WO2016043254A1 - 光学活性吉草酸誘導体の製法 - Google Patents

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WO2016043254A1
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tert
bis
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phosphino
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PCT/JP2015/076391
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上田　剛
和利 鵜飼
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第一三共株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing an optically active valeric acid derivative substituted with a cycloalkyl group having excellent TAFIa inhibitory activity.
  • Example 15 of Patent Document 1 describes (2S) -5-amino-2- ⁇ [1- (trans-4-methylcyclohexyl) -1H-imidazol-4-yl] methyl having excellent TAFIa enzyme inhibitory activity. ⁇ Valeric acid and its production method are described.
  • the method of separating a racemate by optically active column chromatography is not industrially preferable because an enantiomer having a steric structure opposite to the intended purpose is wasted and the separation operation is complicated.
  • the present inventors have adopted an asymmetric reduction of olefin using a specific asymmetric transition metal complex catalyst, so that the operation is efficient and simple. A manufacturing method was found and the present invention was completed.
  • P 1 and P 2 each independently represent a hydrogen atom or an amino-protecting group.
  • R 1 represents (S) -ethyl-di-2-methylphenylphosphino group, (S) - ⁇ -N, N-dimethylaminophenylmethyl group, and R 2 represents di-tert-butylphosphine group.
  • Fino group di (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -phosphino group, di (3,5-dimethylphenyl) -phosphino group
  • R 3 represents (S) - ⁇ -N, N-dimethylamino
  • R 4 represents a phenylmethyl group or a hydrogen atom
  • R 4 represents a di (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -phosphino group, a di (3,5-dimethylphenyl) -phosphino group, or a hydrogen atom.
  • P 1 and P 2 are as defined above.
  • At least one of P 1 and P 2 is tert-butoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl Group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 2-nitrobenzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxy Benzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, formyl group, acetyl group, trimethylacetyl group, trichloroacetyl group, trifluoroacety
  • the asymmetric ligand is (S) -1-[(R) -2- (di-tert-butylphosphino) ferrocenyl] -ethyl-di-2-methylphenylphosphine, ( ⁇ S, ⁇ S) -2,2 '-Bis ( ⁇ -N, N-dimethylaminophenylmethyl)-(R, R) -1,1'-bis [di- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -phosphino] -ferrocene, or , ( ⁇ S, ⁇ S) -2,2′-bis ( ⁇ -N, N-dimethylaminophenylmethyl)-(R, R) -1,1′-bis [di- (3,5-dimethylphenyl) phosphino ]
  • the production method according to any one of [1] to [4], which is ferrocene.
  • the asymmetric ligand and ruthenium catalyst are (S) -1-[(R) -2- (di-tert-butylphosphino) ferrocenyl] -ethyl-di-2-methylphenylphosphine and [RuCl 2 (benzene )] 2 , ( ⁇ S, ⁇ S) -2,2′-bis ( ⁇ -N, N-dimethylaminophenylmethyl)-(R, R) -1,1′-bis [di- (3,5-dimethyl) -4-methoxyphenyl) -phosphino] -ferrocene and [RuCl 2 (benzene)] 2 or ( ⁇ S, ⁇ S) -2,2′-bis ( ⁇ -N, N-dimethylaminophenylmethyl)-(R , R) -1,1′-bis [di- (3,5-dimethylphenyl) phosphino] -ferrocene and
  • the asymmetric ligand and ruthenium catalyst are (S) -1-[(R) -2- (di-tert-butylphosphino) ferrocenyl] -ethyl-di-2-methylphenylphosphine and [RuCl 2 (benzene )]
  • the inert solvent is methanol.
  • a compound represented by the formula (3) is produced according to the production method described in any one of [1] to [9], and the compound represented by the formula (3) is further protected with an amino-protecting group. (4) by applying a step of deprotecting
  • a compound represented by the formula (3) is produced according to the production method described in any one of claims 1 to 9, and the compound represented by the formula (3) (A) adding (S) -2-amino-1-propanol to crystallize the salt of the compound; (B) adding an acid to desalinate the salt; (C) Formula (4) by performing the process which deprotects the protecting group of an amino group.
  • an optically active valeric acid derivative substituted with a cycloalkyl group having excellent TAFIa inhibitory activity can be produced efficiently and with a simple operation.
  • “Amino-protecting group” means a protecting group usually used as an amino-protecting group in the synthesis of an organic compound.
  • a tert-butoxycarbonyl group a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, 2,2, Alkoxycarbonyl groups such as 2-trichloroethoxycarbonyl group and 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group; allyloxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 2-nitrobenzyloxy Arylmethoxycarbonyl group such as carbonyl group; 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group; benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, diphenylmethyl group, trif Arylmethyl groups such as nylmethyl group; alkanoyl groups such as formy,
  • Carboxy-protecting group means a protecting group usually used as a protecting group for a carboxy group in the synthesis of an organic compound.
  • an alkyl group such as a C 1 -C 8 alkyl group, an aryl group such as a phenyl group, etc.
  • arylalkyl groups such as a benzyl group.
  • C 1 -C 8 alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, preferably a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Group (C 1 -C 4 alkyl group) for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group or isobutyl group.
  • the production method of the present invention can be carried out according to the following method A.
  • R represents a protecting group for a carboxy group, preferably a C 1 to C 8 alkyl group, a benzyl group or a phenyl group, more preferably a C 1 to C 4 alkyl group, and even more A methyl group is preferred.
  • P 1 and P 2 each independently represent a hydrogen atom or an amino group protecting group, and preferably at least one of P 1 and P 2 is a tert-butoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 2-nitrobenzyloxycarbonyl Group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, formyl group, acetyl group Group, trimethylacetyl group , Trichloroacetyl group, trifluoroacety
  • Step A1 This step is a step of preparing a carboxy compound (6) in an inert solvent (which can be produced by the method described in Examples, the method described in International Publication No. 2011/115064, or a method analogous thereto).
  • compound (1) is produced by deprotecting the group.
  • the deprotection conditions are not particularly limited as long as they are conditions used for deprotection of the protecting group of the carboxy group.
  • a base is added in an inert solvent. It is carried out by hydrolysis.
  • the inert solvent used in this step is usually water or a mixture of water and an organic solvent, and the organic solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but a nitrile solvent such as acetonitrile; diethyl ether Ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran; saturated hydrocarbon solvents such as hexane and pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and chlorobenzene; ketone solvents such as acetone and 2-butanone; Examples include amide solvents such as N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and 1-methyl-2-pyrrolidone; alcohol solvents such as methanol and ethanol; or sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide.
  • a nitrile solvent such as acetonitrile
  • diethyl ether Ether solvents such as 1,2-dimethoxyethan
  • the base used in this step is usually an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; an alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide or barium hydroxide; or carbonic acid.
  • An alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, preferably an alkali metal hydroxide, and more preferably sodium hydroxide.
  • the amount of the base used in this step is usually 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, more preferably 3 to 5 equivalents, relative to compound (4).
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 80 ° C., preferably 10 ° C. to 50 ° C., and more preferably 15 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 hour to 72 hours, preferably 10 hours to 48 hours, and more preferably 15 hours to 30 hours.
  • Step A2 the compound (1) is reacted with hydrogen gas in an inert solvent in the presence of an asymmetric ligand and a ruthenium catalyst or in the presence of a catalyst previously generated from the asymmetric ligand and the ruthenium catalyst.
  • a compound (3) with high optical purity.
  • P 1 and P 2 is a hydrogen atom, can be prepared a compound (4) or a pharmacologically acceptable salt thereof directly.
  • the inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but a nitrile solvent such as acetonitrile; an ether solvent such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran; hexane, pentane, etc.
  • an asymmetric ligand and a ruthenium catalyst can be used, and they may form a complex in the reaction system during this step.
  • a complex may be formed from these asymmetric ligands and a ruthenium catalyst before this step and used as an asymmetric transition metal complex catalyst.
  • the asymmetric ligand used in this step is preferably (S) -1-[(R) -2- (di-tert-butylphosphino) ferrocenyl] -ethyl-di-2-methylphenylphosphine , ( ⁇ S, ⁇ S) -2,2′-bis ( ⁇ -N, N-dimethylaminophenylmethyl)-(R, R) -1,1′-bis [di- (3,5-dimethyl-4- Methoxyphenyl) -phosphino] -ferrocene or ( ⁇ S, ⁇ S) -2,2′-bis ( ⁇ -N, N-dimethylaminophenylmethyl)-(R, R) -1,1′-bis [di
  • the ruthenium catalyst that is-(3,5-dimethylphenyl) phosphino] -ferrocene and is used in this step is preferably [RuCl 2 (benzene)] 2
  • the combination of the asymmetric ligand and ruthenium catalyst used in this section is preferably (S) -1-[(R) -2- (di-tert-butylphosphino) ferrocenyl] -ethyl-di-2.
  • the amount of the asymmetric ligand used in this step is usually 0.1 mol% to 20 mol%, preferably 0.5 mol% to 10 mol%, more preferably relative to the compound (1). Is 1 mol% to 5 mol%.
  • the amount of the ruthenium catalyst used in this step is usually 0.1 mol% to 20 mol%, preferably 0.5 mol% to 10 mol%, more preferably, relative to the compound (1). 1 mol% to 5 mol%.
  • the hydrogen gas pressure used in this step is usually 1 to 1000 kPa, preferably 100 to 900 kPa, and more preferably 300 to 800 kPa.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 20 ° C. to 150 ° C., and more preferably 40 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 hour to 120 hours, preferably 3 hours to 72 hours, and more preferably 12 hours to 48 hours.
  • Step A3 In this step, compound salt is crystallized by adding (S) -2-amino-1-propanol to compound (3) in an inert solvent to produce compound salt (5). It is a process. By performing this step and step A4, the optical purity of the compound (3) and the compound (4) can be further improved.
  • the inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the chlorination, and a single solvent and two or more kinds of solvents can be mixed and used, and a nitrile solvent such as acetonitrile; Ether solvents such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran; saturated hydrocarbon solvents such as hexane and pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and chlorobenzene; ketone solvents such as acetone and 2-butanone; Amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; alcohol solvents such as methanol and ethanol; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; ester solvents such as ethyl acetate; or water
  • ether solvent, aromatic A hydrocarbon solvent or a nitrile solvent such
  • the amount of (S) -2-amino-1-propanol used in this step is usually 1.0 to 5.0 equivalents relative to compound (3), preferably 1.0 to 3 0.0 equivalent, and more preferably 1.0 to 1.2 equivalent.
  • the temperature in this step is usually ⁇ 50 ° C. to 80 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., and more preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 to 24 hours, preferably 2 to 12 hours, and more preferably 3 to 6 hours.
  • Step A4 This step is a step for producing the compound (3) by desalting the salt (5) of the compound by adding an acid in an inert solvent.
  • a compound (4) or its pharmacologically acceptable salt can also be manufactured directly by performing this process and A5 process simultaneously.
  • the inert solvent used in this step is usually water or a mixture of water and an organic solvent, and the organic solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but a nitrile solvent such as acetonitrile; diethyl ether, Ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran; saturated hydrocarbon solvents such as hexane and pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and chlorobenzene; ketone solvents such as acetone and 2-butanone; N, N Amide solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone; alcohol solvents such as methanol and ethanol; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; or ester solvents such as ethyl acetate , Preferably a mixed solvent of ether solvent and water Or a mixed solvent of ester solvent and water,
  • the acid used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction; however, hydrogen halides such as hydrochloric acid; sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid; acetic acid and trifluoro Examples thereof include carboxylic acids such as acetic acid; sulfuric acid, phosphoric acid, acidic cation exchange resins, and the like, preferably hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid or acetic acid, and more preferably hydrochloric acid.
  • hydrogen halides such as hydrochloric acid
  • sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid
  • acetic acid and trifluoro Examples thereof include carboxylic acids such as acetic acid; sulfuric acid, phosphoric acid, acidic cation exchange resins, and the like, preferably hydrochloric acid, p-toluen
  • the amount of the acid used in this step is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, more preferably 1 to 1.1 equivalents with respect to the salt (5) of the compound. Is equivalent.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 50 ° C., and more preferably 20 ° C. to 30 ° C.
  • the compound (3) produced in the A2 step can be used in the A5 step by omitting the A3 step and the A4 step.
  • Step A5 This step is a step of producing compound (4) or a pharmacologically acceptable salt thereof by deprotecting compound (3).
  • the deprotection conditions are not particularly limited as long as they are conditions used for the deprotection of the amino protecting group.
  • the amino protecting group is a tert-butoxycarbonyl group
  • the acid is protected in an inert solvent. It is carried out by adding.
  • the inert solvent used in this step is usually not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but nitrile solvents such as acetonitrile; ether solvents such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran; hexane, Saturated hydrocarbon solvents such as pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and chlorobenzene; ketone solvents such as acetone and 2-butanone; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl- An amide solvent such as 2-pyrrolidone; an alcohol solvent such as methanol and ethanol; a sulfoxide solvent such as dimethyl sulfoxide; an ester solvent such as ethyl acetate; or a mixed solvent of these with water, preferably a ketone solvent, Ether solvent, or one of these solvents and water
  • a mixed solvent more preferably
  • the acid used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • hydrogen halides such as hydrochloric acid; p-toluenesulfone Examples thereof include sulfonic acids such as acid and methanesulfonic acid; carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid; sulfuric acid and phosphoric acid, and the like, preferably hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, or trifluoro Acetic acid, more preferably p-toluenesulfonic acid.
  • the amount of acid used in this step is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (3). More preferably, it is 2 to 3 equivalents.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C., more preferably 50 ° C. ⁇ 70 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 to 24 hours, preferably 2 to 12 hours, more preferably 4 hours. ⁇ 8 hours.
  • the product of each of the above steps is a free compound or a salt thereof, after completion of the reaction, if necessary, a conventional method, for example, (1) a method of concentrating the reaction solution as it is, or (2) filtering insoluble matter such as a catalyst. (3) A method in which water and a solvent immiscible with water (for example, dichloromethane, diethyl ether, ethyl acetate, toluene, etc.) are added to the reaction solution, and the product is extracted (4) )
  • the crystallized or precipitated product can be isolated from the reaction mixture, such as by filtration.
  • the isolated product can be purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, various chromatographies and the like, if necessary.
  • the product of each step can be used in the next step without isolation or purification.
  • the compound (4) or pharmacologically acceptable salt thereof obtained by the present invention may exist as a free form or a solvate, and these solvates are also encompassed in the scope of the present invention.
  • pharmacologically acceptable salts include acid addition salts with acids such as hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide; Inorganic acid salts such as chlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate; benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, etc.
  • Aryl sulfonates organic acids such as acetic acid, malic acid, fumarate, succinate, citrate, tartrate, succinate, maleate; and ornithate, glutamate, aspartate, etc.
  • the amino acid salt of can be mentioned.
  • base addition salts with bases include alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts and lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; inorganic salts such as ammonium salts; dibenzylamine salts , Morpholine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, diethanolamine salt, N-benzyl -N- (2-phenylethoxy) amine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, organic amine salt such as tris (hydroxymethyl) aminomethane salt; amino acid salt such as arginine salt;
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable.
  • a hydrate, an ethanol solvate, and the like are preferable, and a hydrate is more preferable.
  • the nitrogen atom may be an N-oxide form, and these solvates and N-oxide forms are also included in the scope of the present invention.
  • 1 H-NMR and “nuclear magnetic resonance spectrum” are meant.
  • the ratio of the eluting solvent described in the section of separation and purification by chromatography indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • the parentheses in “ 1 H-NMR” indicate the measurement solvent, and TMS (tetramethylsilane) was used as an internal standard substance.
  • Triethylamine (51.0 g) was added dropwise at 0 ° C. to a solution of di-tert-butyl dicarbonate (100.0 g) and 3-chloropropylamine hydrochloride (71.5 g) in methanol (400 mL) at the same temperature. Stir for 16 hours. Toluene (400 mL) and water (400 mL) were added to the reaction solution and the layers were separated, and the organic layer was washed with water. Toluene 400 mL was added to the organic layer, concentrated under reduced pressure to 300 mL, N, N-dimethylacetamide (210 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to 300 mL.
  • the solution was cooled to 0 ° C., sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (70% toluene solution) (207.4 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., 12.5% aqueous sodium hydroxide solution (700 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. After separating the solution, the organic layer was washed successively with 12.5% aqueous sodium hydroxide solution (700 mL) and 20% brine (140 mL).
  • the compound (50.0 g) obtained in (1-2) was dissolved in a mixed solution of toluene (350 mL) and acetic acid (150 mL), and then 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-N-oxyl at 30 ° C. (966 mg) and orthoperiodic acid (16.9 g) were added and stirred at 30-35 ° C. for 1 hour.
  • a 10% aqueous sodium hydrogen sulfite solution (150 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, toluene (400 mL) was added, washed 3 times with 5% aqueous sodium bicarbonate (400 mL) and once with 10% brine (250 mL), and the organic layer was dehydrated and concentrated under reduced pressure. (900 mL) prepared in solution.
  • Activated carbon (15 g) was added to this solution at 35 to 40 ° C., stirred at the same temperature for 30 minutes, filtered, and the activated carbon was washed with toluene.
  • the filtrate and the washing solution were matched and concentrated under reduced pressure to 250 mL, and then heptane (500 mL) was added dropwise at room temperature.
  • the activated carbon was filtered, washed with methanol (25 mL), and the filtrate was concentrated under reduced pressure to 25 mL.
  • Toluene (50 mL) was added to this solution, and after concentration under reduced pressure to 25 mL, the operation of adding toluene (50 mL) and concentrating to 25 mL under reduced pressure was repeated twice.
  • Tetrahydrofuran (75 mL) and (S) -2-amino-1-propanol (1.2 mL) were added to this solution and stirred for 4 days. The precipitated crystals were filtered, washed with tetrahydrofuran and dried under reduced pressure to give the title compound (5.11 g, optical purity: 96% ee, yield 86.2%).
  • the compound (40.0 g) obtained in (1-5) is dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (400 mL) and water (160 mL), and concentrated hydrochloric acid (7.3 mL) and sodium chloride (40 g) are added to separate the layers.
  • the organic layer was washed 3 times with 20% (w / w) brine (160 mL).
  • the organic layer was dehydrated and concentrated under reduced pressure to prepare a toluene (320 mL) solution.
  • After adding tetrahydrofuran (80 mL) the mixture was heated to 83 ° C. to dissolve the precipitated crystals. After cooling to room temperature and stirring overnight, the mixture was further stirred at 0 ° C.
  • Tetrahydrofuran (350 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The extract was washed with a tetrahydrofuran / water (50/1) mixed solution and dried under reduced pressure to give the title compound (27.7 g, yield 93.5%).
  • reaction conversion rate 100%, optical purity: 91.5% ee
  • reaction conversion rate 100%, optical purity: 88.6% ee
  • an optically active valeric acid derivative substituted with a cycloalkyl group having excellent TAFIa inhibitory activity can be produced efficiently and with a simple operation.

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Abstract

　化合物（１）を、不活性溶媒中、特定の不斉配位子及びルテニウム触媒存在下又は当該不斉配位子及びルテニウム触媒から予め生成した不斉遷移金属錯体触媒存在下、水素ガスと反応させることによる、化合物（３）の製造方法。

Description

光学活性吉草酸誘導体の製法
　本発明は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有するシクロアルキル基で置換された光学活性吉草酸誘導体の新規な製造方法に関する。
　特許文献１の実施例１５には、優れたＴＡＦＩａ酵素阻害活性を有する（２Ｓ）－５－アミノ－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸及びその製造方法が記載されている。
　すなわち、１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルを出発原料に、エステルのアルコールへの還元、アルコールのアルデヒドへの酸化、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合及びオレフィンの還元によりラセミ体の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸メチルを合成し、光学活性カラムクロマトグラフィーによりエナンチオマーを分離し、エステルを加水分解しアミノ基の保護基を除去することで光学活性体である（２Ｓ）－５－アミノ－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸を製造することができる。
　しかしながら、ラセミ体を光学活性カラムクロマトグラフィーで分離する方法は、目的とは反対の立体構造を有するエナンチオマーが無駄になってしまい、また分離操作も煩雑で、工業的に好ましくない。
国際公開第２０１１／１１５０６４号パンフレット
　本発明者等は、上記の問題点を解決するため種々検討を行った結果、特定の不斉遷移金属錯体触媒を用いたオレフィンの不斉還元を採用することにより、効率よく、操作が簡便な製造方法を見出し、本発明を完成した。
　本発明は、
［１］
　式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Ｐ１及びＰ２は、互いに独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］で表される化合物を、不活性溶媒中、式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ｒ１は（Ｓ）－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィノ基、（Ｓ）－α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル基を示し、Ｒ２はジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ基、ジ（３，５－ジメチル－４－メトキシフェニル）－ホスフィノ基、ジ（３，５－ジメチルフェニル）－ホスフィノ基を示し、Ｒ３は（Ｓ）－α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル基、又は水素原子を示し、Ｒ４はジ（３，５－ジメチル－４－メトキシフェニル）－ホスフィノ基、ジ（３，５－ジメチルフェニル）－ホスフィノ基、又は水素原子を示す。］で表される不斉配位子及びルテニウム触媒存在下、又は当該不斉配位子及びルテニウム触媒から予め生成した不斉遷移金属錯体触媒存在下、水素ガスを反応させることによる、式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｐ１及びＰ２は前記と同意義を示す。］で表される化合物の製造方法。
［２］
　Ｐ１及びＰ２の少なくとも一方が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－ニトロベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基、又は２，４－ジニトロベンゼンスルホニル基である、［１］に記載の製造方法。
［３］
　Ｐ１及びＰ２の少なくとも一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である、［１］に記載の製造方法。
［４］
　Ｐ１及びＰ２の一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であり、他方が水素原子である、［１］に記載の製造方法。
［５］
　不斉配位子が（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィン、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチル－４－メトキシフェニル）－ホスフィノ］－フェロセン、又は、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］－フェロセンである、［１］～［４］のいずれか１項に記載の製造方法。
［６］
　不斉配位子及びルテニウム触媒が、（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチル－４－メトキシフェニル）－ホスフィノ］－フェロセン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２、又は、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］－フェロセン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２である、［１］～［４］のいずれか１項に記載の製造方法。
［７］
　不斉配位子及びルテニウム触媒が、（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２である、［１］～［４］のいずれか１項に記載の製造方法。
［８］
　不活性溶媒が、アルコール類である、［１］～［７］のいずれか１項に記載の製造方法。
［９］
　不活性溶媒が、メタノールである、［１］～［７］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１０］
　［１］～［９］のいずれか１項に記載された製造方法に従い式（３）で表される化合物を製造し、さらに、式（３）で表される化合物に、アミノ基の保護基を脱保護する工程を施すことによる、式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
［１１］
　請求項１～９のいずれか１項に記載された製造方法に従い式（３）で表される化合物を製造し、さらに、式（３）で表される化合物に、
（ａ）（Ｓ）－２－アミノ－１－プロパノールを添加し、化合物の塩を晶析する工程、次いで、
（ｂ）酸を添加し、塩を脱塩する工程、次いで、
（ｃ）アミノ基の保護基を脱保護する工程
を施すことによる、式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法、
である。
　本発明により、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有するシクロアルキル基で置換された光学活性吉草酸誘導体を、効率よく、簡便な操作で製造することができる。
　以下に、本明細書中における置換基について説明する。
　「アミノ基の保護基」とは、有機化合物の合成においてアミノ基の保護基として通常用いられる保護基を意味し、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基；９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基；ベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基；ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等のアルカノイル基；ベンゾイル基等のアロイル基；又はベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基、２，４－ジニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基等を挙げることができる。これらのアミノ基の保護基は、アミノ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
　「カルボキシ基の保護基」とは、有機化合物の合成においてカルボキシ基の保護基として通常用いられる保護基を意味し、例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル基等のアルキル基、フェニル基等のアリール基、又はベンジル基等のアリールアルキル基が挙げられる。これらのカルボキシ基の保護基は、カルボキシ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
　アミノ基及びカルボキシ基の保護・脱保護に関しては、参考文献として例えば、Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ，　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　（２００７），　Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどを挙げることができる。
　「Ｃ１～Ｃ８アルキル基」とは炭素数１から８の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、好適には、炭素数１から４の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基（Ｃ１～Ｃ４アルキル基）であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基又はイソブチル基が挙げられる。
　
　本発明の製造方法は、下記Ａ法にしたがって行うことができる。
　Ａ法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、Ｒは、カルボキシ基の保護基を示し、好適にはＣ１～Ｃ８アルキル基、ベンジル基又はフェニル基を示し、より好適にはＣ１～Ｃ４アルキル基を示し、更により好適にはメチル基を示す。Ｐ１及びＰ２は、互いに独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、好適にはＰ１及びＰ２の少なくとも一方が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－ニトロベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基、又は２，４－ジニトロベンゼンスルホニル基を示し、より好適にはＰ１及びＰ２の少なくとも一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し、更により好適にはＰ１及びＰ２の一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であり、他方が水素原子を示す。］
　
　Ａ１工程
　本工程は不活性溶媒中、化合物（６）（実施例に記載の方法、国際公開第２０１１／１１５０６４号パンフレットに記載の方法、又はこれらに準じる方法により、製造することができる）のカルボキシ基を脱保護することにより、化合物（１）を製造する工程である。脱保護の条件は通常、カルボキシ基の保護基の脱保護に用いられる条件であれば特に制限はないが、例えばカルボキシ基の保護基がメチル基の場合には不活性溶媒中、塩基を添加し加水分解することにより実施される。
　本工程に用いられる不活性溶媒は、通常、水又は水と有機溶媒の混合物であり、有機溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、アセトニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトン、２－ブタノンのようなケトン溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；又はジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール溶媒及び水の混合物、又は、エーテル溶媒及び水の混合物であり、より好適には、メタノール及び水の混合物、又は、テトラヒドロフラン及び水の混合物である。
　本工程に用いられる塩基は、通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩であり、好適には、アルカリ金属の水酸化物であり、より好適には、水酸化ナトリウムである。
　本工程に用いられる塩基の量は、化合物（４）に対して、通常、１～２０当量であり、好適には、２～１０当量であり、より好適には、３～５当量である。
　本工程の反応温度は、通常、０℃～８０℃であり、好適には、１０℃～５０℃であり、より好適には、１５℃～３０℃である。
　本工程の反応時間は、通常、１時間～７２時間であり、好適には、１０時間～４８時間であり、より好適には、１５時間～３０時間である。
　Ａ２工程
　本工程は化合物（１）を、不活性溶媒中、不斉配位子及びルテニウム触媒存在下又は当該不斉配位子及びルテニウム触媒から予め生成した触媒存在下、水素ガスを反応させることにより、光学純度の高い化合物（３）を製造する工程である。なお、Ｐ１及びＰ２が水素原子の場合は、化合物（４）又はその薬理上許容される塩を直接製造することができる。
　本工程に用いられる不活性溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、アセトニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトン、２－ブタノンのようなケトン溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒；酢酸エチル等のエステル溶媒；水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適にはアルコール類であり、より好適にはメタノールである。
　本工程においては、不斉配位子及びルテニウム触媒を用いることができ、それらは本工程中に反応系内で錯体を形成してもよい。また、それらの不斉配位子及びルテニウム触媒から本工程の前に錯体を形成し不斉遷移金属錯体触媒として用いてもよい。
本工程で用いられる不斉配位子は、好適には、（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィン、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチル－４－メトキシフェニル）－ホスフィノ］－フェロセン、又は、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］－フェロセンであり、本工程で用いられるルテニウム触媒は、好適には、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２である。
本項で用いられる不斉配位子及びルテニウム触媒の組合せは、好適には（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２の組合せ、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチル－４－メトキシフェニル）－ホスフィノ］－フェロセン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２の組合せ、又は、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］－フェロセン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２の組合せであり、より好適には（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィンと［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２の組合せである。
　本工程に用いられる不斉配位子の量は、化合物（１）に対して、通常、０．１ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％であり、好適には、０．５ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％であり、より好適には、１ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％である。
　本工程に用いられるルテニウム触媒の量は、化合物（１）に対して、通常、０．１ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％であり、好適には、０．５ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％であり、より好適には、１ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％である。
　本工程に用いられる水素ガス圧力は、通常、１～１０００ｋＰａであり、好適には、１００～９００ｋＰａであり、より好適には、３００～８００ｋＰａである。
　本工程の反応温度は、通常、０℃～２００℃であり、好適には、２０℃～１５０℃であり、より好適には、４０℃～１００℃である。
　本工程の反応時間は、通常、１時間～１２０時間であり、好適には、３時間～７２時間であり、より好適には、１２時間～４８時間である。
　Ａ３工程
　本工程は化合物（３）に、不活性溶媒中、（Ｓ）－２－アミノ－１－プロパノールを添加することにより、化合物の塩を晶析し、化合物の塩（５）を製造する工程である。本工程とＡ４工程を施すことにより、化合物（３）及び化合物（４）の光学純度をさらに向上させることができる。
　本工程に用いられる不活性溶媒は、通常、塩化を阻害するものでなければ特に限定はされず、単一溶媒および二種類以上の溶媒を混合して用いることができ、アセトニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトン、２－ブタノンのようなケトン溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒；酢酸エチル等のエステル溶媒；又は水を挙げることができ、好適には、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はニトリル溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン、トルエン又はアセトニトリルである。
　本工程に用いられる（Ｓ）－２－アミノ－１－プロパノールの量は、化合物（３）に対して、通常、１．０～５．０当量であり、好適には、１．０～３．０当量であり、より好適には、１．０～１．２当量である。
　本工程の温度は、通常、－５０℃～８０℃であり、好適には、－２０℃～５０℃であり、より好適には、０℃～３０℃である。
　本工程の反応時間は、通常、１時間～２４時間であり、好適には、２時間～１２時間であり、より好適には、３時間～６時間である。
　Ａ４工程
　本工程は化合物の塩（５）を、不活性溶媒中、酸を添加することにより脱塩し、化合物（３）を製造する工程である。なお、本工程とＡ５工程を同時に行うことにより、化合物（４）又はその薬理上許容される塩を直接製造することもできる。
　本工程に用いられる不活性溶媒は、通常、水又は水と有機溶媒の混合物であり、有機溶媒としては反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、アセトニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトン、２－ブタノンのようなケトン溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒；又は酢酸エチル等のエステル溶媒を挙げることができ、好適には、エーテル溶媒及び水の混合溶媒、又は、エステル溶媒及び水の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
　本工程に用いられる酸は、通常、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、塩酸等のハロゲン化水素類；ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；硫酸、リン酸、又は酸性陽イオン交換樹脂等を挙げることができ、好適には、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸又は酢酸であり、より好適には、塩酸である。
　本工程に用いられる酸の量は、化合物の塩（５）に対して、通常、１～５当量であり、好適には、１～２当量であり、より好適には、１～１．１当量である。
　本工程の反応温度は、通常、０℃～１００℃であり、好適には、１０℃～５０℃であり、より好適には、２０℃～３０℃である。
　Ａ３工程及びＡ４工程を省略して、Ａ２工程で製造した化合物（３）をＡ５工程に用いることができる。
　Ａ５工程
　本工程は化合物（３）を脱保護することにより、化合物（４）又はその薬理上許容される塩を製造する工程である。脱保護の条件は通常、アミノ基の保護基の脱保護に用いられる条件であれば特に制限はないが、例えばアミノ基の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合には不活性溶媒中、酸を添加することにより実施される。
　本工程に用いられる不活性溶媒は、通常、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、アセトニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトン、２－ブタノンのようなケトン溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒；酢酸エチル等のエステル溶媒、又はこれらと水の混合溶媒を挙げることができ、好適には、ケトン溶媒、エーテル溶媒、又は、これらいずれかの溶媒と水の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
　アミノ基の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、本工程に用いられる酸は、通常、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、塩酸等のハロゲン化水素類；ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；硫酸、又はリン酸等を挙げることができ、好適には、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸であり、より好適には、ｐ－トルエンスルホン酸である。
　アミノ基の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、本工程に用いられる酸の量は、化合物（３）に対して、通常、１～１０当量であり、好適には、１～５当量であり、より好適には、２～３当量である。
　アミノ基の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、本工程の反応温度は、通常、０℃～１００℃であり、好適には、２０℃～８０℃であり、より好適には、５０℃～７０℃である。
　アミノ基の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、本工程の反応時間は、通常、１時間～２４時間であり、好適には、２時間～１２時間であり、より好適には、４時間～８時間である。
　上記各工程の生成物は、遊離化合物又はその塩として、反応終了後、必要に応じて、常法、例えば、（１）反応液をそのまま濃縮する方法、（２）触媒等の不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮する方法、（３）反応液に水及び水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等）を加え、生成物を抽出する方法、（４）結晶化した又は沈殿した生成物をろ取する方法等により、反応混合物から単離することができる。単離された生成物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、各種クロマトグラフィー等により、精製することができる。又は、各工程の生成物は、単離又は精製することなく次の工程に用いることもできる。
　本発明により得られる化合物（４）又はその薬理上許容される塩は、遊離体若しくは溶媒和物として存在することもあり、これらの溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
薬理上許容される塩としては、酸との酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
また、塩基との塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩；アルギニン塩等のアミノ酸塩；等を挙げることができる。
溶媒和物としては、薬理上許容され得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましく、水和物がより好ましい。また、化合物（４）中には窒素原子が存在するが、当該窒素原子はＮ－オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ－オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
　以下、参考例及び実施例により本発明を具体的に説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。
　実施例中の「１Ｈ－ＮＭＲ」、「核磁気共鳴スペクトル」を意味する。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。「１Ｈ－ＮＭＲ」の括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。１Ｈ－ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、及びｂｒ＝ｂｒｏａｄを意味する。
 
また、本明細書中において、以下の略語を使用した。
　ＣＤＣｌ３：重クロロホルム、
　ＣＤ３ＯＤ：重メタノール、
　Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、
 
　また、得られた化合物の光学純度は次のＨＰＬＣ分析条件で測定した。
（２Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸・（Ｓ）－２－アミノプロパノール塩の光学純度測定条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＡＧＰ　４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ（５μｍ）、
移動相：メタノール／１０ｍＭ　リン酸緩衝液（ｐＨ　７）＝５／９５
温度：３５℃、
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、
検出法：ＵＶ　ａｔ　２２０ｎｍ、
保持時間：Ｒ体：５．９分，Ｓ体：７．３分。
 
　（実施例１）
　（１－１）　５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－メトキシカルボニル）吉草酸　モルホリン塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１００．０ｇ）及び３－クロロプロピルアミン塩酸塩（７１．５ｇ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（５１．０ｇ）を滴下し、同温度にて１６時間攪拌した。反応液にトルエン（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）を添加し、分液した後、有機層を水で洗浄した。有機層にトルエン４００ｍＬを加え、３００ｍＬまで減圧濃縮後、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２１０ｍＬ）を加え、３００ｍＬまで減圧濃縮した。この溶液に炭酸カリウム（１２６．６６ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４４．３２ｇ）、マロン酸ジメチル（９０．８２ｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）を添加し、５５℃にて２０時間攪拌した。反応液にトルエン（４００ｍＬ）及び水（７００ｍＬ）を加え、分液後、有機層を水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び水にて順次洗浄後、１５０ｍＬまで減圧濃縮した。この溶液にメタノール（１８７０ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４３０．８ｍＬ）を加え、０℃で２７．５時間攪拌した。反応液に濃塩酸（２．５ｍＬ）を加え、ｐＨを７－９に調整し、３７５ｍＬまで減圧濃縮した。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加後、濃塩酸（３５．１ｍＬ）を加え、ｐＨを２．２－２．５に調整し、分液した。水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合後、減圧下、脱水濃縮して酢酸エチル（２５０ｍＬ）溶液に調製した。得られた溶液に酢酸エチル（５００ｍＬ）及びモルホリン（３７．５ｇ）を加え、終夜攪拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して、表題化合物（１３６．１ｇ、収率８１．９％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９０－２．８０（６Ｈ，ｍ），１．７４－１．５９（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３４－１．２５（２Ｈ，ｍ）。
　（１－２）　［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７７．４ｇ）とイソシアノ酢酸エチル（７０．０ｇ）のメタノール（５６ｍＬ）溶液を５～１０℃にて４時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水（５．３ｍＬ）及びｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシルアミン（１０５．１ｇ）を加え、６０～６５℃にて２４時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、トルエン（４２０ｍＬ）、１０％食塩水（２８０ｍＬ）及び濃塩酸（６８ｍＬ）を添加し、分液後、有機層を１０％食塩水（１４０ｍＬ）で洗浄した。有機層に１０％食塩水（２８０ｍＬ）及び濃塩酸（７８．４ｇ）を加え分液後、有機層にさらに１０％食塩水（２１０ｍＬ）及び濃塩酸（３１．３ｇ）を加え分液した。水層に塩化ナトリウム（７０．０ｇ）を溶解後、トルエン（４２０ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液（８５ｍＬ）を加え、分液後、有機層にトルエン（３５０ｍＬ）を加え、減圧下、脱水濃縮してトルエン（４２０ｍＬ）溶液に調製した。この溶液を、０℃に冷却し、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（７０％トルエン溶液）（２０７．４ｇ）を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、１２．５％水酸化ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。溶液を分液後、有機層を１２．５％水酸化ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）及び２０％食塩水（１４０ｍＬ）で順次洗浄し、有機層にトルエン（１４０ｍＬ）、１－ブタノール（１４ｍＬ）、水（２８０ｍＬ）及び濃塩酸（４８ｍＬ）を添加し分液した。さらに、有機層に水（１４０ｍＬ）及び濃塩酸（２ｍＬ）を添加し分液した。水層を合致し、活性炭（１０．５ｇ）を添加し１時間攪拌後、活性炭をろ過し、活性炭は水（２１０ｍＬ）にて洗浄した。ろ液及び洗浄液を合致し、塩化ナトリウム（１４０ｇ）、トルエン（９８０ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液（４２ｍＬ）を添加し、分液後、有機層を減圧下、脱水濃縮してトルエン（２１０ｍＬ）溶液に調製した。この溶液を５０－５５℃にて３０分間攪拌後、室温に冷却し、ヘプタン（５６０ｍＬ）を滴下し、同温度で３時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、トルエン／ヘプタン（１／４）混合溶液で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物（７７．２ｇ、収率６４．２％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．９Ｈｚ），２．１０－２．０７（２Ｈ，ｍ），１．８７－１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７０－１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４８－１．４２（１Ｈ，ｍ），１．１５－１．０６（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
　（１－３）　（２Ｅ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル］－１Ｈ－イミダゾール－４－イル｝メチリデン｝吉草酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　（１－２）で得られた化合物（５０．０ｇ）をトルエン（３５０ｍＬ）及び酢酸（１５０ｍＬ）混合溶液に溶解後、３０℃にて２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－Ｎ－オキシル（９６６ｍｇ）及びオルト過ヨウ素酸（１６．９ｇ）を添加し、３０－３５℃にて１時間攪拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、室温で３０分間攪拌後、トルエン（４００ｍＬ）を添加し、３００ｍＬまで減圧濃縮した。この溶液にさらにトルエン（４００ｍＬ）を添加して、再度３００ｍＬまで減圧濃縮後、トルエン（５００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液（１１８ｍＬ）を添加した。分液し、有機層を２０％食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、トルエン（２００ｍＬ）を加え、減圧下、脱水濃縮してトルエン（４００ｍＬ）溶液に調製した。この溶液に（１－１）で得られた化合物（１１６．５ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７５ｍＬ）及び酢酸（４．２ｍＬ）を加え、減圧下、８時間脱水還流した。反応液を室温に冷却し、トルエン（４００ｍＬ）を加え、５％重曹水（４００ｍＬ）で３回及び１０％食塩水（２５０ｍＬ）で１回洗浄後、有機層を減圧下、脱水濃縮してトルエン（９００ｍＬ）溶液に調製した。この溶液に３５～４０℃で活性炭（１５ｇ）を添加し、同温度にて３０分間攪拌後、ろ過し、活性炭はトルエンで洗浄した。ろ液及び洗浄液を合致し、２５０ｍＬまで減圧濃縮した後、室温でヘプタン（５００ｍＬ）を滴下した。同温度にて１．５時間攪拌した後、０℃に冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、トルエン／ヘプタン（１／２）混合溶液で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物（８５．０ｇ、収率８１．５％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９２－３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．１６－３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１４－２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９０－１．８７（２Ｈ，ｍ），１．７７－１．６５（５Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．１７－１．１０（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
　（１－４）（２Ｅ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル］－１Ｈ－イミダゾール－４－イル｝メチリデン｝吉草酸
　（２Ｅ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル］－１Ｈ－イミダゾール－４－イル｝メチリデン｝吉草酸メチル（５０．０ｇ）及び７．４％水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）をメタノール（１０００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合溶液に溶解し、この反応液を室温下、２４時間攪拌した。反応液を３００ｍＬまで減圧濃縮後、メタノール（２００ｍＬ）及び濃塩酸（６０．７８ｇ）を添加し、室温下１８時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、メタノール／水（２：３）混合溶液で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物（４４．８７ｇ、収率９３．０％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９６－３．８６（１Ｈ，ｍ），３．２０－３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１８－２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９３－１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８２－１．６１（４Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．１８－１．０９（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
　（１－５）（２Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸・（Ｓ）－２－アミノプロパノール塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　（１－４）で得られた化合物（５．０ｇ）、（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィン（Ｓｏｌｖｉａｓ社製、１６０．３ｍｇ）及びジクロロ（ベンゼン）ルテニウムダイマー（６３．９ｍｇ）を脱気したメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、水素加圧条件下（７００ｋＰａ）、６０℃で４０時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、窒素置換後、メタノール（６０ｍＬ）及び活性炭（２５０ｍｇ）を加え１５分間撹拌した。活性炭をろ過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄後、ろ洗液を２５ｍＬまで減圧濃縮した。この溶液にトルエン（５０ｍＬ）を加え、２５ｍＬまで減圧濃縮後、さらにトルエン（５０ｍＬ）を加え２５ｍＬまで減圧濃縮する操作を２回繰り返した。この溶液にテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）、（Ｓ）－２－アミノ－１－プロパノール（１．２ｍＬ）を添加し、４日間攪拌した。析出した結晶をろ過後、結晶をテトラヒドロフランで洗浄、減圧乾燥し、表題化合物（５．１１ｇ、光学純度：９６％ｅｅ、収率８６．２％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５７（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），３．９８－３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．６４（１Ｈ，ｍ），３．４７－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．２３（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．４Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．２Ｈｚ），２．５２－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．６０－１．４４（５Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．２３－１．２０（３Ｈ，ｍ），１．１８－１．０９（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
（１－６）　（２Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　（１－５）で得られた化合物（４０．０ｇ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）及び水（１６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、濃塩酸（７．３ｍＬ）及び塩化ナトリウム（４０ｇ）を加えて分液し、有機層を２０％（ｗ／ｗ）食塩水（１６０ｍＬ）にて３回洗浄した。有機層を減圧下、脱水濃縮してトルエン（３２０ｍＬ）溶液に調製し、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を添加後、８３℃に加温し析出した結晶を溶解した。室温に冷却して終夜攪拌後、０℃でさらに３時間攪拌し、析出した結晶をろ過した。結晶をトルエン／テトラヒドロフラン（４／１）混合溶液にて洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物（３０．９ｇ、収率９２．１％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５９（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８５－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．１２－３．０８（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．８Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，３．６Ｈｚ），２．７０－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９０－１．８２（２Ｈ，ｍ），１．７９－１．５２（５Ｈ，ｍ），１．４９－１．４４（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．１５－１．０５（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
　（１－７）　（２Ｓ）－５－アミノ－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸　ｐ－トルエンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に、（１－６）で得られた化合物（２５．０ｇ）及びｐ－トルエンスルホン酸・１水和物（１３．３ｇ）を溶解させた後、この溶液に活性炭（１．２５ｇ）を添加し、２０～３０℃で１時間攪拌した。活性炭をろ過し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合致し、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物（１３．３ｇ）及び水（７．５ｍＬ）を加え、６時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、トリエチルアミン（７．７ｇ）を添加し、室温下、終夜攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）を滴下し、室温で３時間攪拌後、析出した結晶をろ過した。テトラヒドロフラン／水（５０／１）混合溶液で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物（２７．７ｇ、収率９３．５％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．９Ｈｚ），２．９４－２．８６（３Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．８Ｈｚ），２．６２－２．５９（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．０８－２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８６－１．８３（２Ｈ，ｍ），１．７６－１．４６（７Ｈ，ｍ），１．１８－１．１１（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
　（実施例２）
　（２－１）　（２Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　いくつかの触媒を用いて不斉還元を行った。得られた標記化合物の反応変換率及び光学純度は次のＨＰＬＣ分析条件で測定した。
　反応変換率測定：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８　４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ（３．５μｍ）、
移動相：（Ａ）１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、（Ｂ）アセトニトリル、
Ｇｒａｄｉｅｎｔ条件：Ｂ：ｃｏｎｃ．；２０％（０－５分），２０－９０％（５－２０分），９０％（２０－２４分）、
温度：４０℃、
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、
検出法：ＵＶ　ａｔ　２１５ｎｍ
保持時間：原料：１５．８分，生成物：１３．７分、
反応変換率＝生成物のピーク面積／（原料のピーク面積＋生成物のピーク面積）。
　光学純度測定条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＡＧＰ　４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ（５μｍ）、
移動相：メタノール／１０ｍＭ　リン酸緩衝液（ｐＨ　７）＝５／９５
温度：３５℃、
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、
検出法：ＵＶ　ａｔ　２２０ｎｍ、
保持時間：Ｒ体：５．９分，Ｓ体：７．３分。
 
　（ｉ）　（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２を用いた不斉還元
　［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチリデン｝吉草酸（５０．０ｍｇ）、（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィン（２．４０ｍｇ）及びジクロロ（ベンゼン）ルテニウム（ＩＩ）（ダイマー）（０．９６ｍｇ）をオートクレーブ容器に添加し、窒素置換を実施後、減圧脱気したメタノール（０．５ｍＬ）を窒素雰囲気下にて添加した。容器内を水素置換し、水素にて６００－８００ｋＰａに加圧後、６０℃に加温し、４２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、成績体をＨＰＬＣ分析し、反応変換率および光学純度を求めた（反応変換率：１００％，光学純度：９１．５％ｅｅ）。
　（ｉｉ）　（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチル－４－メトキシフェニル）－ホスフィノ］－フェロセン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２を用いた不斉還元
　［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチリデン｝吉草酸（５０．０ｍｇ）、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチル－４－メトキシフェニル）－ホスフィノ］－フェロセン（４．４４ｍｇ）及びジクロロ（ベンゼン）ルテニウム（ＩＩ）（ダイマー）（０．９６ｍｇ）をオートクレーブ容器に添加し、窒素置換を実施後、減圧脱気したメタノール（０．５ｍＬ）を窒素雰囲気下にて添加した。容器内を水素置換し、水素にて６００－８００ｋＰａに加圧後、６０℃に加温し、４２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、成績体をＨＰＬＣ分析し、反応変換率および光学純度を求めた（反応変換率：１００％，光学純度：８８．６％ｅｅ）。
　（ｉｉｉ）　（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］－フェロセン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２を用いた不斉還元
　［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチリデン｝吉草酸（５０．０ｍｇ）、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］－フェロセン（３．９３ｍｇ）及びジクロロ（ベンゼン）ルテニウム（ＩＩ）（ダイマー）（０．９６ｍｇ）をオートクレーブ容器に添加し、窒素置換を実施後、減圧脱気したメタノール（０．５ｍＬ）を窒素雰囲気下にて添加した。容器内を水素置換し、水素にて６００－８００ｋＰａに加圧後、６０℃に加温し、４２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、成績体をＨＰＬＣ分析し、反応変換率および光学純度を求めた（反応変換率：１００％，光学純度：８９．２％ｅｅ）。
　本発明により、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有するシクロアルキル基で置換された光学活性吉草酸誘導体を、効率よく、簡便な操作で製造することができる。

Claims (11)

  1. 　式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｐ１及びＰ２は、互いに独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］で表される化合物を、不活性溶媒中、式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、Ｒ１は（Ｓ）－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィノ基、（Ｓ）－α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル基を示し、Ｒ２はジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ基、ジ（３，５－ジメチル－４－メトキシフェニル）－ホスフィノ基、ジ（３，５－ジメチルフェニル）－ホスフィノ基を示し、Ｒ３は（Ｓ）－α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル基、又は水素原子を示し、Ｒ４はジ（３，５－ジメチル－４－メトキシフェニル）－ホスフィノ基、ジ（３，５－ジメチルフェニル）－ホスフィノ基、又は水素原子を示す。］で表される不斉配位子及びルテニウム触媒存在下、又は当該不斉配位子及びルテニウム触媒から予め生成した不斉遷移金属錯体触媒存在下、水素ガスを反応させることによる、式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、Ｐ１及びＰ２は前記と同意義を示す。］で表される化合物の製造方法。
     
  2. 　Ｐ１及びＰ２の少なくとも一方が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－ニトロベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基、又は２，４－ジニトロベンゼンスルホニル基である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　Ｐ１及びＰ２の少なくとも一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である、請求項１に記載の製造方法。
  4. 　Ｐ１及びＰ２の一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であり、他方が水素原子である、請求項１に記載の製造方法。
  5. 　不斉配位子が（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィン、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチル－４－メトキシフェニル）－ホスフィノ］－フェロセン、又は、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］－フェロセンである、請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 　不斉配位子及びルテニウム触媒が、（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチル－４－メトキシフェニル）－ホスフィノ］－フェロセン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２、又は、（αＳ，αＳ）－２，２’－ビス（α－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニルメチル）－（Ｒ，Ｒ）－１，１’－ビス［ジ－（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］－フェロセン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２である、請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 　不斉配位子及びルテニウム触媒が、（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］－エチル－ジ－２－メチルフェニルホスフィン及び［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２である、請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 　不活性溶媒が、アルコール類である、請求項１～７のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 　不活性溶媒が、メタノールである、請求項１～７のいずれか１項に記載の製造方法。
  10. 　請求項１～９のいずれか１項に記載された製造方法に従い式（３）で表される化合物を製造し、さらに、式（３）で表される化合物に、アミノ基の保護基を脱保護する工程を施すことによる、式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
  11. 　請求項１～９のいずれか１項に記載された製造方法に従い式（３）で表される化合物を製造し、さらに、式（３）で表される化合物に、
    （ａ）（Ｓ）－２－アミノ－１－プロパノールを添加し、化合物の塩を晶析する工程、次いで、
    （ｂ）酸を添加し、塩を脱塩する工程、次いで、
    （ｃ）アミノ基の保護基を脱保護する工程
    を施すことによる、式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
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