JP2011020963A - 油性外用製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】活性成分、界面活性剤及び油剤を含み、当該活性成分を含む活性粒子が界面活性剤及び油剤を含む油相中に単分散されており、(1)活性成分が生薬抽出成分及び/又は分子量1000以上の親水性高分子であり、(2)活性粒子の平均粒子径が200nm以下であり、(3)水分含有量が0.5重量%以下である、ことを特徴とする油性外用製剤に係る。
【選択図】なし
Description
1. 活性成分、界面活性剤及び油剤を含み、当該活性成分を含む活性粒子が界面活性剤及び油剤を含む油相中に単分散されており、
(1)活性成分が生薬抽出成分及び/又は分子量1000以上の親水性高分子であり、
(2)活性粒子の平均粒子径が200nm以下であり、
(3)水分含有量が0.5重量%以下である、
ことを特徴とする油性外用製剤。
2. 当該界面活性剤の含有量が油剤及び界面活性剤の合計量に対して12重量%以上である、前記項1に記載の油性外用製剤。
3. 活性粒子の単分散性が積算体積分布において、1)当該分布の10体積%に対応する粒径(10%D)と当該分布の50体積%に対応する粒径(50%D)との比R1=(10%D)/(50%D)が50%以上であり、かつ、2)当該分布の90体積%に対応する粒径(90%D)と上記50%Dとの比R2=(90%D)/(50%D)が200%以下である、前記項1に記載の油性外用製剤。
4. 当該製剤の調製直後の活性粒子の平均粒子径に対する9ヶ月静置後の当該平均粒子径の変化率が20%以下である、請求項1に記載の油性外用製剤。
5. 油剤の含有量が40重量%以上である、前記項1に記載の油性外用製剤。
6. 生薬が、ウイキョウ、ダイオウ、ゲンノショウコ、コウブシ、カンゾウ、人参、オウバク、チンピ、ガジュツ、オウゴン、ニガキ、コウボク、カミツレ花、ボレイ、キキョウコン、クレンピ及びセンキュウの少なくとも1種を含む、前記項1に記載の油性外用製剤。
7. 薬学的に許容される金属塩の少なくとも1種をさらに含む、前記項1に記載の油性外用製剤。
8. 油剤が1)炭素数6以上の脂肪酸、2)炭素数6以上の脂肪酸エステル及び3)油脂の少なくとも1種である、前記項1に記載の油性外用製剤。
9. 脂肪酸エステルが、カプロン酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステル、ラウリン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、アラキジン酸エステル、オレイン酸エステル、スルシン酸エステル、リノール酸エステル及びリノレン酸エステルの少なくとも1種である、前記項7に記載の油性外用製剤。
10. 油脂が、大豆油、ごま油、オリーブ油、サフラワー油、サンフラワー油、ナタネ油、綿実油、パーム油、グレープシード油、シソ油、コーン油、落花生油、ウイキョウ油、カカオ油、ケイヒ油、ハッカ油、ベルガモット油、ヤシ油、アマニ油、つばき油、玄米胚芽油、米油、小麦胚芽油、エゴマ油、カポック油、月見草油、シア脂及びけし油の少なくとも1種である、前記項7に記載の油性外用製剤。
11. 界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項1に記載の油性外用製剤。
12. 皮膚外用剤として用いる、前記項1〜10のいずれかに記載の油性外用製剤。
13. 抗菌外用剤として用いる、前記項1〜10のいずれかに記載の油性外用製剤。
14. 抗白癬菌皮膚外用剤として用いる、前記項1〜10のいずれかに記載の油性外用製剤。
15. 活性成分、油剤、界面活性剤及び水を混合してなる乳化液を脱水することにより得られる、前記項1に記載の油性外用製剤。
16. 活性成分、油剤、界面活性剤及び水を混合してなる乳化液を脱水することにより油性外用製剤を製造する方法であって、界面活性剤の含有量が油剤及び界面活性剤の合計量に対して12重量%以上であることを特徴とする油性外用製剤の製造方法。
17. 乳化液が、1)活性成分の水溶液と2)油剤及び界面活性剤の混合液とを体積比2:1〜1:4で混合して得られるものである、前記項16に記載の製造方法。
18. 脱水を加熱脱水又は真空脱水により行う、前記項16に記載の製造方法。
19. 乳化液が、W/Oエマルションである、前記項16に記載の製造方法。
本発明の油性外用製剤(本発明製剤)は、活性成分、界面活性剤及び油剤を含み、当該活性成分を含む活性粒子が界面活性剤及び油剤を含む油相中に単分散されており、
(1)活性成分が生薬抽出成分及び/又は分子量1000以上の親水性高分子であり、
(2)活性粒子の平均粒子径が200nm以下であり、
(3)水分含有量が0.5重量%以下である、
ことを特徴とする。
本発明製剤は、種々の方法により製造することができるが、特に本発明の製造方法により好適に製造することができる。すなわち、活性成分、油剤、界面活性剤及び水を混合してなる乳化液を脱水することにより油性外用製剤を製造する方法であって、界面活性剤の含有量が油剤及び界面活性剤の合計量に対して12重量%以上であることを特徴とする油性外用製剤の製造方法により調製することができる。
大豆油(和光純薬)20mLに10mg/mLの平均分子量70,000のFITC−デキストラン(Sigma社製、以下「FD70」)水溶液10mLを滴下混合し、3時間均一になるまで撹拌した。この混合液は、油相(大豆油)と水相が分離したままであり、均一な状態に至らなかった。その結果を表1に示す。なお、表1中における油剤及び界面活性剤の含有量(重量%)は、上記体積を25℃の比重で換算した値で示す(以下同じ。)。
大豆油19.8mlとTGCR(阪本薬品工業製「CR−310」)0.2mLを混合し、音叉型粘度計(エイアンドデイ)で粘度を測定した。この油相に、10mg/mLのFD70水溶液10mLを滴下混合して3時間撹拌し、平均内水滴径3.177μm(島津製作所製 レーザー回折散乱式粒度分布計「SALD−2000」で測定)の乳化物を得た。ロータリーエバポレーターを用いて、この乳化物を40℃に加温しながら一時間減圧脱水し、水分含量0.2%(京都電子製 KF水分計にて測定)、FD70の分散平均粒子径(Ds)230nm(大塚電子製 動的光散乱式粒度分布測定装置「ELS−800」にて測定)の均一な油性外用製剤を得た。この製剤は不透明な外観であった。その結果を表1に示す。
大豆油19mlとTGCR1mLを混合した油相を用いたほかは、比較例2と同様の処理を行った。撹拌後の平均内水滴径は1.847μm、脱水後の水分含量は0.09%、FD70の分散平均粒子径(Ds)は154.4nmであり、やや不透明な外観であった。その結果を表1に示す。
大豆油16mLとTGCR4mLを混合した油相を用いたほかは、比較例2と同様の処理を行った。撹拌後の平均内水滴径は717nm、脱水後の水分含量は0.06%、FD70の分散平均粒子径(Ds)は58.1nmであり、透明な外観であった。その結果を表1に示す。
大豆油14mLとTGCR6mLを混合した油相を用いたほかは、比較例2と同様の処理を行った。撹拌後の平均内水滴径は477nm、脱水後の水分含量は0.1%、FD70の分散平均粒子径(Ds)は45.8nmであり、透明な外観であった。その結果を表1に示す。
大豆油8.9mLとTGCR1.1mLを混合した油相と、5mg/mLのBSA水溶液10mLを内水相として用いたほかは、比較例2と同様の処理を行った。撹拌後の平均内水滴径は1,212nm、脱水後の水分含量は0.06%、BSAの分散平均粒子径(Ds)は88.1nmであり、ほぼ透明な外観であった。その結果を表1に示す。
大豆油8mLとHGCR(阪本薬品工業製「CR−500」)2mLを混合した油相を用いたほかは、実施例3と同様の処理を行った。撹拌後の平均内水滴径は795.3nm、脱水後の水分含量は0.07%、BSAの分散平均粒子径(Ds)は53.5nmであり、透明な外観であった。その結果を表1に示す。
大豆油16mLとPGCR4mLを混合した油相に、5mg/mLのBSA水溶液20mLを滴下混合して67時間撹拌し、平均内水滴径1.526μmの乳化物を得た。ロータリーエバポレーターを用いて、この乳化物を40℃に加温しながら一時間減圧脱水し、BSAの分散平均粒子径57.3nmの均一な油性外用製剤を得た。
5mg/mLのチトクロームC水溶液を用いたほかは、実施例6と同様の処理を行った。撹拌後の平均内水滴径は849nm、チトクロームCの分散平均粒子径は43.1nmであり、透明な外観であった。
5mg/mLのミオグロビン水溶液を用いたほかは、実施例6と同様の処理を行った。撹拌後の平均内水滴径は918nm、ミオグロビンの分散平均粒子径は97.5nmであり、透明な外観であった。
5mg/mLのヘモグロビン水溶液を用いたほかは、実施例6と同様の処理を行った。撹拌後の平均内水滴径は1,074nm、ヘモグロビンの分散平均粒子径は51.5nmであり、透明な外観であった。
5mg/mLのゼラチン水溶液を用いたほかは、実施例6と同様の処理を行った。撹拌後の平均内水滴径は1,423nm、ゼラチンの分散平均粒子径は51.5nmであり、透明な外観であった。
20mg/mLのFD70水溶液を用いたほかは、実施例6と同様の処理を行った。撹拌後の平均内水滴径は623nm、FD70の分散平均粒子径は50.0nmであり、透明な外観であった。
実施例5〜10で得られた油性外用製剤を室温にて保存し、9ヵ月後にそれぞれ分散粒子径Dsを測定した。その結果、外観はほとんど変化がなく、平均粒子径(50%Ds)の変化率R(R=[|調製直後と9ヶ月保存後の粒子径差|/調製直後のDs]/100[%])は20%以下であった。これら実施例5〜10の結果を表2及び図1に示す。
大豆油16mLとPGCR4mLを混合した油相と、10mg/mLのオリゴコラーゲン(分子量約1,000)水溶液20mLを、ホモジナイザイーを用いて16,000rpmで5分間撹拌混合し、乳化物を得た。ロータリーエバポレーターを用いて、この乳化物を40℃に加温しながら一時間減圧脱水し、オリゴコラーゲン分散平均粒子径99.0nm、水分含量0.08%の均一な油性外用製剤を得た。この製剤について分散粒子径Dsを測定し、その累積10%Dと累積50%Dの比(R1=10%D/50%D[%])及び累積90%Dと累積50%Dの比(R2=90%D/50%D[%])を求めた結果、R1が72%、R2が138%であり、単分散分布であった。活性粒子の粒度分布を図2に示す。また、前記の分散粒子径等を表3に示す。
10mg/mLのバンコマイシン塩酸塩(分子量1,485.71)水溶液を用いたほかは、実施例11と同様の処理を行った。バンコマイシン分散平均粒子径81.8nm、水分含量0.17%の均一な油性外用製剤を得た。また、実施例11と同様にしてR1及びR2を求めた。その結果、R1は72%、R2は140%であり、単分散分布であった。活性粒子の粒度分布を図2に示す。また、前記の分散粒子径等を表3に示す。
10mg/mLのポリビニルアルコール(分子量2,800)水溶液を用いたほかは、実施例11と同様の処理を行った。ポリビニルアルコール分散平均粒子径55.8nm、水分含量0.09%の均一な油性外用製剤を得た。また、実施例11と同様にしてR1及びR2を求めた。その結果、R1は69%、R2は147%であり、単分散分布であった。活性粒子の粒度分布を図2に示す。また、前記の分散粒子径等を表3に示す。
10mg/mLのトリパンブルー(分子量960.81)水溶液を用いたほかは、実施例11と同様の処理を行った。トリパンブルーは色素であり、着色のため動的光散乱法では測定できなかった。水分含量は6.91%であった。
活性成分として生薬を用いた油性外用製剤を調製した。
1)生薬抽出液の調製
重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ウイキョウ、ダイオウ、ゲンノショウコ、コウブシ、カンゾウ、ニンジン、オウバク、チンピ、ガジュツ、オウゴン、ニガキ、コウボク、カミツレ、ボレイ、キキョウコン、クレンピ及びセンキュウの破砕混合物100gをさらし袋に入れ、水2L中で加熱し、水分が約半量になるまで煮出した。次いで、得られた煮出し液を二重ガーゼで漉し、3000rpmで30分間遠心し、回収した遠心上清を細孔径0.02μmのAnodisc(Whatman製)に5MPaのガス圧で透過させ、沈殿物のない生薬抽出液を得た。
大豆油80mLとPGCR20mLの混合油相に、前記1)の抽出液100mLを滴下混合し、ホモミキサーを用いて16,000rpmで5分間撹拌した。これを56℃に加温しながらロータリーエバポレーターを用いて減圧脱水し、生薬成分含有油性外用製剤を得た。生薬成分の分散平均粒子径は102.5nmであり、褐色でやや透明感のある外観であった。
ユカタンマイクロ豚(5ヶ月齢メス、チャールズ・リバー社)背部皮膚を、皮下脂肪を取り除き、直径約3cmに切り出して縦型拡散セル(バイオコム・システムズ)に設置した。拡散セルのレセプター側に10mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)をいれ、セルジャケットに恒温槽より温水を循環させ、セル内環境を37℃に保たせる状態とした。ドナー側に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)200μLを添加し、ガラス玉で蓋をした。レセプター相をスターラーで緩やかに撹拌し、18時間後に皮膚を回収した。回収した皮膚をエタノールで2回リンスして表面に付着している成分を除去し、直径8mmのバイオプシーパンチを用いて同一面積の皮膚を切り出し、テープストリップにて角質層を採取し、ピンセットで表皮層を真皮層から剥離した。表皮層と真皮層はメスで細かく裁断した。メタノールにて48時間浸漬後、ホモジナイザーで氷中にて5分撹拌抽出し、12000rpmにて5分間遠心を行い、上清を抽出サンプルとして、各層から抽出された成分について、実施例14の前記1)の生薬抽出液の凍結乾燥品を検量線に用い、分光光度計にて268nmの吸収を測定して単位面積当たりの生薬成分貯留量を算出した。この試験例をコントロールとした。
試験例2と同じ条件で、PBSに代えてドナー槽に実施例14の前記1)の生薬抽出液(水溶成分抽出液)200μLを添加して試験例2と同様に皮膚を処理し、皮膚各層の生薬成分貯留量を算出した。その結果を図3に示す。
試験例2と同じ条件で、PBSに代えてドナー槽に実施例15の前記2)の油性外用製剤200μLを添加して試験例2と同様に皮膚を処理し、皮膚各層の生薬貯留量を算出した。その結果を図3に示す。
図3からも明らかなように、試験例4の油性外用製剤は、試験例3の抽出液に対して2倍以上の生薬成分が角質層へ達しており、表皮層においては試験例4の油性外用製剤が生薬成分の貯留、すなわち表皮層への浸透性に優れていることがわかる。
牛白癬(Tricophyton verrucosum)に罹患している子牛の体表に実施例14の前記1)の煮出した生薬抽出液を4日間連続噴霧し、経過観察を行った。その結果、9週間後には患部がほぼ治癒したことから、生薬抽出液の治療効果を確認した。
生薬抽出液に代わりに実施例14の前記1)の不溶物をろ過により除去した生薬抽出液を用いたほかは、試験例5と同様にして罹患子牛(別個体)の体表に4日間連続して前記製剤を噴霧し、経過観察を行った。その結果、9週間後には患部がほぼ治癒した。このことから、生薬抽出液の濾過により治療効果が変化しないことを確認した。
牛白癬に罹患している子牛の右顔面に、実施例14の前記1)の生薬抽出液(10重量%抽出液)100mLを霧吹きで患部を含む領域全体に噴霧し、これを週一回、5週間後まで継続し、観察した。治療前、2週間、4週間後に患部より落剥を採取して培養し、菌コロニー数をカウントした。その結果を図4に示す。
試験例7と同個体の子牛の左顔面の患部に、実施例14の前記2)の油性外用製剤(10重量%抽出液相当の成分含有製剤)20mLを患部全体に塗布し、これを週一回、5週間後まで継続し、観察した。試験例5〜7では、薬液が液状であることから患部のみに塗布するのが困難なため、霧吹きで患部を含めた領域全体に噴霧したが、油性製剤は粘性があり患部になじめが良いため、患部のみに塗布することが可能になり、少量で患部全体に行き渡らせることができた。治療前、2週間、4週間後に患部より落剥を採取して培養し、菌コロニー数をカウントした。その結果を図4に示す。
Claims (19)
- 活性成分、界面活性剤及び油剤を含み、当該活性成分を含む活性粒子が界面活性剤及び油剤を含む油相中に単分散されており、
(1)活性成分が生薬抽出成分及び/又は分子量1000以上の親水性高分子であり、
(2)活性粒子の平均粒子径が200nm以下であり、
(3)水分含有量が0.5重量%以下である、
ことを特徴とする油性外用製剤。 - 当該界面活性剤の含有量が油剤及び界面活性剤の合計量に対して12重量%以上である、請求項1に記載の油性外用製剤。
- 活性粒子の単分散性が積算体積分布において、1)当該分布の10体積%に対応する粒径(10%D)と当該分布の50体積%に対応する粒径(50%D)との比R1=(10%D)/(50%D)が50%以上であり、かつ、2)当該分布の90体積%に対応する粒径(90%D)と上記50%Dとの比R2=(90%D)/(50%D)が200%以下である、請求項1に記載の油性外用製剤。
- 当該製剤の調製直後の活性粒子の平均粒子径に対する9ヶ月静置後の当該平均粒子径の変化率が20%以下である、請求項1に記載の油性外用製剤。
- 油剤の含有量が40重量%以上である、請求項1に記載の油性外用製剤。
- 生薬が、ウイキョウ、ダイオウ、ゲンノショウコ、コウブシ、カンゾウ、人参、オウバク、チンピ、ガジュツ、オウゴン、ニガキ、コウボク、カミツレ花、ボレイ、キキョウコン、クレンピ及びセンキュウの少なくとも1種を含む、請求項1に記載の油性外用製剤。
- 薬学的に許容される金属塩の少なくとも1種をさらに含む、請求項1に記載の油性外用製剤。
- 油剤が1)炭素数6以上の脂肪酸、2)炭素数6以上の脂肪酸エステル及び3)油脂の少なくとも1種である、請求項1に記載の油性外用製剤。
- 脂肪酸エステルが、カプロン酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステル、ラウリン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、アラキジン酸エステル、オレイン酸エステル、スルシン酸エステル、リノール酸エステル及びリノレン酸エステルの少なくとも1種である、請求項7に記載の油性外用製剤。
- 油脂が、大豆油、ごま油、オリーブ油、サフラワー油、サンフラワー油、ナタネ油、綿実油、パーム油、グレープシード油、シソ油、コーン油、落花生油、ウイキョウ油、カカオ油、ケイヒ油、ハッカ油、ベルガモット油、ヤシ油、アマニ油、つばき油、玄米胚芽油、米油、小麦胚芽油、エゴマ油、カポック油、月見草油、シア脂及びけし油の少なくとも1種である、請求項7に記載の油性外用製剤。
- 界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項1に記載の油性外用製剤。
- 皮膚外用剤として用いる、請求項1〜10のいずれかに記載の油性外用製剤。
- 抗菌外用剤として用いる、請求項1〜10のいずれかに記載の油性外用製剤。
- 抗白癬菌皮膚外用剤として用いる、請求項1〜10のいずれかに記載の油性外用製剤。
- 活性成分、油剤、界面活性剤及び水を混合してなる乳化液を脱水することにより得られる、請求項1に記載の油性外用製剤。
- 活性成分、油剤、界面活性剤及び水を混合してなる乳化液を脱水することにより油性外用製剤を製造する方法であって、界面活性剤の含有量が油剤及び界面活性剤の合計量に対して12重量%以上であることを特徴とする油性外用製剤の製造方法。
- 乳化液が、1)活性成分の水溶液と2)油剤及び界面活性剤の混合液とを体積比2:1〜1:4で混合して得られるものである、請求項16に記載の製造方法。
- 脱水を加熱脱水又は真空脱水により行う、請求項16に記載の製造方法。
- 乳化液が、W/Oエマルションである、請求項16に記載の製造方法。
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