変化が著しく見られたのに対して、実施例の外用剤では変化は軽微であった。これらの結果から、実施例の外用剤では形状安定であることが確認された。　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　実施例４
　ドネペジル塩酸塩（ナカライテスク社製）０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ－２９０；ＨＬＢ値２）１．５ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（２５，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥後、４０℃、５日間静置することによって、粒子を調製した。（薬物：アルキル鎖重量比＝1：１０）また、粒子をオリーブスクワラン（日光ケミカルズ社製）に分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、９ｎｍであった。　
　実施例５
　実施例４で得られた粒子１．５ｇを１．５ｇのプラスチベース（大正製薬社製、日本薬局方）に加え、混合して分散して外用剤を製造した。　
　実施例６
　ショ糖エルカ酸エステルの代わりに、ショ糖オレイン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｏ－１７０；ＨＬＢ値１）を用いたこと以外は実施例４と同様にして粒子を調整した。（薬物：アルキル鎖重量比＝１：１０）また、粒子をオリーブスクワランに分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、８ｎｍであった。　
　実施例７
　ショ糖エルカ酸エステルの量を３．０ｇにしたこと以外は実施例４と同様にして粒子を調整した。（薬物：アルキル鎖重量比＝1：２０）また、粒子をオリーブスクワランに分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、４ｎｍであった。　
　実施例８
　ドネペジル塩酸塩の代わりにバルデナフィル塩酸塩を用いたこと以外は実施例４と同様にして粒子を調整した。（薬物：アルキル鎖重量比＝1：１０）また、粒子をオリーブスクワランに分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、１２ｎｍであった。　
　実施例９
　凍結乾燥後、４０℃、１日間静置したこと以外は実施例４と同様にして粒子を調整した。（薬物：アルキル鎖重量比＝1：１０）また、粒子をオリーブスクワランに分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、４６ｎｍであった。　
　実施例１０
　凍結乾燥後、４０℃、１日間静置したこと以外は実施例８と同様にして粒子を調整した。（薬物：アルキル鎖重量比＝1：１０）また、粒子をオリーブスクワランに分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、８２ｎｍであった。　
　実施例１１
　ショ糖エルカ酸エステルの量を０．５ｇにしたこと以外は実施例４と同様にして粒子を調整した。（薬物：アルキル鎖重量比＝1：３．３）また、粒子をオリーブスクワランに分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、２６ｎｍであった。　
　比較例３
　４０℃、５日間静置を行わなかったこと以外は実施例４と同様にして粒子を調整した。（薬物：アルキル鎖重量比＝1：１０）また、粒子をオリーブスクワランに分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、２１０ｎｍであった。　
　比較例４
　比較例３で得られた粒子を用いたこと以外は、実施例５と同様にして外用剤を製造した。　
　比較例５
　４０℃、５日間静置を行わなかったこと以外は実施例７と同様にして粒子を調整した。（薬物：アルキル鎖重量比＝1：２０）また、粒子をオリーブスクワランに分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、２８０ｎｍであった。　
　比較例６
　４０℃、５日間静置を行わなかったこと以外は実施例８と同様にして粒子を調整した。（薬物：アルキル鎖重量比＝1：１０）また、粒子をオリーブスクワランに分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により算出した個数平均粒子径は、３５０ｎｍであった。　
　比較例７
　ドネペジル塩酸塩０．０９４ｇを１．５ｇのプラスチベースに加え、混合して分散して外用剤を製造した。　
　試験例３　耐久性試験
　実施例４及び６～１１及び比較例３及び５～６の粒子を、酢酸エチル（和光純薬工業社製）に３０重量％の濃度で分散後、６０℃で溶媒除去した後に、オリーブスクワランに分散し、実施例４及び６～１１及び比較例３及び５～６の粒子をオリーブスクワランに分散した状態からの変化をそれぞれ目視観察した。
その指標には下記の評価項目を用いた。
（形状評価項目）
○：変化なし
△：一部変化あり
×：変化　
　種々の評価サンプルの耐久性について検討した結果を表２に示す。比較例は状態変化(粒子崩壊によると推定)が著しく見られたのに対して、実施例の粒子では変化は軽微であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　試験例４　ヘアレスラット皮膚透過性試験
　薬物皮膚透過試験セル（図１）にヘアレスラット皮膚(日本エスエルシー社、ＨＷＹ/Ｓｌｃ８週齢より摘出)をセットした。この装置の上部に実施例５及び比較例４、７で製造した各種外用剤を０．５ｇ(約３ｃｍ２)適用し、下部のレセプター層においては、蒸留水中にＮａＨ2 ＰＯ4 を５×１０ー４Ｍ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 を２×１０－４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０－４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン(和光純薬社製、Ｇ１６５８)を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整した緩衝液をいれ、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取し直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した後に、上清中のドネペジル塩酸塩濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した（装置：システムコントローラー；島津製作所社製　ＣＢＭ－２０Ａ、送液ユニット；島津製作所社製　ＬＣ－２０ＡＤ、カラムオーブン；島津製作所社製　ＣＴＯ－２０Ａ、検出器；島津製作所社製　ＳＰＤ－２０Ａ、検出波長；２７１ｎｍ、使用カラム：Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製Ｈｙｐｅｒｓｉ　ＧＯＬＤ　１５０×４．６ｍｍ　３μｍ、移動相：０．１５％過塩素酸水／アセトニトリル＝１３００／７００、カラム温度３５℃、流速１．２５ｍｌ／ｍｉｎ）。　
　図３にその結果を示した。実施例５の外用剤では、比較例７の外用剤に対して、持続的に薬物透過量が多く、比較例４と比べても同等以上であることが判った。　
　これらの結果から、実施例の粒子では、皮膚透過量が多く、かつ、安定かつ高耐久であることが確認された。
１　　パラフィルム
２　　皮膚
３　　製剤
４　　レセプター液（ｐＨ＝７．２リン酸緩衝液）
５　　撹拌子 

Claims (12)

  1. 有効成分を含有する第１画分と界面活性剤を含有する第２画分とを含み、且つ個数平均粒子径が１～１００ｎｍである、粒子。
  2. 前記第１画分の表面の一部又は全部が前記第２画分に被覆されている、請求項１に記載の粒子。
  3. 前記個数平均粒子径が１ｎｍ～２０ｎｍである、請求項１又は２に記載の粒子。
  4. 水分含有率が２０重量％以下である、請求項１～３のいずれかに記載の粒子。
  5. 請求項１～４のいずれかに記載の粒子を含む、製剤。
  6. 水分含有率が２０重量％以下である、請求項５に記載の製剤。
  7. 有効成分と界面活性剤との重量比が１：１０～１：５０である、請求項５又は６に記載の製剤。
  8. 請求項５～７のいずれかに記載の製剤を含有する、外用薬。
  9. 請求項５～７のいずれかに記載の製剤を含有する、化粧品。
  10. 有効成分を含有する第１画分と界面活性剤を含有する第２画分とを含む粒子の製造方法であって、
    水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルション及び／又は前記Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を加熱処理する工程を含む、粒子の製造方法。
  11. 前記粒子の個数平均粒子径が１ｎｍ～２０ｎｍである、請求項１０に記載の製造方法。
  12. 前記粒子の水分含有率が２０重量％以下である、請求項１０又は１１に記載の製造方法。
     
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