WO2016090878A1 - 高性能高分子量聚l-乳酸合成工艺 - Google Patents

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    • C08G63/823—Preparation processes characterised by the catalyst used for the preparation of polylactones or polylactides

Definitions

  • the invention belongs to the field of biomedical materials science, and particularly relates to a process for catalytic synthesis of medical high performance biodegradable polymers.
  • PLA Polylactic acid
  • Implanted/implantable absorbable hard tissue repair alternative materials (such as fracture internal fixation splint, bone Screws, meniscus, pipe support materials, etc.).
  • the application involving the above items III., IV. requires not only the polylactic acid (usually poly-L-lactic acid, PLLA) used to have excellent biocompatibility and biodegradability, but also has (1) high molecular weight (weight average molecular weight Mw) ⁇ 4.0 ⁇ 10 5 ); (2) excellent thermal properties (melting point Tm ⁇ 173 ° C); (3) excellent crystallinity (crystallinity Xc ⁇ 60%); (4) does not contain any colored impurities.
  • Poly L-lactic acid conforming to the above four performance indexes is referred to as high performance high molecular weight poly-L-lactic acid.
  • poly-L-lactic acid since materials used in the fields of III. and IV. are embedded/implanted for a long time, the material should not contain any cytotoxic heavy metals and other toxic components to prevent malignant lesions of tissues.
  • stannous octoate chemical name: stannous 2-ethylhexanoate
  • the cytotoxic tin salt cannot be completely removed from the product polymer, so it is synthesized.
  • Poly L-lactic acid is a safety hazard when used as a long-term implantable/implantable absorbable material.
  • the synthesis of highly biosafety, high performance, high molecular weight poly L-lactic acid is a challenging research topic in the field of biomedical degradation materials.
  • the inventors of the present application have recently successfully developed a new process for the catalytic synthesis of highly biosafety, high performance, high molecular weight poly-L-lactic acid based on the long-term research work on bioorganic ruthenium catalyst synthesis of biodegradable polymers.
  • the new process introduced by the present invention has broad and important application prospects in the field of biomedical materials science.
  • a new process for the synthesis of high performance, high molecular weight poly-L-lactic acid (h-PLLA).
  • the process adopts an organic bismuth (BG) compound formed by a metabolic process in the human body as a catalyst, and a non-toxic acid salt of a trace metal necessary for the human body is an efficient, highly biosafety two-component catalytic system composed of an activator (Act) (BG- Act); ring-opening polymerization of L-lactide (LLA) by bulk polymerization.
  • BG- Act activator
  • LSA L-lactide
  • BG bioorganic ruthenium main catalyst
  • the monomer LLA, the catalyst (BG) and the activator (Act) were charged into the polymerization reactor, and the air in the polymerization vessel was driven off by three "vacuum-nitrogen-filled" cycle operations, and ring-opening polymerization of LLA was carried out by bulk polymerization.
  • the conditional control of the polymerization is carried out by a two-stage method.
  • the high-performance high molecular weight poly L finally obtained by carrying out the polymerization reaction under the conditions of the second-stage polymerization reaction - Lactic acid (h-PLLA) Mw is 4.0-5.5 x 10 5 .
  • the high performance high molecular weight poly-L-lactic acid product synthesized by the invention has the following properties:
  • the Mw of the polymer can be controlled and synthesized in the range of 4.0-5.5 ⁇ 10 5 according to the practical application requirements.
  • the polymerization catalyst system is a non-toxic (non-cytotoxic), two-component catalytic system that can be absorbed and metabolized by organisms, including: the main catalyst (the arginine metabolism and the energy release/energy storage process in human body) One of the bioorganic bismuth compounds arginine, thioglycolic acid, creatine, creatinine or creatine phosphate) and an activator (one of the essential non-toxic salts of potassium, iron, zinc and calcium necessary for human body);
  • the catalytic system has high catalytic ring-opening polymerization activity, and the amount of the catalyst and the activator is 0.001-0.05 wt% of the weight of the monomer LLA;
  • the non-toxic acid salt is carbonate, acetate, lactate, glycolate.
  • the high-performance high-molecular-weight poly-L-lactic acid product synthesized by the invention has been proved to be non-cytotoxic by the national authorized identification institution.
  • the two-component catalytic system (main catalyst + activator) used in the present invention is a non-cytotoxic "green" catalytic system
  • the synthesized poly-L-lactic acid product does not contain unreacted monomer (L-lactide), does not contain any cytotoxic components, and is a highly biosafety "green” biodegradable polymer;
  • High-performance high-molecular-weight poly-L-lactic acid products can be controlled and synthesized according to application requirements.
  • the monomer LLA, the catalyst and the activator are added to the polymerization reactor, and the catalyst and the activator are used in an amount of 0.001-0.05 wt% of the weight of the monomer LLA.
  • the three-stage "vacuum-nitrogen-filled" cycle operation is used to drive out the polymerization vessel. Air, ring-opening polymerization of LLA by bulk polymerization.
  • the two-stage polymerization reaction was carried out under -0.3 torr conditions for 25-60 h, and the finally obtained poly-L-lactic acid (h-PLLA) Mw was 4.0-5.5 ⁇ 10 5 .

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Abstract

高性能高分子量聚L-乳酸合成工艺。采用人体内代谢过程生成的生物有机胍化合物为催化剂、人体必需的微量金属的无毒酸盐为活化剂，两者组成高效催化体系，两组分用量皆仅为单体投料重量的0.001-0.05wt％；采用本体聚合法进行L-丙交酯的开环聚合，反应条件：一段反应温度125-140℃、压力0.4-0.6torr、时间16-24h，二段反应温度140-160℃、压力0.1-0.3torr、时间25-60h；产品分子量可根据应用需求受控合成；所合成最优级聚L-乳酸性能指标：Mw＝5.5×105，PDI＝1.50，Tm＝188℃，Xc＝82.9％，色泽雪白。所合成产品无细胞毒性。

Description

高性能高分子量聚L-乳酸合成工艺 技术领域
本发明属于生物医用材料科学领域，特别涉及医用高性能生物降解聚合物催化合成的工艺。
背景技术
近年来，随着医学、药物学及生物组织工程科学的迅猛发展，国内外对高性能、高分子量、高度生物安全性医用生物降解聚合物的需求在急剧增长。聚乳酸(PLA)是具有优良生物可吸收性的合成生物降解聚合物，现已广泛应用在生物医学、药学的诸多领域：Ⅰ.新型高效低毒控释药物载体(如抗癌及抗艾滋病靶向药物载体)；Ⅱ.可吸收性医用防粘连膜材料；Ⅲ.可吸收性医用手术缝合线；Ⅳ.置入/植入性可吸收硬组织修复、替代材料(如骨折内固定夹板、骨螺钉、半月板、管道支撑件材料等)。涉及上述Ⅲ.、Ⅳ.项的应用不仅要求所用聚乳酸(通常为聚L-乳酸，PLLA)具有优良的生物相容性和生物降解性，而且应具有(1)高分子量(重均分子量Mw≥4.0×105)；(2)优良的热性能(熔点Tm≥173℃)；(3)优良的结晶性能(结晶度Xc≥60％)；(4)不含任何有色杂质。符合上述四项性能指标的聚L-乳酸本专利称作高性能高分子量聚L-乳酸。
除此之外，由于应用于Ⅲ.、Ⅳ.项领域的材料在人体内置入/植入时间长，材料应不含有任何细胞毒性重金属及其它有毒成分，以防止引起组织的恶性病变。目前商品聚L-乳酸的合成采用辛酸亚锡(化学名称：2-乙基己酸亚锡)为催化剂，聚合反应后不能将具有细胞毒性的锡盐由产品聚合物中完全去除，因此所合成聚L-乳酸用作人体长期置入/植入性可吸收材料时会产生物安全性隐患。合成高度生物安全性、高性能、高分子量聚L-乳酸是生物医用降解材料领域的挑战性研究课题。
发明内容
本发明的目的是提供合成具有高度生物安全性、高性能、高分子量聚L-乳酸的一种新型催化合成工艺。
本申请发明人在长期从事生物有机胍催化剂合成医用生物降解聚合物研究工作基础上最近成功地研发出应用于高度生物安全性、高性能、高分子量聚L-乳酸催化合成的一种新工艺。本发明介绍的这一新工艺在生物医用材料科学领域具有广泛、重要应用前景。
本发明的技术方案：
高性能、高分子量聚L-乳酸(h-PLLA)合成的新工艺。本工艺采用人体内代谢过程生成的有机胍(BG)化合物为催化剂，人体必需的微量金属的无毒酸盐为活化剂(Act)组成的高效、高度生物安全性双组分催化体系(BG-Act)；采用本体聚合法进行L-丙交酯(LLA)的开环聚合。聚合物合成反应式如下：
一段本体开环聚合反应：
Figure PCTCN2015081253-appb-000001
二段本体开环聚合反应：
Figure PCTCN2015081253-appb-000002
*LLA：L-丙交酯；
m-PLLA：中分子量聚L-乳酸(Mw＝4.0-5.0x104)；
h-PLLA：高性能高分子量聚L-乳酸(Mw＝4.0-5.5x105)；
BG：生物有机胍主催化剂；
Act：活化剂。
合成步骤：
将单体LLA，催化剂(BG)与活化剂(Act)加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应得到重均分子量(Mw)为4.0-5.0×104的中分子量聚L-乳酸(m-PLLA)后，按二段聚合反应条件继续进行聚合反应最终得到的高性能高分子量聚L-乳酸(h-PLLA)Mw为4.0-5.5×105。
合成条件：
(1)一段聚合反应条件为：温度(T)＝125-140℃、压力(P)＝0.4-0.6torr、反应时间(t)＝16-24h；
(2)二段聚合反应条件为：T＝140-160℃、P＝0.1-0.3torr、t＝25-60h。
本发明所合成的高性能高分子量聚L-乳酸产品具有如下性能：
(1)产品聚合物主要性能指标如下：重均分子量(Mw)＝4.0-5.5×105，分子量分布指数(PDI)≤1.70，熔点(Tm)≥185℃，结晶度(Xc)≥80.2％，色泽雪白；
(2)所合成最优级聚L-乳酸产品达到下述性能指标：Mw＝5.5×105，PDI＝1.50，Tm＝188℃，Xc＝82.9％，色泽雪白；
(3)所合成聚合物产品无细胞毒性；
(4)聚合物的Mw可根据实际应用要求在4.0-5.5×105范围内受控合成。
本发明合成高性能高分子量聚L-乳酸催化体系特征：
(1)聚合反应催化体系为无毒(无细胞毒性)、可为生物体吸收、代谢的双组份催化体系，包括：主催化剂(人体内精氨酸代谢及释能/储能过程生成的生物有机胍化合物精氨酸、胍基乙酸、肌酸、肌酐或磷酸肌酸中之一)及活化剂(人体必需的微量金属钾、铁、锌、钙的无毒酸盐之一)；
(2)催化体系具有高催化开环聚合活性，催化剂与活化剂的用量皆为单体LLA重量的0.001-0.05wt％；
(3)所述的无毒酸盐为碳酸盐、醋酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐。具体为碳酸钾(K2CO3)、碳酸亚铁(FeCO3)、乳酸锌([CH3CH(OH)COO]2Zn)、碳酸钙(CaCO3)、乳酸钙([CH3CH(OH)COO]2Ca)、醋酸钾(CH3COOK)、乙醇酸锌((HOCH2COO)2Zn)、醋酸钙((CH3COO)2Ca)。
本发明所合成的高性能高分子量聚L-乳酸产品经国家授权鉴定机构鉴定证明无细胞毒性。
本发明的优点和有益效果
1、本发明所用双组份催化体系(主催化剂+活化剂)为无细胞毒性的“绿色”催化体系；
2、采用无溶剂、本体开环聚合法合成聚L-乳酸，聚合物合成工艺过程中无任何三废排放，属“绿色”合成工艺；
3、所合成聚L-乳酸产品不含未反应单体(L-丙交酯)、不含任何细胞毒性成分，属具有高度生物安全性“绿色”生物降解聚合物；
4、高性能高分子量聚L-乳酸产品可根据应用需求受控合成，其主要性能指标如下：Mw＝4.0-5.5×105，PDI≤1.70，Tm≥185℃，Xc≥80.2％，色泽雪白。产品在生物医 用科学领域适用范围广泛。
5、所合成最优级高性能高分子量聚L-乳酸产品可达以下性能指标：Mw＝5.5×105，PDI＝1.50，Tm＝188℃，Xc＝82.9％，色泽雪白。
具体实施方式
将单体LLA，催化剂与活化剂加入聚合反应釜中，催化剂与活化剂的用量皆为单体LLA重量的0.001-0.05wt％，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125-140℃、P＝0.4-0.6torr条件下反应16-24h得到Mw为4.0-5.0×104的m-PLLA后，继续在T＝140-160℃、P＝0.1-0.3torr条件下进行二段聚合反应25-60h，最终得到的聚L-乳酸(h-PLLA)Mw为4.0-5.5×105。
实施例1
将单体LLA 200.0g，精氨酸2.0mg、碳酸钾2.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h得到Mw为5.0×104的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反应40h。产品h-PLLA：Mw 5.5×105，PDI 1.50，Tm 188.1℃，Xc 82.9％，色泽雪白。
实施例2
将单体LLA 200.0g，精氨酸2.0mg、碳酸钾2.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h得到Mw为5.0×104的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反应39h。产品h-PLLA：Mw 5.4×105，PDI 1.51，Tm 187.9℃，Xc 82.5％，色泽雪白。
实施例3
将单体LLA 200.0g，精氨酸2.0mg、碳酸钾2.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h得到Mw为5.0×104的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反应38h。产品h-PLLA：Mw 5.3×105，PDI 1.53，Tm 187.8℃，Xc 82.4％，色泽雪白。
实施例4
将单体LLA 200.0g，精氨酸2.0mg、碳酸钾2.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h得到Mw为5.0×104的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反应37h。产品h-PLLA：Mw 5.2×105，PDI 1.53，Tm 187.8℃，Xc 82.3％，色泽雪白。
实施例5
将单体LLA 200.0g，精氨酸2.0mg、碳酸钾2.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h得到Mw为5.0×104的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反应36h。产品h-PLLA：Mw 5.1×105，PDI 1.52，Tm 187.6℃，Xc 82.2％，色泽雪白。
实施例6
将单体LLA 100.0g，精氨酸2.0mg、碳酸钾2.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h得到Mw为5.0×104的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反应40h。产品h-PLLA：Mw 5.0×105，PDI 1.54，Tm 187.4℃，Xc 82.1％，色泽雪白。
实施例7
将单体LLA 150.0g，精氨酸4.5mg、碳酸钾4.5mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h得到Mw为5.0×104的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反应36h。产品h-PLLA：Mw 4.5×105，PDI 1.58，Tm 186.8℃，Xc 81.2％，色泽雪白。
实施例8
将单体LLA 200.0g，精氨酸8.0mg、碳酸钾8.0mg加入聚合反应釜中，通过三次 “抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h得到Mw为5.0×104的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反应25h。产品h-PLLA：Mw 4.0×105，PDI 1.51，Tm 185.4℃，Xc 80.5％，色泽雪白。
实施例9
将单体LLA 80.0g，胍基乙酸5.6mg、碳酸亚铁3.2mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝132℃、P＝0.5torr条件下反应20h得到Mw为4.5×104的m-PLLA后，继续在T＝150℃、P＝0.2torr条件下进行二段聚合反应45h。产品h-PLLA：Mw 5.5×105，PDI 1.56，Tm 188.0℃，Xc 82.7％，色泽雪白。
实施例10
将单体LLA 80.0g，胍基乙酸5.6mg、碳酸亚铁3.2mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝132℃、P＝0.5torr条件下反应20h得到Mw为4.5×104的m-PLLA后，继续在T＝150℃、P＝0.2torr条件下进行二段聚合反应38h。产品h-PLLA：Mw 4.9×105，PDI 1.61，Tm 187.4℃，Xc 81.9％，色泽雪白。
实施例11
将单体LLA 80.0g，胍基乙酸5.6mg、碳酸亚铁3.2mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝132℃、P＝0.5torr条件下反应20h得到Mw为4.5×104的m-PLLA后，继续在T＝150℃、P＝0.2torr条件下进行二段聚合反应32h。产品h-PLLA：Mw 4.4×105，PDI 1.58，Tm 186.4℃，Xc 80.6％，色泽雪白。
实施例12
将单体LLA 80.0g，胍基乙酸5.6mg、碳酸亚铁3.2mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环 聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝132℃、P＝0.5torr条件下反应20h得到Mw为4.5×104的m-PLLA后，继续在T＝150℃、P＝0.2torr条件下进行二段聚合反应26h。产品h-PLLA：Mw 4.0×105，PDI 1.61，Tm 185.2℃，Xc 80.4％，色泽雪白。
实施例13
将单体LLA 50.0g，磷酸肌酸25.0mg、乳酸钙25.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝140℃、P＝0.6torr条件下反应24h得到Mw为4.0×104的m-PLLA后，继续在T＝160℃、P＝0.3torr条件下进行二段聚合反应60h。产品h-PLLA：Mw 5.5×105，PDI 1.60，Tm 187.9℃，Xc 82.6％，色泽雪白。
实施例14
将单体LLA 50.0g，磷酸肌酸25.0mg、乳酸钙25.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝140℃、P＝0.6torr条件下反应24h得到Mw为4.0×104的m-PLLA后，继续在T＝160℃、P＝0.3torr条件下进行二段聚合反应55h。产品h-PLLA：Mw 4.8×105，PDI 1.58，Tm 187.3℃，Xc 81.8％，色泽雪白。
实施例15
将单体LLA 50.0g，磷酸肌酸25.0mg、乳酸钙25.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝140℃、P＝0.6torr条件下反应24h得到Mw为4.0×104的m-PLLA后，继续在T＝160℃、P＝0.3torr条件下进行二段聚合反应50h。产品h-PLLA：Mw 4.6×105，PDI 1.62，Tm 186.8℃，Xc 81.5％，色泽雪白。
实施例16
将单体LLA 50.0g，磷酸肌酸25.0mg、乳酸钙25.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环 聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝140℃、P＝0.6torr条件下反应24h得到Mw为4.0×104的m-PLLA后，继续在T＝160℃、P＝0.3torr条件下进行二段聚合反应45h。产品h-PLLA：Mw 4.0×105，PDI 1.59，Tm 185.1℃，Xc 80.2％，色泽雪白。

Claims (5)

  1. 一种高性能、高分子量聚L-乳酸(h-PLLA)合成工艺，其特征为：该合成工艺采用人体内代谢过程生成的有机胍化合物(BG)为催化剂，人体必需的微量金属的无毒酸盐为活化剂(Act)组成的高效、高度生物安全性双组分催化体系(BG-Act)；采用本体聚合法进行L-丙交酯(LLA)的开环聚合，聚合物合成反应式如下：
    一段本体开环聚合反应：
    Figure PCTCN2015081253-appb-100001
    二段本体开环聚合反应：
    Figure PCTCN2015081253-appb-100002
    *LLA：L-丙交酯；
    m-PLLA：中分子量聚L-乳酸(Mw＝4.0-5.0x104)；
    h-PLLA：高性能高分子量聚L-乳酸(Mw＝4.0-5.5x105)；
    BG：生物有机胍主催化剂；
    Act：活化剂。；
    合成步骤：
    将单体LLA，催化剂(BG)与活化剂(Act)加入聚合反应釜中，通过三次“抽真空-充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合；聚合反应的条件控制采用两段法；一段聚合反应得到重均分子量(Mw)为4.0-5.0×104的中分子量聚L-乳酸(m-PLLA)后，按二段聚合反应条件继续进行聚合反应，最终得到的高性能高分子量聚L-乳酸(h-PLLA)Mw为4.0-5.5×105；
    合成条件：
    (1)一段聚合反应条件为：温度(T)＝125-140℃、压力(P)＝0.4-0.6torr、反应时间(t)＝16-24h；
    (2)二段聚合反应条件为：T＝140-160℃、P＝0.1-0.3torr、t＝25-60h。
  2. 根据权利要求1所述的工艺，其特征为：
    (1)产品聚合物主要性能指标如下：重均分子量(Mw)＝4.0-5.5×105，分子量分布指数(PDI)≤1.70，熔点(Tm)≥185℃，结晶度(Xc)≥80.2％，色泽雪白；
    (2)所合成最优级聚L-乳酸产品达到下述性能指标：Mw＝5.5×105，PDI＝1.50，Tm＝188℃，Xc＝82.9％，色泽雪白；
    (3)所合成聚合物产品无细胞毒性；
    (4)聚合物的Mw可根据实际应用要求在4.0-5.5×105范围内受控合成。
  3. 根据权利要求1所述的工艺，其特征为：
    (1)采用人体内精氨酸代谢及释能/储能过程生成的生物有机胍精氨酸、胍基乙酸、肌酸、肌酐或磷酸肌酸之一为主催化剂(BG)；
    (2)采用人体必需的微量金属钾、铁、锌、钙的无毒酸盐之一为活化剂(Act)；
    (3)主催化剂与活化剂组成高效双组份催化体系(BG-Act)，其用量极少，两种组份皆仅为单体L-丙交酯投料重量的0.001-0.05wt％。
  4. 根据权利要求3所述的工艺，其特征为：所述的无毒酸盐为碳酸盐、醋酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐。
  5. 根据权利要求4所述的工艺，其特征为：所述的无毒酸盐具体为碳酸钾(K2CO3)、碳酸亚铁(FeCO3)、乳酸锌([CH3CH(OH)COO]2Zn)、碳酸钙(CaCO3)、乳酸钙([CH3CH(OH)COO]2Ca)、醋酸钾(CH3COOK)、乙醇酸锌((HOCH2COO)2Zn)、醋酸钙((CH3COO)2Ca)。
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